CH656386A5 - Derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. - Google Patents
Derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. Download PDFInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de l'acide 2-aminothiazolyl 2-oxyiminoacétamido bicyclooctène carboxylique, leur procédé de préparation et les médicaments et compositions les renfermant.
L'invention a pour objet les produits de formule générale:
ÎT
ET \
OE
(I)
R„
isomères syn, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R représente:
— un atome d'hydrogène,
— un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué,
R, représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, halo-méthyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle,
X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre éventuellement oxydé,
A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou A représente un groupement ester facilement clivable, ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides 5 minéraux ou organiques.
Parmi les valeurs de R on peut citer:
a) les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle;
10 b) les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, pentényle, hexé-nyle;
c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle.
Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a à c peuvent 15 eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy éventuellement salifiés ou estérifiés, alkoxycarbo-nyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, carbamoyle, dimé-thylcarbamoyle, amino, dialkylamino tel que diméthylamino, di-éthylamino, alkylamino tel que méthylamino, halogène tel que 20 chlore, brome, iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, al-kylthio tel que méthylthio, éthylthio, aryle tel que phényle, ou aryle hétérocyclique tel que tétrazolyle, arylthio tel que phénylthio éventuellement substitué, aryle hétérocyclique-thio tel que tétrazolylthio ou thiadiazolylthio, éventuellement substitué par un alkyle tel que 25 méthyle.
Parmi les valeurs de Ri on peut citer:
— un atome d'hydrogène, les radicaux chlorométhyle, bromomé-thyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle.
Parmi les valeurs de X on peut citer:
30 — un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement a-sulfoxyde, un groupement ß-sulfoxyde ou un groupement sulfone.
Parmi les valeurs de A on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propyl-35 amine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, l'étha-nolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
40 On peut citer entre autres groupements esters facilement clivables que peut représenter A : les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, a-méthoxyéthyle, a-éthoxy-éthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyîe, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryl-45 oxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryl-oxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxy-éthyle, 1-acétoxypropyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle, phtali-dyle ou 5,6-diméthoxyphtalidyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1 -éthoxycarbonyloxyéthyle. 50 Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits I, on peut citer entre autres les acides acétique, trifiuoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, 55 benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique.
Les produits peuvent également se présenter sous forme de sels internes.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de 60 formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou salifié, ou par un radical amino, X représente un atome de soufre et R! représente un atome 65 d'hydrogène, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits suivants:
656 386
4
— l'acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) acétyl]ami-no}8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables;
— l'acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl]ami-no}8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables;
— l'acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimino)-acétyl]amino}8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables.
Il est entendu que les produits de formule I précités peuvent se présenter
— soit sous la forme indiquée par ladite formule I,
— soit sous la forme de produits de formule Iz:
H
S
N
? ?
H/»-
°\R C02 A
dans laquelle R, R,, A et X ont la signification précédente.
Enfin, on doit indiquer que les produits de formule I comportent toujours l'isomérie eis et sont numérotés selon la nomenclature suivante:
A—
0 8 1 |2
rapportée par exemple dans le brevet américain USP 4.166.816. Les produits racémiques sont donc appelés 6RS, 7RS.
L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II racémique ou optiquement actif :
dans laquelle X, Rj et A ont la signification indiquée ci-dessus, par un acide de formule III :
NHR '
radical amino et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R" représente R, pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif :
NHR1
CONH-
dans laquelle R', R", Rj et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet, lorsque R' ou/et R" représentent un groupement protecteur, à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thio-urée du ou des groupements protecteurs et, si désiré, on salifie le ou les radicaux carboxyliques par une base ou salifie le ou les radicaux amino par un acide.
Lorsque A représente un groupement ester facilement clivable dans le produit de départ de formule II, ce groupement peut, si désiré, être scindé de la même façon et, cas échéant, en même temps que le ou les groupes protecteurs R' ou/et R".
Lorsque A ne représente pas un groupement ester dans le produit de départ de formule II, on peut, si désiré, soumettre le composé obtenu à l'estérification du ou des groupes carboxyliques.
On peut également, si désiré, soumettre le composé obtenu à un dédoublement de la molécule, pour obtenir un composé optiquement actif.
En plus des groupements cités ci-dessus, le groupement ester facilement éliminable que peut représenter A peut être par exemple l'ester formé avec les radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propio-nyloxyéthyle, 2-butyryloxyéthyle.
On peut également citer les radicaux 2-iodcétyle, ßßß-trichloro-éthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4-méthoxyben-zyle, 4-nitrobenzyie, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3.4-di-méthoxyphényle.
On peut également citer les radicaux phényle, 4-chlorophényle, tolyle, tert-butylphényle.
Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R' peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert-butyle ou tert-amyle. R'
peut également représenter un groupement acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyle inférieurs tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. R' peut également représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycar-bonyle, tert-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbo-nyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle ou un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacé-tyle ou trifluoroacétyle.
R' peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-dimé-thoxybenzyle ou benzhydryle.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du
R' peut également représenter un groupe haloalkyle tel que tri-chloroéthyle.
5
656386
R' peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, capry-lyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle.
R' peut également représenter un groupement méthylcarba-moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocar-bamoyles correspondants.
La liste ci-dessus n'est pas limitative; il est évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R", peut être choisi dans la liste ci-dessous: R" peut représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloro-acétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoro-acétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxy-carbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, ßßß-trichloro-éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo-propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyran-nyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxyben-zyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, bu-tyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et piva-loyle.
On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpro-pionyle, mésyle, chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogé-nure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfoni-que formés par exemple avec le chlorure de para-toluènesulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole.
Comme exemples d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide.
L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'-disubstitué, par exemple, la N,N-dicyclohexylcarbodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme, l'acétone ou le diméthylformamide.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la Pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
Lorsque R' représente un atome d'hydrogène, on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique-sulfonique.
Selon les valeurs de R', R" et A, les produits de formule (IV) peuvent ou non constituer des produits de formule (I).
Les produits de formule (IV) constituent des produits de formule (I) lorsque R' représente un atome d'hydrogène, lorsque R" ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on désire éliminer, par exemple 1-méthoxyéthyle, et lorsque A ne représente pas, parmi les groupements esters facilement clivables, l'un de ceux que l'on désire éliminer.
Dans les autres cas, l'action sur le produit de formule (IV) d'un ou de plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thio-
urée a pour but d'éliminer le radical R' lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical R" lorsque celui-ci est différent de R et/ou d'éliminer le radical A lorsque celui-ci représente, parmi les groupements esters facilement clivables, l'un 5 de ceux que l'on désire éliminer.
Cependant il est bien entendu possible d'éliminer R' sans toucher aux substituants R" et A lorsque ceux-ci doivent être conservés. Il en est ainsi par exemple lorsque A représente un groupement ester que l'on souhaite conserver tel qu'un groupement propionyloxymé-io thyle.
La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens 15 pouvant être mis en œuvre pour éliminer les différents groupements.
L'élimination du groupe R' peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substi-20 tués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxybenzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le 25 groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzènesulfonique ou paratoluènesulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.
L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.
30 La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases.
35 On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement R' peut également être éliminé par le système zinc/acide acétique (pour le groupement trichloroéthyle), les groupe-40 ments benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thio-urée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par Masaki J.A.C.S., 90, 4508 (1968).
45 On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature.
Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préfère particulièrement les radicaux trityle et 50 chloroacétyle.
L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique.
L'élimination du radical A ou R", lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans les conditions semblables à celles décrites précédem-ment pour l'élimination de R'.
On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués.
On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique et 60 paratoluènesulfonique.
Les autres valeurs des radicaux A ou R" sont, lorsque cela est désiré, éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire à température ambiante ou en chauffant légèrement. 65 Naturellement, on peut, lorsque par exemple R' et A ou R" sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagés dans les énumé-rations précédentes.
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La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques.
Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hêtéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substitués par des radicaux aryle, comme, par exemple: phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy.
De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence, par des radicaux alkyles inférieurs.
Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphényl-acêtique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, dècanoïque, oléique, stéarique, pal-mitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthyl-thiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phényIbutyrique, 3-phénoxybu-tyrique, 4-éthylbenzoïque, 1-propylbenzoïque.
On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthylhexanoate de sodium ou le diéthylacétate de sodium.
La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthyl-amine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydr-oxyméthyl)aminométhane, la méthylamine, l'éthanolamine, la Pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine. la morpholine et la benzyl-amine.
Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaïne. de l'histidine, de la N-méthylglucamine.
Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.
La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles.
L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I) avec un dérivé de formule
Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine est bloquée avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine.
L'éventuel dédoublement des composés de formule générale (II) ou des composés de formule générale (IV) peut être effectué au
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moyen d'un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme l'acide tartrique, dibenzoyltartrique, camphosul-fonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le bicarbonate de s sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine. De plus, on peut éventuellement utiliser une base optiquement active.
La présente invention concerne spécialement un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule (I) telle io que décrite précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise pour la mise en œuvre du procédé un produit de formule (III) dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical car-15 boxylique libre, estérifié ou salifié, ou par un radical amino protégé et un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome de soufre et Ri représente un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne, plus spécialement, un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule 20 (I) telle que décrite précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en œuvre du procédé, un produit de formule (III) dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III) est un anhydride symétrique ou un anhydride mixte carboxylique-sulfonique. 25 L'anhydride carboxylique sulfonique utilisé est de préférence formé avec l'acide paratoluènesulfonique.
Le groupement protecteur que représente R' est de préférence le groupement trityle.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne 30 activité antibiotique sur les bactéries Gram (—), notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les Salmonella et les proteus.
Ces produits peuvent notamment être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à Salmonella et dans 35 d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram (—).
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables.
40 L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxylique libre estérifié 45 ou salifié ou par un radical amino, X représente un atome de soufre et Rj représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les 50 produits décrits dans les exemples, c'est-à-dire:
— l'acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) acétyljami-no] 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels phar-
55 maceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables;
— l'acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl]ami-no] 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique isomère
60 syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables;
— l'acide 7-[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimino) 65 acétyljaminoj 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxy-
lique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux. le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques
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aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composés définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, rectale, parentérale (intramusculaire) ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
En particulier les composés de formule (I) dans laquelle A représente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxyméthyle peuvent être administrés par voie orale. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent notamment se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.
5 Sont également des composés nouveaux les produits intermédiaires de formule générale:
isomères syn, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R1; A 20 et X ont la signification indiquée ci-dessus et R' et R"i sont tels que:
— soit R'j représente un groupement protecteur du radical amino et R"! représente R", R" ayant la signification indiquée ci-dessus,
— soit R'i représente un atome d'hydrogène et R"! représente un 25 groupement protecteur du radical hydroxyle.
En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; les substituants X, R, A et Rj sont ceux indiqués dans la 30 formule (I).
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Les produits de formule (II) utilisés au départ du procédé sont décrits dans la littérature ou peuvent facilement être obtenus à partir des produits décrits.
Les produits de formule (II) dans lesquels X représente un atome de soufre sont décrits par exemple dans le brevet américain USP 4.166.816.
Les produits de formule (II) dans lesquels X représente un atome de soufre oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone sont décrits dans la publication Can. J. Chem., 55, N° 15, 2873-84, 1977.
Les produits dans lesquels X représente un atome d'oxygène sont décrits par exemple dans les publications Can. J. Chem., 56, p. 2879, 1978, Can. J. Chem., 56, p. 1335-41, 1978 ou dans le brevet belge 837.265.
Les produits de formule (III) sont décrits dans la littérature. On peut par exemple citer les brevets belges 850.662, 865.298, 875.217.
Certains anhydrides mixtes carboxyliques sulfoniques obtenus à partir des produits de formule (III) sont décrits dans le brevet européen EP 0023 453.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 :
Acide 7-{[2-( 2-amino thiazol-4-yl) 2-fmëthoxyimino) acêtvl]ami-no }8-oxo 4-thia 1-aza bieyclof 4.2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS. 7 RS) isomère syn
Stade A : sel de sodium de l'acide 7- {[2-(2-tritylamino thiazol-4-ylj 2-(mëthoxyimino) acétyl] amino,'8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo [4,2.0] oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn
On introduit sous atmosphère inerte 540 mg du sel de triéthylamine de l'acide 2-(2-tritvlamino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) acétique isomère syn et 188 mg de chlorure de tosyle dans 6,4 cm3 d'acétone. On agite une heure (solution A).
On prépare extemporanément une solution de 180 mg d'acide 7-amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique dans 2 cm3 de solution molaire de carbonet acide de sodium dans l'eau et 1 cm3 d'eau. On refroidit cette solution dans l'eau glacée et ajoute goutte à goutte la solution A précédente.
On rince à l'acétone, enlève le bain d'eau glacée et agite à température ambiante.
Après 80 minutes d'agitation on essore, rince à l'acétone, sèche et obtient 297 mg de produit attendu.
Stade B: acide 7-l[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-tmëthoxyimino) acé-tvl]aminoj8-oxo 4-thia l-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6 RS, 7RS) isomère syn
On met en suspension les 297 mg de produit obtenu au stade A dans 1,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide formique à 66%. On agite 15 minutes à 50 C, refroidit à température ambiante, ajoute 0,66 cm3 d'eau, filtre, rince à l'eau. On ajoute un peu d'éthanol au filtrat et concentre à sec sous pression réduite.
On reprend l'huile obtenue avec de l'eau et de l'éthanol, chasse de nouveau les solvants. On ajoute au résidu 2 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium et 1,65 cm3 d'eau. Après dissolution on élimine l'insoluble par filtration, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat (jusqu'à PH 3), ajoute un peu d'éthanol. On filtre le produit cristallisé, rince à l'eau puis à l'éther, sèche et obtient 102 mg de produit attendu.
is — RMN (DMSO) ppm 3,88 = N-O-CH3 5,69 (dd) proton en 7a (J = 5 Hz)
6,85: proton en 5 du thiazole (isomère syn)
Exemple 2:
Acide 7-{[2-( 2-amino thiazol-4-yli 2-fhydroxyimino) acétyl]ami-no 18-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn
Stade A: ester tert-butylique de l'acide 7-{[2-(2-tritylamino thiazol-4-25 yl) 2-[( 1-méthyl 1-mèthoxy êthoxy limino] acétyl]amino}8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo]4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS)
isomère syn
On dissout sous atmosphère inerte 230 mg de l'ester tert-butyli-que de l'acide 7-amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-30 carboxylique (6RS, 7RS) dans 2,5 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 0,135 cm3 de triéthylamine puis aussitôt 814 mg d'anhydride paratoluène sulfonique-2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-[(l-méthyl 1-méthoxy éthoxy)imino]acétique isomère syn contenant un équivalent de chlorhydrate de triéthylamine. On agite 45 minutes puis ajoute 35 deux gouttes d'acide acétique, ajoute de l'eau, agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et obtient le produit attendu sous forme de résine.
Stade B: acide 7-1 [2-f 2-amino thiazol-4-yl) 2-( hydroxyimino ) acétyl]aminoJ8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique 16RS, 7RSl isomère syn
On dissout la résine obtenue au stade A dans 3,2 cm3 d'acide trifluoroacétique et abandonne au repos 25 minutes puis dilue avec 32 cm3 d'éther isopropylique, filtre le précipité, rince à l'éther iso-45 propylique et sèche. On ajoute à l'insoluble 2 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10%, agite, filtre l'insoluble, rince à l'eau puis ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à PH 4.5.
On obtient un précipité jaune, agite 10 minutes, essore, rince à 50 l'eau et obtient un premier jet de 64 mg de produit.
On ajuste le pH du filtrat à 4, amorce la cristallisation et agite environ 10 minutes. On filtre, rince à l'eau, sèche et obtient encore 61 mg de produit attendu.
— RMN (DMSO) ppm:
55 3.16 = CH, — S —
5,66 (dd) proton en 7a (J = 5 Hz)
6,76: proton en 5 du thiazole (isomère syn)
Exemple 3:
60 Acide 7-'J2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimino) acétyl]amino ',8-0x0 4-thia 1-aza bicyclo]4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn
Stade A: ester tert-butylique de l'acide 7-{[2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-( tert-butoxycarbonylméthoxyimino) acétyl]amino}8-oxo 4-thia 65 1-aza bicyclo[4.2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn
On introduit sous atmosphère inerte 957 mg d'acide 2-(2-trityl-amino thiazol-4-yl) 2-(tert-butoxycarbonylméthoxyimino) acétique
40
11
656386
isomère syn et 217 mg de dicyclohexyl carbodiimide dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une demi-heure puis ajoute 225 mg de l'ester tert-butylique de l'acide 7-amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicy-clo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS).
On laisse une heure à température ambiante, élimine par filtra-tion la dicyclohexylurée, concentre à sec le filtrat sous pression réduite, ajoute de l'acétate d'éthyle et 4 cm3 de solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10%, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle, empâte au chlorure de méthylène, filtre deux fois, chasse le solvant, ajoute de l'acétate d'éthyle, réunit les phases d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, réextrait l'eau de lavage à l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques réunies, concentre à sec et obtient 838 mg de produit attendu sous forme de résine.
Stade B: acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxy-imino) acétyl]amino}8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn
On dissout la résine obtenue au stade A dans 4 cm3 d'acide trifluoroacétique et laisse en contact 20 minutes.
On dilue avec 40 cm3 d'éther isopropylique, essore le précipité, rince, sèche sommairement et reprend dans 1,5 cm3 d'une solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium. On ajoute du charbon actif, essore, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N de façon à amener le pH à 3-4. On obtient un précipité qu'on essore, rince à l'eau et sèche. On obtient 78 mg d'un premier jet. On ajoute une goutte d'acide chlorhydrique 2N aux liqueurs mères,
filtre un produit semi-cristallisé, lave, sèche et isole 30 mg d'un deuxième jet. On réunit les deux jets, homogénéise et obtient finalement 108 mg de produit attendu.
— RMN (DMSO) ppm:
4,63 = N-0-CH2 - CO,H
5,71 (d,d): proton en la
6,88: proton en 5 du thiazole (isomère syn)
Exemple 4:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
— Acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) acétyl]amino]-8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn 500 mg
— Excipient aqueux stérile 5 cm3
Exemple 5:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
— Acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimino) acétyl]amino}8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn 500 mg
— Excipient aqueux stérile 5 cm3
Exemple 6:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
— Acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl]amino}8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn 250 mg
— Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg
Etude pharmacologique des produits selon l'invention Activité in vitro, méthode des dilutions en milieux liquide
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou vingt-huit heures à l'étuve à 37: C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.l.) exprimées en |j.g/cm3.
résultats suivants sont obtenus:
Produit de l'exemple 1
SOUCHES
C.M.l. en ng/ml
24 H
48 H
Escherichia coli Sensible Tetracycline 7624
0,2
0,5
Escherichia coli Résistant Tetracycline ATCC 11 303
0,05
0,1
Escherichia coli Exp. TO,0B,j
0,2
0,2
Escherichia coli Résistant Gentamicine To-bramycine R 55 123 D
0,2
0,2
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ...
0,05
0,05
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine
0,2
0,5
Proteus mirabilis (indol—) A 235 ....
s: 0,02
0,05
Proteus vulgaris (indol + ) A 232 ....
0,05
0,02
Salmonella typhi murium 420
0,5
0,5
Providencia Du 48
0,1
0,2
Serratia Résistant Gentamicine 2 532 . .
I
2
Produit de l'exemple 2
SOUCHES
C.M.l. en ng/ml
24 H
48 H
Escherichia coli Sensible Tetracycline 7624
0,3
0,3
Escherichia coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303
0,3
0,3
Escherichia coli Résistant Gentamicine, To-bramycine R 55 123 D
0,6
0,6
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 . . .
0,6
0,6
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamvcine
1,25
1,25
Proteus mirabilis (indol—) A 235 ....
0,6
0,6
Proteus vulgaris (indo!+ ) A 232 ....
0,3
0,3
Providencia Du 48
0,15
0,15
Produit de l'exemple 3
SOUCHES
C.M.l. en ng/ml
24 H
48 H
Escherichia coli Sensible Tétracycline 7624
2,5
2,5
Escherichia coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303
0,08
0,08
Escherichia coli Résistant Gentamicine To-bramycine R 55 123 D
2,5
2,5
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 . . .
0,15
0,15
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine
0,3
0,3
Proteus mirabilis (indol—) A 235 ....
0,08
0,08
Proteus vulgaris (indol+ ) A 232 ....
0,04
0,08
Salmonella typhi murium 420
0,3
0,6
Providencia Du 48
0,08
0,08
Les
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R
Claims (15)
1. Les composés de formule I:
NH.
■CONK
Y'
■R
isomères .st«, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R représente:
— un atome d'hydrogène,
— un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué,
R, représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, halo-méthyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle,
X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre éventuellement oxydé,
A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou A représente un groupement ester facilement clivable, ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques.
2. Les composés de formule I selon la revendication 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifiê ou salifié, ou par un radical amino, X représente un atome de soufre et Ri représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques.
2
REVENDICATIONS
3
656 386
dans laquelle X, Ri et A ont la signification indiquée à la revendication 1, par un acide de formule III ci-dessus ou un dérivé fonctionnel de cet acide, dans laquelle R' et R" ont la signification indiquée à la revendication 6, pour obtenir un composé de formule IV ci-dessus, racémique ou optiquement actif, dans laquelle R', R", Rj et A ont la signification précédente, lorsque R' ou/et R" représentent un groupement protecteur, on soumet ledit composé à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thio-urée, on dédouble la molécule pour obtenir un composé optiquement actif et, si désiré, on soumet le composé obtenu à la salification par une base du ou des radicaux carboxyliques ou à la salification par un acide du ou des radicaux amino.
3. L'acide 7-[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(mêthoxyimino) acêtyl]-amino}8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, en tant que composés selon la revendication I.
4. L'acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl]-amino}8-oxo 4-thia I-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, en tant que composés selon la revendication 1.
5
5. L'acide 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimino) acétyl]amino}8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo[4,2,0]oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, en tant que composés selon la revendication 1.
6. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II, racémique ou optiquement actif :
dans laquelle X, R! et A ont la signification indiquée à la revendication 1, par un acide de formule III :
M HR '
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R" représente R, pour obtenir un composé de formule IV racémique ou optiquement actif :
NHR1
•CONH-
CO„A
R"
dans laquelle R', R", R, et A ont la signification précédente, lorsque R' ou/et R" représentent un groupement protecteur, on soumet ledit composé à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thio-urée du ou des groupements protecteurs et, si désiré, on soumet le composé obtenu à la salification par une base du ou des radicaux carboxyliques ou à la salification par un acide du ou des radicaux amino.
7. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 et de leurs sels, à l'exception de leurs esters, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II ci-dessus, racémique ou optiquement actif, dans laquelle X et Rj ont la signification indiquée à la revendication 1 et A représente un groupement ester facilement clivable, par un acide de formule III ci-dessus ou un dérivé fonctionnel de cet acide, dans lesquels R' et R" ont la signification indiquée à la revendication 6, pour obtenir un composé de formule IV ci-dessus, racémique ou optiquement actif, dans laquelle R', R", R! et A ont la signification précédente, on soumet ledit composé à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thio-urée du ou des groupements esters et, lorsque R' ou/et R" représentent un groupement protecteur, du ou des groupements protecteurs et, si désiré, on soumet le composé obtenu à la salification par une base du ou des radicaux carboxyliques ou à la salification par un acide du ou des radicaux amino.
8. Procédé de préparation des esters des composés de formule I selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II ci-dessus, racémique ou optiquement actif, dans laquelle X et Rj ont la signification indiquée à la revendication 1 et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alca-lino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, par un acide de formule III ci-dessus ou un dérivé fonctionnel de cet acide, dans lesquels R' et R" ont la signification indiquée à la revendication 6, pour obtenir un composé de formule IV ci-dessus, racémique ou optiquement actif, dans laquelle R', R", Rj et A ont la signification précédente, on soumet ledit composé à l'estéri-fication du ou des radicaux carboxyliques, et lorsque R' ou/et R" représentent un groupement protecteur on soumet l'ester obtenu à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thio-urée du ou des groupements protecteurs et, si désiré, on soumet le composé obtenu à la salification par un acide du ou des radicaux amino.
9. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II ci-dessus, racémique ou optiquement actif.
10. Procédé selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que l'on met en œuvre un composé de formule III dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical car-boxylique libre, estérifié ou salifié, ou par un radical amino protégé, et un composé de formule II dans laquelle X représente un atome de soufre et Rj représente un atome d'hydrogène.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11. Procédé selon l'une des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que l'on met en œuvre un composé de formule III dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule III est un anhydride symétrique ou un anhydride mixte carboxylique sulfonique.
12. Médicament constitué d'un composé de formule I selon la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
13. Médicament selon la revendication 12, constitué d'un composé de formule I selon la revendication 2 ou d'un sel d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
14. Médicament selon la revendication 12, constitué d'un composé de formule I selon l'une des revendications 3, 4 et 5 ou d'un sel d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
15. Composition pharmaceutique comprenant, comme substance active, un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
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| PL | Patent ceased |