JP2003525864A - 共有結合で架橋されたインスリンダイマー - Google Patents
共有結合で架橋されたインスリンダイマーInfo
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Abstract
Description
薬、糖尿病の治療のための医薬を製造する方法およびインスリン類縁体の製造方
法に関する。
れる。その最も重要な生理学的作用には血糖レベルの低下が包含される。インス
リンの不足は、グルコース代謝の逸脱によって特徴づけられる糖尿病(I型)の
複雑な病的状態を招来する。
される。最も広く用いられている治療形態の置換療法では、インスリンは皮下投
与される。この最も一般的な副作用は低血糖(低い血中グルコースレベル)であ
る。糖尿病の治療のためのインスリンの医薬製剤は絶えず開発されているにもか
かわらず、それらの効力と副作用の低下の組み合わせに関して有望な新規インス
リン類縁体の研究が続けられている。すなわち、たとえば速効性の「インスリン
リリスプロ」は、アミノ酸プロリンB28およびリジンB29を置換することにより開
発された(EP 0 383 472 B1)。同様にリジンB29のε−アミノ基の脂肪酸アシル
化による長時間作用型のインスリン誘導体も開発されている(J. Markussen, S.
Havelund, P. Kurtzhals, A.A. Andersen, J. Halstrφm, E.Hasselager, U.D.
Larsen, U. Ribel, L. Schaeffer, K. Vad, I. Jonassan, Diabetologia 1996,
39: 281−288)。ヒトインスリンのネイティブな構造のこのような修飾は、イ
ンスリン作用の時間経過に影響を与えることが可能ではあるが、治療に使用する
ことができて、一部の組織特異性のみ特に肝臓選択性によって、生理学的状態に
適したさらに標的化された治療を可能にするインスリン類縁体はまだなく、かな
りの問題が未解決のままである。また大きな効力の結果として、ネイティブな構
造をもつヒトインスリンまたは動物インスリンよりも少量で使用できる類縁体は
開示されていない。
ノマーのインスリン分子である。すべてのモノマーインスリンの類縁体および誘
導体は部分的または完全なインスリンアゴニストであることが証明され(S. Gam
meltott, Physiol. Rev. 1984, 64: 1321)、受容体結合と生物学的シグナルの
誘発の間には緊密な相関が示されている。ただ2、3の例で、たとえば共有結合
で架橋されたインスリンダイマーは受容体結合と生物活性の間に不一致のあるこ
とが観察されている(A. Schuettler, D. Brandenburg, Hoppe Seyler's Z. Phy
siol. Chem. 1982, 363: 317-330; M. Weiland, C. Brandenburg, D. Brandenbu
rg, H.G. Joost, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87: 1154-1158)。さらに
、インスリンダイマーは、様々な組織におけるインスリン受容体の鑑別に有用な
ことが証明されている(M. Breiner, M. Weiland, W. Becker, D. Mueller-Wiel
and, R. Streicher, M. Fabry,H.G. Joost, Molecular Pharmacology 1993, 44:
271-276)。したがって、それらは病的な場合における診断に基本的に重要であ
る。
2つのインスリンの共有結合による架橋が関与している。インスリンダイマーは
動物実験において比較的に肝臓選択性を示すことから、原理的に特に興味がもた
れ(ネイティブなインスリン構造をもつB1,B1′−スベロイル−インスリンダ
イマーについて証明された。F. Shojaee-Moradie, N.C. Jackson, M. Boroujerd
i, D. Brandenburg, P.H. Soenksen, R.H. Jones, Diabetologia 1995, 38: 100
7-1013)、したがって現在糖尿病の治療に用いられているすべてのインスリンよ
りも血中のグルコースレベルの生理学的低下をもたらすことが可能になる。そこ
に用いられているB1,B1′−スベロイル−インスリンダイマーは、しかしなが
ら、受容体への結合よりもインビトロでの生物活性はかなり低い(157〜199%と
比較して28.8%。M.A. Tatnell, R.H. Jones, K.P. Willey, A. Schuettler, D.
Brandenburg, Biochem. J. 1983, 216: 687-694)。したがって、受容体結合に
対する生物活性の比はきわめて低く0.15〜0.18である。本発明者らの知る
限りこれらの所見を糖尿病の治療に向けて適用またはさらに発展させたという事
実はない。
改良に有望な、以下インスリン類縁体とも呼ぶ新規なインスリンダイマーを設計
し合成した。この関連で、インスリンモノマーによる今日までの治療に比較して
本発明者らのアプローチのユニークな特徴は、2つの同種または異種インスリン
モノマーが架橋を介して互いに共有結合によって連結してなるインスリン類縁体
およびそれらの生理学的に許容される塩が使用されることであり、この場合、イ
ンスリンモノマーはヒトインスリンおよび動物インスリンならびに上述のインス
リン誘導体からなる群より選択され、インスリン類縁体の2つのインスリンモノ
マーの少なくとも1つは誘導体である点である。特にB鎖のC末端がB26位置で
切断されたかまたは修飾されたインスリン類縁体が使用される。インスリンのモ
ノマーはタンパク質を連結させるために適当な物質によって架橋することができ
る。タンパク質を連結するための物質および方法は、古くから知られている。特
に、新規なインスリン類縁体は、好ましくは2つのインスリンモノマーのB鎖N
−末端アミノ基の間に位置する架橋を有し、この場合、架橋は式 (CRR′)n(
CO−)2(式中、n、R、R′は式Iについて以下に定義し記載する)の直鎖状
または分岐鎖状の二官能性カルボン酸残基から形成させることが特に好ましい。
動物インスリンの例はブタ、サル、ウシおよびニワトリインスリンである。イン
スリン誘導体は天然に存在するアミノ酸残基の少なくとも1個の置換および/ま
たは欠失および/または少なくとも1個のアミノ酸残基および/または有機残基
の付加によって他の点では相当する天然に存在するインスリンと同一なインスリ
ンと異なるインスリンである。インスリン誘導体モノマーの一例には、Gly(A2
1)、Arg(B31)、Arg(B32)ヒトインスリンがあり、本発明のインスリンダイ
マー類縁体の一例にはB1,B1′−Sub−[D−AlaB26]−des−[B27−B30]−
インスリン−B26−アミドインスリンダイマーがある。インスリン類縁体は特に
一般式I:
ノまたはポリ置換されたアリール基、C1〜C10−アルキル基、モノもしくはポ
リ置換または非置換O−アリール基、アミノ酸またはそれらの誘導体、または式
NRR′(式中、R、R′はH、NH2、分岐状または分岐のないC1〜C10−ア
ルキル基、またはモノもしくはポリ置換または非置換アリール基である)であり
、 nは0、1、2....16である] によって表すことができる。
る上記式Iのインスリン類縁体に関する。
である上記式Iのインスリン類縁体に関する。
リン類縁体に関する。
るための医薬の製造方法、およびインスリン類縁体の調製方法に関する。
化されたジカルボン酸により架橋することによって既知の方法で製造される(A.
Schuettler, D. Brandenburg, Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 1982, 363:
317-330)。モノマー類縁体は酵素触媒半合成または遺伝子操作方法によって得
ることができる(本発明の実施例参照)。
にあたり、 (a) モノマーインスリン類縁体を酵素触媒半合成または遺伝子操作法によっ
て得、 (b) 工程(a)からのモノマーインスリン類縁体を場合によって保護基によっ
て部分的に保護し、 (c) 工程(b)からの保護されたモノマーインスリン類縁体および/または工
程(a)からのモノマーインスリン類縁体を予め活性化したジカルボン酸と反応
させ、ついで (d) 工程(c)で得られたインスリン類縁体を反応混合物から単離する 方法に関する。
はとくインビトロにおけるにインスリン受容体との高い親和性および著しい効力
によって傑出していて、後者はインスリンの作用の20倍にまで達する。
はきわめて高い生物活性を示す。受容体結合に対する生物活性の比は少なくとも
2であり、場合により4または5さえ示す。したがって、それらは生物学的に、
かなり有効であると考えられる。これらの比をB1,B1′−スベロイルダイマー
について文献に記載された値と比較すると、少なくとも11(0.18:2)お
よび最大28のファクターが明らかである。
比較的に肝臓選択性であり、したがって、より生理学的な作用様式が期待される
(作用の一次部位は肝臓であり、末梢ではない)。 2.以前に初めて開示されたインスリンダイマーに比較して、かなり改良され
た生物学的効果がある。 3.インスリンおよびモノマー類縁体に比較してかなり増大した生物学的活性
は、同等な効果が著しく少量の活性物質で達成されるので使用時にきわめて有利
である。
インスリンダイマーの合成Gly−Phe−Phe−Sar−NH2の合成 ペプチドは4−(2′,4′−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメトキシ)フ
ェノキシ樹脂上、Fmoc 保護基法を用いて合成した。カップリングに使用したF
moc−アミノ酸エステルはTBTU/HOBt法によって形成させ、樹脂の名目
上の負荷に基づいて3モル過剰に使用した。ペプチドは以下の合成プロトコール
に従って合成した。
ミンからなる除去溶液10mlの添加による酸分解によって樹脂からペプチドを切
断した。室温で2時間撹拌したのち、樹脂をろ過し、ジクロロメタンで完全に洗
浄した。ペプチドをさらに精製するためには、RP−MPLCカラムクロマトグ
ラフィーを行い、直線2−プロパノール勾配(0.07%TFA開始緩衝液およ
び供給緩衝液それぞれの400ml中0〜40% 2−プロパノール)で溶出した
。Nucleosil 20−C18を静止相として使用した。流速は180〜200ml/時間
とした(収率82.6%)。
ングさせて合成した。この目的には、ネイティブなインスリンを酵素的にまずD
OIに分解し、ついでこれに部分的に保護基を付すことが必要であった。
Tris、1mM CaCl2)に取る。pHを固体Tris によって9.5に調整し、1
6mgのTPCK処理トリプシンを添加してタンパク分解を開始する。インキュベ
ーションは水浴中37℃で約6時間行い、反応はRP−HPLCでモニタリングす
る。反応を氷酢酸4mlの添加によって停止させ、反応混合物をロータリーエバポ
レーター中で濃縮する。最初は Sephadex G 25f ゲルろ過、ついで Sephadex G
50f ゲルろ過によって後処理を行う。生成物は凍結乾燥する(収率73.3%)
。 MW:4865
のTEAを加えてDMSO 22.5ml中に溶解する。穏やかに撹拌しながらDM
SO 5ml中Msc−ONSu 18mg(67.86μmol)溶液を加える。20分の
反応時間ののち、750μlの氷酢酸を加えて反応を停止させ、反応溶液を4℃
で16時間、脱イオンした水に対して透析する。透析液を凍結乾燥する。さらに
精製するためには、SP−Sepharose(pH3;350ml開始緩衝液、350mlの
0.09M NaCl供給緩衝液)上イオン交換クロマトグラフィーを行い、Seph
adex G 25f 上脱塩を実施する。生成物は凍結乾燥する(収率30.8%)。 MW:5015.16
0.45mg(30μmol)のNαA1−(Msc)−des−(B23−B30)−インスリンを
2mlのDMF(Alox上で撹拌)、2mlの1,4−ブタンジオールおよび400μ
lの0.05M Ca(CH3COO)2溶液中に溶解または懸濁する。見かけのpH
をNMMによって6.7〜7.0に調整する。ついで0.05M Ca(CH3COO
)2溶液100μl中に溶解したTPCK−処理トリプシン23mgを反応混合物に
加える。反応時間中に、反応の進行はRP−HPLCによって追跡し、pHをチ
ェックしてNMMにより適宜再調整する。4.5時間後、ほぼ90%の変換が達
成される。30%濃度の酢酸4.5mlにより反応を停止させる。酵素、ペプチド
および他の低分子量物質を Sephadex G 50f ゲルクロマトグラフィーによって除
去する。ついで未反応ペプチドをRP−MPLCにより回収する。インスリン誘
導体の更なる精製は Nucleosil 100-10C8(2.0cm直径、25.0cm長に5.0c
mプレカラム付き)上RP−HPLCによって行う(収率48.6%)。 MW:5290.2
インスリンダイマーの合成 100mg(18.9μmol)のNαA1−(Msc)−[SarB26]−des−(B27−B30)
−インスリンB26−アミドを、5.5当量のHOBtとともに400μlのDM
SO、8.7μlのDMFおよび9.5μlのNMMに溶解する。30分後、0.
6当量のスベリン酸ビス−ONSuエステルを固体の形で加え、8〜30時間撹
拌する。全反応混合物を1.5mlの10%濃度の酢酸中に300μlの氷酢酸の
添加とともに取り、Sephadex G 50f 上でクロマトグラフィーに付す。ダイマー
の分画を凍結乾燥する。Msc 基を除去するためには、Msc−保護タンパク質を
5mlのジオキサン/水混合物(2/1, v/v)に溶解し、0℃に冷却する。514μ
lの2N NaOHを添加して、混合物を0℃で120秒間撹拌する。2.2mlの
氷酢酸を加えて反応を停止させる。反応混合物をSephadex G 25f 上ゲルクロマ
トグラフィーに付し凍結乾燥する(収率11.9%)。 中間体および最終生成物の特性解析は、RP−HPLC、酸性CZEならびに
MALDI−TOFマススペクトルによって行った(表1)。
ミドインスリンダイマーの合成 この頭部切断(truncated)インスリンダイマーの合成は、合成テトラペプチド
Gly−Phe−Phe−D−Ala−NH2を用いたほかは本発明の実施例1に記載し
た合成と同様にして行った。相当する収率、純度および分子量は表2に示す。
インスリンダイマーの合成 この頭部切断インスリンダイマーの合成は、合成テトラペプチド Gly−Phe
−Phe−Glu−NH2を用いたほかは本発明の実施例1に記載した合成と同様に
して行った。相当する収率、純度および分子量は表3に示す。
物学的性質を、一方では受容体に基づいて、他方ではインビトロにおける生物活
性に基づいて測定した。
活性はグルコースの輸送の形態での培養3T3−L1脂肪細胞に対して測定した
。表4には合成インスリンダイマーの結合親和性および相対的生物学的活性を示
す。
m, E. Hasselager, U.D. Larsen, U. Ribel, L. Schaeffer, K. Vad, I. Jonass
en, Diabetologia 1996, 39, pp.281-288. 2.European patent EP 0 383 472 B1. 3.S. Gammeltoft, Physiol Rev. 1984, 64, p.1321. 4.A. Schuettler, D. Brandenburg, Hoppe Seyler's Z. Physiol, Chem. 19
82, 363, pp.317-330. 5.M. Weiland, C. Brandenburg, D. Brandenburg, H.G. Joost, Proc. Natl
. Acad. Sci. USA 1990 87, pp.1154-1158. 6.M. Breiner, M. Weiland, W. Becker, D. Mueller-Wieland, R. Streiche
r, M. Fabry, H.G. Joost, Molecular Pharmacology 1993, 44, pp.271-276. 7.F. Shojaee-Moradie, N.C. Jackson, M. Boroujerdi, D. Brandenburg, P
.H. Soenksen, R.H. Jones, Diabetologia 1995, 38, pp.1007-1013. 8.M.A. Tatnell, R.H. Jones, K.P. Willey, A. Schuettler, D. Brandenbu
rg, Biochem. J. 1983, 216, pp.687-694.
Claims (14)
- 【請求項1】 架橋を介して互いに共有結合で連結された2個の同種または
異種インスリンモノマーからなるインスリン類縁体で、インスリンモノマーはヒ
トインスリン、動物インスリンならびにヒトインスリンおよび動物インスリンの
誘導体からなる群より選択され、インスリン類縁体中には少なくとも1種のヒト
インスリンまたは動物インスリンの誘導体が存在するインスリン類縁体およびそ
れらの生理的に許容される塩。 - 【請求項2】 式I: 【化1】 [式中、 Xは、互いに独立して、分岐状または分岐のないC1〜C10−アルキル基、モ
ノまたはポリ置換されたアリール基、C1〜C10−アルキル基、モノもしくはポ
リ置換または非置換O−アリール基、アミノ酸またはそれらの誘導体、または式
NRR′(式中、R、R′はH、NH2、分岐状または分岐のないC1〜C10−ア
ルキル基、またはモノもしくはポリ置換または非置換アリール基である)であり
、 nは0、1、2....16である] によって表される請求項1記載のインスリン類縁体。 - 【請求項3】 Xはカルボン酸基がアミド化されているアミノ酸である請求
項2記載のインスリン類縁体。 - 【請求項4】 Xはアミノ酸のサルコシンである請求項3記載のインスリン
類縁体。 - 【請求項5】 2つのB鎖中のX残基は互いに異種である請求項2または3
に記載のインスリン類縁体。 - 【請求項6】 Xはアミノ基である請求項2または3に記載のインスリン類
縁体。 - 【請求項7】 B1,B1′−Sub−[SarB26]−des−(B27−B30)−インス
リン−B26−アミドインスリンダイマー。 - 【請求項8】 B1,B1′−Sub−[D−AlaB26]−des−(B27−B30)−イ
ンスリン−B26−アミドインスリンダイマー。 - 【請求項9】 B1,B1′−Sub−[GluB26]−des−(B27−B30)−インス
リン−B26−アミドインスリンダイマー。 - 【請求項10】 請求項1〜9のいずれかに記載のインスリン類縁体ならび
に亜鉛塩、フェノール、m−クレゾール、グリセロールおよび緩衝物質からなる
群より選択される添加物を含む医薬製剤。 - 【請求項11】 請求項1〜9のいずれかに記載のインスリン類縁体を含む
糖尿病治療の医薬を製造する方法。 - 【請求項12】 医薬として使用するための請求項1〜9のいずれかに記載
のインスリン類縁体。 - 【請求項13】 請求項1〜9のいずれかに記載のインスリン類縁体1種ま
たは2種以上からなる診断用キット。 - 【請求項14】 (a) モノマーインスリン類縁体を酵素触媒半合成または
遺伝子操作法によって得、 (b) 工程(a)からのモノマーインスリン類縁体を保護基によって場合により
部分的に保護し、 (c) 工程(b)からの保護されたモノマーインスリン類縁体および/または工
程(a)からのモノマーインスリン類縁体を予め活性化したジカルボン酸と反応
させ、ついで (d) 工程(c)で得られたインスリン類縁体を反応混合物から単離する ことからなる、請求項1〜9のいずれかに記載のインスリン類縁体を製造する方
法。
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