JPS63211283A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の技術的範囲 本発明は、２−オキサ−イソセフェム誘導体を含有する
抗菌剤に関する。 発明の開示 抗菌作用を有する２−オキサ−イソセフェム誘導体とし
ては、例えば、特開昭５７−１９２３８７号公報に記載
の化合物が知られているが、本発明の抗菌剤に含有され
るイソセフェム誘導体は、文献未記載の新規化合物であ
り、一般式（１）で表される。 Ｒ２ ［式中、Ｒ１は水素原子、アミノ基、低級アルカノイル
アミノ基、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フ
ェニル基を１〜３個有するフェニル低級アルキルアミノ
基、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基または
低級アルコキシカルボニルアミノ基； Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、シクロアルキル基、テトラヒトピラ
ニル基または基： Ａ−Ｒ４ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒ４はシアノ基、カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換
低級アルキル基、低級アルキルチオ基、チアゾリル基、
イミダゾリル基、シクロアルキル基、フェニル基、テト
ラヒドロフラニル基、オキサシリル基、４−低級アルキ
ルー２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル基
、トリチル基を有することあるピラゾリル基、または低
級アルキル基を有することあるピリジル基を示す）；Ｒ
３は水素原子、メチル基、低級アルカノイルオキシメチ
ル基、カルバモイルオキシメチル基、低級アルコキシメ
チル基、または窒素原子および硫黄原子からなる群より
選ばれたヘテロ原子を１〜４個有する不飽和へテロ環チ
オメチル基を示し、該へテロ環チオメチル基のへテロ環
部分は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基を１〜
３個有するフェニル低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基、カルバモイル
基、シアノ基、低級アルキル置換アミノ低級アルキル基
、ピペリジニル低級アルキル基、ピロリジニル低級アル
キル基、カルバモイル低級アルキル基およびシアノ低級
アルキル基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個ま
たは４−低級アルキルー１−ピペラジニル低級アルキル
基を冑していてもよい。 ただし、ＲＩがアミノ基、−低級アルカノイルアミノ基
、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基
を１〜３個有するフェニル低級アルキルアミノ基、フェ
ニル低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アル
コキシカルボニルアミノ基であり、かつＲ３が水素、メ
チル基または低級アルカノイルオキシメチル基である場
合には、Ｒ２はシクロ低級アルキル基、テトラヒドロピ
ラニル基または基ニ ーＡ−Ｒ４’ （式中、Ａは前記と同じ、Ｒ４’はシアノ基、シクロア
ルキル基、テトラヒドロフラニル基もしくは４−低級ア
ルキルー２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニ
ル基を示す）を示すものとする。］ 上記の一般式（１）で表される化合物は、広い範囲のダ
ラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性
を示し、特にダラム陽性菌としてはスタフィロコッカス
争アウレウス（Ｓｔａｐｈｙ　１ｏｃｏｃｃｕｓａｕｒ
ｅｕｓ　ＦＤ＾−２０９−Ｐ）　、ストレプトコッカス
・ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅ
ｕａ＋ｏｎｌａｅ）およびコリネバクテリウム・ジフテ
リア（Ｃｏｒｙｌｅｂａｃｔｅｒ１ｕａ＋ｄｔｐｈｔｈ
ｅｒｔａｅ）に対して優れた抗菌活性を示す。また、上
記化合物は、生体内への吸収性が良く、薬効の持続時間
が長く、毒性が低いという特性を有し、耐性菌、臨床分
離菌に対しても優れた効果を示す。さらに、上記化合物
は、安定性が高く、吸収、排出性にも優れる。すなわち
、腎排出が高く、胆汁移行も良好である。また肺を含め
た各臓器への分布が高い。最小阻止濃度と最小殺菌濃度
との差が少な（、免疫抑制作用、アレルギー作用などの
副作用が少ない。 従って、上記化合物を含有する抗菌剤は、各種病原細菌
に起因する人、動物、魚類の疾病の治療薬として有用で
あり、また医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても
有用である。 上記の一般式〇）において示される各基は、より具体的
にはそれぞれ次の通りである。 低級アルカノイルアミノ基としては、例えば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、インブチリルアミノ、−ペンタノイルアミノ
、ヘキサノイルアミノ等の炭素数１〜６のアルカノイル
アミノ基を例示できる。 ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基としては、例え
ば、モノクロロアセチルアミノ、モノフルオロアセチル
アミノ、モノブロモアセチルアミノ、モノヨードアセチ
ルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチ
ルアミノ、トリブロモアセチルアミノ、３−クロロプロ
ピオニルアミノ、２，３−ジクロロプロピオニルアミノ
、３゜３．３−トリクロロプロピオニルアミノ、４−ク
ロロブチリルアミノ、５−クロロペンタノイルアミノ、
６−クロロヘキサノイルアミノ、３−フルオロプロピオ
ニルアミノ、４−フルオロブチリルアミノ等のハロゲン
が１〜３個置換した炭素数２〜６のアルカノイルアミノ
基を例示できる。 フェニル基を１〜３個有するフェニル低級アルキルアミ
ノ基としては、例えば、ベンジルアミノ、α−フェネチ
ルアミノ、β−フェネチルアミノ、３−フェニルプロピ
ルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ等の
フェニル基を１〜３個有しかつアルキル部分の炭素数が
１、〜６のフェニルアルキルアミノ基を例示できる。 フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、
例えば、１−フェニルエトキシカルボニルアミノ、２−
フェニルエトキシカルボニルアミノ、３−フェニルプロ
ポキシカルボニルアミノ、４−フェニルブトキシカルボ
ニルアミノ、５−フェニルペンチルオキシカルボニルア
ミノ、６−フェニルへキシルオキシカルボニルアミノ等
のアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフェニルアルコキ
シカルボニルアミノ基を例示できる。 低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えば、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ
、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボ
ニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、第３級ブトキ
シカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ
、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等のアルコキシ部分
の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基を例
示できる。 低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル
基を例示できる。 低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、
クロチル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−へキ
セニル、１−メチルアリル、１゜１−ジメチルアリル等
の炭素数２〜６のアルケニル基を例示できる。 低級アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル
、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−
２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−
ペンチニル、１−ヘキシニル、３−へキシニル、５−へ
キシニル等の炭素数２〜６のアルキニル基を例示できる
。 シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロへブチル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシク
ロアルキル基を例示できる。 テトラヒドロピラニル基としては、２−テトラヒドロピ
ラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロ
ピラニルを例示できる。 低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、メチル
メチレン、エチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン
、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン等を例示できる。 低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシ部分の炭
素数が１〜６のアルコキシカルボニル基を例示できる。 ハロゲン置換低級アルキル基としては、クロロメチル、
ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチル、ジクロ
ロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロメチル、
２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエ
チル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジフルオロエ
チル、１−クロロ−２−フルオロエチル、２，２．２−
トリフルオロエチル、２．２．２−トリクロロエチル、
３−フルオロプロピル、３．３．３−トリクロロプロピ
ル、４−クロロブチル、５−クロロへブチル、６−クロ
ロヘキシル、３−クロロ−２〜メチルプロピル等の１〜
３個のハロゲン原子を有し、アルキル部分の炭素数が１
〜６のハロゲン置換アルキル基を例示できる。 低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソ
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のアルキル
部分の炭素数が１〜６のアルキルチオ基を例示できる。 チアゾリル基としては、１，３−チアゾール−２−イル
、１．３−チアゾール−４−イル、１゜３−チアゾール
−５−イル、１．２−チアゾール−３−イル、１．２−
チアゾール−４−イル、１゜２−チアゾール−５−イル
等を例示できる。 テトラヒドロフラニル基としては、２−テトラヒドロフ
ラニル、３−テトラヒドロフラニルを例示できる。 イミダゾリル基としては、例えば、１−イミダゾリル、
２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル等を例示できる。 オキサシリル基としては、例えば、２−オキサシリル、
４−オキサシリル、５−オキサシリル等を例示できる。 ４−低級アルキルー２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ルカルボニル基としては、例えば、４−メチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル、４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル、４
−プロピル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカル
ボニル、４−イソプロピル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニルカルボニル、４−ブチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジニルカルボニル、４−ペンチルー２．３
−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル、４−へキシ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル基
等を例示できる。 トリチル基を有することあるピラゾリル基としては、１
−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−
トリチル−３−ピラゾリル、１−トリチル−４−ピラゾ
リル、４−トリチル−３−ピラゾリル、５−トリチル−
３−ピラゾリル等のピラゾリル基を例示できる。 低級アルキル基を有することあるピリジル基としては、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ジニオ、３−ピリジニオ、４−ピリジニオ、４−メチル
−２−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル、２−メチ
ル−３−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メ
チル−５−ピリジル、２−メチル−６−ピリジル、３−
メチル−２−ピリジル、３−メチル−４−ピリジル、３
−メチル−５−ピリジル、３−メチル−６−ピリジル、
１−メチル−４−ピリジニオ、１−メチル−３−ピリジ
ニオ、１−メチル−２−ピリジニオ、２−エチル−４−
ピリジル、３−エチル−５−ピリジル、４−エチル−２
−ピリジル、１−エチル−４−ピリジニオ、４−プロピ
ル−２−ピリジル、１−プロピル−４−ピリジニオ、３
−ブチル−６−ピリジル、１−ブチル−４−ピリジニオ
、２−ペンチル−４−ピリジル、１−ペンチルー４−ピ
リジニオ、３−へキシル−５−ピリジル、１−へキシル
−４−ピリジニオ、２，３−ジメチル−６−ピリジル、
２，６−シメチルー４−ピリジル、１．３−ジメチル−
４−ピリジニオ、１．４−ジメチル−３−ピリジニオ、
２−メチル−６−エチル−４−ピリジル、１−メチル−
３−エチル−４−ピリジニオ、１−メチル−３−プロピ
ル−５−ピリジニオ、２．３−ジエチル−６−ピリジル
、１．３−ジエチル−４−ピリジニオ、２，３−ジプロ
ピル−５−ピリジル、１，３−ジプロピル−４−ピリジ
ニオ、１，４．６−）ジメチル−３−ピリジニオ、１，
２．３．５−テトラメチル−４−ピリジニオ、１，２，
３，５．６−ベンタメチルー４−ピリジニオ等の炭素数
１〜６のアルキル基を１〜５個有することのあるピリジ
ル基を例示できる。 低級アルカノイルオキシメチル基としては、例えば、ホ
ルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、ペンタノイルオキシメチル、ヘキサノイル
オキシメチル等のアルカノイル部分の炭素数が１〜６の
アルカノイルオキシメチル基を例示できる。 低級アルコキシメチル基としては、メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ブトキシメチル、第三級ブトキシメチル、ペンチル
オキシメチル、ヘキシルオキシメチル等のアルコキシ部
分の炭素数が１〜６のアルコキシメチル基を例示できる
。 ヘテロ環チオメチル基のへテロ環基部分としては、窒素
原子および硫黄原子からなる群より選ばれたヘテロ原子
を１〜４個有する不飽和のへテロ環基が挙げられ、例え
ば、１，３．４−チアジアゾリル、１．２．３−チアジ
アゾリル、１，２゜４−チアジアゾリル、１．２．４−
）リアゾリル、１．３．４−）リアゾリル、１，２．３
−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、１，２−チ
アゾリル、１．３−チアシリ、ル、イミダゾリル、１゜
２．４−トリアジニル等の５Ｍまたは６員環の単環へテ
ロ環基、５，６．７．８−テトラヒドロキノリル、α、
β−エチレンピリジル、６．７−シヒドロー５Ｈ−ピペ
ラジニル等の上記のへテロ環基とシクロ低級アルカンと
の縮合環ヘテロ環基等を例示できる。 フェニル基を１〜３個有するフェニル低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基のフェニル基を１〜３個存する
低級アルコキシカルボニル部分としては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル、α−ブエネチルオキシ力ルボニ
ル、β−フェネチルオキシカルボニル、３−フェニルプ
ロポキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル
、トリチルオキシカルボニル等のフェニル基を１〜３個
有しかつアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフェニルア
ルコキシカルボニル基を例示でき、また低級アルキル部
分としては前記の低級アルキル基を例示できる。 カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメチル
、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４
−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カ
ルボキシヘキシル等のアルキル部分の炭素数が１〜６の
カルボキシアルキル基が例示できる。 ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル
、４−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキ
シヘキシル、１．２−ジヒドロキシエチル、２．３−ジ
ヒドロキシプロピル等を例示できる。 低級アルキル置換アミノ低級アルキル基における低級ア
ルキル置換アミン部分としては、例えば、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ
、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、
ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジベンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ−二チルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ
、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−
Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−へキシルアミ
ノ等の炭素数１〜６のアルキル基を１〜２個有するアミ
ノ基を例示でき、またアルキル部分としては前記のアル
キル基を例示できる。 低級アルキル置換アミノ低級アルキル基の好ましい例と
しては、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、
エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピル
アミノメチル、ジプロピルアミノメチル、イソプロピル
アミノメチル、ジイソプロピルアミノメチル、ブチルア
ミノメチル、ジブチルアミノメチル、ペンチルアミノメ
チル、ジエチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチル、
ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ
メチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−
エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−プロピル−Ｎ
−へキシルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル
、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（エチルアミノ
）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（プロ
ピルアミノ）エチル、２−（ジプロピルアミノ）エチル
、２−（イソプロピルアミノ）エチル、２−（ジイソプ
ロピルアミノ）エチル、２−（ブチルアミノ）エチル、
２−（ジブチルアミノ）エチル、２−（ペンチルアミノ
）エチル、２−（ジベンチルアミノ）エチル、２−（ヘ
キシルアミノ）エチル、２−（ジヘキシルアミノ）エチ
ル、２−　（Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ）エチル、
２−　（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、２
−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、２−ジ
メチルアミノ−１−メチルエチル、２−　（Ｎ−メチル
−Ｎ−二チルアミノ）−１−メチルエチル、３−（メチ
ルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル
、２−（エチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミ
ノ）プロピル、１−（プロピルアミノ）プロピル、３−
（ヘキシルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
二チルアミノ）プロピル、４−（メチルアミノ）ブチル
、３−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（エチルアミノ
）ブチル、４−（ジエチルアミノ）ブチル、３−（プロ
ピルアミノ）ブチル、４−（ヘキシルアミノ）ブチル、
５−（メチルアミノ）ペンチル、５−（ジメチルアミノ
）ペンチル、５−（エチルアミノ）ペンチル、５−（ジ
エチルアミノ）ペンチル、５−（プロピルアミノ）ペン
チル、５−（ヘキシルアミノ）ペンチル、６−（メチル
アミノ）ヘキシル、６−（ジメチルアミノ）ヘキシル、
６−（エチルアミノ）ヘキシル、４−（ジエチルアミノ
）ヘキシル、３−（プロピルアミノ）ヘキシル、６−（
ヘキシルアミノ）ヘキシル等が挙げられる。 ピペリジニル低級アルキル基としては、例えば、ピペリ
ジノメチル、４−ピペリジニルメチル、３−ピペリジニ
ルメチル、２−ピペリジニルメチル、１−ピペリジノエ
チル、２−ピペリジノエチル、２−（３−ピペリジニル
）エチル、１−（４−ピペリジニル）エチル、１−メチ
ル−２−ピペリジノエチル、１−メチル−２−（４−ピ
ペリジニル）エチル、３−ピペリジノプロピル、３−（
３−ピペリジニル）プロピル、２−（４−ピペリジニル
）プロピル、２−メチル−３−ピペリジノプロピル、４
−ピペリジノブチル、４−（４−ピペリジニル）ブチル
、５−ピペリジノペンチル、５−（２−ピペリジニル）
ペンチル、６−ピペリジノヘキシル、６−（４−ピペリ
ジニル）ヘキシル等のピペリジニル基を有する炭素数１
〜６のアルキル基を例示できる。 ピロリジニル低級アルキル基としては、例えば、１−ピ
ロリジニルメチル、２−ピロリジニルメチル、３−ピロ
リジニルメチル、２−　（１−ピロリジニル）エチル、
２−（３−ピロリジニル）エチル、１−（１−ピロリジ
ニル）エチル、１−メチル−２−（１−ピロリジニル）
エチル、３−（１−ピロリジニル）プロピル、３−　（
２−ピロリジニル）プロピル、２−　（１−ピロリジニ
ル）プロピル、２−メチル−３−（１−ピロリジニル）
プロピル、４−　（１−ピロリジニル）ブチル、４−（
２−ピロリジニル）ブチル、５−（１−ピロリジニル）
ペンチル、５−　（３−ピロリジニル）ペンチル、６−
　（１−ピロリジニル）ヘキシル、６−（２−ピロリジ
ニル）ヘキシル等のピロリジニル基を有する炭素数１〜
６のアルキル基を例示できる。 カルバモイル低級アルキル基としては、例えば、カルバ
モイルメチル、１−力ルバモイルエチル、２−カルバモ
イルエチル、１−メチル−２−カルバモイルエチル、３
−カルバモイルプロピル、２−カルバモイルプロピル、
１−力ルバモイルブロピル、２−メチル−３−カルバモ
イルプロピル、４−カルバモイルブチル、３−カルバモ
イルブチル、５−カルバモイルペンチル、３−カルバモ
イルペンチル、６−カルバモイルヘキシル、４−カルバ
モイルヘキシル等のカルバモイル基を有する炭素数１〜
６のアルキル基を例示できる。 シアノ低級アルキル基としては、例えば、シアノメチル
、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−メチル−
２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−シアノプ
ロピル、１−シアノプロピル°、２−メチル−３−シア
ノプロピル、４−シアノブチル、３−シアノブチル、５
−シアノペンチル、３−シアノペンチル、６−シアノヘ
キシル、４−シアノヘキシル等のシアノ基を有する炭素
数１〜６のアルキル基を例示できる。 ４−低級アルキルー１−ピペラジニル低級アルキル基と
しては、例えば、４−メチル−１−ピペラジニルメチル
、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル、３−
　（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル、４−（
４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル、５−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ペンチル、６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ヘキシル、２−　（４−エチル−
１−ピペラジニル）エチル、２−（４−プロピル−１−
ピペラジニル）エチル、４−イソプロピル−１−ピペラ
ジニルメチル、２−　（５−ペンチル−１−ピペラジニ
ル）エチル、２−（６−へキシル−１−ピペラジニル）
エチル、４−（４−ブチル−１−ピペラジニル）ブチル
、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）エチル等のア
ルキル部分の炭素数が１〜６の４−アルキル−１−ピペ
ラジニルアルキル基を例示できる。 カルボン酸エステルのエステル残基としては、通常のエ
ステル残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル基；ベンジル
、ベンズヒドリル、α−フェネチル、β−フェネチル、
α、β−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニ
ルヘキシル等のアルキル部分の炭素数が１〜６の（モノ
またはジ）フェニル低級アルキル基；ビニル、アリル、
クロチル、２−ペンテニル、２−へキセニル等の炭素数
２〜６のアルケニル基；シクロブロビル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、
シクロオクチル等の炭素数３〜８のシクロアルキル基；
シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３
−シクロへキシルプロピル、４−シクロへキシルブチル
、５−シクロヘキシルペンチル、６−シクロへキシルヘ
キシル、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチ
ル、シクロペンチルメチル、２−シクロへブチルエチル
、シクロオクチルメチル等のシクロアルキル部分の炭素
数が３〜８でありアルキル部分の炭素数が１〜６である
シクロアルキル（低級）アルキル基を例示することがで
きる。 前記のエステル残基の（モノまたはジ）フェニル低級ア
ルキル基におけるフェニル部分には、置換基として、例
えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基：メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、
第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
炭素数１〜６の低級アルコキシ基；ニトロ基；カルボキ
シ基；シアノ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６の低級アルコキシ
カルボニル基；水酸基；およびアセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ等のアルカノ
イル部分の炭素数が１〜６の低級アルカノイルオキシ基
からなる群より選ばれた置換基を１〜３個、またはメチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシ等の炭素数１〜４の低級ア
ルキレンジオキシ基を有していてもよい。 また、前記のエステル残基の低級アルキル基には、置換
基として、例えば、上記のハロゲン原子を１〜３個、水
酸基、メルカプト基、上記の低級アルコキシ基、上記の
低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、上記の低級アルキル基、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ
、プロピルアミノ、ブチルアミノ等の（モノまたはジ）
低級アルキルアミノ基、上記の低級アルカノイルアミノ
基またはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチ
ルチオ等の低級アルキルチオ基が置換していてもよい。 上記化合物の第４級アンモニウム塩は、対応する化合物
に例えば、低級アルキルハライド、低級アルケニルハラ
イド、フェニル置換低級アルコキシカルボニル低級アル
キルハライド、カルボキシ低級アルキルハライド、スル
ホ低級アルキルハライド、スルファモイル低級アルキル
ハライド、低級アルキルチオ低級アルキルハライド、ヒ
ドロキシ低級アルキルハライド、シアノ低級アルキルハ
ライド、カルバモイル低級アルキルハライド等を反応さ
せることにより得ることができる。上記フェニル置換低
級アルコキシカルボニル低級アルキルハライドのフェニ
ル置換低級アルコキシカルボニル低級アルキル部分とし
ては、例えば、ベンジルオキシカルボニルメチル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニルメチル、トリチルオキシカ
ルボニルメチル、２−フェニルエトキシカルボニルメチ
ル、２．２−ジフェニルエトキシカルボニルメチル、ト
リチルメトキシカルボニルメチル、２−（ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル）エチル基等を例示できる。カルボ
キシ低級アルキルハライドのカルボ牛シ低級アルキル部
分としては、例えば、カルボ牛ジメチル、２−力ルボキ
シエチル、２−カルボキシプロピル、３−カルボキシプ
ロピル、２−カルボキシ−１−メチルエチル、４−カル
ボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキ
シヘキシル基等を例示できる。スルホ低級アルキルハラ
イドのスルホ低級アルキル部分としては、例えば、スル
ホメチル、２−スルホエチル、２−スルホプロピル、３
−スルホプロピル、２−スルホ−１−メチルエチル、４
−スルホブチル、５−スルホペンチル、６−スルホヘキ
シル等を例示できる。スルファモイル低級アルキルハラ
イドのスルファモイル低級アルキル部分としては、例え
ば、スルファモイルメチル、２−スルファモイルエチル
、２−スルファモイルプロピル、３−スルファモイルプ
ロピル、２−スルファモイル−１−メチルエチル、４−
スルファモイルブチル、５−スルファモイルペンチル、
６−スルファモイルヘキシル等を例示できる。低級アル
キルチオ低級アルキルハライドの低級アルキルチオ低級
アルキル部分としては、例えば、メチルチオメチル、エ
チルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチ
オメチル、ブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘ
キシルチオメチル、２−（メチルチオ）エチル、２−（
エチルチオ）エチル、３−（メチルチオ）プロピル、４
−（プロピルチオ）ブチル、５−（メチルチオ）ペンチ
ル、６−（メチルチオ）ヘキシル等を例示できる。ヒド
ロキシ低級アルキルハライドのヒドロキシ低級アルキル
部分としては、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ
プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−ヒ
ドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロ
キシヘキシル等を例示できる。シアノ低級アルキルハラ
イドのシアノ低級アルキル部分としては、例えば、シア
ノメチル、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、３
−シアノプロピル、２−シアノ−１−メチルエチル、４
−シアノブチル、５−シアノペンチル、６−シアノヘキ
シル等を例示できる。カルバモイル低級アルキルハライ
ドのカルバモイル低級アルキル部分としては、例えば、
カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−カ
ルバモイルプロピル、３−カルバモイルプロピル、２−
カルバモイル−１−メチルエチル、４−カルバモイルブ
チル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘ
キシル等を例示できる。低級アルキルハライドの低級ア
ルキル部分および低級アルケニルハライドの低級アルケ
ニル部分としては、それぞれ前記で例示した基が挙げら
れる。また、上記の各種ハライド化合物のハライド部分
としては、クロライド、ブロマイド、ヨーダイト等を例
示できる。 次に、本発明の抗菌剤に含有される下記一般式の化合物
の代表的な例を次表に示す。 Ｒ２ 市 （以下余白） 本発明の抗菌剤に含有される化合物は種々の方法で製造
することができるが、例えば、下記の反応工程式−１〜
反応工程式−６に示す方法により製造することができる
。 Ｒ２ 白 ［式中、Ｒ’　、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、Ｒ５は
水素原子またはエステル残基を示す。］上記反応工程式
−１において、一般式（１−ａ）で表される化合物は、
一般式（２）で表されるアミン化合物と、一般式口）で
表されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシ基が活
性化された化合物とを通常のアミド結合生成反応にて反
応させることにより製造することができる。 アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、ａ）縮合剤を
用いる方法：すなわち、カルボン酸化合物（３）とアミ
ン化合物（２とを縮合剤の存在下に反応させる方法； ｂ）混合酸無水物法：すなわち、カルボン酸化合物（３
）にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにアミン化合物（２）を反応させる方法； Ｃ）活性エステル化法：すなわち、カルボン酸化合物（
３）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステルとし、これにアミン化合
物■を反応させる方法；ｄ）カルボン酸化合物（３）を
無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これ
にアミン化合物（２）を反応させる方法： ｅ）カルボン酸化合物（３）の低級アルコールエステル
とアミン化合物（２）とを高温、高圧下に反応させる方
法；

【）カルボン酸化合物（３）を酸ハロゲン化物、すなわ
ちカルボン酸ハライドと、シ、これにアミン化合物０）
を反応させる方法などが例示できる。 次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。 一般式（１−ａ）で表される化合物は、縮合剤の存在下
、一般式（２）で表されるアミン化合物に一般式（３）
で表されるカルボン酸化合物を、無溶媒または不活性溶
媒の存在下に反応させることにより得られる。 該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例え°ば、ジメ
チルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホ
スゲン等との反応により合成される（クロロメチレン）
ジメチルアンモニウムクロライド等のビルスマイヤー（
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬、ジシクロへキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）　、２゜２゛−ピリジニルジスフィト
−トリフェニルホスフィン等の縮合剤が例示される。 溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジ
ン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、プ
ロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ
）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロト
ン性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。 上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノネン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２１オクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０１
ウンデセン−７などの有機塩基、モノトリメチルシリル
アセトアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基
が例示できる。 また、上記の反応において、一般式（２）で表されるア
ミン化合物に対する一般式Ｇ）で表されるカルボン酸化
合物の使用割合は、１〜１０倍モル量、好ましくは１〜
３倍モル量とするのがよい。一般式（りで表されるアミ
ン化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、等モル−
４０倍モル量、好ましくは５〜２０倍モル量とするのが
よい。 上記の反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは一２０
℃〜５０℃の温度条件下に３０分〜２４時間、好ましく
は３０分〜１０時間程度で行なわれる。 斯くして、本発明の抗菌剤に含有される一般式（１−ａ
）で表される化合物を得る。 なお、上記の一般式■で表されるアミン化合物と一般式
Ｃ３）で表されるカルボン酸化合物との反応において、
基、　　Ｒ５が水素原子の場合、一般式（１−ａ）で表
される目的化合物のカルボキシ基と一般式（２）で表さ
れるアミン化合物のカルボキシ基とが縮合した化合物が
得られる場合がある。この場合には、酸触媒、例えば、
塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸また
は有機酸存在下に、該縮合化合物を加水分解することに
より一般式（１−ａ）で表される化合物を得ることがで
きる。 （以下余白） 反応工程式−２ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記に同じ、Ｘ
はハロゲンを示す。］ 上記の反応工程式に、おいて、一般式（５）で表される
化合物は、一般式■で表されるアミン化合物に一般式（
４）で表されるカルボン酸化合物を反応させることによ
り得られる。この反応は、前記の反応工程式−１におけ
る一般式（２で表されるアミン化合物と一般式（３）で
表されるカルボン酸化合物とのアミド結合生成反応と同
様な方法で行なうことができる。 ５このようにして得られた一般式（５）で表される化合
物に、一般式（６）で表されるチオアセトアミド化合物
を、適当な溶媒の存在下または非存在下に反応させ、一
般式（１−ａ）で表される化合物を得ることができる。 この反応において、使用される不活性溶媒としては、特
に制限はなく、前記の反応工程式−１で用いられた溶媒
が使用できる。 該反応において、一般式（５）で表される化合物に対す
る一般式（６）で表されるチオアセトアミド化合物の使
用割合は、１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル
量とするのがよい。該反応は、通常＝１０℃〜１００℃
、好ましくは−１０℃〜５０−℃で行なわれ、一般的に
は１〜５０時間、好ましくは１〜１０時間で完結する。 １式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ、Ｒ６はエステ
ル残基を示す。］ 一般式（１−ｂ）で表されるエステル化合物は、一般式
（１）で表される化合物を通常のエステル化反応に付す
ことにより得ることができる。 例えば、上記のエステル化反応は、触媒の存在下に行な
われ、使用される触媒としては、エステル化反応に慣用
の触媒が用いられる。具体的には、塩酸ガス、濃硫酸、
リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸等の無
機酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロメタンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、トリ
クロロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物等の酸無水物、塩化チオニル、ジメチル
アセタールなどが挙げられる。また、カチオン交換樹Ｊ
Ｍ（酸型）も使用できる。 上記のエステル化反応は、無溶媒または適当な溶媒の存
在下に行なわれる。使用される溶媒としては、エステル
化反応に慣用の溶媒のいずれも使用でき、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒトフラン、ジオキサン等のエーテル類などが挙げら
れる。 一般式（１）で表される化合物に対する酸の使用割合は
、等モル−１００倍モル量、好ましくは１０〜３０倍モ
ル量とするのがよい。また、反応温度は一２０℃〜２０
０℃、好ましくは０−１５０℃で行なうのがよい。 さらに、本発明の抗菌剤に含有される一般式（１−ｂ）
で表される化合物は、次の方法によっても得ることがで
きる。例えば、 ｌ）脱塩縮合法 本方法は、一般式（１）で表される化合物のアルカリ金
属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）に、Ｒ６
に対応するハライド化合物を反応させるものであり、溶
媒としては、反応に影響を与えないものであれば何れも
使用でき、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等
の非プロトン性極性等を例示できる。一般式（１）で表
される化合物のアルカリ金属塩に対するハライド化合物
の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜３
倍モル量程度とするのがよい。 また、該反応は一１０℃〜１００℃、好ましくはＯ℃〜
室温下の温度条件で１〜１２時間程度行えばよい。 ２）ジアゾ化法 本反応は、不活性溶媒の存在下、一般式（１）で表され
る化合物にＲ６に対応するジアゾ化合物、例えば、ジア
ゾメタン、フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメ
タン等を反応させるものであり、不活性溶媒としては、
例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼン
等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（Ｈ
ＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素等を例
示できる。 一般式（１）で表される化合物に対するジアゾ化合物の
使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜３倍
モル量程度とするのがよい。また、該反応は一り０℃〜
室温下にて良好に進行し、通常１０分〜６時間程度で反
応は終了する。 反応工程式−４ Ｒ２ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＸは前記と同じ、Ｒ７
は低級アルカノイル基、ハロゲン置換低級アルカノイル
基、フェニル基を１〜３個有するフェニル低級アルキル
基、フェニル低級アルコキシカルボニル基または低級ア
ルコキシカルボニル基、Ｙはハロゲン原子または水酸基
を示す。 ただし、Ｒ７がフェニル基を１〜３個有する）工二ル低
級アルキル基を示す場合には、Ｙはハロゲン原子を示す
。］ 一般式（１−ｄ）で表される化合物は、一般式（１−ｃ
）で表される化合物に一般式（７）で表される化合物を
反応させることにより得られる。 この反応は、塩基性化合物の存在下、無溶媒または不活
性溶媒中で、一般式（１−ｃ）で表される化合物と一般
式（７）で表される化合物を反応させることにより行な
われ、前記反応工程式−１のアミド結合形成反応と実質
的に同様に行なうことができる。従って、反応方法およ
び反応条件（例えば、塩基性化合物、溶媒、反応温度、
反応時間など）は前記反応工程式−１の説明を参照する
ことができる。 反応工程式−５ ［式中、Ｒ５は前記に同じ、Ｒ８はアジド基、アミノ基
、フタルイミド基、フェニル酢酸アミド基または基： Ｒ２ 由 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）、Ｒ９はハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
カンスルホニルオキシ基または低級アルキル基、ハロゲ
ン原子もしくはニトロ基で置換されていてもよいアリー
ルスルホニルオキシ基、Ｒ旧は窒素原子および硫黄原子
からなる群より選ばれたヘテロ原子を１〜４個有する不
飽和のへテロ環基を示し、該へテロ環基は、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルコキシカルボニル基
、カルボキシ基、フェニル基を１〜３個有するフェニル
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、カルボキシ
低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、
オキソ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、低級
アルキル置換アミノ低級アルキル基、ピペリジニル低級
アルキル基、ピロリジニル低級アルキル基、カルバモイ
ル低級アルキル基およびシアノ低級アルキル基からなる
群より選ばれた置換基を１〜３個または４−低級アルキ
ルー１−ピペラジニル低級アルキル基を有していてもよ
い。］ 一般式（１）の化合物の基本骨格であるイソセフェム骨
格の３位にヘテロ環を有するチオメチル基を導入する方
法には、種々の方法があるが、その方法の一例を反応工
程式−５に示す。 すなわち、適当な不活性溶媒中、一般式３）で表される
化合物と一般式（９）で表されるチオール化合物とを、
塩基性化合物の存在下に反応させることにより、一般式
〇〇）で表されるヘテロ環チオメチル基を有する化合物
を得る。 一般式［Ｆ］）で表される化合物において、Ｒ９で表さ
れるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素等が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等
が挙げられ、また低級アルキル基、ハロゲン原子もしく
はニトロ基で置換されていてもよいアリールスルホニル
オキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げら
れる。 上記の反応で用いられる塩基性化合物としては、トリエ
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類などの有機塩
基性化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基性化合物を例示できる。 不活性溶媒としては、前記の反応工程式−１で使用され
る溶媒を広く用いることができる。 一般式Ｂ）で表される化合物に対する一般式（９）で表
される化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ま
しくは１〜２倍モル量とするのがよく、一般式（９）で
表される化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、少
なくとも等モル量、好ましくは等モル−２倍モル量とす
るのがよい。反応温度は−１０℃〜１００℃、好ましく
は０〜５０℃で行なうのがよい。 斯くして、一般式００）で表されるヘテロ環チオメチル
基を有する化合物を得る。 上記化合物の内、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および−ＣＯＯＲ
５の少なくとも１つが、保護基を有するアミノ基もしく
はカルボキシ基の保護基であるエステル基を示すか、ま
たはカルボキシ基の保護基であるエステル基を有する場
合には、下記反応工程式に示される脱保護基反応に付す
ことにより１またはそれ以上の保護基が脱離した化合物
に導くことができる。 反応工程式−６ Ｒ２ａＬ 由 ＯＲ２ム １式中、Ｒ、Ｒ％ＲおよびＲ５ａはそれぞれｌａ　　　
　　２ａ　　　　　３ａ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５と同じ、ただし、Ｒ、ＲＳ
ＲおよびＲ５ａの少なくとも１つは、ｌａ　　　　　２
ａ　　　　　３ａ 保護基を有するアミノ基もしくはエステル残基を示すか
、またはエステル化されたカルボキシ基を宵するものと
する。 ｌｂ　　　２ｂ　　　３ｂ Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５ｂはそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ５と同じ、ただしＲｌｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよび
Ｒ５ｂの少なくとも１つは、アミノ基もしくは水素原子
を示すか、またはカルボキシ基を有するものとする。］ 上記の反応工程式において、一般式（１−ｅ）で表され
る化合物から一般式（１−、Ｉ’）で表される化合物を
得る反応は、無溶媒または不活性溶媒中において、一般
式（１−ｅ）で表される化合物に酸性化合物または塩基
性化合物を反応させる方法、一般式（１−ｅ）で表され
る化合物を接触還元反応に付す方法などにより行なわれ
る。 上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記
の有機溶媒との混合溶媒などを例示できる。 使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウム
、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸
、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸、酸
型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また塩基性化
合物としてはトリエチルアミン、トリブチルアミン等の
トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、１゜５−ジ
アザビシクロ［４，３，０］ノネン−５，１，４−ジア
ザビシクロ［２，２，２］オクタン、１．８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデセン−７などの有機塩基、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基などの塩基類が例
示できる。 上記の反応を接触還元法で行なう場合、用いられる接触
還元触媒としては、例えば、プラチナ触媒（例えば、酸
化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金、コ
ロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、パラジウ
ム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム、スポンジ状パラジウム等）、ニッケル触媒（例
えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等
）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、銅
触媒（例えば、還元鋼、ラネー銅等）などを例示できる
。 上記の反応で、酸性化合物または塩基性化合物を使用す
る場合には、一般式（１−ｅ）で表される化合物に対す
る酸性化合物または塩基性化合物の使用割合は、１〜１
００倍モル量、好ましくは１〜２０倍モル量とするのが
よい。また、該反応は、−２０℃〜８０℃、好ましくは
一１Ｏ℃〜５０℃の温度条件下で行なわれ１．３０分〜
４８時間、好ましくは１〜２４時間程時間路了する。 また、接触還元法を適用する場合には、一般式（Ｌ−ｃ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。また、該反応は０〜２００℃、好ま
しくは０〜１００℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜
４８時間、好ましくは３０分〜６時間程度で終了する。 上記反応工程式−６の反応をより詳細に説明すると、下
記の反応工程式−６ａから反応工程式−６ｄｏで示すこ
とができる。 （以下、余白） 反応工程式−６ａ Ｒ２ ［式中、部、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前記と同じ］ 一般式（１）で表されるカルボン酸誘導体は、一般式（
１−ｂ）で表されるイソセフェム環の４位のエステル化
合物を脱エステル化反応に付すことにより製造すること
ができる。 該脱エステル化反応は、無溶媒または適当な不活性溶媒
中、加水分解触媒の存在下に行なわれる。 使用される不活性溶媒および加水分解触媒としては、そ
れぞれ前記反応工程式−６で例示された不活性溶媒並び
に酸性化合物および塩基性化合物が例示できる。 該脱エステル化反応は、Ｒ６のエステル残基が例えば、
ベンジル等の接触還元法により容易に脱離するエステル
残基の場合には、接触還元法によっても行なうことがで
きる。接触還元法に用いられる触媒としては、前記反応
工程式−６で例示された触媒が挙げられる。 上記の反応で、酸または塩基を使用する場合には、一般
式（１−ｂ）で表される化合物に対する酸または塩基の
使用割合は、１〜１００倍モル量、好ましくは１〜２０
倍モル量とするのがよい。また、該反応は一２０℃〜８
０℃、好ましくは一１０℃〜５０℃の温度条件下で、３
０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度行なえば
よい。 また、接触還元法を適用する場合には、一般式（１−ｂ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。該反応は、０〜２００℃、好ましく
は０〜１００℃の温度条件下で、３０分〜４８時間、好
ましくは３０分〜６時間程度行なえばよい。 反応工程式−６ｂ Ｒ２ ぬ ○Ｒ２ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は前記と同じ］ チアゾリル基の２位がアミノ基である一般式（１−ｃ）
で表される化合物は、チアゾリル基の２位が置換アミノ
化合物である一般式（１−ｄ）で表される化合物を、前
記反応式−６８の脱エステル化反応の条件と実質的に同
様な条件下で反応に付すことにより得ることができ、例
えば、無溶媒または適当な溶媒の存在下、酸性化合物ま
たは塩基性化合物を作用させるか、または接触還元反応
に付すことにより得られる。 該反応に使用される溶媒としては、特に制限はなく、例
えば、反応工程式−６において例示された溶媒が挙げら
れる。 上記の酸性化合物としては、前記反応工程式−６で例示
された酸性化合物が挙げられるが、酸性化合物の好まし
い例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸等の有機酸、酸型イ
オン交換樹脂等が例示できる。これらの酸性化合物の内
、液体のものは溶媒を兼ねて用いることできる。 ま゛た、塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピ
コリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０１ノネン
−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン
、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−
７などのを機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機
塩基、チオ尿素、尿素等の尿素化合物などが例示できる
。 反応系に水を加える場合、水は酸性化合物または塩基性
化合物に対して、１０〜８０　Ｖ／Ｖ％程度が好ましく
、さらに反応終了後、１０〜２０倍量加えるのがよい。 一般式（１−ｄ）で表される化合物に対する酸性化合物
または塩基性化合物の使用割合は、等モル−１００倍モ
ル量、好ましくは２〜１０倍モル量とするのがよい。ま
た、反応温度は一２０℃〜８０℃、好ましくは一１０℃
〜５０℃とするのがよい。 反応時間は１〜２４時間程時間路了する。 反応工程式−６ｂの反応を接触還元反応で行なう場合、
接触還元反応の条件（例えば、接触還元触媒、触媒量、
溶媒、反応温度、反応時間等）は、前記の反応工程式−
６ａの接触還元反応条件を援用できる。 このようにして一般式（１−ｃ）で表されるアミン化合
物を得る。 反応工程式−６ｃ ｍ　Ａ　　ｐ４ａ ０−Ａ−ＣＯＯＨ ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＡは前記と同じ、Ｒ４
ａは低級アルコキシカルボニル基を示す。］上記の反応
は、一般式（１−ｇ）で表されるエステル化合物を脱エ
ステル化して、一般式（１−ｈ）または（１−１）で表
される化合物を得る反応である。一般式（１−ｇ）で表
される化合物から一般式（１−１）で表される化合物を
得る反応には、前記反応工程式−６ａの脱エステル化反
応の条件を適用することができる。 また、一般式（１−ｇ）で表される化合物から一般式（
１−ｈ）で表される化合物を得る反応にも、前記反応工
程式−６ａの脱エステル化反応の条件を適用できる。た
だし、この場合、例えば、脱エステル化反応の条件がア
ルカリ加水分解のときには、Ｒ５のエステル残基にはｔ
−ブチル基等のアルカリ加水分解では脱エステル化され
ない基を使用する等、脱エステル化反応の条件に応じて
、Ｒ５のエステル残基を適宜選択する。 反応工程式−６ｄ ・　　ＯＲ２ ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、Ｒ７ａは）工二
ル低級アルコキシカルボニル基を示す。］本反応は、一
般式（１−Ｄで表される化合物の４位の脱エステル化お
よびＲ７ａで表されるアミノ基の保護基であるフェニル
低級アルコキシカルボニル基の脱保護基反応を同時に行
い、一般式（１）で表される化合物を得る反応であり、
前記反応工程式−６ａまたは６ｂと実質的に同一の条件
で行えるが、このとき加水分解触媒として、酸類を用い
るのが好ましく、さらに好ましくは無水塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、三フッ化ホウ素等の
ルイス酸を例示できる。 上記の反応工程式−１〜６において、出発原料である一
般式（２）およびＢ）で表される化合物は、新規化合物
を包含し、下記の反応工程により製造することができる
。 反応工程式−７ ［式中、Ｒ３およびＲ５は前記と同じ、Ｒ１＋はアジド
基、フェニル酢酸アミド基またはフタルイミド基を示す
。］ 上記の反応工程式−７は、一般式（Ｉｆ）で表される化
合物を、その置換基であるＲ１＋の種類に応じて、還元
反応、加水分解反応またはヒドラジン／、）解反窓に付
すことにより、一部新規化合物を包含する一般式■で表
される化合物を製造する方法である。 上記の反応工程式において、基Ｒ１１がアジド基の場合
、一般式（２）で表される化合物は一般式（１１）で表
される化合物を無溶媒または適当な不活性溶媒の存在下
に還元剤を作用させて、一般式（りで表されるアミン化
合物を得る。 この反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トリエ
チルアミン、ピリジン等のアミン類を例示できる。 還元剤としては、硫化水素等が例示できる。硫化水素等
を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類を添加するとよい。 一般式（１１）で表される化合物に対する還元剤の使用
割合は等モル−１００倍モル量、好ましくは３〜５０倍
モル量とするのがよく、また該反応は通常−３０℃〜５
０℃、好ましくは一１０℃〜１０℃にて行なわれ、３０
分〜１０時間程度で終了する。 また、基Ｒ１＋がフェニル酢酸アミド基の場合には、無
溶媒または不活性溶媒中、一般式（１１）で表される化
合物を加水分解反応に付すことにより一般式（りで表さ
れるアミン化合物が得られる。 この反応は、前記反応工程式−６ｂと実質的に同様に行
なうことができ、反応方法および反応条件（例えば、加
水分解触媒、溶媒、反応温度、反応時間等）は、前記反
応工程式−６ｂの説明を参照することができる。 基Ｒ１１がフタルイミド基の場合には、無溶媒または不
活性溶媒中、一般式（１１）で表される化合物をヒドラ
ジンまたはヒドラジン誘導体と反応させるヒドラジン分
解反応に付すことにより一般式■で表されるアミン化合
物が得られる。 どの反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロ。 ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタル
ール、エタノール等のアルコール類などが挙げられる。 また、ヒドラジン誘導体としては、メチルヒドラジン、
エチルヒドラジン等の低級アルキル置換ヒドラジン、フ
ェニルヒドラジン等のアリール置換ヒドラジンなどを例
示できる。 一般式（１１）で表される化合物に対するヒドラジンま
たはヒドラジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル
量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ、また該反応は
通常０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃にて行なわれ
、１〜４０時間程度で反応は終了する。 なお、上記反応で得られた一般式■で表される化合物に
おいて、基Ｒ５がエステル残基の場合、生成物を前記反
応工程式−６ａの脱エステル化反応と実質的に同様な方
法にて脱エステル化し、基Ｒ５が水素原子の化合物に導
くことができ、また基Ｒ５が水素原子の場合、生成物を
前記反応工程２　式−３のエステル化反応と実質的に同
様な方法にてエステル化し、基Ｒ５がエステル残基の化
合物に導くことができる。 反応工程式−８ ［式中、Ｒ６、Ｒ１＋およびＸは前記と同じ、ＲＩ２は
水素原子または低級アルカノイル基を示す。］本反応は
、一般式（１２）で表される化合物のアルコール性水酸
基または低級アルカノイルオキシ基をハロゲン原子で置
換するハロゲン化反応であり、広く通常のハロゲン化反
応の条件を適用できる。 例えば、ＲＩ２が水素原子の場合、溶媒の存在下または
非存在下、一般式（１２）で表される化合物に塩化チオ
ニル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル等のハロゲン化チ
オニルを反応させることにより一般式（８−ａ）で表さ
れる化合物を得ることができる。 溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば、い
ずれも使用できミ例えば、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ニトロメタン
、ニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル、酢酸
メチル等の酢酸エステル化合物類、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロ
トン性極性溶媒、二硫化炭素等を例示できる。一般式（
１２）に対するハロゲン化チオニルの使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量とするのが
よく、該反応は一り０℃〜室温下、好ましくは水冷下に
行われ、５分〜１時間程度で終了する。 該反応は、好ましくは脱酸剤としてピリジン、ジメチル
アニリン、トリエチルアミン等の塩基性化合物を反応系
に添加するのがよい。 また、ＲＩ２が低級アルカノイル基の場合、無溶媒また
は不活性溶媒の存在下、一般式（１２）で表される化合
物に、トリ（低級アルキル）シリルハライドを反応させ
ることにより一般式（８−ａ）で表される化合物が得ら
れる。 この反応で使用される不活性溶媒としては、上記と同様
な溶媒が例示できる。トリ（低級アルキル）シリルハラ
イドとしては、トリメチルシリルクロライド、トリエチ
ルシリルクロライド等が挙げられる。 一般式（１２）で表される化合物に対するトリ（低級ア
ルキル）シリルハライドの使用割合は、少なくとも等モ
ル口、好ましくは１〜２倍モルｍ用いられる。該反応は
、−２０℃〜５０℃、好ましくは室温で行なわれ、３０
分〜５時間程度で終了する。 本発明の抗菌剤に含有される一般式（１）で表される化
合物において、光学活性を有する化合物は、光学活性を
有する出発原料を用いることにより、前記の反応工程式
１〜６の方法に準じて製造することができ、出発原料の
立体構造に対応した立体構造を有する目的化合物が得ら
れる。 以下に光学活性を有する出発原料の製造方法の一例を示
すが、下記の反応工程式に示される立体構造に限定され
るものではなく、例えば、シス異性体またはトランス異
性体を用いれば、それに対応する立体構造の化合物を得
ることができる。 反応工程式−９ ［式中、ＲＩＯは前記と同じ。］ 上記反応工程式において、一般式（１０−ａ）で表され
る化合物から一般式（ｔｏ−ｂ）で表される化合物を製
造する反応は、一般式（１０−ａ＞の化合物と、）工二
ル酢酸またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を
反応させることにより行なわれる。該反応は前記反応工
程式−１の方法と実質的に同様な方法で行なうことがで
き、アシル化条件（例えば、反応性誘導体、溶媒、反応
温度、反応時間等）は反応工程式−１の説明を参照でき
る。 一般式（ｔｏ−ｂ）で表される化合物から一般式（ｔＯ
−Ｃ）で表される化合物を製造する反応は、一般式（ｔ
ｏ−ｂ）で表される化合物の７位のフェニル酢酸アミド
基を、酵素反応を用いて選択的に加水分解し、一般式（
１０−ｃ）で表される化合物を得る反応である。 該反応は、酵素の存在下、水または水性溶媒中で行なわ
れる。この反応で使用される酵素としては、アミド基を
選択的に加水分解できる酵素であれば、いずれの酵素も
使用でき、例えば、ペニンリンＧアミダーゼ等が挙げら
れる。 一般式（１０−ｂ）で表される化合物に対する該酵素の
使用割合は、通常０．５〜２グラム当量程度用いられる
。また、該反応にあって、反応の進行とともに生成した
酸により反応系が酸性となるので、反応系のｐＨを酵素
の至適ｐＨに維持するため、塩基性化合物を反応系に添
加してｐＨの調整を図るのが好ましい。前記の塩基性化
合物としては、例えば、アンモニア水、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム？、炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等が例示できる。該
反応の反応温度は、酵素の至適温度で行なうのが好まし
く、また反応は１〜１０時間、好ましくは１〜５時間程
度で終了する。 （以下余白） 反応工程式−１０ １ｌ−ｂｌ ［式中、Ｒ６、Ｒ１１およびＸは前記と同じ、ＲＩ３お
よびＲＩ４はハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基、または低級アルキル基、ハロゲン原子もし
くはニトロ基で置換されていてもよいアリール基、Ｒ１
５は低級アルカノイル基、Ｍはアルカリ金属を示す。］ 上記工程式において、一般式（１３）で表される化合物
から一般式（１５）で表される化合物を製造する反応（
ａ）は、不活性溶媒の存在下または非存在下に、一般式
（１３）で表される化合物に一般式（１４）で表される
スルホン酸化合物またはそのスルホ基における反応性誘
導体を反応させることにより行なわれる。 不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類等を例示できる。 一般式（１４）で表されるスルホン酸化合物とじては、
例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパ
ンスルホン酸等の低級アルカンスルホン酸、例えば、ト
リフルオロメタンスルホン酸、２−トリフルオロエタン
スルホン酸等のハロゲン置換低級アルカンスルホン酸、
例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ｐ
−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸等の低級アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ
基で置換されていてもよいアリールスルホン酸などが挙
げられる。また、スルホン酸の反応性誘導体としては、
スルホン酸クロリド、スルホン酸プロミド等のスルホン
酸ハロゲン化物、スルホン酸無水物などを例示できる。 一般式（１３）で表される化合物に対する上記スルホン
酸化合物またはそのスルホ基における反応性誘導体の使
用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１．５
倍モル量とするのがよく、該反応は一り０℃〜水冷下に
て行われ、１〜５０分程度で終了する。該反応は、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下にても行う
ことができるが、好ましくは上記反応の終了後に脱酸剤
を加え、３０分〜３時間程度、好ましくは１時間程度反
応させるのがよい。脱酸剤の使用割合は、上記スルホン
酸の反応性誘導体に対して少なくとも等モル量、好まし
くは１〜１．５倍モル量程度とするのがよい。 上記反応で得られた一般、式（１５）で表される化合物
から一般式（１６）で表される化合物を製造する反応（
ｂ）は、不活性溶媒の存在下または非存在下に、一般式
（１５）で表される化合物にトリエチルアミン、ピリジ
ン、ピペリジン等の塩基性化合物を反応させるものであ
る。使用される不活性溶媒としては、前記の（ａ）工程
で使用した溶媒を例示できる。一般式（１５）で表され
る化合物に対する該塩基性化合物の使用割合は、少なく
とも等モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量程度とす
るのがよく、該反応は水冷下〜室温下にて、１０分〜２
時間程度、好ま°しくは１時間程度で終了する。 一般式（１６）で表される化合物から一般式（１８）で
。 表される化合物を製造する反応（Ｃ）は、一般式（１６
）の化合物に一般式（１７）で表されるハロゲン分子を
付加する反応である。一般式（１Ｇ）で表される化合物
に対するハロゲン分子の使用割合は少なくとも等モル量
程度、好ましくは１〜１．２倍モル量がよく、ハロゲン
分子としてはヨウ素分子が好ましい。該反応は水冷下〜
室温下にて、１〜５時間程度、好ましくは３時間程度で
終了する。 一般式（１８）で表される化合物から一般式（１２−ａ
）で表される化合物を製造する反応（ｄ）は、前記の（
ａ）工程で例示した溶媒と水との混合溶媒中にて、一般
式（１８）で表される化合物に、一般式（１９）で表さ
れるギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム等の低級アルカ
ン酸アルカリ金属塩を反応させるものである。 溶媒中における水の混合割合は、溶媒に対して０．１〜
１％（容ｆｆ１）程度加えるのがよい。一般式（１８）
で表される化合物に対する一般式（１９）で表される低
級アルカン酸アルカリ金属塩の使用割合は１〜６倍モル
量、好ましくは４〜５倍モル量とするのがよく、該反応
は室温下、６〜２４時間程時間路了する。 一般式（１２−ａ）で表される化合物から一般式（＋２
−ｂ）で表される化合物を製造する反応（ｅ）は、不活
性溶媒の存在下または非存在下に、一般式（１２−ａ）
で表される化合物に塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸を反応さ
せるものである。該反応で使用される不活性溶媒として
は、例えば、水、アセトン、ジエチルケトン、アセトフ
ェノン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化
水素類、メタノール、エタノール、プロパツール等のア
ルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルリン酸
トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒、二
硫化炭素等を例示できる。一般式（１２−ａ）で表され
る化合物に対する鉱酸の使用割合は、３倍モル量程度で
ある。該反応は、室温下、１〜１０時間程時間路了する
。 一般式（１２−ｂ）で表される化合物から一般式（ｓ−
ｂ）で表される化合物を製造する反応（１’）は、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の塩基性化合物の存在下、一
般式（１２−ｂ）で表される化合物に、一般式（■４）
で表されるスルホン酸化合物またはそのスルホ基にあけ
る反応性誘導体を反応させるものであり、該反応は前記
の（ａ）工程と同様な方法で行うことができる。 なお、一般式（１３）で表される化合物のアゼチジノン
環の３．４位が、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ、
Ｒ）の化合物を用いれば、それぞれ対応する立体構造を
有する一般式（８−ｂ）で表される化合物を得ることが
できる。 （以下余白） 反応工程式−１１ １式中、Ｒ５、Ｒ１４およびＸは前記と同じ、Ｒ１６は
水素原子またはフェニル基を示す。］上記の反応工程式
において、一般式（２０）で表される化合物から一般式
（２２）で表される化合物を製造する反応（ａ）は、塩
基性化合物の存在下または非存在下に、一般式（２０）
で表される化合物に一般式（２１）で表される化合物を
反応させることにより行なわれる。ここで使用される塩
基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩ま
たは炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙
げられる。該反応は、通常有機溶媒中で行なわれ、使用
される溶媒しては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類などが例示され、好ましくはハロゲ
ン化炭化水素類が用いられる。一般式（２０）で表され
る化合物に対する一般式（２１）で表される化合物の使
用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１６５
倍モル量程度用いられる。該反応は、−７０℃〜０℃、
好ましくは一り０℃〜−２０℃程度で行なわれ、１〜１
０時間、好ましくは１〜５時間程度で終了する。 一般式（２２）で表される化合物から一般式（２３）で
表される化合物を製造する反応（ｂ）は、不活性溶媒の
存在下、一般式（２２）で表される化合物にオゾンを作
用させ酸化するものである。不活性溶媒としては、例え
ば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のア
ルコール類などが例示できる。一般式（２２）で表され
る化合物に対するオゾンの使用割合は、少なくとも等モ
ル量以上、通常一般式（２２）で表される化合物に対し
て過剰に使用される。該反応は、−１００℃〜０℃、好
ましくは一５０℃〜−３０℃にて行なわれる。反応時間
は、オゾンの供給量、反応温度等により異なるが、通常
反応系に過剰のオゾンが検出されるまで（例えば、反応
系にオゾンの青色が検出されるまで）゛反応させる。該
反応は、反応終了後、所望により窒素ガス等の不活性ガ
スを導入して過剰のオゾンを除去した後、還元剤で後処
理を行なうのが好ましい。還元剤としては、ジメチルス
ルフィド、水素化ホウ素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム
等が挙げられる。この後処理は通常冷却下ないし室温に
て行なわれる。 上記の反応で得られた一般式（２３）で表される化合物
から一般式（２４）で表される化合物を製造する反応（
Ｃ）は、一般式（２３）で表される化合物のアルデヒド
基を水酸基に還元するもので、アルデヒド基を水酸基に
還元する慣用の還元方法のいずれも用いることができる
。この反応は、例えば、溶媒の存在下、一般式（２３）
で表される化合物に還元剤を作用させて行なわれる。こ
の反応で使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類などが例示できる
。 また、使用される還元剤としては、水素化ホウ素化合物
（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テ
トラメチルアンモニウム、ジボランなど）、水素化アル
ミニウム化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム
、水素化アルミニウムナトリム、水素化アルミニウム、
水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ
ーｔ−ブトキシアルミニウムリチウムなど）を例示でき
る。該反応は一り０℃〜室温、好ましくは一３０℃〜−
１０℃にて、１〜１０時間、好ましくは１〜５時間程度
で終了する。 一般式（２４）で表される化合物から一般式（２５）で
で表される化合物を製造する反応（ｄ）は、溶媒の存在
下、一般式（２４）で表される化合物に、一般式（１４
）で表されるスルホン酸化合物またはそのスルホ基にお
ける反応性誘導体を反応させることにより行なわれる。 この反応で使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、
アセトニトリルなどが例示できる。上記の一般式（１４
）で表されるスルホン酸化合物およびそのスルホ基にお
ける反応性誘導体としては、前記反応工程式−１０（ａ
）工程で例示されたスルホン酸化合物およびそのスルホ
基における反応性誘導体が挙げられる。一般式（２４）
で表される化合物に対する上記スルホン酸化合物または
そのスルホ基における反応性誘導体の使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量程度と
するのがよい。該反応は、好ましくは塩基の存在下に行
なわれる。塩基としては、前記の反応工程（ａ）で例示
したような有機または無機の塩基性化合物が用いられ、
好ましくは有機塩基を用いるのがよい。また該反応は、
通常−１０℃〜１００℃、好ましくはＯ℃〜室温程度で
行なわれ、１〜２０時間、好ましくは１〜１０時間程時
間路了する。 一般式（２５）で表される化合物から一般式（２６）で
表される化合物を製造する反応（ｅ）は、溶媒の存在下
または非存在下に、一般式（２５）で表される化合物に
酸類を反応させて行なわれる。使用される酸類としては
、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機
酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、塩
化亜鉛等のルイス酸、フェノール、クレゾール等のフェ
ノール性水酸基を有する化合物などが例示できる。一般
式（２５）で表される化合物に対する酸の使用割合は、
通常過剰量用いられる。また使用される溶媒としては、
酢酸等の有機酸、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、アセトニトリルなどが例示できる。さらに、使用さ
れる前記の酸類が液体の場合には溶媒を兼ねて用いるこ
とができる。該反応は、−２０℃〜８０℃、好ましくは
０℃〜室温程度で行なわれ、１〜１０時間、好ましくは
１〜５時間程度で終了する。 一般式（２８）で表される化合物から一般式（２７）で
表される化合物を製造する反応（ｆ’）は、溶媒の存在
下または非存在下に、一般式（２Ｂ）で表される化合物
に塩基性化合物を反応させることにより行なわれる。こ
の反応で使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなどが例
示できる。また、使用される塩基性化合物としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの無
機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられ、有機塩基
が好ましい。一般式（２６）で表される化合物に対する
上記の塩基性化合物の使用割合は、少なくとも等モル量
、通常はやや過剰量用いられる。該反応は、０〜１００
℃、好ましくは２０〜８０℃程度で行なわれ、１〜２０
時間、好ましくは１〜１０時間程時間路了する。 一般式（２７）で表される化合物から一般式（２８）で
表される化合物を製造する反応（ｇ）は、一般式（２７
）で表される化合物を還元反応に付すことにより行なわ
れる。還元方法としては、例えば、接触還元法、いわゆ
るバーチ還元等の溶解金属を用いる還元法等が挙げられ
る。 接触還元法を用いる場合、該還元反応は反応工程式−６
ａの接触還元法と実質的に同様に行なわれ、反応条件（
例えば、還元触媒、溶媒、反応温度、反応時間等）は反
応工程式−６ａの説明を参照できる。 また、溶解金属を用いる還元法を用いる場合、該反応は
例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を溶解
した液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン等の
溶液中で行なわれる。一般式（２７）で表される化合物
に対するアルカリ金属の使用割合は、１〜１０倍モル量
、好ましくは１〜５倍モル量程度用いられる。また該反
応においては、アルコール類を少量添加することが好ま
しく、アルコール類としてはｔ−ブタノールが好ましい
。 反応温度は一り０℃〜室温、好ましくは一３０’Ｃ〜０
℃程度にて行なわれ、反応時間は１〜１０時間、好まし
くは１〜３時間程度で終了する。 上記反応工程式−１１において、反応工程（ａ）〜（ｇ
）の生成物（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、
（２Ｂ）、（２７）および（２８）のＲ５がエステル残
基の場合、反応工程式−６ａの脱エステル化反応と実質
的に同様な方法で、それぞれの化合物をエステル残基の
脱離反応に付し、Ｒ５が水素原子の化合物に導くことが
でき、また、Ｒ５が水素原子の場合、反応工程式−３の
エステル化反応と実質的に同様な方法で、それぞれの化
合物をエステル化反応に付し、Ｒ５がエステル残基の化
合物に導くことができる。 反応工程式−１２ １式中、Ｒ６、Ｒ１３およびＸは前記と同じ、１１ａ Ｒはフタルイミド基またはフェニル酢酸アミド基を示す
。］ 上記の反応工程式において、一般式（２９）で表される
化合物から一般式（３１）で表される化合物を製造する
反応（ａ）は、塩基性化合物の存在下または非存在下に
、一般式（２９）で１表される化合物に一般式（３０）
で表される化合物を反応させることにより行なわれる。 ここで使用される塩基性化合物としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの無機塩基、ト
リエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
などのａ機塩基が挙げられる。該反応は、通常ｑ機溶媒
中で行なわれ、使用される溶媒しては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化
メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等、四塩化炭
素のハロゲン化炭化水素類などが例示される。一般式（
２９）で表される化合物に対する一般式（３０）で表さ
れる化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好まし
くは１〜２倍モル量程度用いられる。該反応は、−５０
℃〜室温、好ましくは一り０℃〜Ｏ℃程度で行なわれ、
１〜１０時間、好ましくは３０分〜６時間程度で終了す
る。 一般式（３１）で表される化合物から一般式（３２）で
表される化合物を製造する反応（ｂ）は、一般式（３１
）で表される化合物に、ヒドラジンまたはヒドラジン誘
導体を反応させることにより行なわれる。 この反応は、前記の反応工程式−７のヒドラジン分解法
と実質的に同様に行なうことができ、反応条件（例えば
、反応試薬、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応
工程式−７の説明を参照することができる。 一般式（３２）で表される化合物から一般式（３３）で
表される化合物を製造する反応（ｃ）は、一般式（３２
）で表される化合物に、フェニル酢酸またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体を反応させることにより行
なわれる。この反応は、前記反応工程式−１と実質的に
同様に行なわれ、反応方法（例えば、縮合剤を用いる方
法、混合酸無水物法、活性エステル化法等）および反応
条件（例えば、塩基性化合物、溶媒、反応温度、反応時
間等）は前記反応工程式−１の説明を参照することがで
きる。 一般式（３３）で表される化合物から一般式（３４）で
表される化合物を製造する反応（ｄ）は、不活性溶媒中
、塩基性化合物の存在下に一般式（３３）で表される化
合物を脱エステル化反応に付すことにより行なわれる。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、水
、メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる
。また、塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシドなどを例示できる。該
反応は、０℃〜１００℃、好ましくはＯ℃〜室温程度で
行なわれ、反応は１〜１０時間程時間路了する。 一般式（３４）で表される化合物から一般式（３５）お
よび（３６）で表される化合物を製造する方法（ｅ）は
、一般式（３４）で表される化合物に、アミド結合を切
断できる酵素を作用させることにより行なわれる。・こ
の反応は、前記反応工程式−９における一般式（１０−
ｂ）で表される化合物から一般式（１０−ｃ）で表され
る化合物を製造する方法と実質的に同様に行なわれ、反
応条件（例えば、使用される酵素、溶媒、反応液のｐＨ
，反応温度、反応時間等）は前記反応工程式−９の説明
を参照することができる。反応終了後、反応液中から、
酵素反応によりアミド結合が切断された化合物とアミド
結合が切断されなかった化合物を分離することにより、
それぞれ一般式（３５）で表される化合物と一般式（３
８）で表される化合物を得ることができる。 一般式（３５）で表される化合物から一般式（３７）で
表される化合物を製造する方法（１’）は、一般式（３
５）で表される化合物をエステル化反応に付すことによ
り行なわれる。この反応は、前記反応工程式−３と実質
的に同様に行なわれ、反応条件（例えば、酸触媒、溶媒
、反応温度、反応時間等）は前記反応工程式−３の説明
を参照することができる。 一般式（３７）で表される化合物から一般式（３８）で
表される化合物を製造する反応（ｇ）は、一般式（３７
）で表される化合物に、フェニル酢酸もしくはそのカル
ボキシ基における反応性誘導体を反応させるか、または
フタル酸もしくはフタル酸の反応性誘導体を反応せさる
ことにより行なわれる。 一般式（３７）で表される化合物とフェニル酢酸または
そのカルボキシ基における反応性誘導体との反応は、前
記反応工程式−１の反応と実質的に同様：ど行なわれ、
反応方法（例えば、縮合剤を用いる方法、混合酸無水物
法、活性エステル化法等）および反応条件（例えば、塩
基性化合物、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応
工程式−１の説明を参照することができる。 一般式（３７）で表される化合物とフタル酸またはフタ
ル酸の反応性誘導体との反応は、通常不活性溶媒中で行
なわれる。フタル酸の反応性誘導体としては、フタル酸
無水物、Ｎ−メトキシカルボニルフタルイミド、Ｎ−エ
トキシカルボニルフタルイミド、Ｎ−フェノキシカルボ
ニルフタルイミド等のＮ−（エステル化カルボキシ）フ
タルイミド、２−メトキシカルボニル安息香酸クロリド
、２−エトキシカルボニル安息香酸クロリド、２−フェ
ノキシカルボニル安息香酸クロリド等の２−（エステル
化カルボキシ）安息香酸ハライド等が例示される。 この反応において、フタル酸を用いる場合には、該反応
は前記反応工程式−１の方法と実質的に同様に行なうこ
とができ、反応方法（例えば、縮合剤を用いる方法、混
合酸無水物法、活性エステル化法等）および反応条件（
例えば、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応工程
式−１の説明を参照することができる。 フタル酸無水物を用いる場合には、該反応は不活性溶媒
中で行なわれ、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類等を例示できる。この反応において、一般式（３７
）で表される化合物に対するフタル酸無水物の使用割合
は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用
いられ、反応温度は室温〜１００℃、好ましくは４−０
〜８０℃程度で行なわれる。 Ｎ−（エステル化カルボキシ）フタルイミドを用いる場
合には、該反応は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
に行なわれる。 この反応で使用される不活性溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、プロパツール等のアルコール類、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類などを例示できる。また
塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩
または炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基が
挙げられる。 一般式（３７）で表される化合物に対するＮ−（、エス
テル化カルボキシ）フタルイミドの使用割合は、少なく
とも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ、ま
た一般式（３７）で表される化合物に対する塩基性化合
物の使用割合は１〜１０倍モル量とされる。該反応の反
応温度は、０〜５０℃、好ましくは室温下で行なわれ、
１〜５時間で終了する。 また、２−（エステル化カルボキシ）安息香酸ハライド
を用いる場合には、該反応は不活性溶媒中、塩基性化合
物の存在下に行なわれる。 この反応で使用される不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族
炭化水素類等を例示できる。また、塩基性化合物として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩な
どの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙げられる。 一般式（３７）で表される化合物に対する２−（エステ
ル化カルボキシ）安息香酸ハライドの使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられる
。該反応は０℃〜室温にて行なわれ、１〜５時間で終了
する。 なお、前記の反応（「）と本反応（ｇ）の反応順序を逆
にしてもよい。即ち、一般式（３５）で表される化合物
を本反応に付した後、前記エステル化反応に付し、一般
式（３８）で表される化合物を製造してもよい。 一般式（３８）で表される化合物から一般式（３９）で
表される化合物を製造する反応（ｈ）は、一般式（３８
）で表される化合物をオゾン酸化反応に付すことにより
行なわれる。該反応は、前記反応工程式−１１（ｂ）工
程と実質的に同様に行なわれ、反応条件（例えば、溶媒
、反応時間等）は前記反応工程式−１１（ｂ）工程の説
明を参照することができる。 一般式（３９）で表される化合物から一般式（４０）で
表される化合物を製造する反応（１）は、一般式（３９
）で表される化合物を還元反応に付すことにより行なわ
れる。該反応は、前記反応工程式−１１（ｃ）工程と実
質的に同様に行なわれ、反応方法および反応条件（例え
ば、還元剤、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応
工程式−１１（ｃ）工程の説明を参照することができる
。 ｍ一般式（４０）で表される化合物から一般式（４１）
で表される化合物を製造する反応（ｊ）は、一般式（４
０）で表される化合物にスルホン酸化合物またはそのス
ルホ基における反応性誘導体を反応させることにより行
なわれる。該反応は前記反応工程式−１１（ｄ）工程と
実質的に同様に行なわれ、反応方法および反応条件（例
えば、溶媒、反応時間等）は前記反応工程式−１１（ｄ
）工程の説明を参照することができる。 一般式（４１）で表される化合物から一般式（４２）ｒ
表される化合物を製造する反応（ｋ）は、一般式（４１
）で表される化合物に酸を反応させることにより行なわ
れる。該反応は、前記反応工程式−１１（（１）工程と
実質的に同様に行なわれ、反応方法および反応条件（例
えば、酸、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応工
程式−１１（ｅ）工程の説明を参照することができる。 一般式（３Ｂ）で表される化合物から一般式（４３）で
表される化合物を製造する反応（１）は、一般式（３６
）で表される化合物をフェニルアセチル基の脱離反応に
付すことにより行なわれる。該反応は前記反応工程式−
６ｂの方法と実施的に同様に行なうことができ、反応方
法および反応条件（例えば、酸性化合物、溶媒、反応温
度、反応時間等）は前記反応工程式−６ｂの説明を参照
することができる。 一般式（４３）で表される化合物から一般式（４４）で
表される化合物を製造する反応は、一般式（４３）で表
される化合物を、前記の（ｆ’）　、（ｇ）　、（ｈ）
、（ｉ）　、（Ｄおよび（ｋ）の反応工程に順次付すこ
とにより行なわれ、これら各工程の反応方法および反応
条件等は前記各反応工程の説明を参照することができる
。 なお、前記反応工程式−１１の（ａ）工程の出発原料で
ある一般式（２１）で表される化合物は、一部新規化合
物を包含し、該新規化合物は下記の反応工程で製造する
ことができる。 （以下余白） 反応工程式−１３ ［式中、Ｒ６およびＸは前記と同じ。］上記の反応工程
式において、一般式（４５）で表される化合物から一般
式（４７）で表される化合物を製造する反応は、溶媒の
存在下、一般式（４５）で表される化合物に、一般式（
４Ｇ）で表される化合物を反応させることにより行なわ
れる。この反応で使用される溶媒としては、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水・索類、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトニト
リル、ピロリドンなどが挙げられ、エーテル類が好まし
い。一般式（４５）で表される化合物に対する一般式（
４Ｂ）で表される化合物の使用割合は、少なくとも等モ
ル量、好ましくは１−１．２倍モル量用いる。また、該
反応は塩基性化合物の存在下に行なうのが好ましく、塩
基性化合物としては反応工程式−１で例示されたような
化合物が挙げられ、該塩基性化合物は一般式（４５）の
化合物に対して、１〜５倍モル量、好ましくは１〜１．
２倍モル量程度添加される。反応温度はＯ℃〜１００℃
、好ましくはＯ℃〜室温程度で行なわれ、反応時間は１
〜１０時間、好ましくは１〜５時間程度で終了する。 上記で得られた一般式（４７）で表される化合物から一
般式（４８）で表される化合物を製造する反応は、一般
式（４７）で表される化合物を脱エステル化反応に付す
ことにより行なわれる。該反応は、反応工程式−６ａに
示される脱エステル化反応における酸または塩基を用い
た加水分解反応と実質的に同様に行なわれ、反応条件（
例えば、酸性化合物、塩基性化合物、溶媒、反応温度、
反応時間等）は反応工程式−６８の説明を参照すること
ができる。 一般式（４８）で表される化合物から一般式（２１−ａ
）で表される化合物を製造する反応は、溶媒の存在下ま
たは非存在下に、一般式（４８）で表される化合物にハ
ロゲン化剤を反応させ、一般式（２１−ａ）で示される
酸ハライド化合物を製造する反応で、カルボキシ基をハ
ロカルボニル基に変換する慣用の方法がいずれも適用で
きる。ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリ
ド、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェニ
ルホスフィンジブロミド、トリフェニルホスフィンジク
ロリド、オキザリルクロリド、ベンゾイルクロリド等が
挙げられる。一般式（４８）で表される化合物に対する
ハロゲン化剤の使用割合は、少なくとも等モル量、好ま
しくは過剰量使用するのがよい。該反応は、通常不活性
溶媒中で行なわれ、溶媒としては、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類
などが例示でき、また前記のハロゲン化剤が液体の場合
には溶媒を兼ねて用いることができる。反応温度は、−
２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃程度で行な
われ、反応時間は１〜２０時間、好ましくは１〜５時間
程度で終了する。 本発明の抗菌剤に含有される一般式口）で表わされる化
合物の内、塩基性基を有する化合物は医薬的に許容され
る酸を作用させることにより、また酸性基を有する化合
物は医薬的に許容される塩基性化合物を作用させること
により容易に塩を形成し得る。鎖酸としては、例えば、
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸
、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタン
スルホン酸等のを機成を例示でき、該塩基性化合物とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルかり金属炭
酸塩または重炭酸塩等を例示できる。 また、本発明の抗菌剤に含有される化合物の塩には、当
然に分子内塩および第４級アンモニウム塩も包含される
。 該第４級アンモニウム塩は、不活性溶媒の存在下、対応
する化合物に、前記の低級アルキルハライド、低級アル
ケニルハライド、フェニル置換低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキルハライド、カルボキシ低級アルキルハラ
イド、スルホ低級アルキルハライド、スルファモイル低
級アルキルハライド、低級アルキルチオ低級アルキルハ
ライド、ヒドロキシ低級アルキルハライド、シアノ低級
アルキルハライド、カルバモイル低級アルキルハライド
等のハライド化合物を反応させることにより得ることが
できる。不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類を例示することができ
る。該反応は、室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜
８０℃程度にて、２〜８時間程度反応させることにより
終了する。上記のハライド化合物の使用量は、対応する
化合物に対して１〜１．５倍モル量程度使用するのがよ
い。 反応終了後、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成工業■
製）、アンバーライトＸＡＤ−２（ローム　アンド　ハ
ス社製）等を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製することによりハロゲンイオンを除去し、分子内塩を
形成することができる。 斯くして得られる化合物は、通常の分離手段により容易
に単離精製できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、
プレバラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用できる
。 本発明の抗菌剤に含有される一般式（１）で表される化
合物は、当然に光学異性体ならびにシン異性体およびア
ンチ異性体を含むものである。これらの異性体は、慣用
の分割法、例えば、光学分割剤を使用する方法、酵素を
使用する方法などで分離することができる。 本発明の抗菌剤は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用
いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤
、顆粒剤、カプセル剤、串刺、注射剤（液剤、懸濁剤等
）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体として、この分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン
、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収
促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン
、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸な
どの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ成木、
ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる
。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣剤、ゼラチン披包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として、こ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブド
ウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、
カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。小割の形態に
成形するに際しては、担体として、従来公知のものを広
く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができる
。注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤および
懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく
、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに
際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール
、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化インステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙
げることができる。なお、この場合等偏性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色材
、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該
治療剤に含有せしめてもよい。ペースト、クリームおよ
びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例え
ば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベント
ナイト等を使用できる。 本発明の抗菌剤中に含有されるべき一般式（１）で表さ
れる化合物、それらの化合物の医薬的に許容される塩、
それらの４位のカルボン酸エステル化合物および該化合
物の第４級アンモニウム塩の量は、特に限定されず広範
囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とす
るのがよい。 本発明の抗菌剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度など
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブ
ドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投
与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮
下もしくは腹腔内投与される。小割の場合には直腸内投
与される。 本発明の抗菌剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通
常有効成分量として、−日当り体重１ｋｇ当り１〜１０
０　ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇとするのがよく、該
製剤は、１日に２〜４回に分けて投与することができる
。 （以下余白） 〈実施例〉 以下、参考例、実施例および製剤例に基づいて、この発
明をより詳細に説明する。 参考例１ ベンジル　７−アジド−３−メタンスルホニルオキシメ
チル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレ
ート１．２３ｇ　（３ミリモル）を塩化メチレンに溶解
した後、（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−５，６−シオキソー１．２．４−）リアジン−３−イ
ル）チオール０．５７ｇ　（３，６ミリモル）を加える
。溶液をＯ℃〜２℃に冷却し、トリエチルアミン０，５
浦（３，６ミリモル）を滴下する。同温で３０分間反応
した後、室温にて３時間反応する。反応終了後、反応液
を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、
標記化合物０．９５ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　２　）δ：　３．４１　（３Ｈ，ｓ
）、３．６５〜４．１６　（２Ｈ，ｍ）　、４．１７（
ＩＨ，ｄ）　、４．４６　（、ＩＨ，ｄ）　、５．２２
（ＩＨ，ｄ）　、５．２６　（２Ｈ，ｓ）　、７．３０
〜７．４５　（５Ｈ，ｍ） 参考例２ ベンジル　７−アジド−３−［（１，４，５゜６−テト
ラヒドロ−４−メチル−５，６−シオキソー１．２’、
４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カル。 ボキシレート４００ｍｇ（０，８５ミリモル）をジクロ
ロメタン８０１！に溶解する。トリエチルアミン０．１
２）ｆ　（０，８５ミリモル）を加えた後、０℃〜２℃
にて硫化水素を導入し飽和させる。飽和後１時間反応さ
せる。反応終了後、反応液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮すると標記化
合物３７０■を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　−ＣＤＣｊｌ　ｇ　）δ：３
．３９　（３Ｈ，ｓ）　、３．５５〜４．１７（２Ｈ，
ｍ）　、４．２０　（ＩＨ，ｄ）　、４．４１（ＩＨ，
ｄ）　、４．４５〜４．７２　（ＩＨ，ｍ）、４．７９
　（ＩＨ，ｄ）　、５．２３　（２Ｈ，ｓ）、７．２０
〜７．４８　（５Ｈ，ｍ） 参考例３ 参考例２と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　ｍ　）δ：３．５３〜４．０１（
２Ｈ，ｍ）　、４．２０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）
　、４．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．６５
　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、１０Ｈｚ）、４．８６　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、）　、６．９０（ＩＨ，ｓ）　
、７．１４〜７．７０　（ＩＯＨ，ｍ）８．５１　（Ｉ
Ｈ，ｓ） 参考例４ ベンジル　７−アジド−３−［（１，２，３−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート５．１７ｇ　（１２ミ
リモル）を塩化メチレン３６０　ｘｌに溶解した後、ニ
トロメタン６０１１を加える。無水塩化アルミニウム８
．ＯＯｇ　（６０ミリモル）をニトロメタン６０厭に溶
解した溶液を室温にて滴下する。滴下後１時間反応を行
なう。 反応液を氷水中に加えると少量の結晶が析出する。 テトラヒドロフランを加え結晶を溶解する。有機層を分
取する。水層よりテロラヒドロフラン：酢酸エチル−１
：１の混合溶媒にて一回抽出する。 有機層を合わせ飽和食塩水を用い、３回洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムを用い乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃
縮すると粗結晶を得る。これを塩化メチレンで洗浄し、
標記化合物３．６０ｇを得る。 淡褐色粉末 ｍｐ：１４８℃（変色）、１８３℃（分解）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｌｌ）δ： ３．７３〜４．１１　（２Ｈ，ｍ）、 ４．４１　（２Ｈ，ｓ）　、４．６４〜４，９２（ＬＨ
，ｍ）　、５．７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）８．９
３　（ＩＨ，ｓ） 参考例５ 参考例４と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ： ３．７５〜３．９０　（２Ｈ，ｍ）　、４．５３（２Ｈ
，ｄｄ）　、４．７４　（ＩＨ，ｄ）、５．６９　（Ｉ
Ｈ，ｄ）　、９．４９　（ＩＨ，ｓ）参考例６ 参考例４と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ［ｉ）δ： ３．７５〜３．９０　（２Ｈ，ｍ）　、４．３６（２Ｈ
，ｓ）　、４．７４　（ＩＨ，ｄ）　、５．７１（ＩＨ
，ｄ）　、８．８５　（１１（、ｓ）参考例７ 一ト ７−アジトー３−　［（１，２，３−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−インセフェム
−４−カルボン酸３．６０ｇ　（１０゜６ミリモル）を
メタノール５０ν！とテトラヒドロフラン５０１！の混
合溶媒に懸濁する。室温にてジフェニルジアゾメタン４
．１２ｇ　（２１，２ミリモル）を加える。３０分反応
した後、反応液を減圧濃縮する。少量のメタノールを加
え充分に結晶化させた後、結晶を濾取すると、微黄色粉
末の標記化合物４．４０ｇを得る。 ｍｐ　：　２０３℃〜２０５℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＢ）δ： ３．７７〜４．１５　（２Ｈ，ｍ）　、４．３０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、’４．４８　（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、４．６５〜４．９６　（ＩＨ。 ｍ）　、５．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、６．８
６　（ＩＨ，ｓ）　、７．１４〜７．７３（ＩＯＨ，ｍ
）　、８．８８　（ＩＨ，ｓ）参考例８ −３−　［（１，２，３−チアジアゾール−５−イ参考
例７と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物
を得る。 ｍｐ：１９０℃（着色）１９４℃（分解）［αコ　　−
−１２６＠　（Ｃ−１，クロロホルム）ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｎ　ｘ　）δ：　３．７８　（ＩＨ，ｍ）、３．９８　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ。 ９．５Ｈｚ）　、４．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．８
Ｈｚ）　、４．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　−１３，８Ｈｚ
）　、４．５９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、４
．０Ｈｚ）　、５．２５　（ＩＨ。 ｄ、Ｊ−５，２Ｈｚ）　、６．８６　（ＩＨ，ｓ）、７
．３〜７．６　（１０Ｈ，ｍ）　、８．４９（ＩＨ，ｓ
） 参考例９ ル）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート 参考例７と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。　黄色粉末 ｍｐ：１’９３℃〜１９４℃ ［ａ］　　　−−１２８”　　（Ｃ−１，クロロホルム
）ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：　３．７８　（ＩＨ，
ｍ）、３．９８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ。 ９．５Ｈｚ）　、４．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　−１３，
８Ｈｚ）　、４．５９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１，３Ｈ
ｚ、４．０ＯＨｚ）　、４．７６　（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５．２Ｈｚ）　、６．８８　（ＩＨ，ｓ、）、７．
２８　（２Ｈ，ｔ　ｔ、Ｊ−８，５Ｈｚ、１．８Ｈｚ）
　、７．３４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３
５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、）、７．４２　（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ。 １．８Ｈｚ）　、７．５６　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　−８，
５Ｈｚ、１．８Ｈｚ）　、８．９５　（ＩＨ，ｓ）参考
例１０ ベンジル　７−アジド−３−クロロメチルー△３　　Ｑ
−２−インセフェム−４−カルボキシレート ベンジル　７−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート３３０ｍ
ａ（１ミリモル）を塩化メチレン１０１！に溶解する。 水冷下にてトリエチルアミン０．２８ｙｆ（２ミリモル
）、を加えた後、続いて塩化チオニル０．１１１７　（
１，５ミリモル）を滴下する。１５分反応後、反応液に
氷水を加える。塩化メチレン層を分取し、塩化メチレン
層を氷水で２回、飽和食塩水で１回洗浄する。無水硫酸
ナトリウムを用い乾燥した後濾過する。濾液を減圧濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：塩化メチレン：酢酸エチル−２０’：１）を用
い分離精製を行い、標記化合物３００Ｔｎｇを得る。　
淡黄色粉末 ｍｐ　：　５７〜５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：３．６４〜４．１２（２
Ｈ，ｍ）　、４．６４　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、。 １０Ｈｚ）　、４．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
５、　１３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、
５．　２４（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ）　　、５．　
３０　　（２Ｈ，ｓ）７、　２０〜７．　６２　　（５
Ｈ，ｍ）参考例１１ ベンジル　７−アジド−３−ヒドロキシメチル−Δ３−
０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート６．６１
ｇ　（２０ミリモル）を塩化メチレン１００　ｘｉに溶
解する。水冷下にて、トリエチルアミン５．５９ｘｌＣ
４０ミリモル）を加えたのち、塩化チオニル２．１３ｘ
ｌ【３０ミリモル）を滴下する。２０分間反応した後氷
水を加える。塩化メチレン層を分取し、塩化メチレン層
を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄する。無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した後濾過する。濾液を減圧濃縮す
ると粗ベンジル　７−アジド−３−クロロメチル−Δ３
−０−２−インセフェム−４−カルボキシレートを得る
。これを、ジメチルホルムアミド１００　ｘｌに溶解し
た後、ナトリウム　１，２．３−チアジアゾール−５−
チオレートの２０％含水物５．２６ｇ　（３０ミリモル
）を加える。１時間３０分反応援、減圧濃縮する。酢酸
エチルを加え溶解後、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し濾液を減圧
濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：塩化メチレン：酢酸エチル−１０：１）を用い分離
精製を行い、標記化合物４．０２ｇを得る。 また、ベンジル　７−アジド−３−ヒドロキシメチル−
Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボキシレート３
．４１ｇを回収する。 淡黄色粉末 ｍｐ：１１９〜１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｘ　）δ：３．６０〜４．１２（２
Ｈ，ｍ）　、４．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　
、４．３４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．６１　
（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、１０Ｈｚ）、５．１９　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、５．２５（２Ｈ，ｓ）　　、
７．　２３〜７．　５４　　（５Ｈ，ｍ）　　、８、　
５２　　（ＩＨ，ｓ） 参考例１２ 乞 （３Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−（α−ベンジルオキシカルボニル
−β−ヒドロキシ−α、β−プロペニル）〜３−アジド
−４−メタンスルホニルオキシメチル−２−アゼチジノ
ン２６．３ｇ　（６４ミリモル）を乾燥した塩化メチレ
ン３００　ｘｌに溶かし、その溶液をドライアイス−ア
セトン浴で一３０℃に冷却する。この溶液に無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸２１．７ｇ　（７７ミリモル）
を加える。トリエチルアミン１２．５１１１（９０ミリ
モル）を乾燥した塩化メチレン１１０　’１１に溶かし
た液を４０分間かけて、先の溶液に滴下する。滴下終了
後、同温度で２０分間撹拌し、１０％塩酸水を反応液に
加え、水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物３１
．３ｇを暗赤色油として得る。 ［α］　　　−−５２，９°　（Ｃ−３，４８，クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　ｓ　）δ：　２．２７　（３Ｈ，
ｓ）、２．８６　（３Ｈ，ｓ）　、４．．１８〜４．６
４（３Ｈ，ｍ）　、４．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ
）５．２７　（２Ｈ，ｓ）　、７．３８　（５Ｈ，ｓ）
参考例１３ Ａ）　　　（３８，４Ｓ）−Ｎ−（α−ベンジルオキシ
カルボニル−β−トリフルオロメタンスルホニル−α、
β−プロペニル）−３−アジド−４−メタンスルホニル
オキシメチル−２−アゼチジノン３０’、３ｇ（５６ミ
リモル）を塩化メチレン３００厭に溶解し、その溶液を
０℃に冷却する。この溶液に、トリエチルアミン９．３
７ｘｌＣロアミリモル）を塩化メチレン９４１！に溶か
した溶液を滴下する。滴下終了後、室温で４０分間撹拌
する。 次に反応液に、ヨウ素の０．１Ｍ塩化メチレン溶液６７
２ｘｌＣロアミリモル）を１時間半かけて滴下する。１
時間撹拌後、反応液を２回水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を除去する。 このようにして、粗（３Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−（α−ベンジ
ルオキシカルボニル−β、γ−ショートーα、β−プロ
ペニル）−３−アジド−４−メタンスルホニルオキシメ
チル−２−アゼチジノン４２゜０ｇを得る。 得られた粗生成物を精製せずに、そのまま次の反応に用
いた。 Ｂ）　上記反応で得られた粗ヨウ化物４２．０ｇをジメ
チルホルムアミド６００１１に溶解し、この溶液に水０
．６ｘｌを加えた。次に水冷下でギ酸カリウム１８．８
ｇ　（２２４ミリモル）を加えた。 室温で１２時間撹拌後、反応液を氷水Ｉノにあけ、塩化
メチレンで５回抽出する。抽出液を水で４回洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去し、粗ベン
ジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−ホルミルオキ
シメチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキ
シレート２４．７ｇを褐色油状物として得た。 Ｃ）　上記のようにして得られた粗ホルメイト化合物２
４．７ｇをアセトン２００　ｘｌおよび水１００１！の
混合溶液に溶し、これに１２Ｍ塩酸１２１１を加え、こ
の混合液を２８℃に加温し、このままの温度で６時間撹
拌する。反応液を水にあけ、塩化メチレンで５回抽出し
、さらにこれを水で３回洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、粗ベンジル　（６Ｓ、
７Ｓ）−７−アジド−３−ヒドロキシメチル−Δ３．−
Ｑ−２−イソセフェムー４−カルボキシレートを得る。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
塩化メチレン：酢酸メチル−１５：１）により精製し、
標記化合物３１．５ｇを橙色油として得る。 ［α］　　　−−２９°　（Ｃ−０，６２，クロロホル
ム） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　ど　）　δ　：３．６０〜３．９
０（ＩＨ，ｍ）　　、　３．　９４　　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ＝１０Ｈｚ）　　、４．　２７　　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ＝１４Ｈｚ）４、　５１　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝
１４Ｈｚ）　　、４．　６１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、３Ｈｚ）、５、　２０　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５
Ｈｚ）　　、　５．　２９（２Ｈ，ｓ）　　、　７．　
００〜７．　７３　　（５Ｈ，ｍ）参考例１４ Ａ）　ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−ヒ
ドロキシメチル−八３−０−２−イソセフェム−４−カ
ルボキシレート３．１５ｇ　（９，５４ミリモル）を塩
化メチレン１００　ｘｌに溶解後、氷−メタノール浴で
冷却し、トリエチルアミン２、　１３ｖｌ　（１５，６
ミリモル）、続いて塩化メタンスルホニル０．９６シｆ
（１２，４０ミリモル）を滴下する。４０分撹拌後、反
応液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、粗ベンジル　（６
Ｓ。 ７Ｓ）−７−アジド−３−メタンスルホニルオキシメチ
ル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルホキシレー
）４．８２ｇを得る。これをそのまま次の反応に使用す
る。 Ｂ）　上記の反応で得られた粗メシレート化合物４．８
２ｇを塩化メチレン１００１１に溶解し、これに１．３
．４−チアジアゾール−２−チオール１．３５ｇ　（１
１，４５ミリモル）、トリエチルアミン１．６ｘｌ　（
１１，４５ミリモル）を加え、室温で１時間半撹拌する
。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、水
で２回洗浄する。 さらに減圧下で溶媒を除去し、赤茶色の油状物質を得る
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：酢酸エチル：ヘキサン−１：　１）で精製し、標記化
合物３．０３ｇを淡褐色の粉末として得る。 〔α］　　　−−１４７，６８’　　（Ｃ−１，クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｌ　　ｓ　　）　　δ　：３．５３
〜４．０８（２Ｈ，ｍ）　　、４．　４０　　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４．　５５　　（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ＝１１Ｈｚ。 ３Ｈｚ）　　、４．　７７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１
４Ｈｚ）　　、５、　１７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−５
Ｈｚ）　　、５．　２４（２Ｈ，ｓ）　　、６．　８８
〜７．　５３　　（５Ｈ，ｍ）　　、８、　９２　　（
ＩＨ，ｓ） 参考例１５ Ａ）　ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）　−７−アジド−３−
ヒドロキシメチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート３．３２ｇ　（１０゜０５ミリモル）
を塩化メチレン１００　ｘｌに溶解する。水冷下にてト
リエチルアミン２．８１ｙｆ（２０，１０ミリモル）を
加えた後、続いて塩化チオニル１．０７ｆｆｆ　（１５
，０８ミリモル）を滴下する。２０分間反応応援反応液
に氷水を加える。塩化メチレン層を分取し、これを水で
２回、飽和食塩水で１回洗浄する。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を除去し、粗ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）
−７−アジド−３−クロロメチル−Δ３−０−２−イン
セフェム−４−カルボキシレートを得る。 Ｂ）　上記反応で得られた粗クロライド化合物をジメチ
ルホルムアミド５０１！に溶解した後、ナトリウム　１
，２．３−チアジアゾール−５−チオレートの２０％含
水物２．６４ｇ　（１５，０８ミリモル）を加える。１
時間３０分反応をおこなった後減圧濃縮する。酢酸エチ
ルを加えて溶解後、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧除去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：塩化メチレン：酢酸エチル−１０：１）を用いて精
製し標記化合物１．２７ｇを得る。 また、ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−ヒ
ドロキシメチル−△３−０−２−カルボキシレート１．
１３ｇを回収する。 淡黄色粉末 ｍｐ：１１４．５〜１１５℃ ［α］　　　−−１３３＠　（Ｃ−１，クロロホルム）
ＮＭＲ（ＣＤＣｆＩ　ｇ　　）　　δ　：３．６０〜４
．１２（２Ｈ，ｍ）　　、４．　１７　　（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ−１３Ｈｚ）　　、４．　３４　　（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ−１３Ｈｚ）　　、４、　６１　　（ＩＨ，Ｑ、
　　Ｊ＝３Ｈｚ、　　１０Ｈｚ）　　、５、　１９　　
（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ）　　、　５．　２５（２
Ｈ，ｓ）　　、　７．　２３〜７．　５４　　（５Ｈ，
ｍ）　　、８、　５２　　（ＩＨ，ｓ） 参考例１６ 窒素気流下、ベンジル　７−アジド−３−アセトキシメ
チル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルポキシレ
ート１６．７６ｇ　（４５ミリモル）を塩化メチレン２
３０　ｘｌに溶解する。ついで、室温にてヨードトリメ
チルシラン１４．０８１ｆ（９９ミリモル）を加え２時
間反応する。続いて、２−メルカプト−１，３，４−チ
アジアゾール１１．７ｇ　（９９ミリモル）及びトリエ
チルアミン１３．９ｘｌ　（０，１モル）の塩化メチレ
ン溶液（５０ｘｌ　）を滴下する。１時間撹拌後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出する。水層を１０
％塩酸水を用いｐＨ１に調製すると沈澱物が析出する。 濾取し、水洗、乾燥することにより標記化合物１１．６
ｇを得る。 液種色粉末 ｍｐ：１７８〜１８２℃（分解） 参考例１７ ツーアジド−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−
カルボン酸１０．７ｇ　（３２ミリモル）を塩化メチレ
ン３２０　ｘｉに懸濁する。ついで、トリエチルアミン
８．（Ｉｆ（６４ミリモル）を加え均一溶液とした後、
水冷上硫化水素ガスを導入する。１．５時間反応後減圧
濃縮する。粗生成物に水１００　ｘｔ及びアセトン１０
０　ｘｌを加え、−７℃に冷却する。つぎにフェニルア
セチルクロリド８．２ｙｆ（６４ミリモル）をアセトン
３０１１に溶解した溶液を滴下する。この間、ＩＮ−水
酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ８〜７．５に調整しな
がら反応を行なう。滴下終了後、１時間かけて０℃まで
昇温させ、酢酸エチル２００　ｘｌを加え洗浄後、水層
を分離し１０％塩酸水を用いｐＨ１とする。酢酸エチル
−テトラヒドロフラン（１：１）の混合液３００　ｘｌ
で３回抽出し、冑機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、残奇にエチル
エーテルを加え粉末化することにより標記化合物１３．
１８ｇを得る。 微黄色粉末 ｆｉｌｌ）：１１２℃（変色）、１５８℃（分解）参考
例１８ Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸７−フェ
ニルアセトアミド−３−（１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−Δ３−〇−２−イソセフェム
ー４−カルボン酸１１゜２４ｇ（２６ミリモル）を炭酸
水素ナトリウム２．１８ｇ　（２６ミリモル）の水５０
１！溶液に溶解し、ついでペニシリンＧアミダーゼ（ベ
ーリンガーφマンハイム社製）５ｇ：を加え撹拌する。 反応の進行に併いｐＨが下がるので希アンモニア水を用
いｐＨ７，５〜８に調整する。１時間反応後、濾過し、
濾液を分取する。リン酸を加えｐＨ１，９にした後、酢
酸エチル−テトラヒドロフラン（１：　１）の混合液３
００　ｘｌで２回抽出し、水層を濃アンモニア水を用い
ｐＨ３，８に調整し。 水冷する。析出する沈澱物を濾過、水洗し、減圧乾燥す
ることにより標記化合物２．４２ｇを得る。 微黄色粉末 ｍｐ　：　１４０℃（変色） ［α］　　　−−５１’　　（Ｃ−１，ジメチルスルホ
キシド） 参考例１９ エチル　（４，５−シス−ジフェニル−２−第４．５−
シス−ジフェニル−２−オキソオキサゾリジン４８．６
ｇ　（２０３ミリモル）をテトラヒドロフラン３３０　
ｘｉに懸濁し、水素化ナトリウム８．１２ｇ　（２０３
ミリモル）を水冷下で注意深く加える。そして、ブロモ
酢酸エチル３３．９ｇ（２０３ミリモル）を滴下し、室
温で４時間、撹拌する。反応液を１０％塩酸水６０　ｘ
ｌと氷水５００　ｙｌの混合液中に注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル−４：１）にて精製し、黄色油状の標記化合物
４０．６ｇを得る。 マススペクトル：ｍ／ｅ−３２６ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：　１．２６　（３Ｈ，ｔ
）、３．４　（ＩＨ，ｄ）　、４．２９　（２Ｈ，ｑ）
、４．４８　（ＩＨ，ｄ）　、５．３４　（ＩＨ，ｄ）
、５．９２　（ＩＨ，ｄ）　、６．８０〜７．２０（１
，０Ｈ，ｍ） 参考例２０ エチル　（４，５−シス−ジフェニル−２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）アセテート４０゜６ｇ　（１２５
ミリモル）をテトラヒドロフラン１００１１に溶解し、
水酸化ナトリウム６ｇ　（１５０ミリモル）を水４０１
！に溶解した水溶液を加え、室温で１５分間撹拌する。 均一化した反応液に水１５０　ｘｉを加えジイソプロピ
ルエーテル２０１！で２回洗浄し、水層を１０％塩酸水
でｐＨ２にする。 酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンとｎ−ヘ
キサンの混合溶媒から再結晶し、白色結晶の標記化合物
２９．１．を得る。 ｍｐ：１６１〜１６３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｇｓ　）δ：３，４９　（ＩＨ，ｄ）、
４．５６　（ＩＨ，ｄ）　、５．３５　（ＩＨ，ｄ）、
５．９５　（ＩＨ，ｄ）　、７．０７　（ＩＯＨ。 ｂｒ）、　８．　０１　　（ＩＨ，ｂｒ）参考例２１ （４，５−シス−ジフェニル−２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）酢酸２９．１ｇ　（９７，９ミリモル）と
オキザリルクロリド１８．６ｇ（１４７ミリモル）とベ
ンゼン１２０　ｙｌの混合懸濁液を２時間加熱還流し、
均一溶液となったところで溶媒を留去する。淡茶油状の
標記化合物３０゜９ｇを得る。 マススペクトル：ｍ／ｅ−２５３（Ｍ”−６３）ＮＭＲ
（ＣＤ（、Ｉｇ　）δ：　３．８１　（ＩＨ，ｄ）、４
．８８　（ＩＨ，ｄ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄ）、５
．９４　（ＩＨ，ｄ）　、６．７０〜７．２０（ＩＯＨ
，ｍ） 参考例２２ カルボニルプロピル）−４−スチリルーアゼチジ２−（
３−フェニルアリリデン）アミノ−３゜３−エチレンジ
オキシ酪酸エチル３５．６ｇ（１１７ミリモル）を塩化
メチレン２５０　ｘｉに溶解し、トリエチルアミン１５
．７ｇ　（１５５ミリモル）を−５０℃にて加える。こ
の溶液に、−６０℃にて、（４，５−シス−ジフェニル
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）アセチルクロラ
イド３０．９ｇ　（９７，９ミリモル）を塩化メチレン
８０１１に溶解した溶液を滴下し、−５０℃で２時間撹
拌する。反応液を水、１０％塩酸水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾
液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、淡茶結
晶を得る。これを塩化メチレンとｎ−ヘキサンの混合溶
媒から再結晶して、白色結晶の標記化合物のジアステレ
オマー混合物３２．２．を得る。 ｍｐ：１９６〜１９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＲｓ　）δ：　１．２０　（３Ｈ，ｔ）
、１、　３７　　（３Ｈ，ｔ）　　、　１．　４５　　
（３Ｈ，ｓ）　　、１、　４８　　（３Ｈ，ｓ）　　、
　３．　７８　　（４Ｈ，ｓ）　　、３、　９２　　（
４Ｈ，ｓ）　　、４．　０７　　（４Ｈ，ｑ）　　、４
、　１６　　（４Ｈ，ｑ）　　、４．　４０〜４．９０
（６Ｈ，ｍ）　　、　５．　０２　　（ＩＨ，ｄ）　　
、　５．　７４（ＩＨ，ｄ）　　、６．　２７〜６．　
５５　　（４Ｈ，ｍ）　　、６、　９７　　（ＩＯＨ，
ｂｒ）　　、　７．　０１　　（ＩＯＨ。 ｂｒ）　　、　７．　３０　　（ＩＯＨ，ｂｒ）ＩＲ（
ＣＨＣＲｓ　）　　ν：　１７５０ｃ！ｌ−’元素分析
：　　　　ＣＨＮ 計算値　７０．０９　５．８８　４．８１実測値　７０
．１７　６．１８　４．５７参考例２３ 乞 ［（４Ｓ）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニルコアセチルクロライド６０８．９ｒ（２，５４モル
）を塩化メチレン８ｇに溶解し、−３５〜−４０℃にて
トリエチルアミン５６０　ｍｌ（４，０２モル）を３０
分で滴下する。−４０〜−４５℃にて２−（３−フェニ
ルアリリデン）アミノ−３，３−エチレンジオキシ酪酸
エチル９３０ｇ　（３，０７モル）を塩化メチレン２ｇ
に溶解した溶液を６時間で滴下し、滴下終了後、同温度
で６時間撹拌する。反応液を室温に戻し、１０％塩酸水
３ｆＩ、飽和食塩水３ｇの順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジエ
チルエーテルで洗浄し、ベンゼンとｎ−ヘキサンの混合
溶媒から再結晶し、白色結晶の標記化合物９５５ｇを得
る。 ｍｐ　：１８３〜１８５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ：　１．２７　（３Ｈ，ｔ）
、１．４０　（３Ｈ，ｓ）　、３．８７　（４Ｈ，ｄ）
、４．０〜５．０　（８Ｈ，ｍ）　、６．０〜６．７（
２Ｈ，ｍ）　、７．２５　（５Ｈ，ｄ）　、７．３０（
５Ｈ，５） ＩＲ（ＣＨＣＮ　ｓ　）　ν：　１７６０Ｃ１ｌ−’元
素分析、　　　　（：　　　　　ＨＮ計算値　６６．３
９　５．９７　５．５３実測値　６６．５４　５．８６
　５．３９”−＋６６．４°　（Ｃ−１，１，クロロ【
α］Ｄ ホルム） 参考例２４ ２−オン （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンケタール−１−カルボキシプロピル）−４−スチリル
−アゼチジン−２−オン１．７８ｇ　（３，７ミリモル
）を塩化メチレン１０１！に溶解し、トリエチルアミン
１．０７ｇ　（１０，６ミリモル）を加え、水冷下、塩
化カルボベンゾキシ１．０６ｇ　（６，２ミリモル）を
滴下する。そのまま３０分間撹拌し、１５分間加熱還流
する。水、１０％塩酸水、飽和食塩水の順に洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾液を濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１７１）にて、分離精製
する。ＴＬＣ上にて２種の化合物（ジアステレオマー）
が認められ、それぞれについてのデータを示す。 収量：ジアステレオマーＡ　　９０ｈｇ　　黄色板状晶
ジアステレオマー８　　５００ｍｇ　　白色針状晶ジア
ステレオマーＡ ［α］　　　−＋４５．８＠　（Ｃ−０，５２，クロロ
ホルム） ｍｐ：１３４〜１３７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ　）δ：　１．４７　（３Ｈ，ｓ
）、３．７４　（４Ｈ，ｂ　ｒ）　、４．０〜５．１　
（８Ｈ。 ｍ）　、５．９７〜６．６　（２Ｈ，ｍ）　、７．２２
（１・ＯＨ，ｓ）　、７．３　（５Ｈ，５）ＩＲ（ＣＨ
ＣＮ　２　）　ν：　１７５０，１７６０Ｃ１１−’ジ
アステレオマーＢ ｍｐ　　：１３０〜１３３℃ ［α］　　　−＋６９．２＠　（Ｃ−０，５１，クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｚ　）δ：　１．５　（３Ｈ，ｓ）
、３．８４　（４Ｈ，ｄ）　、３．９６〜４，９７（８
Ｈ＋　ｍ　）　、５−　７〜６−　３５　（２Ｈ９ｍ　
）、７．１７　（１５Ｈ，５） ＩＲ（ＣＨＣＮｓ　）　　ν：　１７５００ｍ−’参考
例２５ ２−オン （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンケタール−１−カルボキシプロピル）−４−スチリル
−アゼチジン−２−オン５７．２ｇ　（１２０ミリモル
）をジメチルホルムアミド１５０１！に溶解し、ジシク
ロヘキシルアミン２６゜０ＦＣ（１４４ミリモル）を加
え、臭化ベンジル２４．５ｇ　（１４４ミリモル）を滴
下する。室温で１２時間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水、１０％塩酸水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１
：１）にて精製し、標記化合物をジアステレオマーの混
合物として得る。 収量：５７．６ｇ 参考例２６ ２−オン （３，４−シス）−３−（４，５−シス−ジフェニル−
２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−１−（２，２−
エチレンケタール−１−エトキシカルボニルプロビル）
−４−スチリル−アゼチジン−２−オン２５．（４２，
９ミリモル）を塩化メチレン１５０　ｘｉに溶解し、内
ｍ−５０°Ｃにてオゾン酸化する。同温度にて窒素ガス
を３０分間導入し、続いてジメチルスルフィド１２．５
１１を加え、反応液を徐々に室温に戻す。１％炭酸水素
ナトリウム水溶液５０１１で３回洗浄し、飽和食塩水５
０１！で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンでよく洗
浄し、続いてジイソプロピルエーテルで処理して赤黄粉
末の標記化合物１７．３ｇを得る。 ｍｐ　：１４３〜１４６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　ｓ　）　δ：　１．３３　（３Ｈ
，ｔ）　　、１．４０　（３Ｈ，ｔ）　、１．５７　（
３Ｈ，ｓ）、１．６３　（３Ｈ，ｓ）　、３．９０　（
４Ｈ，ｂ　ｒ）、３．９４　（４Ｈ，ｂ　ｒ）　、４．
００〜４．７６（ＩＯＨ，ｍ）　、５．０７　（ＩＨ，
ｄ）、５．１６　（ＩＨ，ｄ）　、５．８２　（２Ｈ，
ｄ）、６．６７〜７．２０　（２０Ｈ，ｂ　ｒ）、１０
．００　（ＩＨ，ｄ）　、１０．１６　（ＩＨ，ｄ）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣＲ３）　　ν　：１７８０．　１７５０゜１
７２０ｃｍ−１ 参考例２７ 乞 （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（４３）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンチク−ルー１−エトキシカルボニルプロピル）−４−
スチリル−アゼチジン−２−オン５０ｇ　（９８，７ミ
リモル）を塩化メチレン５０１１に溶解し、−５０℃に
てオゾン分解する。 反応終了後、同温度で窒素ガスを３０分間導入した後、
ジメチルスルフィド１４．４ｆｆｆを加え徐々に室温に
戻す。反応液を１％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をｎ−へキサンで処理
して乾燥する。橙色油状の標記化合物４１．６ｇを得る
。 ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：　１．３３　（３Ｈ，ｔ
）、１．６０　（３Ｈ，ｓ）　、３．９０　（４Ｈ，ｂ
　ｒ）、４．０〜５．０　（８Ｈ，ｍ）　、７．３５　
（５Ｈ。 Ｓ’）　、９．７　（ＬＨ，ｄ） 参考例２８ ２−オン 参考例２７と同様にして（３Ｓ、４Ｒ）−３−［（４Ｓ
）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］　
−１−（２，２−エチレンケタール−１−ベンジルオキ
シカルボニルプロピル）−４−スチリル−アゼチジン−
２−オン２０ｇ　（３５゜２ミリモル）から標記化合物
を１７．３ｇ得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＲｓ　）δ：　１．５６　（３Ｈ，ｓ）
、３．８０　（４Ｈ，ｂ　ｒ）　、４．１〜５．０８（
８Ｈ，ｍ）　、７．２　（５Ｈ，ｓ）　、７．２６（５
Ｈ，ｓ）　　、　９．　８　　（ＩＨ，ｄ）参考例２９ −２−オン （３Ｓ、４Ｓ）−３−［（４８）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンチク−ルー１−エトキシカルボニルプロビル）−４−
ホルミル−アゼチジン−２−オン４１．６ｇ　（９６，
２ミリモル）をテトラヒドロフラン３５０　ｘｌに溶解
し、−６０℃にて水素化ホウ素ナトリウム２ｇ　（５２
，９ミリモル）を徐々に加え、−３０℃以下で２．５時
間攪拌する。 反応液を冷飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１
：５）にて精製し、白色粉の標記化合物２５．２ｇを得
る。 ｍｐ：４２〜４４℃ ［α］　　　−＋８３．５＠　（Ｃ−１，３２，クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：　１．２５　（３Ｈ，ｔ
）、１．３２　（３Ｈ，ｓ）　、３．６０　（２Ｈ，ｍ
）、３．９２　（４Ｈ，ｂ　ｒ）　、４．０５〜５．０
０（８Ｈ，ｍ）　、７．３２　（５Ｈ，ｓ）参考例３０ 参考例２９と同様にして、（ＢＳ、４Ｓ）−３−［（４
Ｓ）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］
　−１−（２，２−エチレンケタール−１−ペンジルオ
キシ力ルポニルブロビル）−４−ホルミル−アゼチジン
−２−オン４ｇ（８゜１ミリモル）から標記化合物１．
６９ｇを白色粉として得る。 ｍｐ：４８〜５０℃ ［α］　　　−＋６１．８”　　（Ｃ−１，６５，クロ
ロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：　１．５０　（３Ｈ，ｓ
）、３．６０　（２Ｈ，ｔ）　、３．７７　（４Ｈ，ｂ
ｒ）、４．０〜５．１　（ＩＯＨ，ｍ）　、７．２５〜
７．３５　（ＩＯＨ，ｄ） 参考例３１ ３．４−シス−３−（４，５−シス−ジフェニル−２−
オキソ−３−オキサゾリジニル）−１−（２，２−エチ
レンケタール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４
−ホルミル−アゼチジン−２−オン１２ｇ　（２３，６
ミリモル）をテトラヒドロフラン１２０１１に溶解し、
−５０℃にて水素化ホウ素ナトリウム４９６ａ＋ｇ（１
３，１ミリモル）を注意深く加え、同温度で２時間攪拌
する。飽和食塩水１２０ｖを加え、ジエチルエーテル２
５０猷で２回抽出し、エーテル層を飽和食塩水１２０１
！で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−２
：１）にて精製し、白色固体の標記化合物５．２ｇを得
る。 ｍｐ　：１８５〜１８７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：　１．２５　（３Ｈ，ｔ
）、１．３６　（３Ｈ，ｔ）　、１．４８　（３Ｈ，ａ
）、１．６０　（３Ｈ，ｓ）　、３．９２　（４Ｈ，ｂ
ｒ）、３．９８　（４Ｈ，ｂ　ｒ）　、４．’Ｏ〜４．
７８（１４Ｈ，ｍ）　、５．１２　（２Ｈ，ｄ）、５．
８８　（２Ｈ，ｄ）　、６．８０〜７．２０（２０Ｈ，
ｍ） Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＮ　ｚ　）シ：１７７０．１７６０゜１
７３０．３４５０ｃｎ−’ 参考例３２ （３Ｓ、４Ｓ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ、
４Ｓ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキソ−３−
オキサゾリジニル］−１−（２゜２−エチレンケタール
−１−エトキシカルボニルプロピル）−４−ヒドロキシ
メチル−アゼチジン−２−オン３５ｇ　（８０，６ミリ
モル）とトリエチルアミン１６．３ｇ　（１６１，２ミ
リモル）を塩化メチレン３００　ｉｆに溶解し、０℃に
て塩化メタンスルホニル１３．８ｇ　（１２０，９ミリ
モル）を塩化メチレン３０　ｘｌに溶解した溶液を滴下
し、同温度で２時間攪拌する。水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾液
を濃縮し、赤黄粉の標記化合物４０．４ｇを得る。　ｍ
ｐ　：　５２〜５５℃ ［α］　　　−＋５３．７°　（Ｃ−０，４３，クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　３　　）　　δ　：　　１．　２
６　　（３Ｈ，ｔ）　　、１、　４１　　（３Ｈ，ｓ）
　　、３．　０６　　（３Ｈ，ｓ）　　、３、　３７　
　（５Ｈ，ｓ）、３．　９１　　（４Ｈ，ｂｒ）　　、
４、　０２〜５．　０３　　（ＩＯＨ，ｍ）参考例３３ 参考例３２と同様にして（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（４Ｓ
）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］　
−１−（２，２−エチレンケタール−１−ベンジルオキ
シカルボニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−アゼ
チジン−２−オン６ｇ（１２，１ミリモル）から標記化
合物６．７ｇを白色粉末として得る。 ｍｐ　：　５６〜５８℃ ［α］　　　−＋４９．１”　　（Ｃ−０，５７，クロ
ロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　３　　）　　δ　：　　１．　５
０　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．０３　　（３Ｈ，ｓ）　
、３．５５　　（２Ｈ，ｂｒ）、３、　８３　　（４Ｈ
，ｂｒ）　　、　４．、　１０〜５．　２６（８Ｈ，ｍ
）　　、　７．　２４　　（５Ｈ，ｓ）　　、　７．　
３４（５Ｈ，ｓ） 参考例３４ ３．４−シス−３−（４，５−シス−ジフェニル−２−
オキソ−３−オキサゾリジニル）−１−（２，２−エチ
レンケタール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチル−アゼチジン−２−オン４．７ｇ　
（９，２１ミリモル）とトリエチルアミン１．８６ｇ　
（１８，４２ミリモル）を塩化メチレン６３　ｘｌに溶
解する。この溶液に、−１０℃〜−２０℃にて、塩化メ
タンスルホニル１．５８ｇ　（１３，８２ミリモル）を
塩化メチレン１２１！に溶かした溶液を滴下し、同温度
で、１．５時間攪拌する。水１００　ｘｌで３回洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃
縮し、残渣の黄色油状物質をジイソプロピルエーテルで
処理して白色固体の標記化合物５゜３１ｇを得る。 ｍｐ　：１４８〜１５０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　ｘ　）δ：　１．２５　（３Ｈ，
ｔ）、１．３０　（３Ｈ，ｔ）　、１．５０　（３Ｈ，
ｓ）、１．５５　（３Ｈ，ｓ）　、３．１０　（６Ｈ，
ｓ）、３．９３　（８Ｈ，ｂ　ｒ）　、４．０５〜５．
００（１４Ｈ，ｍ）　、５．１０　（２Ｈ，ｄ）、５．
９５　（ＩＨ，ｄ）　、５．９８　（ＩＨ，ｄ）、６．
８０〜７．１５　（２０Ｈ，’ｂ　ｒ）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ
ｆＩｚ　）シ：１７７５，１７５０゜１３６５ｃｍ−１ 参考例３５ −プロペニル）−４−メタンスルフォニルオキシ３．４
−シス−３−（４，５−シス−ジフェニル−２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）−１−（２，２−エチレンケ
タール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４−メタ
ンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−２−オン５
ｇ　（８，５ミリモル）を塩化メチレン３０　ｘｌに懸
濁し、水冷下で９５％トリフルオロ酢酸２４１！を加え
、室温で１．５時間攪拌する。飽和食塩水１２０　’Ｉ
Ｉで希釈し、塩化メチレン１００−ＩＩで２回抽出し有
機層を飽和食塩水１００訂で２回洗浄後、飽和炭酸水素
ナトリウム水１．０Ｃ１ｆで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をｎ−へ
キサンで洗浄して減圧乾燥する。白色結晶の標記化合物
４．４ｇを得る。 ｍｆ）：１５９〜１６２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　ｘ　）δ：　１．２３　Ｃ３Ｈ，
ｔ）、２．２０　（３Ｈ，ｓ）　、３．０７　（３Ｈ，
ｓ）、４．０３〜４．９０　（６Ｈ，ｍ）　、５．１５
（ＩＨ，ｄ）　　、５．　８８　　（ＩＨ，ｄ）　　、
６．　８０〜７．　２０　　（ＩＯＨ，ｍ）　　、　１
２．　４８（ＩＨ，ｓ） Ｉ　　Ｒ（ＣＨＣＮ　　３　　）　　ν　：３５００．
　１７８０゜１７５０．１３７００１−’ 参考例３６ （３３，４Ｓ）−３−［（４３）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンケタール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４−
メタンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−２−オ
ン２０ｇ　（３９ミリモル）と９５％トリフルオロ酢酸
１００νｌを水冷下で混合し、室温で１．５時間攪拌す
る。飽和食塩水で希釈し塩化メチレンで抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。濾過後、濾液を濃縮し、白色結晶の標記化合物１４゜
５ｇ：を得る。 ｍｐ：１６４〜１６６℃ ［α］　　　−＋３４．４°　（Ｃ−０，６４，クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ：　１．２６　（３Ｈ，ｔ
）、２．０４　（３Ｈ，ｓ）　、３．０２　（３Ｈ，ｓ
）、４．０７〜５．０６　（９Ｈ，ｍ）　、７．３８（
５Ｈ，ｓ）　、１２．２　（１１，ｓ）参考例３７ 参考例３６と同様にして（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（４Ｓ
）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］　
−１−（２，２−エチレンケタール−１−ペンジルオキ
シ力ルポニルブロピル）−４−メタンスルフォニルオキ
シメチル−アゼチジン−２−オン７．６．（１３，２ミ
リモル）から標記化合物６．５ｇを白色結晶として得る
。 ｍｐ：１２０〜１２２℃ ［ａｌ　　　−＋４８．２°　（Ｃ−０，８３，クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ：　２．０３　（３Ｈ，ｓ
）、２．９６　（３Ｈ，ｓ）　、４．０５〜５．２０（
９Ｈ，ｍ）　、７．３ＣＬ（５Ｈ，ｓ）　、７．３７（
５Ｈ，ｓ） 参考例３８ （３Ｓ、４８）−３−［（４８）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（１−エトキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−メ
タンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−２−オン
７ｇ　（１４，９ミリモル）とトリエチルアミン１．５
．（１４，９ミリモル）を塩化メチレン７０１１中、２
時間加熱還流する。水、１０％塩酸水、飽和食塩水の順
に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、
濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンとジエチルエーテル
との混合溶媒から再結晶し、白色結晶の標記化合物５．
０５ｇを得る。 ｍｐ：１９６〜１９８℃ ［α］　　　−＋２４４°　（Ｃ−０，５，クロロホル
ム） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　ｚ　）δ：　１．３０　（３Ｈ，
ｔ）、２．１５　（３Ｈ，ｓ）　、３．３６〜３．５５
（３Ｈ，ｍ）　、４．０８〜５．０５　（６Ｈ，ｍ）、
７．３３　（５Ｈ，ｓ） 参考例３９ 参考例３８と同様にして（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（４Ｓ
）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］　
−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキ
シ−１−プロペニル）−４−メタンスルフォニルオキシ
メチル−アゼチジン−２−オン６．２ｇ　（１１，７ミ
リモル）から標記化合物４．８ｇを黄白色粉として得る
。 ｍｐ　：　６６〜６８℃ ［α］　　　−＋１３８．６’　　（Ｃ−０，７，クロ
ロホロム） ＮＭＲ（ＣＤＣＤ？）δ：２．１７　（３Ｈ，ｓ）、３
．４〜３．８　（３Ｈ，ｍ）　、４．０８〜５゜１８　
（６Ｈ，ｍ）　、７．３０　（５Ｈ，ｓ）、７．３４　
（５Ｈ，ｓ） 参考例４０ ３．４−シス−３−（４，５−シス−ジフェニル−２−
オキソ−３−オキサゾリジニル）−１−（１−エトキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−
メタンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−２−オ
ン４．１ｇ（７，５ミリモル）とトリエチルアミン７６
２ｍｇ（７，５ミリモル）を塩化メチレン３７１！中に
溶解し、２時間加熱還流する。反応液を塩化メチレン６
３１ノで希釈し、水、１０％塩酸水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネジ、ラムで乾燥する。濾過後、
濾液を濃縮し、残渣をｎ−へキサンで処理して白色結晶
の標記化合物３．１３．を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：　１．３０　（３Ｈ，ｔ
）、２．２９　（３Ｈ，ｓ）　、３．６０〜４．５０（
５Ｈ，ｍ）　、５．０３　（ＩＨ，ｄ）　、５．１２（
ＩＨ，ｄ）　、６．９２　（ＩＨ，ｄ）　、６．８０〜
７．２０　（ＩＯＨ，、ｍ） 参考例４１ 酸 ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）　−７−［（４Ｓ）−フェニ
ル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３−メチル
−Δ３−０−２−イタセフェム−４−カルボキシレート
２ｇ　（４，６ミリモル）とニトロメタン５′Ｉ！を塩
化メチレン５０１！に溶解し、そこへ、塩化アルミニウ
ム４．９ｇ　（３６，７ミリモル）をニトロメタン５１
！に溶解した溶液を氷冷下で加え、室温で１．５時間攪
拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有
機層を分離する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で
抽出し、水層を１０％塩酸水でｐＨを２にし、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、黄色結晶の標記化合物５２０　
ｓａｇを得る。 ｍｐ：　２０４〜２０８℃ ［α］　　　−＋１６３”　　（Ｃ−０゜６８．メタノ
−ル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　−ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：２．１
９　（３Ｈ，ｓ）　、３．５〜５．０５（７Ｈ，ｍ）　
、７．２４　（５Ｈ，ｓ）参考例４２ エチル゛（６Ｓ、７Ｓ）−７−アミノ−３−メキシレー
ト ドライアイス−アセトン浴中（−７８℃）、アンモニア
を導入し、液体アンモニア３０１！を調整した後、金属
リチウム０．４２ｇ　（６０ミリモル）を加える。次に
エチル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［（４Ｓ）−フェニル−
３−オキサゾリジニルコー３−メチル−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルポキシレート３．７２ｇ　（１
０ミリモル）にテトラヒドロフラン１０１！とｔ−ブタ
ノール１１を加えて溶解した溶液を滴下する。滴下終了
５分後、塩化アンモニウム３．２ｇ　（６０ミリモル）
を加え、反応液を室温まで戻しアンモニアを除去する。 続いて水１０がを加え、１０％塩酸水でｐＨ３とした後
、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とする。 水溶液を１０％イソプロパノ−ルー塩化メチレン混液５
０１！で２回抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール−５０：１）で分離精製し、標記化
合物０．２３ｇを得る。 黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣ４７ｇ　）δ：　１．２８　（３Ｈ，ｔ
。 Ｊ＝７Ｈｚ）　、２．２５　（３Ｈ，ｓ）　、３．１０
（２Ｈ，ｓ）　、３．５０〜４．６５　（４Ｈ，ｍ）、
４．２２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ） 参考例４３ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンケタール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４−
スチリル−アゼチジン−２−オン２０．２４．（４０ミ
リモル）をテトラヒドロフラン１６０〃に溶解し、ｌＮ
−水酸化ナトリウム水溶液８０１！を滴下して加える。 そして３６℃にて１．５時間加温する。ジイソプロピル
エーテル３０１！で２回洗浄し、水層を１０％塩酸水で
ｐＨ２とし、塩化メチレン１５０１１で２回抽出し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル
で処理して、黄色粉末状の標記化合物１６．６ｇを得る
。 ｍｐ：９１〜９３℃ ［α］　　　−＋７２．３”　　（Ｃ−１，１８；　メ
タノール） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ；　１．４５　（３Ｈ，ｓ
）、３．９５　（４Ｈ，ｂｒ）　、４．０５〜５゜０（
６Ｈ，ｍ）　、６．０５〜７．６　（２Ｈ，ｍ）、７．
２６　（５１，ｓ） 参考例４４ 一ド アーアジド−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−
４−カルボン酸３．６ｇ（１０，６ミリモル）をエタノ
ール５０１！とテトラヒドロフラン５０　ｘｌの混合溶
媒に懸濁する。室温にて、ジフェニル、ジアゾメタン４
．１２ｇ（２１，２ミリモル）を加える。３０分間、反
応した後、反応液を減圧濃縮する。少量のメタノールを
加え充分に結晶化させた後、結晶を濾取し、標記化合物
４．２ｇを得る。 ｍｌ）；１６９〜１７２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ　）δ： ３．７８　（ＩＨ，ｍ）　、３．９８　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ−１１，３Ｈｚ、９．５Ｈｚ）、 ４．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、４．５９
　（ＩＨ，ｍ）　、４．７６　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１３．８Ｈｚ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５．２Ｈｚ）　、６．８８　（ＩＨ，ｓ）、７．２
〜７．４　（６Ｈ，ｍ）　、７．４２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．５６　（２Ｈ，ｄｄ
、Ｊ＝８．５Ｈｚ。 １．８Ｈｚ）　、８．９５　（ＩＨ，ｓ）参考例４５ ヱ １−（３−フェニルアリリデン）アミノ−２゜２−エチ
レンケタール醋酸エチル３０．３ｇ（０，１モル）を塩
化メチレン２００１１に溶解する。トリエチルアミン２
１猷（０，１５モル）を加え、−３０℃に冷却する。次
いで、２−フタルイミドアセチルクロリド２４．６ｇ　
（０，１１モル）を塩化メチレン２００猷に溶解した溶
液を滴下し、１時間攪拌する。反応終了後、１０％塩酸
水２００　ｘｌを加え洗浄する。有機層を水２００　ｘ
ｌで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：塩化メチレン：酢°酸エチル−１
０：１）で分離精製し、標記化合物３６．８ｇを得る。 ｍｐ　：１４３〜１４４℃ 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６６．１１　５．３４　５．７１実測値　６５
．９２　５．５１　５．７４参考例４６ −２−オン ３．４−シス−３−フタルイミド−１−（２゜２−エチ
レンケタール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４
−スチリル−アゼチジン−２−オン４９ｇ　（０，１モ
ル）をエタノール３００　ｉｌに懸濁させ、１Ｍヒドラ
ジン水和物エタノール溶液１００１１を加え、２時間加
熱還流する。反応終了後、析出物を濾過し、濾液を減圧
濃縮する。残渣に塩化メチレン３００　ｘｉを加え、析
出する結晶を濾過する。濾液にトリエチルアミン１６．
７ｆｆｆ（０，１２モル）を加え、０℃に冷却し、フェ
ニルアセチルクロリド１５．４ｇ　（０，１モル）を滴
下する。滴下終了後、２時間同温度で反応させる。１０
％塩酸水２００　ｘｌを加えて洗浄し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過
後、濾液を濃縮し、残渣をベンゼンで再結晶することに
より標記化合物４０，５ｇを得る。 ｍｐ：１１１〜１１２℃ 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６７．７７　６．３２　５．８５実測値　６７
．９２　６．１８　５．７９　　・参考例４７ 乞 ３．４−シス−３−フェニルアセトアミド−１−［（Ｒ
，５）−２，２−エチレンケタール−１−エトキシカル
ボニルプロピル］−４−スチリル−アゼチジン−２−オ
ン４７．９ｇ　（０，１モル）をテトラヒドロフラン１
５０１１に溶解し、水１００−１１を加える。次いで室
温にて、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１１０　ｘｌを滴
下し、同温度にて３時間反応させる。反応終了後、濃塩
酸を用いｐ　Ｈ２に調整した後、酢酸エチル２５０　ｗ
ｌで２回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルで再結晶することにより標記化合物３８
．５ｇを得る。 ｍｐ　：１６５〜１６７℃ 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６６．６６　５．８２　６．２２実測値　６６
．４８　５．９２　６．３５参考例４８ ３．４−シス−３−フェニルアセトアミド−１−（２，
２−エチレンケクール−１−カルボキシプロピル）−４
−スチリル−アゼチジン−２−オン６６．４ｇ　（０，
１４７モル）を水７４０νｌに懸濁する。これにＩＮ水
酸化ナトリウム１４７　ｘｌを加える。ｐＨ８以下に調
整後、ペニシリンＧアミダーゼ１３．３ｇを加える。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を用い、ｐＨ８に調整しな
がら室温で４時間攪拌する。反応終了後、ペニシリンＧ
アミダーゼを濾去し、濾液のｐＨを２に調整する。 酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：　１）の混合溶
媒で２回洗浄し、洗液である有機層から０、ＩＮ塩酸水
で３回抽出する。水層を合せ、ｐＨ７に調整後、３００
　ｙｉｌ程度に濃縮し、１０％塩酸水を用いて、ｐＨ３
調整する。生じた白色結晶を濾取する。氷水で３回洗浄
した後、乾燥し、白色結晶の（３Ｓ、４Ｒ）−３−アミ
ノ−１−（２，２−エチレンケタール−１−カルボキシ
プロピル）−４−スチリル−アゼチジン−２−オン８．
９ｇを得る。　ｍｐ：１２９〜１３１℃［α］　　　−
−１０２，８＠　（Ｃ−０，９２４、エタノール） 元素分析　　　　ＣＨＮ 計算値　　６１．４４　６．０７　８．４２実測値　　
６１，５９　５．９２　８．５６なお、前記の酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン洗浄液を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、白
色稜状晶の（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニルアセトアミド
−１−（２，２−エチレンケタール−１−カルボキシプ
ロピル）−４−スチリル−アゼチジン−２−オンを得る
。 ｍｐ　：　１６６〜１６７℃ ［α］　　　−−２，９°　（Ｃ−１，０５、クロロホ
ルム−ジメチルホルムアミド） 参考例４９ ２−オン （３Ｓ、４Ｒ）−３−アミノ−１−（２，２−エチレン
ケタール−１−カルボキシプロピル）−４−スチリル−
アゼチジン−２−オン１６．６ｇ（０，０５モル）を水
１００　ｗｌおよびアセトン１００ｖの混合溶媒に溶解
し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５５１を加えた後、−
２０℃に冷却する。ここに０−メトキシカルボニルベン
ゾイルクロリド１１．（０，０５５モル）をアセトン３
０１！に溶解させた溶成を滴下する。滴下終了後、同温
度で１時間攪拌し、１０％塩酸水にてｐＨ１に調整する
。酢酸エチル２００猷で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾
液を減圧濃縮し、残渣にジメチルホルムアミド５０１！
および炭酸セシウム１９ｇ　（０，０６モル）を加え１
．次いで臭化ベンジル１０．３ｇ　（０，０６モル）を
加え、室温で３時間反応させる。反応終了後、水３００
　ｘｌを加え、酢酸エチル２００　ｖｌで２回抽出する
。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル−３＝２）で分離精製し、白色粉末状の標記化合
物１７．７．を得る。 ｍｐ　：　５７〜６１℃ ［α］　　　−−５０，０＠　（Ｃ−１，０２、クロロ
ホルム） 元素分析　　　　ＣＨＮ 計算値　　６９．５６　５．１１　５．０７実測値　　
６９．７７　５．３９　５．２１参考例５０ ２−オン （３Ｓ、４Ｒ）　−３−フタルイミド−１−（２゜２−
エチレンケタール−１−ベンジルオキシカルボニルプロ
ビル）−４−スチリル−アゼチジンふ２−オン２６．５
６ｇ　（４８，１ミリモル）を塩化メチレン１５０ν！
に溶解する。−５０℃に冷却した後、オゾンを導入する
。反応液の色が淡青色に変化した時点でオゾンの導入を
中止し、窒素ガスを導入して充分に窒素置換する。ジメ
チルスルフィト７．３ｙｌを加えた後、２．５時間かけ
て徐々に室温にもどす。反応液を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液１５０１１で洗浄後、水１５０　ｘｉを用いて
２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、
濾液を濃縮する。残渣をｎ−ヘキサンを用いて２回洗浄
後、ジエチルエーテル５０１！とｎ−ヘキサン５０１の
混合溶媒で再度洗浄する。 残渣を充分に減圧乾燥し、白色粉末状の標記化合物２３
．２８ｇを得る。 ｍｐ　：　３８〜４２℃ 〔α］　　　−−６０，２°（Ｃ−１，２４５、りクロ
ホルム） 元素分析　　　　ＣＨＮ 計算値　　５５．９１　４．６９　５．０２実測値　　
５５．７２　４．７３　５．２９参考例５１ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２，２−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイ
ミド−４−ホルミル−アゼチジン−２−オン８．６５ｇ
　（１８ミリモル）をテトラヒドロフラン４０１１と水
１０１！の混合溶媒に溶解する。室温にて攪拌しながら
、ナトリウムシアノボロハイドライドを加える。１０％
塩酸水を用いｐＨ３から４の間に調整しながら、３時間
反応を行なう。反応液に飽和食塩水４０１！を加えた後
、酢酸エチル４０１オを用い２回抽出する。酢酸エチル
層を合せ、飽和食塩水８０１！を用い２回洗浄する。無
水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を減
圧濃縮すると微黄色粉末の標記化合物７．８０ｇを得る
。 ｍｐ　：　３７〜４４℃ ［α］　　　−＋１０．３’　　（Ｃ−１，０７、クロ
ロホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６２．５０　５．０３　５．８３実測値　６２
．３８　５．２４　６．０２参考例５２ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２，２−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイ
ミド−４−ヒドロキシメチル−アゼチジン−２−オン８
．６５ｇ　（１８ミリモル）を塩化メチレン９０１！に
溶解する。３℃に冷却した後、トリエチルアミン３．Ｏ
ｘｌおよびメシルクロリド１．５ｙｌを加え、１時間攪
拌する。反応液を５％塩酸水９０　ｙｌで洗浄した後、
水９０１１を用い３回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮すると淡黄色粉末の標
記化合物９．８０ｇを得る。 ｍｐ：４３〜４７℃ ［α］　　−一１８．６”　　（Ｃ−１，０２、クロロ
ホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６２．７６　４．６３　５．８５実ａｌｌ値　
６３．０３　４．７５　６．０９参考例５３ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２，２−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイ
ミド−４−メシルオキシメチル−アゼチジン−２−オン
８．９４ｇ　（１６ミリモル）に５％トリフルオロ酢酸
３２　ｘｌを加え溶解する。 −３０分間攪拌した後、減圧濃縮する。水１００　ｇ’
１を加えた後、塩化メチレン５０１を用い２回抽出する
。塩化メチレン層を合せ、水１００１１を用い４回洗浄
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液
を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：塩化メチレン：酢酸エチル−２０７１
）を用い分離精製し、白色粉末の標記化合物６．４１ｇ
を得る。 ｍｐ：６１〜６５℃ ［α］　　　−−３４，１０”　（Ｃ−０，８５、りク
ロホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　５６．０３　４．３１　５．４４実測値　５６
．１２　４．３７　５．１７参考例５４ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−フタルイミ
ド−４−メシルオキシメチル−アゼチジン−２−オン５
．１５ｇ　（１０ミリモル）を塩化メチレン４０１！に
溶解する。−３０℃に冷却し、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物を加える。次いで、トリエチルアミン１．
９ｘｌを塩化メチレン２０１！に溶解した溶液を１０分
かけて滴下する。滴下終了後、５０分間攪拌する。１０
％塩酸水を加え、弱酸性とした後、室温に戻す。反応液
を水１００　ｘｉを用い３回洗浄する。無水硫酸ナトリ
ウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮すると
白色粉末の標記化合物６．２１ｇを得る。 ｍｐ：５１〜５５℃ ［α］　　　−＋４０．８”　　（Ｃ−１，０３、クロ
ロホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　４６．４４　３．２７　４．３３実測値　４６
．７０　３．０９　４．６１参考例５５ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−プロ
ペニル）−３−フタルイミド−４−メシルオ牛シメチル
ーアゼチジシ−２−オン１．９４ｇ　（３ミリモル）を
塩化メチレン１５１！に溶解する。水冷しながらトリエ
チルアミン０．４２’ｌｌを加えた後、室温にて３５分
間攪拌する。臭素０．１５１ｆを塩化メチレン１５１！
に溶解した溶液を５分かけて滴下し、滴下終了後１５分
間攪拌する。反応液を水３０　ｘｌを用い３回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥する。濾過後、濾液
を減圧濃縮する。ジメチルホルムアミド１５ｉｆを加え
溶解した後、酢酸カリウム１．１８ｇおよび水０．１５
ｉｆを加え５時間攪拌する。反応液に水１５０１１を加
えた後、酢酸エチル５０１！にて３回抽出する。酢酸エ
チル層を合せ、水１００１にて３回洗浄した後、飽和食
塩水１００１１１ｆにて１回洗浄する。無水硫酸ナトリ
ウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
へキサン：酢酸エチル−７＝４）を用いて分離精製し、
淡黄色粉末の標記化合物０．９２．を得る。 ｍｐ　：　８０〜８３℃ ２３−＋１１．４°（Ｃ−２，０１６、り［ａ］Ｄ クロホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６３．０２　４．２３　５．８８実測値　６３
．２１　４．３４　５．７１参考例５６ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−プロ
ペニル）−３−フタルイミド−４−メシルオキシメチル
−アゼチジン−２−オン１．９４ｇ　（３ミリモル）、
トリエチルアミン０．４２ｘｌ、臭素０．１５ｉｆおよ
びギ酸カリウム１．０１ｇを用い、参考例５５と同様に
処理して、標記化合物０．８ｇを淡黄色粉末として得る
。 ｍｐ　：　８３〜８５℃ ［α］　　　−＋２３’　　（Ｃ−０，９５、クロロホ
ルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６２．３４　３．９２　６．０６実測値　６２
．２９　３．７８　５．９２参考例５７ ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−フタルイミド−３−ホ
ルミルオキシメチル−Δ３−０−２−インセフェム−４
−カルボキシレート４６０ｍｇ（１ミリモル）をアセト
ン５１！と水２１！の混合溶媒に溶解し、濃塩酸０．２
５ｙｆを添加して１夜反応させる。反応終了後、系内に
析出する結晶を濾取し、水洗、乾燥することにより白色
稜状晶の標記化合物３２０厘ｇを得る。　ｍｐ：１９３
〜１９４℃［α］　　　−＋５１．５”　　（Ｃ−１，
３、クロロホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６３．５９　４．１８　６．４５実９１値　６
３．３７　４．２７　６．５３実施例１ ビルスマイヤー試薬５４０■（２，４ミリモル）を酢酸
エチル２０１１に懸濁させ、水冷下、２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸（シン異性体）６１０１１Ｉｇ（２，２ミリモ
ル）を加え、１時間反応すると均一溶液となる（これを
溶液Ａと称する）。 一方、酢酸エチル２０１１１に、ベンジル　７−アミノ
−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート７４０１に＋
（２ミリモル）を加え、次いでモノトリメチルシリルア
セトアミド１．６ｇを加え、氷−メタノール浴で冷却す
る。この反応液に、前記の溶液Ａを加え２時間反応させ
る。反応終了後、水１０１！を加え反応を停止し、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し
たのち、酢酸エチル層を分取、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、濾過し、濃縮する。残渣にジエチルエーテルを
加え、粉末化すると標記化合物７８０に＋を得る。　淡
黄色粉末 ｍｐ：１６１℃（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＢ　＋ＣＤＣｆｌ５　）δ：３．９５　（３Ｈ，
ｓ）　、３．６８〜４．１３（２Ｈ，ｍ）　、４．２３
　（２Ｈ，ｓ）　、４．７０（２Ｈ，ｓ）　、５．２２
　（２Ｈ，ｓ）　、５．６８（ＩＨ，ｄｄ）　、５．９
７　（２Ｈ，ｂｓ）、７．３０　（５Ｈ，ｓ）　、７．
６７　（ＩＨ，ｓ）、９．２５　（ＩＨ，ｄ） 実施例２ −４−カルボキシレート（シン異性体）塩化メチレン３
０１！に、ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０
−２−イソセフェム−４−カルボキシレート１．０２ｇ
　（２，４ミリモル）を溶解し、次に２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）　−２−（ｔｅｒ
ｔ　−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン
異性体）１．１０ｇ　（２，９ミリモル）を加え、つづ
いてジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．６
０ｇ　（２，９ミリモル）を添加し、室温で３時間反応
させる。反応終了後、析出する結晶を濾過し、濾液を５
％炭酸水素ナトリウム溶液および水にて順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し
、得られた残渣にジエチルエーテルを添加することによ
り、粉末状の標記化合物を０．９７ｇ得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ：　１．４３　（９Ｈ，ｓ）
、３．６０〜４．１０　（２Ｈ，ｍ）　、４．２９（２
Ｈ，ｓ）　、５．２８　（２Ｈ，ｓ）　、５．６８（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）　、７．３３　（５Ｈ，ｍ）、７、　４２　
　（ＬＨ，ｓ）　　、　８．　９９　　（ＩＨ，ｓ）実
施例３ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（シン異性体）２４０田をテトラヒドロフ
ラン３　ｆｆ７に懸濁し、５℃で０．１４１！のオキシ
塩化リンを加え１０分間攪拌し、ついでモノトリメチル
シリルアセトアミド２４０１１１を加え１０分間攪拌す
る。さらに、オキシ塩化リン０．１７１ｆを加え１０分
間攪拌した後、ジメチルホルムアミド０．１ｘｌを加え
、同温で１時間反応する（溶液Ａと称する）。 一方、酢酸エチル２０７１１に、ベンジル　７−アミノ
−３−【（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート１９０１１１
ｇ（０，５１ミリモル）を加え、次いでモノトリメチル
シリルアセトアミド９２０　ｍｇを加え、氷−メタノー
ル浴で冷却する。この反応液に上記の溶液Ａを加え２時
間反応させる。反応終了後、水１０１！を添加して反応
を停止する。酢酸エチル層を分取し、１０％塩酸水、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で順次洗
浄する。酢酸エチル層を分取し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、濾過し、濃縮する。残渣に、ジエチルエーテ
ルを加え粉末化し、標記化合物３４０ｍを得る。 黄色粉末 ｍｐ　：　１４１”Ｃ（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（
ＣＤＣｆＩ２　）δ；４．０２　（３Ｈ，ｓ）、４．３
７〜４．７９　（２Ｈ，ｍ）　、５．０１（２Ｈ，ｓ）
　、５．２４　（２Ｈ，ｓ）　、５．６８（１１，ｄｄ
）　、５．９７　（２Ｈ，ｂｓ）、６．８２　（ＩＨ，
ｓ）　、７．１５〜７．５０（５Ｈ，ｍ）　、９．３１
　（ＩＨ，ｄ）実施例４ ベンジル　７−［２−、（２−トリフルオロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシビルスマイヤ
ー試薬２７０８（１，２ミリモル）を酢酸エチル１０１
１に懸濁させ、水冷下、２−（２−トリフルオロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸（シン異性体）３５０■（１ミリモル）を加え、１時
間反応させる（溶液Ａと称する）。 一方、酢酸エチル１０１！に、ベンジル　７−アミノ−
３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−０−２
−インセフェム−４−カルボキシレート３５０ｍＱ（１
ミリモル）を加え、次いでモノトリメチルシリルアセト
アミド７９０ｍ（６ミリモル）を加え、氷−メタノール
浴で冷却する。この反応液に上記の溶液Ａを加え２時間
反応する。 反応終了後、水５１！を加えて反応を停止し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄する。 酢酸エチル、層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濾過し、濃縮する。残漬に、ジエチルエーテルを添加し
粉末化すると標記化合物６００ｍを得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ　＋ＣＤＣＮり）δ：３．９
８　（３Ｈ，ｓ）　、３．７０〜４．０８（２Ｈ，ｍ）
　、４．５１〜４．７４　（ＩＨ，ｍ）、４．９９　（
２Ｈ，ｓ）　、５．２３　（２Ｈ，ｓ）、５．７２　（
ＩＨ，ｄｄ）　、６．０８　（２Ｈ。 ｂｓ）　、７．３３　（ＬＨ，ｓ）　、７．３７　（５
Ｈ。 ｓ）　、９．２８　（ＩＨ，ｄ） 実施例５ ビルスマイヤー試薬２７０ｍ　（１，２ミリモル）、２
−（２−トリクロロアセトアミドチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）３４０■（
１，２ミリモル）、ベンジル　７−アミノ−３−［（カ
ルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボキシレート３４７１１１ｇ（１ミリモ
ル）、モノトリメチルシリルアセトアミド７９０■（６
ミリモル）および酢酸エチル２０１！を用い、実施例４
と同様な方法にて、標記化合物６７０ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　ｚ　＋ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：３
．９９　（３Ｈ，ｓ）　、４．４７〜４．７６（２Ｈ，
ｍ）　、４．９９　（２Ｈ，ｓ）　、５．２４（２Ｈ，
ｓ）　、５．７２　（ＩＨ，ｄｄ）、６．０１　（２Ｈ
，ｂｓ）　、７．０４〜７，５（５Ｈ，ｍ）　、７．４
２　（ＬＨ，ｓ）実施例６ ベンジル　７−　［２−（２−トリフルオロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］　−３−［（カルバモイルオキシ）メチル〕−
Δ３−Ｑ−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）６５０■（１ミリモル）に塩化メチレン６
０１ノおよびニトロメタン１０１！を加え懸濁溶液とす
る。ここに、ニトロメタン１０１オに無水塩化アルミニ
ウム１．７３ｇ　（１３ミリモル）を溶解させた溶液を
滴下する。反応溶液は黄色から黒褐色に変化する。 １時間反応後、反応液を水５０１１に注ぎ、１０％塩酸
水２０１！を加え、酢酸エチル１００　ｙｌで抽出する
。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回
抽出する（計６０ｖ）。つぎに抽出液を１０％塩酸水で
ｐＨ２とし、酢酸エチル１００１オにて抽出する。酢酸
エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮する二とにより標記化合物３
００　ＩＱを得る。 液種色粉末 ｍｐ　：　１６２℃より変色、分解、３００℃以上ＮＭ
Ｒ（ＤＭ　Ｓ　０−ｄＢ　＋　ＣＤ　Ｃｌ３　ｘ　）δ
；３．９８　（３Ｈ，ｓ）　、４．３３〜４．７３（２
Ｈ，ｍ）　　、　４．　９７　　（２Ｈ，ｓ）　　、　
５．　３５〜５．　５５　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、　５
．　７０　　（ＬＨ。 ｄｄ）　　、　６．　２４　　（２Ｈ，ｂｓ）　　、　
７．　５１（ＩＨ，ｓ）　　、　９．　３３　　（ＩＨ
，ｄ）実施例７ ベンジル　７−　［２−（２−トリクロロアセトアミド
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３
−０−２−インセフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）６５０ｍｇ、無水塩化アルミニウム１．７４ｇ
　（１３ミリモル）、塩化メチレン６０１！およびニト
ロメタン２０　ｙｉｌを用い、実施例６と同様な方法で
、標記化合物５００■を得る。　淡黄色粉末 ｍｐ　；　１６０℃より変色、分解、３００℃以上ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　　＋ＣＤＣＮ　　ｓ　　）　　δ
　：３、　９７　　（３Ｈ，ｓ）　　、　３．　７３〜
４．１７（２Ｈ，ｍ）　　、４．　４４〜４．　７３　
　（ＩＨ，ｍ）　　、４、　９７　　（２Ｈ，ｓ）　　
、　５．　６８　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６、１５　　
（２Ｈ，ｂｓ）　　、　７．　４０　　（ＩＨ，ｓ）　
　、９、　３２　　（ＩＨ，ｄ） 実施例８ ベンジル　７−　［２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−０
−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）５６０ｍＱ　（０，９４ミリモル）、無水塩化アル
ミニウム１．９ｇ（１４，３ミリモル）、塩化メチレン
８０１１１およびニトロメタン２２１１を用い、実施例
６と同様な方法で、標記化合物３３０　ｍｇを得る。 無色粉末 ｍｐ　：　３００℃以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ（１＋ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：３．
９７　（３Ｈ，ｓ）　、３．７０〜４．１５（２Ｈ，ｍ
）　、４．２４　（２Ｈ，ｓ）　、５．０４（２Ｈ，ｓ
）　、６．６９　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８１　（２Ｈ，
ｂｓ）　、７．３１　（ＩＨ，ｓ）、９．２２　（ＩＨ
，ｄ） 実施例９ 水ＩＣ１ｆにチオ尿素１６０１１１ｇ（２，１７ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム１８０ｍａ（２，１７ミリモ
ル）　ヲｍ解後、７−　［２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ
３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）３５０ｍｇ　（０，７２ミリモル）を加え懸濁させ
る。室温にて、２４時間反応後、反応液に非イオン性吸
着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成工業■製）７
ｇを加え、１０％塩酸水及び５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を用いｐＨ３，５に調整する。樹脂を濾取し、水洗
を行なった後、５％、１０％、１５％そして２０％のイ
ソプロパツール水溶液にて溶出する。 溶出液を合せ、減圧濃縮することにより標記化合物１５
０■を得る。 微黄色粉末 ｍｐ：１７０℃（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＢ　”）δ：　３．８６　（３Ｈ，ｓ）３．５５
〜４．００　（２Ｈ，ｍ）　、５．０２　（２Ｈ，ｓ）
　、５．５２　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．４８（２Ｈ，ｂ
ｓ）　、６．７５　（ＩＨ，ｓ）、７．１６　（２Ｈ，
ｂｓ）　、９．１２　（ＩＨ，ｄ）実施例１０ アセトアミド］−３−［（１，３，４−チアシア性体） ビルスマイヤー試薬１．２０ｇ　（４，３ミリモル）に
酢酸エチル３５１！を加え懸濁した後、２−（２−クロ
ロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（シン異性体）１．２ｇ（４，３ミリモル）
を加え、４０分間反応させる（溶液Ａと称する）。 一方、ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート１．４６ｇ　（
３，６ミリモル）に酢酸エチル３５　’ＩＩを加え、つ
いでトリメチルシリルアセトアミド２．８４ｇ　（２１
，７ミリモル）を加えた後、−１５℃に冷却する。つい
で前記の溶液Ａを滴下する。滴下終了後、１時間かけて
徐々に室温にもどす。反応終了後、反応液を水中に注ぎ
、酢酸エチル層を分取する。該酢酸エチル層を水、５％
炭酸水素ナト１ｊウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製すると１．３７ｇの標記化合物を得る
。 無色粉末 ｍｐ　：１４２℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：３．ＢＯ〜４．２０（
２Ｈ，ｍ）　、３．９０　（３Ｈ，ｓ）　、４．３７（
２Ｈ，ｓ）　、５．２１　（２Ｈ，ｓ）　、５．７５（
ＩＨ，ｄｄ）　、７．３６　（５Ｈ，ｍ）、７．４４　
（ＩＨ，ｓ）　、９．３０　（ＩＨ，ｄ）、９．４７　
（ＩＨ，ｓ） 実施例１１ ベンジル　７−　［２−（２−クロロアセトアミトチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
コ−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル］−Δ３−０−２＝イソセフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）６６０ｍｇ（１ミリモル）
に、塩化メチレン８０１！およびニトロメタン２０１！
を加え懸濁する。 ついで無水塩化アルミニウム１．３３ｇ　（ＩＯミリモ
ル）のニトロメタン２０　ｘｌ溶液を滴下する。 滴下終了後、４時間反応する。反応液を氷水中に注ぎ、
ついで１０％塩酸水を適量加えた後、酢酸エチルを用い
３回抽出する。酢酸エチル層を合せ、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する
。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると標記化合物３８
０ＴＩＩｇを得る。 液種色粉末 ｍｐ：１７４℃（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＢ　）δ：３．５３〜４．１２（２Ｈ，ｍ）　、
３．８７　（３Ｈ，ｓ）　、４．３４（２Ｈ，ｓ）、５
．７１　（ＩＨ，ｄｄ）、７．４３　（ＩＨ，ｓ）　、
９．２６　（ＩＨ，ｄ）、９、　４７　　（ＩＨ，ｓ）
　　、　１２．４８　　（ＩＨ，ｂｓ）実施例１２ 水’６．６ｘｌに、チオ尿素１５０ｍａ（２ミリモル）
および酢酸ナトリウム１６０ｍｇ（２ミリモル）を溶解
後、７〜［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル］−Δ３−Ｑ−２−イソセフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）３８０１１１０’（０，６６ミリモル）
を加え懸濁させる。１０反応した後、反応溶液に非イオ
ン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０を７ｇ加え、１０
％塩酸水およ゛び５％炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
ｐＨ３，５に調整する。該ダイヤイオンＨＰ−２０を濾
取し、水洗を行なった後、５％、１０％、２゜％のイソ
プロパツール水溶液にて溶出する。溶出液を合せ減圧濃
縮すると１６０■の標記化合物を得る。 淡黄色粉末 ｍｐ　：１４６℃（変色）、１５８℃（分解）ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：３．６ｏ〜４．１３（２Ｈ，ｍ
）　、３．８３　（３Ｈ，ｓ）　、５．６７（ＩＨ，ｄ
ｄ）　、６．７５　（ＩＨ，ｓ）、７、　１３　（２Ｈ
，ｂｓ）　、９．１３　（ＩＨ，ｄ）、９．４９　（Ｉ
Ｈ，ｓ） 実施例１３ 柱体） ７−１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０
−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シ≧異性体）２
００ｍｇ（０，４ミリモル）を、等量の炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に溶解した後、凍結乾燥しナトリウム塩とす
る。ついで該ナトリウム塩をジメチルホルムアミド（Ｄ
　Ｍ　Ｆ　）５１！に溶解した後、水冷下にて１−アセ
トキシブロモエタンを滴下する。滴下終了後、３時間反
応させる。反応液を水中に注ぎ、ついで酢酸エチルを加
え酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル層を水、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮
すると５０［の標記化合物を得る。　無色粉末 ｍｐ　：１４６℃（変色）、１５８℃（分解）ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：　１．４６　（３Ｈ，ｄ）２．
０２および２．０３　（３Ｈ，ｓ）　、３．８４（３Ｈ
，ｓ）　、３．９Ｃ１〜４．２７　（２Ｈ，ｍ）、６．
７８　（ＩＨ，ｓ）　、６．７５〜６．９７（ＩＨ，ｍ
）　、９．１５　（ＬＨ，ｄ）　、９．５０（ＩＨ，ｓ
） 実施例１４ ン異柱体） ビルスマイヤー試薬１．０９ｇ　（４，８ミリモル）に
酢酸エチル４０１！を加え懸濁した後、２−（２−クロ
ロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−アリルオ
キシイミノ酢酸（シン異性体）１．４６ｔｒ　（４，８
ミリモル）を加え３０分間反応させる（溶液Ａと称する
）。 一方、ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキレート１．６２ｇ　（４
ミリモル）に酢酸エチル４０１！を加えた後、Ｎ−）リ
メチルシリルアセトアミド３．１５ｇ　（２４ミリモル
）を加え、−１５℃に冷却する。ここに、前記の溶液Ａ
を滴下する。滴下終了後、１時間かけて徐々に室温にも
どす。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチル層を
分取する。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水にて洗浄順次後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮すると淡黄色粉
末を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を、用いて分離精製を行なうことにより２．２８ｇの標
記化合物を得る。 無色粉末 ｍｐ：１００℃〜１０５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：３．７３〜４，１０（４
Ｈ，ｍ）　、４．２６　（２Ｈ，ｓ）　、４．６３〜４
．９３　（３Ｈ，ｍ）　、５．２８　（２Ｈ，ｓ）、５
．１６〜５．６０　（３Ｈ，ｍ）、５．７４〜６．２０
　（ＩＨ，ｍ）　、７．３３　（ＬＨ，ｓ）、７．３５
　（５Ｈ，ｍ＞　、８．９９　（ＩＨ，ｓ）実施例１５ アミド］−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソベンジル　７
−［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）２．０６ｇ　（３，３ミリモル）に塩
化メチレン２４０　ｘｌを加え溶解後、ニトロメタン３
０１を加える。ついで無水塩化アルミニウム４ｇ（３０
ミリモル）のニトロメタン３０１！溶液を滴下する。滴
下終了後、２時間率反応させる。反応終了後、反応液を
氷水中に注ぎ、ついで１０％塩酸水を適量加えた後、酢
酸エチルで２回抽出する。 また、水層に残ったオイル状物質をテトラヒドロフラン
−酢酸エチル混合液にて抽出する。抽出液を合せ、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過後、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗浄す
ると標記化合物１．１ｇを得る。 液種色粉末 ｍｐ：１７０℃（変色）、２５０℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＢ　）δ：３．７０〜４．１３（４Ｈ，ｍ）　、
４．３７　（２Ｈ，ｓ）　、４．５４（２Ｈ，ｓ）　、
４．５８〜４．８５　（２Ｈ，ｍ）、５．０９〜５．４
８　（２Ｈ，ｍ）、５．７３　（ＩＨ，ｄｄ）　、５．
７０〜６．２５　（ＩＨ，ｍ）、７．４５　（ＩＨ，ｓ
）　、９．３２　（ＩＨ，ｄ）、９．５２　（ＩＨ，ｓ
）　、１２．８３　（ＩＨ，ｓ）実施例１６ 水１０ｘｌにチオ尿素２５０ｍ（３ミリモル）および酢
酸ナトリウム２３０１ｇ（３ミリモル）を溶解後、７−
　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］　−３−
［（１，３，４−チアジアゾ−ルー２−イル）チオメチ
ル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）６００＋＋ｙ（１ミリモル）を加え懸濁さ
せる。１夜反応させた後、反応液を濾過する。濾液に非
イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０を１２ｇ加え
た後、１０９６塩酸水および５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を用いてｐＨ４に調整する。ダイヤイオンＨＰ−２
０を濾取し、水洗を行なった後、５％、１０％、１５％
および２０％のイソプロピルアルコール水溶液にて順次
溶出する。溶出液を合せ、減圧濃縮すると７０■の標記
化合物を得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１６０℃（変色）　、２５０℃以上ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６　）δ：３．７０〜４．１０（４Ｈ，ｍ）　
、４．５３　（２Ｈ，ｓ）　、５．１７〜５．５０’（
２Ｈ，ｍ）　、５．６８　（ＩＨ。 ｄｄ）　、５．７０〜６．２０　（ＩＨ，ｍ）、６．７
６　（ＩＨ，ｓ）　、７．１６　（２Ｈ，ｂｓ）、９．
１７　（ＩＨ，ｄ）　、９．５０　（ＩＨ，ｓ）実施例
１７ ７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾ−Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０１１にベンジル　７−アミ
ノ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ル−５，６−シオキソー１゜２．４−）リアジン−３−
イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４
−カルボキシレート０．９０ｇ　（２ミリモル）を溶解
し、次に２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）６１
０ｍｌ；ｌ（２，２ミリモル）を加え溶解する。続いて
塩化メチレン２００　ｘｉを加えた後、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）４５０ｍｇ（２，２ミリモ
ル）を加え、室温で７時間反応後、減圧濃縮する。残渣
に、塩化メチレン１６０　ｘｌおよびニトロメタン２０
１１１を加えた後、無水塩化アルミニウム２．６７ｇ　
（２０ミリモル）をニトロメタン２０１ノに溶解した溶
液を加え、室温で１０半反応する。反応終了後、反応液
を水中に注ぎ、テトラヒドロフランと酢酸エチルの混合
溶媒にて３回抽出する。抽出液より、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液にて３回抽出する。抽出水溶液に１０％塩
酸水を加え、ｐＨ２とした後、テトラヒドロフランと酢
酸エチルの混合溶媒にて３回抽出する。 この抽出液を合せ、飽和食塩水で２回洗浄する。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮
することにより４６０１ｎＱの標記化合物を得る。　液
槽色粉末 ｍり：１６７℃（変色）３００℃以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ１３　）δ：　３，３２　（３Ｈ
。 ｓ）　、３．３５〜３．７５　（２Ｈ，ｍ）、３．９１
　（３Ｈ，ｓ）　、４．６６　（２Ｈ，ｓ）、５．７３
　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．４７　（ＩＨ，ｓ）、９．３
０　（ＩＨ，ｄ）　、１２．４２　（ＩＨ，ｂｓ）実施
例１８ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［水５１！に
チオ尿素１３０ｍｇ（１，５ミリモル）および酢酸ナト
リウム１２０１１ｇ（１，５ミリモル）を加え溶解後、
７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−
［（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−５，
６−シオキソー１゜２．４−トリアジン−３−イル）チ
オメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）３１０ｍｇ（０，５ミリモル）を加
え懸濁させ、１夜反応させる。反応液を濾過し、濾液に
非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０を６ｇ加え
た後、１０％塩酸水を加えｐＨ３に調整した後、ダイヤ
イオンＨＰ−２０を濾取する。 該ダイヤイオンＨＰ−２０より、０〜３０％のプロパツ
ール水溶液を用いて溶出する。溶出液を凍結乾燥するこ
とにより標記化合物７０Ｔｎｇを得る。 液種赤色粉末 ｍｐ　：１９０℃（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄＢ　）δ：　３．１６　（３Ｈ。 ｓ）　、３．８５　（３Ｈ，ｓ）　、３．８０〜４．０
５　（２Ｈ，ｍ）　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）、６．
７７　（ＩＨ，ｓ）　、７．１６　（２Ｈ，ｂｓ）、９
．１７　（ＩＨ，ｄ）　、１２．４３　（ＩＨ，ｂｓ）
実施例１９ ベンジル　７ニアジドーΔ３−０−２−インセフェム−
４−カルボキシレート１．２０ｇ　（４゜００ミリモル
）をエタノール１５０　ｗｌに懸濁し、塩化パラジウム
０．３５ｇ　（２，００ミリモル）を加え、室温にて３
　ｋｇ　／　ｃ−の水素圧で接触還元する。１時間後、
触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル
２０１！に懸濁し、モノトリメチルシリルアセトアミド
３．６７ｇ　（２８，００ミリモル）を加え３５〜４０
℃で３０分間攪拌して均一溶液（溶液Ａと称する）を得
る。 一方、２−（チアゾール−４−イル）−２−第三級ブト
キシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）１．
２６ｇ　（４，４０ミリモル）をビルスマイヤー試薬１
．０９ｇ　（４，８４ミリモル）の酢酸エチル２０ν！
溶液に加え、水冷下２０分間攪拌して均一溶液を得る。 この溶液を上記溶液Ａに加え、−１０℃で３時間、つい
で室温にて１２時間反応させる。反応液に水を加え、有
機層を分離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出す
る。 この水層を１０％塩酸水でｐＨ２とし、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別後
、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混
合溶媒から再結晶して標記化合物０．４２ｇを得る。 白色粉末 ｍｐ：１７８℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　　ｇ　　）　　δ　：　　１．　
４６　　（９Ｈ，ｓ）　　、３、　８〜４．　１　　（
２Ｈ，ｍ）　　、４．　５〜４．　８（３Ｈ，ｍ）　　
、　５．　７５　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、７、　４２　
　（ＩＨ，ｓ）　　、　７．　８４　　（ＩＨ，ｄ）　
　、８、　５５　　（ＩＨ，ｄ）　　、８．　８８　　
（ＩＨ，ｄ）実施例２０ 柱体） ７−　［２−（チアゾール−４−イル）−２−第三級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−Δ３
−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸くシン異性体
）０．６８ｇ　（１，５０ミリモル）を塩化メチレン１
００　’ＩＩとニトロメタン２０１！の混液に溶解する
。これに無水塩化アルミニウム０．８０ｇ　（６，０２
ミリモル）を加えて２分間攪拌した後、反応液を氷水に
注ぎ、さらに１０％塩酸水を加えて水層を分離し、非イ
オン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０を３０ｇ：加え
て、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いｐＨｉ、８に
調整する。樹脂を濾取し、ｐＨ１，８の希塩酸で洗浄後
、カラムに充填し、水２００ｖと３０％イソプロピルア
ルコール水溶液を用いる漸次的溶出法にて溶出する。溶
出液を液体クロマトグラフィーでチェックし、目的の分
画を集め約５１１に濃縮する。析出する結晶を濾取し、
冷水、ついでエタノールで洗浄して標記化合物０．３８
ｇを得る。 ｍＥ）：１９７〜２００℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．７〜４．　１　（２
Ｈ，ｍ）　、４．４〜４．９　（３Ｈ，ｍ）、５．７８
　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．３８　（ＩＨ，ｓ）、８．０
２　（ＩＨ，ｄ）　、９．１７　（ＩＨ，ｄ）、９．３
９　（ＩＨ，ｄ） 実施例２１ −ト（シン異性体） ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシμ−１１，２１ｇ　（
２，５２ミリモル）　、２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ酢
酸（シン異性体）１．４０ｇ　（３，００ミリモル）お
よび１−ヒドロキシベンズトリアゾール０．４１ｇ　（
３，００ミリモル）を塩化メチレン１００　ｘｉとジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）ＩＣ１ｆの混合溶媒に溶解
し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）０．６２ｇ　（３，００ミリモル）を加えて２時間、
さらに室温で１５時間撹拌する。反応液を濾過し、濾液
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、０．５Ｍクエン酸、
ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を留去する。 残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：クロロホルム：ヘキサン−３＝１）で分離精製し、さ
らに酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶媒で再結晶
して標記化合物１．２４ｇを得る。 ｍｐ　：１８６℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｆＩｇ　）δ：　２．５４　（ＩＨ，ｍ
）、３．９６　（２Ｈ，ｍ）　、４．４〜４．９　（５
Ｈ。 ｍ）　、５．５１　（ＬＨ，ｄｄ）　、６．６４　（Ｉ
Ｈ。 ｓ）　、６．８９　（ＬＨ，ｓ）、７．１５〜７．６（
２５Ｈ，ｍ）　、８．８７　（ＬＨ，ｓ）実施例２２ 体） アニソール０．２ｘｌ存在下に、ベンズヒドリル７−　
［２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イ°ル）
−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］　−３
−［（１，３，４−チアジアゾール。 −２−イル）チオメチルコーム３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）０．２０ｇ　
（０，２２ミリモル）をトリフルオロ酢酸で水冷下に１
０分間処理する。ジエチルエーテルを加えて生じる粉末
を濾取し、ジエチルエーテルで充分洗浄して標記化合物
０．０８．を得る。 ｍｐ：１２７℃（着色）、１３７〜１４１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：　３．４９　（ＩＨ，ｍ
）３．７〜４．１　（２Ｈ，ｍ）　、４．３〜４．９（
５Ｈ，ｍ）　、５．６９　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８４　
（ＬＨ，ｓ）　、９．２７　（ＩＨ，ｄ）、９．５２　
（ＩＨ，ｓ） 実施例２３ ベンズヒドル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート１．４１ｇ　（２
，９３ミリモル）　、２−　（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−トリチルピラゾール−
３−イル）メトキシイミノ酢酸（シン異性体）１．７７
ｇ　（２，３５ミリモル）および１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール０．３２ｇ　（２，３５ミリモル）を塩化
メチレン１００１１に溶解し、水冷下、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．４８ｇ　（２，３５ミ
リモル）を加えて２時間、さらに室温で１６時間撹拌す
る。反応液を濾過し、濾液を０．５Ｍクエン酸、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホ
ルム：ヘキサン−２＝１）で分離精製し、さらに酢酸エ
チル−ヘキサンで再沈澱し、標記化合物１．２１ｇを得
る。 淡黄色粉末 ｍ　ｐ　：１３５〜１３８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　ｓ　　）　　δ　：　３．５〜３
．　９　　（２Ｈ。 ｍ）　　、４．　１〜４．　３５　　（２Ｈ，ｍ）、４
．　６５〜４．　９　　（２Ｈ，ｍ）　　、　５．　４
１　　（２Ｈ，ｓ）　　、６、　１６　　（ＩＨ，ｄ）
　　、　６．　６１　　（ＩＨ，ｓ）　　、６、　８８
　　（ＩＨ，ｓ）　　、６．　９〜７．　６　　（４１
Ｈ。 ｍ）　　、８．　８７　　（ＩＨ，ｓ）、実施例２４ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−）ジチルピラゾール
−３−イル）メトキシイミノアセトアミド］　−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）０．２５ｇ　（０，２１ミリモル）を
アニソール０．２５厭存在下、トリフルオロ酢酸２．５
ｉｆで氷冷下１０分間処理する。反応液に４Ｎの塩化水
素−酢酸エチル溶液０．５１ｘｌ　（２，０６ミリモル
）を添加し、ついでジエチルエーテルを加えて生じる粉
末を濾取し、アセトンで充分洗浄して標記化合物０．１
０ｇを得る。 ｍｐ　：　１４０℃（着色）３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄＢ）δ：　３．８６　（２Ｈ。 ｍ）　、４．２〜４．７　（３Ｈ，ｍ）　、５．２０（
２Ｈ，ｓ）　、５．７１　（ＩＨ，ｄｄ）、６．４１　
（ＩＨ，ｄ）　、６．９７　（ＩＨ，ｓ）、７．６５　
（ＩＨ，ｄ）　、９．４９　（ＩＨ，ｄ）、９．５４　
（ＩＨ，ｓ） 実施例２５ 一ト（シン異性体） ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イン
セフェム−４−カルボキシレート０．８６ｇ　（２，１
ミリモル）、２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ酢酸（
シン異性体）０．８５ｇ　（２，６ミリモル）の塩化メ
チレン１５１！およびジメチルホルムアミド３１１Ｉの
混合溶媒溶液を水冷下撹拌する。この溶液にジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．５３ｇ　（２゜６
ミリモル）を一時に加え、１夜反応する。析出物を濾去
後、濾液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 硫酸マグネシウムを濾去後、濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：へキサン：酢酸エチル−
１：１）で分離精製して標記化合物０．８４ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　！　）δ：１．５４〜１．８８（
８Ｈ，ｍ）　、３．９１〜４．１５　（２Ｈ，ｍ）、４
．２２　（２Ｈ，ｓ）　、４．５４　（ＩＨ，ｄ）、４
、　６６　　（ＩＨ，ｄ）　　、４．　３９〜４．８３
（ＩＨ，ｍ）　　、　５．　２６　　（２Ｈ，ｓ）　　
、　５．　４６（ＩＨ，ｄｄ）　　、　７．　３７　　
（ＩＨ，ｓ）　　、７、　３８　　（５Ｈ，ｂｓ）　　
、７．　６４　　（ＩＨ，ｄ）　　、９、　００　　（
ＩＨ，ｓ） 実施例２６ ベンジル　７−　［２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ
アセトアミド］　−３−［（１，３゜４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０．８３ｇ
　（１，２ミリモル）のニトロメタン１０１！と塩化メ
チレン８０１１の混合溶媒溶液に、無水塩化アルミニウ
ム１．５ｇのニトロメタン溶液１０ν！を室温で滴下し
、１夜反応する。次いで、氷水に注ぎ、１０％塩酸水を
加えた後、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒
を用いて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、
残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ標記化合物
０．６３ｇを得る。 淡黄色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：１．５０〜１．８２（８
Ｈ，ｍ）　、４．３７　（２Ｈ，ｓ）　、４．５４（２
Ｈ，ｓ）　、３．９３〜４．７２　（４Ｈ，ｍ）、５．
７０　（ＬＨ，ｄｄ）　、７．４４　（ＬＨ，ｓ）、９
．２７　（ＬＨ，ｄ）　、９．５６　（ＩＨ，ｓ）、１
２．８４　（ＩＨ，ｓ） 実施例２７ 柱体） ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−Ｏ−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート１．４０ｇ（３，４７
ミリモル）、２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸（シン異性体）
１．２４ｇ（４，２５ミリモル）　、Ｎ、、　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６１１および塩化メチレン６０１！の
混合溶液に、水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）０．８９ｇ　（４，３１ミリモル）を一時に加
え、−夜反応する。以下、実施例２５と同様に処理して
標記化合物０．９６ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ＃　３　）δ：　１．２５　（３Ｈ，ｔ
）、４．０５　（２Ｈ，ｓ）　、３．８４〜４，５１（
５Ｈ，ｍ）　、４．４５　（ＩＨ，ｄ）　、４．７１（
ＩＨ，ｄ）　、５．２７　（２Ｈ，ｓ）　、５．４４（
ＩＨ，ｄｄ）　、７．２５〜７．４５（７’Ｈ，ｍ）　
、９．００　（ＩＨ，ｓ）実施例２８ ７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミベンジル　７
−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］
−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）０．９６ｇ　（１，４２ミリモル）のニ
トロメタン１０１１と塩化メチレン８０ν！の混合溶媒
溶液に、無水塩化アルミニウム１．７０ｇのニトロメタ
ン溶液を室温で滴下し、１夜反応する。以下、実施例２
６と同様に処理し、標記化合物を０．７４ｇ得る。　黄
色固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：　１．２５　（３Ｈ，ｔ
）３．８３〜４．６４　（５Ｈ，ｍ）　、４．１２　（
２Ｈ，ｓ）　、４．５３　（２Ｈ，ｓ）　、５．６３　
（ＩＨ，ｄｄ）　、７．４６　（ＩＨ，ｓ）　、８．９
５（ＩＨ，ｄ）　、９．５６　（ＩＨ，ｓ）実施例２９ ７−　Ｃ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］　−３−
［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル］−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）０．４０ｇ（０，６８ミリモル）をＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）６１！に溶解し、こ
れに室温でチオ尿素０．１３ｇ　（１，７１ミリモル）
を加えて１夜反応する。氷水に注ぎ、不溶物を濾去する
。 不溶物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をｐ
Ｈ４に調整し、非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−
２０に吸着させる。該吸着樹脂を水洗後、水−イ、ソプ
ロビルアルコール（９：　１）の、混合溶媒で溶出し、
溶出物を凍結乾燥させ、標記化合物２０ｍ「を得る。　
淡桃色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：　１．２０　（３Ｈ，ｔ
）３．８４〜４．６０　（３Ｈ，ｍ）　、４．１０　（
２Ｈ，ｑ）　、４．５４　（２Ｈ，ｓ）　、５．６９　
（ＬＨ，ｄｄ）　、６．７８　（ＩＨ，ｓ）、７．３１
　　（２Ｈ，ｂｓ）　、９．１６　（ＩＨ，’ｄ）、９
．５７　（ＩＨ，ｓ） 実施例３０ 外体） ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート１．５５ｇ　（
３，２３ミリモル）、１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）０．１５ｇ　（１，１２ミリモル）およ
び塩化メチレン１００１１の混合溶液に、２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミ
ノ酢酸（シン異性体）０．８０ｇ　（３，２９ミリモル
）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ν！を
加え水冷下撹拌する。これにジシクロへキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）０．６８ｇ　（３，３０ミリモル）を
一時に加えて一夜反応する。析出物を濾去後、濾液を水
、炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。 硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：エタノ
ール：クロロホルム−２：９８）で分離精製し、標記化
合物１．８７ｇを得る。 淡黄色不定晶粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　２　）δ：　１．２５　（３Ｈ，ｔ
）、３．９７〜４．０８　（２Ｈ，ｍ）　１，４．１７
（２Ｈ，ｑ）　、４．’　　５２〜４．７３　（３Ｈ，
ｍ）、５．６３　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．９１　（ＩＨ
，ｓ）、７．２７〜７．６６　（ｊ２Ｈ，ｍ）　、８．
５０（ＩＨ，ｓ）　　、　８．　９７　　（ＩＨ，ｓ）
実施例３１ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
］　−３−Ｃ（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）０．７０ｇ　（０，９９
ミリモル）をアニソール０．７０ｘｌに懸濁させ、トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）７．０ν！を氷冷下に加える。 １０分間反応後、ジエチルエーテル２５１１を加えて結
晶化させ、結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後減
圧乾燥して標記化合物０．４６ｇを得る。 淡黄白色粉末 ｍｐ　：１３５〜１３７℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）　　δ　：１．２２（３Ｈ，
ｔ）　　、　３．　８５〜４．　０３　　（２Ｈ，ｍ）
　　、４、　１５　　（２Ｈ，ｑ）　　、４．　４８〜
４．７２（ＩＨ，ｍ）　　、　４．　５４　　（２Ｈ，
ｓ）　　、　５．　７５（ＩＨ，ｄｄ）　　、　７．　
４５　　（ＩＨ，ｓ）　　、８、　５１　　（ＩＨ，ｓ
）　　、　９．　３０　　（ＩＨ，ｄ）　　、９、　５
６　　（ＬＨ，ｓ）　　、　１２．　５５　　（ＩＨ，
ｓ）実施例３２ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルホキシレー）１．１８ｇ　（
２，４６ミリモル）、１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）０．１５ｇ（１，１２ミリモル）、２−
（２−ホルムアミトチアゾール−４−イル）−２−（２
−クロロエトキシ）イミノ酢酸（シン異性体）０．６９
ｇ（２，４８ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）０．５２ｇ　（２，５２ミリモル）、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｙｆおよび塩化メチレ
ン７５１！を用い、実施例３０と同様にして、標記化合
物１．３３ｇを得る。 淡黄色不定晶粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｊＪ　３　）δ：　３．６８　（２Ｈ，
ｔ）、３゜８３〜４．１６　（２Ｈ，ｍ）　、４．３６
（２Ｈ，ｔ）　、４．３２〜４．７１　（３Ｈ，ｍ）、
５．５６　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．８９　（ＩＨ，ｓ）
、７．２９〜７．６８　（１２Ｈ，ｍ）　、８．５３（
ＩＨ，ｓ）　、８．９７　（ＩＨ，ｓ）、１０．７１　
（ＩＨ，ｂｓ） 実施例３３ イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）ベンズヒ
ドリル　７−　［２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル’）−２−（２−クロロエトキシ）イミノアセ
トアミトコ ４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−
０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）０．５０ｇ　（０，６８ミリモル）、アニソール
０．５０ｘｌおよびトリフルオロ酢酸５．０’ｌｌを用
い、実施例３１と同様な方法で標記化合物０．３５ｇを
得る。 淡黄白色粉末 ｍｐ：１３３〜１３６℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．７２〜４．１０（２
Ｈ，ｍ）　、３．８２　（２Ｈ，ｔ）　、４．３８（２
Ｈ，ｔ）　、４．５０〜４．７１　（ＩＨ，ｍ）、４．
５４　（２Ｈ，ｓ）　、５．７４　（ＩＨ，ｄｄ）、７
．５１　（ＩＨ，ｓ）　、８．５２　（ＬＨ，ｓ）、９
．３５　（ＩＨ，ｄ）　、９．５６　（ＩＨ，ｓ）、１
２．５６　（ＬＨ，ｓ） 実施例３４ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）７−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（２−クロロエトキシ）イミノアセトアミトコ−３−
［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）０．３３ｇ　（０，５７ミリモル）、メタ
ノール４１！およびテトラヒドロフラン１１！の混合溶
液に、水冷下、濃塩酸０．３０ｙｌおよびメタノール１
７Ｉ！の混液を滴下し、２時間反応させる。溶媒を減圧
留去し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液３０１！
を加え溶解する。溶液を酢酸エチル５０１！で洗浄後、
水層を分離、不溶物を濾別した後、１０％塩酸水でｐＨ
３に調整する。析出する沈澱物を濾取し、水で洗浄後、
減圧乾燥し標記化合物０．２０．を得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１２５℃（変色）、１５０℃以上（分解）ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．７１〜４．１３（２Ｈ，ｍ
）　、３．７９　（２Ｈ，ｔ）　、４．３０（２Ｈ，ｔ
）　、４．４５〜４．６５　（ＩＨ，ｍ）、４．５４　
（２Ｈ，ｓ）　、５．７１　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８３
　（ＩＨ，ｓ）　、７．３１　（２Ｈ，ｂｓ）、９．２
５　（ＩＨ，ｄ）　、９．５６　（ＩＨ，ｓ）実施例３
５ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２
−インセフェム−４−カルボキシレート１．４４ｇ　（
３ミリモル）および２−　（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シクロプロピルメチルオキシイ
ミノ酢酸（シン異性体）１．６０ｇ　（３，３ミリモル
）を塩化メチレン９０１！に溶解する。水冷下において
、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）６８０ａ
＋ｇ　（３゜３ミリモル）を加えた後、室温にて１夜反
応する。 反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン）を用い
て、分離精製を行い、標記化合物１．９５ｇを得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１２４〜１２７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：０．１４〜０．６９（４
Ｈ，ｍ）　、０．９０〜１．３２　（ＩＨ，ｍ）、３．
９４〜４．１３　（４Ｈ，ｍ）　、４．３６〜４．９２
　（ＩＨ，ｍ）　、４．５２　（ＩＨ，ｄ）、４．６９
　（ＩＨ，ｄ）　、５．４９　（ＩＨ，ｄｄ）、６．６
８　（ＩＨ，ｓ）　、６．９０　（ＩＨ，ＩＩ）、７．
２８　（１５Ｈ，ｓ）　、７．１４〜７．６１（ＩＯＨ
，ｍ）　、８．８８　（ＩＨ，ｓ）実施例３６ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベン
ズヒドリル　７−　（２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シクロプロピルメチルオキシイ
ミノアセトアミド］　−３−［（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）５５０
ｍｇ　（０，６ミリモル）にアニソール０．５５１ｆを
加えた後、水冷下において、トリフルオロ酢酸５．５１
！を加え、１０分間攪拌する。ジエチルエーテル４０１
！を加え、結晶を析出させた後、結晶を濾取し、標記化
合物２１０　ｍｇを得る。 微黄色粉末 ｍ　ｐ　：　１２５〜１４２℃（分解）、１２５℃より
変色 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）　　δ　：０．１４〜０．６
９（４Ｈ，ｍ）　　、０．　８５〜１．　３６　　（１
１，ｍ）　　、３、　７１〜４．　２６　　（２Ｈ，ｍ
）　　、　３．　９２（２Ｈ，ｄ）　　、４．　３３〜
４．　７５　　（ＩＨ，ｍ）　　、４、　５４　　（２
Ｈ，ｓ）　　、　５．　７８　　（ＬＨ，ｄｄ）　　、
６、　８１　　（ＩＨ，ｓ）　　、　９．　２５　　（
ＩＨ，ｄ）　　、９、　５１　　（Ｉ　Ｈ，ｓ） 実施例３７ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシル−１１，４４ｇ　（
３ミリモル）および２−　（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（２−ブテニル）オキシイミ
ノ］酢酸（シン異性体）１．６ｏｇ（３，３ミリモル）
を塩化メチレン９０１！に溶解する。水冷下にて、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）　６８０　ｍ
ｇ　（３。 ３ミリモル）を加えた後、室温にて１夜反応させる。反
応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン）を
用いて、分離精製を行い、標記化合物１．８６ｇを得る
。 淡黄色粉末 ｍｐ：１１８〜１２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ　）δ：ｉ、６ｏ〜１．７５（
３Ｈ，ｍ）　、３．７０〜４．０６　（２Ｈ，ｍ）、４
．４９〜４．７９　（３Ｈ，ｍ）　、４．５３（ＩＨ，
ｄ）　、４．７２　（ＩＨ，ｄ）　、５．５０（ＩＨ，
ｄｄ）　、５．５８〜５．７８　（２Ｈ。 ｍ）　、６．６３　（ＩＨ，ｓ）　、６．８８（ＩＨ，
ｓ）　、７．２６　（１５Ｈ，ｓ）、７．１６〜７．５
８　（ＩＯＨ，ｍ）　、８．８５（ＩＨ，ｓ） 実施例３８ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベン
ズヒドリル　７−　［２−（２１リチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−［（２−ブテニル）オキシイミノ
］アセトアミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾ
ール・−２−イル）チオメチルコーΔ３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）５５０
ｍｇ　（０，６ミリモル）にアニソール０．５５１１を
加えた後、水冷下にてトリフルオロ酢酸５．５１１を加
え、１０分間攪拌する。ジエチルエーテル４０１！を加
え、結晶を析出させた後、結晶を濾取し、標記化合物２
３０１１Ｋを得る。 微黄色粉末 ｍｐ：１２Ｂ〜１２７℃（分解）、１２３℃より変色 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ）　　δ　：１．４４〜１．８
９（３Ｈ，ｍ）　　、　３．　６３〜４．　１７　　（
２Ｈ，ｍ）　　、４、　５４　　（２Ｈ，ｓ）　　、　
４．　４７〜５．　００（３Ｈ，ｍ）　　、　５．　４
３〜５．　９３　　（２Ｈ，ｍ）　　、５、　６９　　
（ＩＨ，ｄｄ）　　、　６．　８１　　（ＩＨ，ｓ）　
　、９、　１９　　（ＩＨ，ｄ）、　９．　５１　　（
ＩＨ，ｓ）実施例３９ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−インセフェム−４−カルボキシル−ト９７０　ａ＋ｇ
　（２ミリモル）および２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（３−ブテニル）オキシイ
ミノ］酢酸（シン異性体）１．１６ｇ　（２，４ミリモ
ル）を塩化メチレン６０１オに溶解する。水冷下にて、
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）５００＋ｅ
ｇ　（２，４ミリモル）を加えた後、室温にて１夜反応
させる。 反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン；
酢酸エチル−２０：１）を用いて、分離精製を行い、標
記化合物１．３２ｇを得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１１７〜１２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｊＪ　ａ　）δ：　２．４５　（２Ｈ，
ｑ）、４．３３　（２Ｈ，ｔ）　、４．４９　（ＩＨ，
ｄ）、４．６９　（ＩＨ，ｄ）　、４．９２〜５．２２
（２Ｈ，ｍ）　、５．４５　（ＩＨ，ｄｄ）、５．５３
〜６．０３　（ＩＨ，ｍ）　、６．６９（ＩＨ，ｓ）　
、６．８８　（ＩＨ，ｓ）　、７．２７（１５Ｈ，ｓ）
　、７．０１〜７．６２（ＩＯＨ，ｍ）　、８．５８　
（ＩＨ，ｓ）実施例４０ ベンズヒドリル　７−　（２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−［（３−ブテニル）オキシ
イミノ］アセトアミド］　−３−［（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）５
５０＋ａｇ　（０，６ミリモル）にアニソール０．５５
ｍｆを加えた後、水冷下にてトリフルオロ酢酸５．５ｉ
ｆを加え、１０分間攪拌する。ジエチルエーテル４０１
！を加え、結晶を析出させた後、結晶を濾取し、標記化
合物２２０　ｍｇを得る。 微黄色粉末 ｍｐ：１１８〜１３０℃（分解）、１１８℃より変色 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：２．２５〜２，６９（２
Ｈ，ｍ）　、３．５１〜４．１４　（２Ｈ，ｍ）、４．
１３　（２Ｈ，ｔ’）　、４．３３〜４．７５（ＩＨ，
ｍ）　、４．５４　（２Ｈ，ｓ）　、４．９２〜５．２
７　（２Ｈ，ｍ）　、５．６６〜６．１０（ＩＨ，ｍ）
　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８５　（ＩＨ，ｓ
）　、９．２７　（ＩＨ，ｄ）、９．５６　（ＩＨ，ｓ
） 実施例４１ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート１．１６ｇ　（
２，４ミリモル）を塩化メチレン１００　ｘｉに溶解す
る。２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−シアノメチルオキシイミノ酢酸（シン異性体）１
．３１ｇ　（２゜８ミリモル）を加え、懸濁させる。ジ
メチルホルムアミド１０１！を加えると均一溶液となる
。水冷下にて、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）０．５７ｇ　（２，７ミリモル）を加えた後、室温
にて１夜反応させる。反応液を濾過し、濾液を飽和食塩
水で４回洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用い乾燥させ
る。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
塩化メチレン：酢酸エチル−１０：１）を用いて、分離
精製を行い、標記化合物１．２５ｇを得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１３４〜１３５℃ ＮＭＲ（ＣＤ（、ｆＩ３　）δ：３．８６〜４．０２（
２Ｈ，ｍ）　、４．３５〜４．８０　（ＩＨ，ｍ）、４
．５５　（２Ｈ，ｓ）　、４．８９　（２Ｈ，ｓ）、５
．４７　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．７７　（ＩＨ，ｓ）、
６、　８９　　（ＩＨ，ｓ）　　、　６．　９５〜７．
　５９（ＩＯＨ，ｍ）　　、　７．　３０　　（１５Ｈ
，ｓ）　　、８、　８８　　（ＩＨ，ｓ） 実施例４２ 柱体） ベンズヒドリル　７−　［２−（２，トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シアノメチルオキシイミノ
アセトアミド］　−３−［（１，３゜４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−インセフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）６００ａ＋
ｇ　（０，６４ミリモル）にアニソール０．６ｗｌを加
えた後、水冷下にてトリフルオロ酢酸６シ！を加え、１
０分間攪拌する。 ジエチルエーテル４０１！を加え、結晶を析出させた後
、結晶を濾取し、標記化合物２５０　ｍｇを得る。 微黄色粉末 ｍｐ　：１４５℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ１３）δ：３．５７〜４．２０（
２Ｈ，ｍ）　、４．３２〜４．８４　（ＩＨ，ｍ）、４
．５６　（２Ｈ，ｓ）　、５．０５　（２Ｈ，ｓ）、５
．７５　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．９５　（ＩＨ，ｓ）、
９．４４　（ＩＨ，ｄ）　、９．５６　（ＩＨ，ｓ）実
施例４３ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート１ｇ（２，１５
ミリモル）および２−　（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−アリルオキシイミノ酢酸（シン異
性体）１．１ｇ（２，３５ミリモル）を塩化メチレン１
００　Ｎ！およびジメチルホルムアミド１０１！の混合
溶媒に溶解する。水冷下にて、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）０．４８ｇ　（２，３３ミリモル）
を加えた後、同温度にて１夜反応させる。反応終了後、
反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン：
酢酸エチル−１０：１）を用いて、分離精製を行い、標
記化合物１．２４．を得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１２５〜１２８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３）δ：　３．９６　（２Ｈ，ｍ）、
４．５０〜４．８０　【５Ｈ，ｍ）　、５．１０〜５．
５０　（２Ｈ，ｍ）　、６．６３　（ＩＨ，ｓ）、６．
８６　（ＩＨ，ｓ）　、６．８０〜６．９０（２Ｈ，ｍ
）　、７．１０〜７．４０ （２５Ｈ，ｍ）　、８．８５　（ＩＨ，ｓ）実施例４４ トチアゾール−４−イル）−２−メチルチオメトベンズ
ヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チアジア
ゾール−２−、イル）チオメチル］−△３−０−２−イ
ソセフェム−４−カルボキシレート１．４ｇ　（３ミリ
モル）および２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−メチルチオメトキシイミノ酢酸（シン異性
体）８００ｍｇ（３，３ミリモル）を塩化メチレン１０
０　’ＩＩおよびジメチルホルムアミド１０１ノの混合
溶媒に溶解し、次いでジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）６８０ｍｇ　（３，３ミリモル）を加え、室
温にて１２時間反応させる。反応終了後、不溶物を濾過
し、濾液を１％塩酸水、飽和食塩水で洗浄後、塩イビメ
チレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。 濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：塩化メチレン：酢酸エチル−５：
４）を用いて、分離精製を行い、標記化合物８６０　ｍ
ｇを得る。 微桃色粉末 ｍｐ：１７２〜１７６℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：　２．２０　（３Ｈ。 ｓ）　、３．９０〜４．２０　（２Ｈ，ｍ）、４．４０
〜４．８０　（３Ｈ，ｍ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）　、
５．７８　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８５　（ＩＨ，ｓ）　
、７．１０〜７．７０（ＩＯＨ，ｍ）　、７．５１　（
ＩＨ，ｓ）、８．５０　（ＩＨ，ｓ）　、９．４０　（
ＩＨ，ｄ）、９．４８　（ＩＨ，ｓ）　、１２．５８　
（ＩＨ，ｓ）実施例４５ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メチルチオメトキシイミノア
セトアミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−インセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）７００ａｇ　
（０，９８ミリモル）にアニソール０．７ｘｌを加えた
後、水冷下にてトリフルオロ酢酸７１！を加え、同温度
で・１０分間攪拌する。反応終了後、ジエチルエーテル
４０１！を加え、析出する沈澱物を濾取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄、乾燥し、標記化合物５２０　ｍｇを得る
。 微黄色粉末 ｍｐ；１Ｈ２℃より変色、１４５〜１４７°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：２．２０　（３Ｈ，ｓ）
３．８０〜４．２０　（２Ｈ，ｍ）　、４．５０〜４゜
８０　（３Ｈ，ｍ）　、５．２９　（２Ｈ，ｓ）　、５
゜７８　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．５０　（ＩＨ，ｓ）　
、８゜５１　（ＩＨ，ｓ）　、９．３８　（ＩＨ，ｄ）
　、９゜５２　（ＩＨ，ｓ）　、１２．５２　（ＩＨ，
ｓ）実施例４６ −２−メチルチオメトキシイミノアセトアミド］７−　
［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−メチルチオメトキシイミノアセトアミド］　−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸　ト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体）４００＋ａｇ　（０，
７３ミリモル）をメタノール４　ｘｌおよびテトラヒド
ロフラン３′Ｉ！の混合溶媒に溶解し、濃塩酸０．２５
１１を添加する。 室温で２時間反応後、溶媒を減圧留去する。残渣に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液３０１！を加えて溶解する。 溶液を酢酸エチル５０１！で洗浄後、水層を分取し、不
溶物を濾過する。濾液を１０％塩酸水でｐＨ３に調整し
、析出する沈澱物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥し、
標記化合物２７０　ｍｇを得る。 微黄色粉末 ｍｐ　：　３００℃以上（１３０℃変色）ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ（ｉ）　　δ　：２．　２０　　（３Ｈ，ｓ）
３、　６０〜４．　１０　　（２Ｈ，ｍ）　　、４．　
４０〜４゜７０　　（３Ｈ，ｍ）　　、　５．　２０　
　（２Ｈ，ｓ）　　、　５゜７４　　（ＩＨ，ｄｄ）　
　、６．　８２　　（ＩＨ，ｓ）　　、７゜３０　　（
２Ｈ，ｂｓ）　　、　９．　２５　　（ＩＨ，ｄ）　　
、　９゜５１　　（ＩＨ，ｓ） 実施例４７ 適当な出発原料を用い、実施例２１と同様にして、標記
化合物を得る。 淡黄白色粉末 ｍｐ：１２２〜１２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ：３．３４〜４．２５（３Ｈ
，ｍ）　、４．４３°（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）　　
、４．　７１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ）　　
、５、　２５　　（２Ｈ，ｓ）　　、　５．　４５　　
（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ−７Ｈｚ、　　４Ｈｚ）　　、　６．　４７　　（Ｉ
Ｈ，ｄ。 Ｊ＝７Ｈｚ）　　、　６．　６８　　（ＩＨ，ｓ）　　
、　６．　８９（ＩＨ，ｓ）　　、　７．　３０　　（
３０Ｈ，ｂｓ）　　、８、　９１　　（ＩＨ，ｓ） 実施例４８ 適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、標記
化合物を得る。 淡黄白色粉末 ｍｐ：１１３〜１１５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ＃　ｚ　）δ：３．８８〜４．９５（９
Ｈ，ｍ）　、５．５２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、４
Ｈｚ）　、６．６８　（ＩＨ，ｓ）、６、　９０　　（
ＩＨ，ｓ）　　、７．　３０　　（１６Ｈ。 ｂｓ）　　、８．　９１　　（ＩＨ，ｓ）実施例４９ 適当な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、標記
化合物を得る。 淡黄白色粉末 ｍｐ：１２８℃より徐々に変色し１４８℃で変色ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：４．５３　（２Ｈ，ｓ）３．８
８〜４．９４　（７Ｈ，ｍ）　、５．７１（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ−９Ｈｚ、４Ｈｚ）　、６．８４（ＩＨ，ｓ）、７
．２４〜７．４１　（２Ｈ，ｍ）、９．２８　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、９．５６（ＬＨ，ｓ） 実施例５０ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）適当
な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、標記化合
物を得る。 淡黄白色粉末 ｍｐ二１３７℃より徐々に変色する ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）：　３．７１〜４．５５（３
Ｈ，ｍ）　、４．５３　（２Ｈ，ｂｓ）、５．１４　（
２Ｈ，ｓ）　、５．６９　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ−９Ｈｚ、４Ｈｚ）　、６．８２　（ＩＨ，ｓ）、７
．３３　（７Ｈ，ｂｓ）　、７．２７　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）　、９．５７　（ＩＨ，ｓ）実施例５１ アゾール−５−イル）チオメチル］−Δ３−〇−２−イ
ソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体） ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，２゜３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル］−△３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシル−１０，９６ｇ　（
２ミリモル）を塩化メチレン６０　Ｉｆに溶解した後、
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）０．９８ｇ　（２
，２ミリモル）を加える。水冷下にてジシクロへキシル
カルボジイミド０．４５ｇ　（２，２ミリモル）を加え
た後室温にもどし、−夜反応する。反応液を減圧濃縮す
る。少量の塩化メチレンを加え濾過する。濾液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン
：酢酸エチル−１０：１）を用い分離精製し、標記化合
物０．６８ｇを得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１２７〜１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：３．６７〜４．００（２
Ｈ，ｍ）　、４．０７　（２Ｈ，ｓ）　、４．２０（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ−１４Ｈｚ）　　、４．　３７（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ−１４Ｈｚ）　　、４．　６６（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ＝７Ｈｚ）　　、５．　４８（ＩＨ，ｑ、　　Ｊ
＝６Ｈｚ、４Ｈｚ）、６．８９（ＬＨ，ｓ）　　、６．
　９０　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　３３及び７．２４
〜７．６５　（２５Ｈ，ｍ＋ｓ）、８、　４９　　（Ｉ
Ｈ，ｓ） 実施例５２ 適当な出発原料を用い、実施例５１と同様にして、標記
化合物を得る。 黄色粉末 ｍｐ：１３３〜１３７℃ ＮＭＲ（ＣＤ０ｇ３　）δ：３．６９〜４．０５（２Ｈ
，ｍ）　、４．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　　
、４．　３７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１３Ｈｚ）　　
、４、　５３〜４．　６６　　（ＩＨ，ｍ）　　、４．
　８５（２Ｈ，ｓ）　　、５．　５１　　（ＩＨ，Ｑ、
　　Ｊ＝５Ｈｚ。 ３Ｈｚ）　　、６．　７６　　（ＩＨ，ｓ）　　、６．
　８７（ＩＨ，ｓ）、７．　２８　　（１５Ｈ，ｓ）　
　、７、２１〜７．　６０　　（ＩＯＨ，ｓ）　　、８
．　４４（ＩＨ，ｓ） 実施例５３ 適当な出発原料を用い、実施例５１と同様にして、標記
化合物を得る。 黄色粉末 ｍｐ：１１９〜１２１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ＋０．１１〜０．７０（４Ｈ，
ｍ）　、０．９０〜１．３２　（ＩＨ，ｍ）、３、　８
７〜４．　２０　　（４Ｈ，ｍ）　　、４．　２９（２
Ｈ，ｓ）　　、４．　６５〜４．　８１　　（ＩＨ，ｍ
）　　、５．５２　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈｚ）
、６、　７２　　（ＩＨ，ｓ）　　、６．　９２　　（
ＩＨ，ｓ）　　、７、　３４　　（２，５Ｈ，ｓ）　　
、７．　２５〜７．６５（２，５Ｈ，ｍ）　　、８．４
９　　（ＩＨ，ｓ）実施例５４ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−１リチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］　−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル］−Δ３−〇−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）５４０＋ａｇにアニソ
ール０．５４ｉｆを加える。水冷下にて、トリフルオロ
酢酸５．４１１を加え１０分間反応する。反応液にジエ
チルエーテルを加え結晶を析出させた後、結晶を濾取す
ると標記化合物２３０１Ｉ１ｇを得る。 淡褐色粉末 ｍｐ：１１７℃〜１２１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ［ｌ　）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ
）　、３．６９〜４．１３　（２Ｈ，ｍ）、４．３０〜
４．５０　（ＩＨ，ｍ）　、４．５８（ＩＨ，ｂｓ）　
、５．７２　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ−８Ｈｚ、４Ｈｚ）　、６
．８３　（ＩＨ，ｓ）、７．３０　（２Ｈ，ｂｓ）　、
・８．８８　（ＬＨ，ｓ）、９．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ） 実施例５５ 柱体） 適当な出発原料を用い、実施例５４と同様にして、標記
化合物を得る。。 ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　＊　　）　　δ　：　３、７５〜
４．１５（２Ｈ，ｍ）　　、４．　２９　　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４．　４９　　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４、　５５〜４．　７９　
　（ＩＨ，ｍ）、５．　０６（２Ｈ，ｓ）　　、５．　
７５　　（ＩＨ，ｑ、　　Ｊ＝８Ｈｚ。 ４Ｈｚ）　　、６．　９５　　（ＬＨ，ｓ）　　、７．
　３１（２Ｈ，ｂｓ）　　、８．８７　　（ＩＨ，ｓ）
　　、９、　３９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）実
施例５６ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−［（１，２，３−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イ
ソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）５４
０ｍａを酢酸１５１！に溶解する。ついで水２１！を加
えた後４０℃で３時間反応する。反応液に水を加え、つ
いで酢酸エチルを加える。酢酸エチル層を分取し水で２
回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水
で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し
、濾液を減、圧潰線する。ジエチルエーテルを加え結晶
化した後結晶を濾取すると１、標記化合物２６０ｍを得
る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１３５〜１３７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　＊　）δ；０．１５〜０．７０（４
Ｈ，ｍ）　、０．９６〜１．３１　（ＩＨ，ｍ）、３．
８０〜４．０８　（２Ｈ，ｍ）　、４．０８（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）　、４．２８　（２Ｈ，ｓ）４．５８〜
４．８６　（ＩＨ，ｍ）　、５．５９（ＩＨ，ｑ、Ｊ−
６Ｈｚ、４Ｈｚ）　、７．１１（１°Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）　、７．１８〜７．５７（ＩＯＨ，ｍ）　、８．４
２　（ＩＨ，ｓ）実施例５７ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベン
ズヒドリル　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シクロプロピルメチルオキシイミノアセ
トアミド］　−３−［（１，２゜３−チアジアゾール−
５−イル）チオメチルコーム３−Ｑ’３−インセフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体）２６０ｍｇに、
アニソール０．５２ｘｌを加える。水冷下にて、トリフ
ルオロ酢酸２．６浦を加え１０分間反応させる。ジエチ
ルエーテルを加え結晶を析出させた後、結晶を濾取する
。結晶を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後、不溶
物を濾取する。濾液に非イオン性吸着樹脂ダイヤイオン
ＨＰ−２０を７０８加えた後、１０％塩酸水を用いｐＨ
３，２５に調整する。樹脂をカラムに充填した後、水〜
５０％含水イソプロパツールにて溶出する。目的物を含
む両分を合わせ、減圧下にて濃縮した後、凍結乾燥する
と標記化合物８０■を得る。 ｍｐ：　１４Ｑ℃（着色）、２８０℃（分解）ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ８）δ： ０．１５〜０．６７　（４Ｈ，ｍ）、 ０．９２〜１．２６　（ＩＨ，ｍ）、 ３．６３〜４．０８　（２Ｈ，ｍ）　、３．９２（２Ｈ
，ｓ）　、４．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　、
４．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．５２〜４
．’６９　（ＩＨ，ｍ）　、５．６７（ＩＨ，ｑ、Ｊ−
８Ｈｚ、４Ｈｚ）　、６．７５（ＩＨ，ｓ）　、７．１
７　（２Ｈ，ｂｓ）、８．８５　（ＬＨ，ｓ）　、９．
１８　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ−８Ｈｚ） 実施例５８ レート（シン異性体） ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
コーΔ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト８００ｍｇ（１，６２ミリモル）およびトリエチルア
ミン１９７ｍｇ（１，９４ミリモル）を塩化メチレン６
４猷に溶解する。水冷下にて硫化水素ガスを２時間にわ
たって導入する。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン９０１！
に溶解後、２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）１．
０８ｇ　（２，４３ミリモル）を加える。水冷下でジシ
クロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）５０１ｍＧ　（
２，４３ミリモル）を添加し、室温にて一夜反応させる
。反応液を濾過し濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン−２：１）を用いて分Ｍ精製を行ない標記化
合物７８０■を得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１１０〜１１２℃ ［α］　　　−−４，５’　　（Ｃ−５，２８，クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｇ　）δ；３．ｓｏ〜４．０（２Ｈ
，ｍ）　、４．００　（，３Ｈ，ｓ）　、４．５６（Ｉ
Ｈ，ｄ）　、５．４０〜５．５４　（３Ｈ，ｍ）、６．
５５　（ＩＨ，ｓ）　、６．８７　（ＩＨ，ｓ）、７．
２３　（１５Ｈ，ｓ）　、７．０８〜７．５７（ＩＯＨ
，ｍ）　、８．８３　（ＩＨ，ｓ）実施例５９ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）　−７−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］　−３−［（１゜３．４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イ
ソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）１０
０■（０，１１ミリモル）を酢酸３１！と水０．４１１
ｆとの混合溶媒に溶解する。４０℃にて３時間加温する
。反応液を４０１１の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧濃
縮し、析出する結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記化
合物３４　ｎａｇを得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１０８〜１０９℃ ２０−１６．７°　（Ｃ−０，８４，クロロ［α］　Ｄ ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　ｚ　　）　　δ　：３，９０〜４
．１３（２Ｈ，ｍ）　　、３．　９１　　（３Ｈ，ｓ）
　　、４．４７〜４．　５２　　（ＬＨ，ｄ）　　、５
．　５８　　（ＩＨ，ｄｄ）５、　６３〜５．　８３　
　（２Ｈ，ｍ）　　、６．　７０（ＩＨ，ｓ）　　、６
．８７　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　１３〜７．　５７
　　（ＩＯＨ，ｍ）　　、８．　１２　　（ＩＨ，ｄ）
８、　８５　　（ＩＨ，ｓ） 実施例６０ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）３４１１１ｇ（
０，０５ミリモル）とアニソール０．０２ｍｆを塩化メ
チレン１−１１に溶解する。水冷下にてトリフルオロ酢
酸０．２ｘｌを加え、１０分間撹拌する。ジエチルエー
テルを加えて析出する結晶をジエチルエーテルで充分に
洗浄し、標記化合物２２ｍを得る。 白色結晶 ｍｐ　：１４５〜１４７℃（分解） ［α］　　　−−１４，１”　　（Ｃ−０，７１，メタ
ノール） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：　３．８３　（３Ｈ。 ｓ）　、３．８３〜４．０６　（２Ｈ，ｍ）、４．４５
〜４．６０　（１Ｂ、ｍ）、 ５．６１　（ＩＨ，ｄｄ）　、５．６３〜５．７７（２
Ｈ，ｍ）　、６．７７　（ＩＨ，ｓ）　、９．１５（Ｉ
Ｈ，ｄ）　、９．４８　（ＩＨ，ｓ）実施例６１ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト０．８ｇ　（１，５８ミリモル）、トリエチルアミン
０．３４１１　（２，４４ミリモル）および塩化メチレ
ン１００１１の混合溶液に水冷下で硫化水素ガスを導入
する。１時間後、薄層クロマトグラフィーで原料スポッ
トの消失を確認し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン１００１
１に溶解する。２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−シアノメトキシイミノ酢酸（シン異性
体）１．０４ｇ　（２，２２ミリモル）を加え水冷下撹
拌し、これにジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）０．４６ｇ（２，２１ミリモル）を加えて一夜反応さ
せる。 析出物を濾去し、濾液を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で
分離精製し、標記化合物０．８５ｇを得る。 淡黄色粉末 ｍｐ　：　１２５〜１２７℃ ［α］　　　−−１７，０’　　（Ｃ−１，クロロホル
ム） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ）ｓ　）δ：３．８６〜４．０２（２
Ｈ，ｍ）　、４．３５〜４．８０　（ＩＨ，ｍ）、４．
５５　（２Ｈ，ｓ）　、４．８９　（２Ｈ，ｓ）、５．
４７　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．７７　（ＩＨ，ｓ）、６
．８９　（ＩＨ，ｓ）　、６．９５〜７．５９（ＩＯＨ
，ｍ）、７．３０　（１５Ｈ，ｓ）、８．８８　（ＩＨ
，ｓ） 実施例６２ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シアノメト
キシイミノアセトアミド］−３−［（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０
．４０ｇ（０，４３ミリモル）およびアニソール０．４
１１１の混合溶液に、水冷下でトリフルオロ酢酸５１！
を加え１０分間反応させる。次いでジエチルエーテルを
加えると結晶が析出するので、これを濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄、減圧乾燥して標記化合物０．２ｇを得
る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１１３℃より変色 ［α］　　　−＋１１１°　（Ｃ−１，メタノール）Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ： ３．５７〜４．２０　（２Ｈ，ｍ）、 ４．３２〜４．８４　（ＩＨ，ｍ）　、４．５６（２Ｈ
，ｓ）　、５．０５　（２Ｈ，ｓ）　、５．７５（ＩＨ
，ｄｄ）　、６．９５　（ＩＨ，ｓ）、９．４４　（Ｉ
Ｈ，ｄ）　、９．５６　（ＩＨ，ｓ）実施例６３ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−ベンズヒ
ドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−［（１，２
，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチルコーΔ３
−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート１．０
７ｇ　（２，１７ミリモル）を用い、実施例６１と同様
な処理を行なうと、ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−
７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５
−イル）ヂオメチルコーΔ３−０−２−インセフェム−
４−カルホキシレー）１．０４ｇ（２，１６ミリモル）
を得る。これと２−　（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロプロピルメチルオキシイミノ
酢酸（シン異性体）１．２６ｇ　（２，５９ミリモル）
を用い、実施例５１と同様に処理し、標記化合物０．８
１ｇを得る。 ｍｐ：１０７〜１１０℃ ［α］　　　−−１２’　　（Ｃ−１，クロロホルム）
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　）δ：０．１１〜０，７（４Ｈ，
ｍ）　、０．９〜１．３２　（ＩＨ，ｍ）、３．８７〜
４．２０　（４Ｈ，ｍ）　、４．２９（２Ｈ，ｓ）　、
４．６５〜４．８１　（ＩＨ，ｍ）、５．５２　（ＬＨ
，ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７２　（ＬＨ，ｓ）
　、６．９２　（ＩＨ，・ｓ）、７．２５〜７．６５　
（２５Ｈ，ｍ）　、８．４９（ＩＨ，ｓ） 実施例６４ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロ
ピルメチルオキシイミノアセトアミド］　−３−［（１
，２，３−チアジアゾ−、ルー５−イル）チオメチル］
−Δ３−０−２−イソセフェムシ４−カルボキシレート
（シン異性体）７１０ｍｇを用い、実施例５６と同様な
処理を行ない、標記化合物３５０■を得る。 淡黄色粉末 ｍｐ：１３７．５〜１３９℃ ［α］　　　−−２２，４’　　（Ｃ−１，クロロホル
ム） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｚ　）δ：０．１５〜０．７０（４
Ｈ，ｍ）　、０．９６〜１．３１　（ＩＨ，ｍ）、３．
８０　（２Ｈ，ｍ）　、４．０８　（２Ｈ，ｄ）、４．
２８　（２Ｈ，ｓ）　、４．５８〜４．８６（ＩＨ，ｍ
）　、５．５９　（ＩＨ，ｑ）　、７．１１（ＩＨ，ｄ
）　、７．１８〜７．５７　（１０，Ｈ，ｍ）８．４２
　（ＩＨ，ｓ） 実施例６５ オキシイミノアセトアミド］　−３−［（１，２゜ベン
ズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）　−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメチル
オキシイミノアセトアミド］−３−［（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
３４０１Ｋｌを用い実施例５７と同様な処理を行ない標
記化合物１２０＠を得る。 淡桃色粉末 ｍｐ：１１８℃（着色） ［α］　　　−−１４，７”　　（Ｃ−０，１，メタノ
−ル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）：　０．１５〜０．６７（４
Ｈ，ｍ）　、０．９２〜１．２６　（ＩＨ，ｍ）、３．
６３〜４．０８　（２Ｈ，ｍ）　、３．９２（２Ｈ，ｓ
）　、４．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４
．　５３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４
、　５２〜４．　６９　　（ＩＨ，ｍ）　　、　５．　
６７（ＩＨ，ｑ、　　Ｊ＝４Ｈｚ、　　８Ｈｚ）　　、
６．　７５（ＩＨ，ｓ）　　、　７．　１７　　（２Ｈ
，ｂｓ）　　、８、　８５　　（ＩＨ，ｓ）　　、９．
　１８　　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ−８Ｈｚ） 実施例６６ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）１．８１ｇ　（４
，０７ミリモル）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール
０．５５ｇ　（４，０７ミリモル）を塩化メチレン５０
１１に溶かし、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）０．８４ｇ　（４，０７ミリモル）を加え
て１時間攪拌する。これに、ベンズヒドリル　７−アミ
ノ−３−（ピリジン−４−イルチオメチル）−Δ３−０
−２−イソセフェムー４−カルボキシレート１．９３ｇ
　（４，０７ミリモル）の塩化メチレン３０１！溶液を
加え、室温で１８時間攪拌後、反応液を濾過し、濾液を
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出酸二クロロホルム：ｎ−ヘキサン−５：　１　（
Ｖ／Ｖ）　］で分離精製、さらに塩化メチレンとｎ−ヘ
キサンとの混合溶媒で再沈澱して白色粉末の標記化合物
２．１５ｇを得る。 ｍｐ：１３８〜１３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：３，８〜４．１５（２Ｈ
，ｍ）　、３．９７　（３Ｈ，ｓ）　、４．２７（２Ｈ
，ｄｄ）　、４．６０　（ＩＨ，ｄｄ）、５．４５　（
ＩＨ，ｄｄ）　、６．５６　（ＩＨ，ｓ）、６．８８　
（ＩＨ，ｓ）　、６．９〜７．６　（２７Ｈ。 ｍ）　、８．２３　（２Ｈ，ｄ） 実施例６７ アミド］　−３−（ピリジン−４−イルチオメチル）ベ
ンズヒドリル　７−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
　−３−（ピリジン−４−イルチオメチル）−Δ３−０
−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）０．２０ｇ（０，２２ミリモル）を酢酸６１！、水
１　ｙｊの混液に溶かして４０℃に加温する。２時間後
、反応液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解する。 この溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留
去し、０．０９ｇの標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：　３．８３　（３Ｈ。 ｓ）　、３．８〜４．１　（２Ｈ，ｍ）、４．１〜４．
５　（２Ｈ，ｍ）　、４．５〜４．８（ＩＨ，ｍ）　、
５．７８　（ＩＨ，ｄｄ）、６．７７　（ＩＨ，ｓ）　
、６．８２　（ＩＨ，ｓ）、７．０〜７．７　（１２Ｈ
，ｍ）　、８．２６（２Ｈ，ｄ）　　、　９．　１２　
　（ＩＨ，ｄ）実施例６８ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−
３−（ピリジン−４−イルチオメチル）−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
０．０９ｇをメタノール２１！に溶かし、ヨードメタン
２１！を加えて室温で２０時間攪拌する。反応液にジエ
チルエーテルを加え、生じた粉末を濾取して微黄色の標
記化合物０．１０ｇを得る。 ｍｐ　：１６６〜１７５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８〜４．３［８Ｈ，
ｍ　；　３．８４　（ｓ）　、４．１５　（ｓ）を含有
］　、４．４〜４．８　（３Ｈ，ｍ）　、５．８０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）　　、　６．　８０　　（ＩＨ，ｓ）　　、
６、　８１　　（ＩＨ，ｓ）　　、　７．　１〜７．　
７　　（ＩＯＨ。 ｍ）　　、　７．　８８　　（２Ｈ，ｄ）　　、８．　
５７　　（２Ｈ。 ｄ）　　、　９．　１５　　（ＩＨ，ｄ）実施例６９ ベンズヒドリル　７−　（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−
３−［（１−メチル−４−ピリジニオ）チオメチル］−
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート　
ヨーダイト塩（シン異性体）０．１０ｇをアニソール０
．１１Ｆ存在下、トリフルオロ酢酸１１オで水冷下８分
間処理する。ジエチルエーテルを加え、生じた粉末を濾
取して標記化合物０．０６ｇを得る。 ｍｐ：１２４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）　　δ　：　３．８〜４．１
（５Ｈ，ｍ）　　、　４．　１　５　　（３Ｈ，ｓ）　
　、　４．　４〜４、　８　　（３Ｈ，ｍ）　　、　５
．　６６　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６、　７５　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　　、　７．　９５　　（２Ｈ，ｄ）　　、８
、　６０　　（２Ｈ，ｄ）　　、　９．　１　１　　（
ＩＨ，ｄ）実施例７０ 適当な出発原料を用い実施例６９と同様に処理し対応す
るトリフルオロ酢酸塩を得る。この化合物を重曹水に溶
解し、非イオン性吸着樹脂ダイーヤイオンＨＰ−２０を
添加して吸着させｐＨを４〜５に調整後、樹脂を濾過す
る。該樹脂をカラムに充填し、５〜２０％イソプロパツ
ール水溶液で溶出し、溶出液を減圧濃縮し、標記化合物
を得る。 ｍｐ：１７３℃ 実施例７１ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合
物を得る。 ｍｐ：１３４〜１４１℃（分解） 実施例７２ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１６８℃ 実施例７３ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−カルボキシ−２−プロポキシイミノ）アセトア
ミド］　−３−［（１−メチル−４−ピリ実施例７０と
同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物を得る
。 ｍｐ：１５２℃ 実施例７４ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１３８℃ 実施例７５ ソセフェムー４−カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩（シ
ン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１４８〜１５２℃（分解） 実施例７６ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１６２℃ 実施例７７ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１４６〜１５４℃（分解） 実施例７８ ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３，４−トリアゾ
ール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート２７０ｍｇ（０，７２ミ
リモル）を塩化メチレン３０１！に溶解し、室温にて２
−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミ、ノ酢酸（シン異性体）
２４０ｍｇ（０，７２ミリモル）を加え、続いて、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）　１６０ｍｇ
　（０゜８ミリモル）を加え、同温度で一夜反応させる
。 反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−へキサン：
酢酸エチル−１：９）を用いて、分離精製することによ
り標記化合物２３０　ｔａｇを得る。 ｍｐ　：　１９８〜２０５℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：　３．９４　（３Ｈ，ｓ
）、３．７〜４．１　（２Ｈ，ｍ）　、４．２１　（Ｉ
Ｈ。 ｄ）　、４．４３　（ＩＨ，ｄ）　、４．５〜４．７３
（ＩＨ，ｍ）　、５．２３　（２Ｈ，ｓ）　、５．２５
（２Ｈ，ｓ）　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）、７゜２５
　（ＩＨ，ｓ）　、７．３７　（ＩＯＨ，ｓ）、８．１
１　（ＩＨ，ｓ）　、９．１８　（ＩＨ，ｄ）実施例７
９ ベンジル　７−　［２−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］　−３−［（１，３゜４−トリアゾール
−２−イル）チオメチルコ−Δ３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）２１０ｍｇ（
０，３ミリモル）を塩化メチレン６１１に懸濁させ、無
水塩化アルミニウム２４０ｍｇ（１，８ミリモル）を３
　ｘｉのニトロメタンに溶解した溶液を加え４時間室温
で反応させる。反応液を５０１１の氷水に投入し、１１
！の１０％塩酸水を添加後、有機層を分取する。水層を
塩化メチレン２０１！で抽出後、水層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ８に調製後、不溶物をセライト濾
過し、濾過物に非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−
２０を２０ｇ加え、１０％塩酸水でｐ）（３，５に調製
し、樹脂を２００１！の水で水洗後、０〜３０％インプ
ロパツール水溶液で溶出し、凍結乾燥することにより標
記化合物６０ｍｇを得る。 ｍｐ；１５８℃（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＢ）δ：　３．８４　（３Ｈ。 ｓ）　、３．６〜４．０２　（ＩＨ，ｍ）　、４．４０
〜４．６３　（ＩＨ，ｍ）　、４．２１　、（ＩＨ，ｄ
）、４．４０　　（１）ｔ、　　ｄ）　　、５．　６４
　　（１）Ｉ、　　ｄｄ）　　、６、　７８　　（ＩＨ
，ｓ）　　、７．　１６　　（ＩＨ，ｂｓ）　　、８、
　３２　　（ＩＨ，ｂｓ）　　、９．　０９　　（ＩＨ
，ｄ）実施例８０ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１５５℃（変色）、３００℃以上実施例８１ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１５２℃（変色）、３００℃以上実施例８２ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１９０℃（炭化） 実施例８３ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、゛標
記化合物を得る。 ｍｐ　：１６０℃（変色）、３００℃以上実施例８４ ７−　［２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）実施
例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。 ｍｐ：１７０℃（炭化） 実施例８５ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１５８℃（変色）、３００℃以上実施例８６ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−、［（１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）チ実施例７９と同様に
して、適当な出発原料を用い、標記化合物を得る。 ｍｐ：１５５℃（炭化） 実施例８７ 実施例７９を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１５６℃（変色）、３００℃以上実施例８８ −イル）チオメチル〕−Δ３−０−２−インセフェム−
４−カルボン酸（シン異性体） 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１４０℃（変色） 実施例８９ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１１１℃（分解） 実施例９〇 −４−カルボン酸（シン異性体） 実施例７９を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２５℃（変色）、１７０℃（炭化）実施例９１ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１４７℃（分解） 実施例９２ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１３０℃（分解） 実施例９３ 実施例７９を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１３６℃（変色） 実施例９４ 実施例６９を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１５８〜１６２℃（分解） 実施例９５ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１６７℃（変色） 実施例９６ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ　；　１４４℃（変色） 実施例９７ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。 ｍｐ：１３８℃（変色） 実施例９８ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１５６〜１６２℃（分解） 実施例９９ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例６９と同様にして２、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得る。 ｍｐ　：１６８℃（変色） 実施例１００ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、°標
記化合物を得る。 ｍｐ：１５１℃（変色） 実施例１０１ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。 ｍｐ：１７８℃（変色） （以下余白） 実施例１０２ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１８３℃（変色） 実施例１０３ 実施例６９と同様にして、−当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１２２℃（変色） 実施例１０４ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１３９℃（変色） 実施例１０５ 柱体） 実施例６０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ”−−１１，０°　（Ｃ−０，７３，メタ［α］Ｄ ノール） ｍｐ：１５０℃（変色） 実施例１０６ 柱体） 実施例６０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２６℃（変色） ［α］　　　−−３３，７＠　（Ｃ−０，４２，メタノ
ール） 実施例１０７ 柱体） 実施例６０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２８℃（変色） ［α］　　　−−１１，１’　　（Ｃ−０，６３，メタ
ノール） 実施例１０８ 実施例６０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１３８℃（変色） ２５、−３．　　ｏｏ　（Ｃ−１，０２，メタノ［α］
Ｄ −ル） 実施例１０９ −３−　［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ実施
例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。 ｍｐ：１４０℃（変色） 実施例１１０ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ｍｐ：１６０℃（変色） 実施例１１１ イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）実施例７
９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合物を
得る。 ｍｐ：１７４℃（変色） 実施例１１２ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ；１２０℃（変色） 実施例１１３ リフルオロ酢酸塩（シン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２２℃（変色） 実施例１１４ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１１８℃（変色） 実施例１１５ オロ酢酸塩（シン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１４０℃（変色） 実施例１１６ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１４０℃（変色） 実施例１１７ 一〇−２−イソセフェムー４−カルボン酸　トリフルオ
ロ酢酸塩（シン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１５０℃（変色） 実施例１１８ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１３８℃（変色） 実施例１１９ フルオロ酢酸塩（シン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍＰ：１３０℃（変色） 実施例１２０ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２３℃（変色） 実施例１２１ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１Ｂ７℃（変色） 実施例１２２ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１７２℃（変色） 実施例１２３ ベンズヒドリル　７−アジド−３−（（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−０Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレ−１１，７１ｇ　
（３，３７ミリモル）を塩化メチレン１００　ｘｉに溶
解し、トリエチルアミン０．７ｉｆ（５，０６−ミリモ
ル）を加えた後、水冷下、硫化水素を１０分間通じる。 室温で３０分間反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して約２０１！に濃縮する（この溶液を溶液Ａと称
する）。 一方、２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）　−２−（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）酢
酸（シン異性体）１．７６ｇ　（３，３７ミリモル）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４５ｇ　（３，
３７ミリモル）を塩化メチレン１００　ｘｌとジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）１０１！との混液に溶解し、水
冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．
６９ｇ　（３゜３７ミリモル）を加えて３０分間攪拌す
る。この反応液に上記溶液Ａを加えて室温で１８時間攪
拌する。反応液を濾過し濾液を濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム
：メタノール−８０：１）で分離精製して、微黄色の無
定形粉末として標記化合物１．１０ｇを得る。 ｍｐ：１３８〜１３９℃ ＮＭＲ（ＣＤ（、！！３　）δ：３．７〜４．２（２Ｈ
，ｍ）　、４．３〜４．７　（３Ｈ，ｍ）、５．２５　
（２Ｈ，ｓ）、５．５０　（ＩＨ，ｄｄ）、６．６２　
（ＩＨ，ｓ）　、６．８３　（ＩＨ，ｓ）、７．１〜７
．５　（２Ｈ，ｍ）　、８．４２（２Ｈ，ｄ）　、８．
７８　（ＬＨ，ｓ）実施例１２４ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イルメト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチルコーΔ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
０．７７ｇ：（０，７８ミリモル）を酢酸３０１！と水
２０１！との混液中、４０℃で２時間処理する。反応液
を蒸発乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えて生じる
粉末を濾取し、微黄色の脱トリチル体０．５１ｇを得る
。この粉末０．２５ｇをアニソール存在下、トリフルオ
ロ酢酸３１！で処理する。水冷下１０分間反応後、ジエ
チルエーテルを加えて生じる粉末を濾取し、標記化合物
０．２６．を博る。 ｍｐ：１１９℃（変色）１３６〜１４２℃（分解）ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．６〜４．２（２Ｈ，ｍ）
　、４．３〜４．８　（３Ｈ，ｍ）、５．３８　（２Ｈ
，ｓ）　、５．７３　（ＩＨ，ｄｄ）、６．７９　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、７．１〜７．５（２Ｈ，ｍ）　、７．７１
　（２Ｈ，ｄ）　、８．６９（２Ｈ，ｄ）　、９．３３
　（ＩＨ，ｄ）　、９．４４（ＩＨ，ｓ） 実施例１２５ −２−　（１−メチル−４−ビリジニオメトキシイベン
ズヒドリル　７−　［２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３０２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）　０．　
３Ｏ−ｓｒ　（０゜３１ミリモル）をメタノール３１ノ
とヨウ化メチル３釘との混液に溶かし、室温で１５時間
放置する。 反応液を蒸発乾固し、残渣を酢酸１２１！と水８１！と
の混液中、４０℃で２時間処理する。反応液を蒸発乾固
し、アニソール０．５ｘｌ存在下トリフルオロ酢酸５１
！で処理する。水冷下で１０分間反応後、ジエチルエー
テルを加えて生じる微黄色の粉末を濾取して標記化合物
０．２６ｇを得る。 ｍｐ　：１０６℃（変色）、１３８〜１４２℃（分解９
発泡を認める） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：３．８〜４．１（２Ｈ
，ｍ）　、４．３０　（３Ｈ，ｓ）　、４．４〜４．７
　（３Ｈ，ｍ）　、５．４７　（２Ｈ，ｓ）、５．７５
　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８１　（ＩＨ，ｓ）、７．９２
　（２Ｈ，ｄ）　、８．８４　（２Ｈ，ｄ）、９．３７
　（ＩＨ，ｄ）　、９．４４　（ＩＨ，ｓ）実施例１２
６ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２８〜１３０℃ 実施例１２７ ベンジル　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシイミノ）ア
セトアミド］　−３−［（１，３，４ベンジル　７−［
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）　−
２−（ピリジン−３−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］　−３−［（１゜３．４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチルコーΔ３−０−２−インセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）０．６７ｇ　（０，８
ミリモル）を酢酸３０１！と水２０１！との混液中、４
０℃で２時間反応させる。反応液を減圧濃縮し、残渣に
ジエチルエーテルを加えて生じる粉末を濾取し、微黄色
の標記化合物０．４１ｇを得る。 ｍｐ：１３６〜１３９℃ ＮＭＲＣＣＤＣＲｘ　）δ：２．０５ （３Ｈ，ｓ）　、３．６〜４．１　（２Ｈ，ｍ）、４．
３〜４．７５　（３Ｈ，ｍ）　、５．２０（２Ｈ，ｓ）
　、５．３０　（２Ｈ，ｂｓ）、５．６４　（ＩＨ，ｄ
ｄ）　、６．８０　（ＬＨ，ｓ）、７、　４８　　（５
Ｈ，ｓ）　　、　７．　３８　　（２Ｈ，ｄ）　　、８
、　５３　　（２Ｈ，ｄ）　　、　９．　１５　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）実施例１２８ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１４７〜１４９℃ 実施例１２９ ベンジル　７−　［２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−［（１，２，３−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル］−Δ３−Ｑ−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０
．７ｇ　（０゜９５ミリモル）に塩化メチレン６０１！
およびニトロメタン１０１！を加え懸濁溶液とする。こ
こに、ニトロメタン１０１！に無水塩化アルミラム１．
７３ｇ　（１３ミリモル）を溶解させた溶液を滴下する
。反応溶液は黄色から黒褐色に変化する。１時間反応後
、反応液を水５０１！に注ぎ、酢酸エチル１００　ｘｌ
で洗浄する。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ５と
し、酢酸エチル１００１！で抽出する。酢酸エチル抽出
液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、濃縮することにより標記化合物０．２ｇを
得る。 ｍｐ：１５３℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．６５〜４．１３．（
２Ｈ，ｍ）　、４．３２〜４．７５（５Ｈ，ｍ）　、５
．３０　（２Ｈ，ｓ）　、５．６３（ＩＨ，ｄｄ）　　
、　７．　３８　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　５５　　
（２Ｈ，ｄ）　　、８．　４８　　（２Ｈ，ｄ）　　、
８、　５３　　（ＩＨ，ｓ） 実施例１３０ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１４２℃（変色） 実施例１３１ ドロー４−メチル−５，６−シオキソー１，２゜４−ト
リアジン−３−イル）チオメチルコーΔ３７−　ｒ２−
　（２−トリフルオロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシイミノ）アセ
トアミド］　−３−［（１゜４．５．６−テトラヒドロ
−４−メチル−５，６−シオキソー１．２．４−）リア
ジン−３−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）０．３６ｇ　（
０，５ミリモル）を、等モル量の炭酸水素ナトリウム水
溶族に溶解した後、凍結乾燥しナトリウム塩とする。つ
い゛で該ナトリウム塩をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）６１７に溶解したのち、水冷下にて１−アセトキシブ
ロモエタン０．１．（０，６ミリモル）を滴下し３時間
反応する。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル５０１！で
抽出する。酢酸エチル抽圧液を５％炭素水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し１、濾過する。濾液を減圧濃縮すると０．１３
ｇの標記化合物を得る。 ｍｐ：１２９℃（変色）、１４６℃（分解）ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ（、ＩＨ２）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ）　、２．１８
　（３Ｈ，ｓ）　、３．３６（３Ｈ，ｓ）　、３．６〜
４．１　（２Ｈ，ｍ）、４．３〜４．７　（３Ｈ，ｍ）
　、５．０３（ＩＨ，ｑ）　、５．３０　（２Ｈ，ｓ）
　、５．６８（ＩＨ，ｄｄ）　、６．９１　（ＩＨ，ｓ
）、７．１〜７．８　（２Ｈ，ｍ）　、８．４〜８．６
（２Ｈ，ｍ） 実施例１３２ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１１３℃（分解） 実施例１３３ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ピリジ
ン−３−イルメトキシイミノ）アセトアミド］　−３−
［（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−４−
ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート　クロライド（シン異性体）
０．８ｇに、アニソールｏ、ｓｘｉの存在下、トリフル
オロ酢酸８１ノを加え、水冷下１０分間反応させる。反
応溶液にジエチルエーテルを加えて生じる粉末を濾取し
て０．２３にの標記化合物を得る。 ｍｐ：１２５℃（変色） 実施例１３４ 実施例１２４と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１１２℃（変色）、１２９〜１３５℃（分解） 実施例１３５ 実施例１２９と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２１〜１２９℃（分解） 実施例１３６ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２８〜１３２℃ 実施例１３７ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１３６〜１４１℃ 実施例１３８ 実施例１３１と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１１２℃（変色） 実施例１３９ 実施例１２７と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２７〜１３０℃ 実施例１４０ 実施例１２９と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１４６℃（変色） 実施例１４１ 実施例１３３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１５４℃（変色） 実施例１４２ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１５２℃（変色） 実施例１４３ 実施例１２４と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ　：　１２６℃（変色）、１４５〜１４８℃（分解
） 実施例１４４ 実施例１２９と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１１７℃（分解） 実施例１４５ 実施例１３３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２１℃（変色） 実施例１４６ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ；１３２〜１３５℃ 実施例１４７ 酸塩（シン異性体） 実施例１３３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１３３℃（変色） 実施例１４８ 実施例１２９と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１４７℃（変色） 実施例１４９ チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体） 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 ｍｐ：１２４〜１２９℃ 実施例１５０ ベンジル　？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシ′イミノアセトアミド］−３−［（
カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−Ｏ−２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０．５３
ｇ　（１ミリモル）およびトリエチルアミン０．１５ｇ
　（１，４ミリモル）を塩化メチレン２０１！に加える
。水冷下、モノクロロ酢酸無水物０．２０．（１，２ミ
リモル）の塩化メチレン３毅溶液を滴下する。滴下終了
後、同温度にて３０分間、室温で１時間攪拌する。反応
液を氷水に注ぎ、有機層を分取する。有機層を５９６塩
酸水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過
後、濾液を濃縮して、淡黄色粉末状の標記化合物０．４
３ｇを得る。 ｍｐ　：１６１℃（変色）、３００℃以上実施例１５１ 外体） Ａ）　ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
０．４３ｇ　（１，０５ミリモル）°および３−オキソ
−４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシイミノ酪酸０
．３６ｇ　（１，３ミリモル）の塩化メチレン１０１！
およびジメチルホルムアミド２１１１の混合溶媒溶液を
水冷下撹拌する。 この溶液にジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
０．２７ｇ　（１，３ミリモル）を一時に加え、１夜反
応させる。析出物を濾去後、濾液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過する。 濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：１）で分離精
製し、ベンジル　７−（３−オキソ−４−ブロモ−２−
シクロペンチルオキシイミノブチラミド）−３−［（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル】−
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）０．３８ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３　）δ：１．５〜２．１　（８Ｈ
。 ｍ）　、３．６〜４．２　（２）Ｉ、ｍ）　、４．４５
（２Ｈ，ｓ）　、４．５０　（ＩＨ，ｍ）　、４．６１
（２Ｈ，ｄｄ）　、５．２５　（２Ｈ，ｓ）、５．７５
　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．６０　（ＩＨ，ｓ）、７．３
５　（５Ｈ，ｍ）　、８．２　（ＩＨ，ｄ）、９．４３
　（ＩＨ，５） Ｂ）　ベンジル　７−（３−オキソ−４−ブロモ−２−
シクロペンチルオキシイミノブチラミド）−３−［（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）６．６４ｇ（１０ミリモル）、チオ尿素０
．７６ｇ　（１０ミリモル）および酢酸ナトリウム０．
８２゜（１０ミリモル）にメタノール１０１１および水
１０１！を加え、６０℃で１時間加温する。反応終了後
、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ
６，２に調整する。析出する粗結晶を濾取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１＝１
）で分離精製し、標記化合物１．３ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ：　１．５３〜２．０８（
８Ｈ，ｍ）　、３．６０〜４．２１　（２Ｈ，ｍ）、４
．６５　（ＩＨ，ｍ）　、５．０５　（２Ｈ，ｄｄ）、
５．２８　（２Ｈ，ｓ）　、５．５６　（２Ｈ，ｂｓ）
、５．７３　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．６２　（ＬＨ，ｓ
）、７、　４０　　（５Ｈ，ｍ）　　、　８．　２３　
　（ＩＨ，ｄ）　　、９．　４５　　（ＩＨ，ｓ） 実施例１５２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル
−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）４．４ｇ：（１０ミリモル）を０．２Ｍリン酸
カリウム緩衝液１００　ｆｆＪに溶解した後、２−メル
カプト−１，３，４−チアジアゾール１．８ｇ　（１５
ミリモル）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を滴下してｐＨ６，５に調整する。混合物を６５℃に
加温するとｐＨの上昇が見られる。１０％塩酸水でｐＨ
を６．６〜６．７に調整しながら、同温度で６時間反応
させる。反応終了後、１０％塩酸水でｐＨ４とし、析出
する沈澱物を濾取する。得られた沈澱物を、７％炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解し、非イオン性吸着樹脂ダイ
ヤイオンＨＰ−２０を１００ｇ加え、１０％塩酸水でｐ
Ｈ３，５に：Ａ整する。該ダイヤイオンＨＰ−２０を濾
取し、水洗した後、５％、１０％および２０％のイソプ
ロパツール水溶液にて溶出し、目的物を含有する溶出液
を減圧濃縮することにより、標記化合物１．２ｇを得る
。 ｍｐ　：１４６℃（変色）、１５８℃（分解）ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０〜４．１３（２Ｈ，ｍ）
　、３．８３　（３Ｈ，ｓ）　、５．６７（ＩＨ，ｄ’
ｄ）　、６．７５　（ＩＨ，ｓ）、７．１３　（２Ｈ，
ｂｓ）　、９．１３　（ＩＨ，ｄ）、９．４９　（ＩＨ
，ｓ） 実施例１５３ △３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレ実施例
１と同様にして、適当な出発原料を用いて、標記化合物
を得る。 ｍｐ　：１６５〜１７２（分解） ＮＭＲＣＣＤＣＤ　ｇ　）δ：　１．４８　（９Ｈ，ｓ
）、３．９５　（３Ｈ，ｓ）　、３．７〜４．１　（２
Ｈ。 ｍ）　、４．２１　（ＩＨ，ｄ）　、４．４３　（ＩＨ
。 ｄ）　、４．５〜４．８　（ＩＨ，ｍ）　、５．２５（
２Ｈ，ｓ）　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）、７．２７　
（ＩＨ，ｓ）　、７．３５　（５Ｈ，ｍ）、８．１０　
（ＩＨ，ｓ）　、９．１６　（ＩＨ，ｄ）実施例１５４ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１８８℃（変色） 実施例１５５ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１７５℃（変色） 実施例１５６ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｌ）：１６４℃（変色） 実施例１５７ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合
物を得る。 ｍｐ：１７１℃（変色） 実施例１５８ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ　：１８５℃（変色） 実施例１５９ ［（１−メチルチオメチル−４−ピリジニオ）チ実施例
７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物
を得る。 ｍｐ；１２６℃（変色） 実施例１６０ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ｍｐ：１３６℃（変色） 実施例１６１ −イソセフェムー４−カルボン酸（シン異性体）実施例
７９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物
を得る。 ｍｐ：１５５℃（変色） 実施例１６２ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ　：１８５℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ； １．３−２．０　（８Ｈ９ｍ）　、３．６−４．１　（
，２Ｈ，ｍ）　、４．１−５．７　（７Ｈ。 ｍ）　、６．７０　（ＩＨ，ｓ）　、７．１５（２Ｈ，
ｓ）　、７．５９　（ＩＨ，ｓ）、８．２３　（ＩＨ，
ｓ）　、８．４３　（２Ｈ，ｄ）、８．　６３　　（２
Ｈ，ｄ）　　、　９．　０５　　（ＩＨ。 ｄ） 実施例１６３ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ：１６８℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ； １．３−２．０　（８Ｈ，ｍ）　、３．６−４．０　（
２Ｈ，ｍ）　、４．１６　（３Ｈ，ｓ）、４．２−５．
３　（４Ｈ，ｍ）　、５．４５（ＩＨ，ｄｄ）　、６．
７０　（ＩＨ，ｓ）、７．１６　（２Ｈ，ｓ）　、８．
３２　（２Ｈ，ｄ）、８．６３　（２Ｈ，ｄ）　、９．
０５　（ＩＨ。 ｄ） 実施例１６４ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチア異性体） 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ　：１６５℃（変色） 実施例１６５ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ　：１６０℃（変色） 実施例１６６ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセト実施例７０と同
様にして、適当な出発原料を用いて、標記化合物を得る
。 ｍｐ　：１６０℃（変色）。 実施例１６７ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ　：１６６℃（変色） 実施例１６８ （６５，７５）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−［（１−エチル−４実施例７０と同様に
して、適当な出発原料を用いて、標記化合物を得る。 ｍｐ：１７５℃（変色） 実施例１６９ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ； ３．８３　（３Ｈ，ｓ）　、３．６５−４．０５（２Ｈ
，ｍ）　、４．３−４．７５　（３Ｈ，ｍ）、４．９５
−５．１５　（２Ｈ，ｄ）、５．２−５．４　（ＩＨ，
ｍ）　、６．７５ （ＩＨ，ｓ）　、７．０５−７．２５　（２Ｈ。 ｍ）　　、　７．　４６−７、　６１　　（ＩＨ，ｄｄ
）　　、８、　２４−８．　４２　　Ｃ２Ｈ，ｄｄ）　
　、８、　５５−８．　７３　　（２Ｈ，ｄｄ）、　９
．　０−９．　１８　　（ＩＨ，ｄ） 実施例１７０ 柱体） 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ：１５１℃（褐色に変色） 実施例１７１ ソセフエムー４−カルボン酸　硫酸塩（シン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ：１３１℃（変色） 実施例１７２ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ； １、　３５−２．０　（８Ｈ，、ｂ　ｒ）　、３．７０
−３．９５　（２Ｈ，ｍ）　、４．２５−４．４６　（
ＩＨ，ｍ）　、４．５５−４．７０（２Ｈ，ｄｄ）　、
５．０−５．１５　（ＩＨ。 ｍ）、５．２０−５．４０　（ＩＨ，ｄ）、５．４８　
（２Ｈ，ｓ）　、６．７２　（ＩＨ，ｓ）、７．１０−
７．２５　（２Ｈ，ｍ）、７、　５０−７．　６４　　
（ＩＨ，ｄｄ）　　、８、　２０−８．　３５　　（２
Ｈ，ｄｄ）　　、８、　６０−８．　７５　　（２Ｈ，
ｄｄ）　　、　９．　０−９．　１５　　（ＩＨ，ｄ） 実施例１７３ 外体） 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ　：　１４８℃（変色） 実施例１７４ セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）実施例
７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標記化合
物を得る。 ｍｐ：１５８℃（変色） 実施例１７５ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ：１５６℃（変色） 実施例１７６ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ：１５５℃（変色） 実施例１７７ 体） 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得・る。 ｍｐ：１６７℃（変色） 実施例１７８ 実施例５９と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ　：１２６−１２９℃ 実施例１７９ 実施例５９と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ：１２４−１２７℃ 実施例１８０ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ：１５４℃（変色） 実施例１８１ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ｍｐ：１５５℃（変色） 実施例１８２ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：１．３〜１９（８Ｈ，ｂ
ｒ、）　　、２．　１４　　（３Ｈ，ｓ）　　、３、　
７０〜３．　９０　　（２Ｈ，ｍ）　　、４．　２７〜
４、　７５　　（３Ｈ，ｍ）　　、４．　８〜４．　９
５　　（ＩＨ。 ｂｒ、　　）　　、５．　１４　　（２Ｈ，ｓ）　　、
５．　４５〜５、　７０　　（ＩＨ，ｍ）　　、６．　
７０　　（ＬＨ，ｓ）　　、８、１５〜８．　３５　　
（２Ｈ，ｄｄ）　　、８．６５〜８、　８５　　（２Ｈ
，ｄｄ）、８．　９５〜９．１０（ＩＨ，ｄ） 実施例１８３ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−（
ピリジン−４−イルチオメチル）−Δ３−０−２−イソ
セフェムー４−カルボキシレート１３．６０ｇを塩化メ
チレン１５０　ｘｌに溶解する。 水冷下、トリエチルアミン５．６７ｍ１を加え、硫化水
素ガスを１０分間通じる。次いで、室温に戻し、４０分
間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、濾過する。得られた濾液を溶液Ａとする。 ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−、メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
９ｇの塩化メチレン１５０　ｘｌ懸濁液に水冷下、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）６．１６ｇを加
え、１０分間撹拌した後、上記溶液Ａを加え、水冷下１
時間、さらに室温で１５時間反応する。反応終了後、反
応液を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液；クロロホルム二〇−ヘキサン
−９＝１）で分離精製し、標記化合物１５．０２ｇを得
る。 淡黄色板状晶 ｍｐ’：１４０〜１４２℃ 製剤例１ ７−　［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−［（カルバモイルオキシ）メチル
］−Δ３−０−２− インセフェム−４−カルボン酸 （シン異性体）　　　　　　　　　　　　　２００ｔａ
ｇブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　２５０　ｍ
ｇ注注射薫蒸溜水　　　　　　　　　　　　適量全量　
　　　　　　　　　　　　　　５猷注射用蒸溜水に、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］　−３−［（カルバモイル
オキシ）メチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）およびブドウ糖を溶解させた
後、５１！アンプルに注入し、窒素置換後、１２１℃で
１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。 製剤例２ ７−　［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］　　−３−［（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセ
フェム −４−カルボン酸（シン異性体）　　　　　１００ｇア
ビセル（商標名、旭化成■製）４０ｇコーンスターチ　
　　　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商標名、信越化学
工業沖製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）　　
１０ｇポリエチレングリコール−ｅｏｏｏ　　　　　　
ａ　ｇヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　４０
ｇ：エタノール　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ
７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−
０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネ
シウムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠す
る。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール
−６０００、ヒマシ油およびエタノールからなるフィル
ムコーティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコー
ティング錠を製造する。 製剤例３ ７−　［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−アリルオキシ イミノアセトアミド］−３− ［（１，３，４−チアジアゾール −２−イル）チオメチル］−Δ３ 一〇−２−イソセフェムー４− カルボン酸（シン異性体）　　　　　　　　　２ｇ精製
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツ
ロウ　　　　　　　　　　　　　ｓ−ｇ白色ワセリン　
　　　　　　　　　　　　８８ｇ全量　　　　　　　　
　　　　　　１００ｇサラシミツロウを加温して液状と
なし、次いで７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３
−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）、精製ラノリンおよび白色ワセリンを加
え、液状となるまで加温後、固化しはじめるまで攪拌し
て、上記組成の軟膏剤を得る。 ［抗菌試験］ 下記に示す供試化合物について、種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻止
濃度（ＭＩＣ）を求めた。 ［ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、２２．１１２６〜１１２
８　（１９７４）参照］ 得られた結果を第１表に示す。 なお、各種菌は１×１０６菌数／ｙｆ（０，Ｄ。 ６００ｍμ、０．０７〜０．１６）に調整した。 供試化合物 Ｎｎｌ　：　　７−　［２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−
［（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−０−２−イ
ンセフェム−４−カルボン酸（シン異性体） 迎２：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］
−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）Ｎ１３　：　　７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−
カルボン酸（シン異性体） 臘４：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−
シオキソー１．２．４＝トリアジン−３−イル）チオメ
チル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸
（シン異性体） 迎５：　　７−　［２−（２−トリフルオロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ
３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）Ｎｎ５：　　７−［２−（チアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−Δ３
−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体
） Ｎｎ７：　　７−［２−（２−７ミ１５−ｒソール−４
−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド
］−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル］−Δ３−〇−２−イソセフェム−４−カル
ボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） ｒＩ＆ｌＢ：　　７−［２−（２−７ミ／チア／−ルー
４−イル”）　−２−（ピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノアセトアミド］　−３−［（１゜３．４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シ
ン異性体）Ｎｎ９　：　　７−　［２−（２−アミ／＋
７／−ルー４−イル）−２−（２−クロロエトキシ）イ
ミノアセトアミド］　−３−［（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） 迎１０：　　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロプロピルメチルオキシイミノアセト
アミド］　−３−［（１，３゜４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−
４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）陽１
１：　　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シアノメチルオキシイミノアセトアミド］　−
３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン
酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） 臘１２：　　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メチルチオメトキシイミノアセトアミド］
　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル］−Δ３−〇−２−インセフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体） Ｎｎ１３：　　７−［２−（２−７ミ）ｆ７１−／Ｌ、
　−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミ
ド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル］−Δ３Ｑ−２−イソセフェム−４−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） 陽１４　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チルコーΔ３−０−２−インセフェム−４−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） 迎１５：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）陽１６
：　　（６５，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトア
ミド］　−３−［（１゜３．４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）１’ｌ
＆ｌ１７　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−
３−［（１−メチル−４−ピリジニオ）チオメチル］−
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体） 迎１ｓ：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−
［（１−カルボキシメチル−４−ピリジニオ）チオメチ
ル〕−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸ト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体） 臘１９：　　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミドコ　−
３−［（１−メチル−４−ピリジニオ）チオメチル］−
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体） 鷹２０　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［（ピリジン−４−イル）チオメチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）ｒ１１２１　：　　７−　［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］　−３−［（１，３，４−）リアゾール−
２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−インセフェム
−４−カルボン酸（シン異性体）鳩２２　：　　７−　
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［（１−アリル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチルコーΔ３−Ｑ＋
。 ２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体） 迎２３　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（４−メチル−５−カルボキシメチルチアゾール−２
−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−インセフェム−
４−カルボン酸（シン異性体） 陽２４　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４
−カルボン酸（シン異性体） 庫２５　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イルコチオメチル］−Δ３−０−２−インセ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体） 迎２６　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル］−Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）陽２７　：　　７−　［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシ
イミノアセトアミド］　−３−［（１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イ
ソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体） Ｎｎ２８　：　　７−　［２−（２−７ミ）ｆ７／−ル
ー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−
３−［［１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオメチル
］−Δ３−〇−２−インセフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） Ｆ＃Ｌ２９　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　
−３−［［１−メチル−６，７−ジヒドロー４−　（５
Ｈ−１−ビリンジニオ）〕チオメチル］−Δ３−０−２
−インセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩
（シン異性体） 臘３０　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン−４−イ
ル）チオメチル］−Δ３−Ｑ’）−イソセフェム−４−
カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）Ｎｎ３
１　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［
［１−カルボキシメチル−６゜７−シヒドロー４−　（
５Ｈ−１−ピリンジニオ）コチオメチル］−Δ３−０−
２−インセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸
塩（シン異性体） Ｎ１３２　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シアノメチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−［［１−カルボキシメチル−６，７−シ
ヒドロー４−　（５Ｈ−１−ビリンジニオ）］］チオメ
チル］−Δ３−〇−２−インセフェム４−カルボン酸ジ
トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） 臘３３　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２−（２−カルボキシ−２−プロポキシ
イミノ）アセトアミド］　−３−［［１−メチル−６，
７−シヒドロー４−（５Ｈ−１−ピリンジニオ）コチオ
メチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４〜カルボキ
シレート（シン異性体） 陽３４　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−［［１−メチル−６゜７−シヒドロー４
−　（５Ｈ−１−ビリンジニオ）］チオメチルコーΔ３
−０−２−インセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオ
ロ酢酸°塩（シン異性体） 迎３５　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシ
イミノアセトアミド］−３−［（１，２，３−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） 迎３６　：　　（６Ｓ、７５）−７−［２−（２〜アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［［１−メチル−６，７−シヒドロー４
−　（５Ｈ−１−ピリンジニオ）］チオメチル］−Δ３
−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオ
ロ酢酸塩（シン異性体） Ｎｎ３７二　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）　−２−（ピリジン−４−イルメトキシイミノ
）アセトアミド］　−３−［（１゜３．４−チアジアゾ
・−ルー２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩（シン
異性体） Ｆ！ＩＬ３８　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（１−メチル−４−ピリジニ
オ）メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチルコ−Δ３
−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオ
ロ酢酸塩（シン異性体） Ｎｎ３９：　　ベンジル７−［２−（２−７ミノチアゾ
ールー４−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ
イミノ）アセトアミトコ−３−［（１−メチル−１，３
，４−トリアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−
０−２−インセフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体） ＩＩｌ＆Ｌ４０　：　　７−　［２−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
ピリジン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−［［１−メチル−６，７−シヒドロー４−　（５ｆ
（−１−ピリンジニオ）コチオメチル］−Δ３　　Ｑ−
２−イソセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸
塩（シン異性体） 迎４１　；　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］−３−［（５−カルバモイル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シ
ン異性体） 迎４２　；　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−［（５−カルボキシメチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０
−２−イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩（シン異性体） Ｎｎ４３　：　　７−　［２−（２−７ミノチアゾール
ー４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−’［（５−カルボキシメチル−４−メチ
ル−１，３−チアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ
３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオ
ロ酢酸塩（シン異性体） 迎４４　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−［（５−ヒドロキシメチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０
−２−インセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩（シン異性体） 迎４５　：　、７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−［（５−シアノ−１゜３．４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異
性体）迎４６　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
　−３−［（１−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ
）チオメチル］−Δ３−０−２−インセフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体） 迎４７　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド］
　−３−［（１−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ
）チオメチル］−Δ３−〇−２−イソセフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体） 迎４８：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−
［（５−カルボキシメチル−１゜３．４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体） 迎４９　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノ
アセトアミド］　−３−［（１−カルバモイルメチル−
４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体） Ｎｎ５０　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　−３−［（１−メチル−４−ピリジニオ）
チオメチルコーΔ３−Ｑ−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体） Ｎ１５１　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　−３−［（１−カルバモイルメチル−４−
ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体） Ｎ１５２：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−７ミ
ノチアゾールー４−イル）−２−シクロペンチルオキシ
イミノアセトアミド］−３−［［１−（２−ヒドロキシ
エチル）−４−ピリジニオコチオメチル］−Δ３−０−
２−インセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
） 陽５３　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシ
イミノアセトアミド］−３−［（１−エチル−４−ピリ
ジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体） ＮＬ５４　：　　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［（１−アリル−４−ピリジニオ）
チオメチルコーム３−Ｑ−２−イソセフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体） Ｎｎ５５：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］　−３−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−
４−ピリジニオコチオメチル］−Δ３−０−２−インセ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体） 迎５６　：　　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−［（１−メチル−２−ピ
リジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム
−４−カルボン酸　硫酸塩（シン異性体） Ｎｎ５７　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−［（１−アリル−４−ピ
リジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体） Ｎｎ５８：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノ
アセトアミド］　−３−［（１−カルボキシメチル−４
−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体） 迎５９　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］　−３−［（１−カルボキシメチル−４−ピリ
ジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体） 陽６０　：　　（６Ｓ、７Ｓ、）−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシ
イミノアセトアミド］　−３−［（１−メチル−４−ピ
リジニオ）チオメチルコ−Δ３−０−２−インセフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体） ｒａ６１　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシ−
２−プロポキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（１
−メチル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）Ｎｎ６２　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロブチルオキ
シイミノアセトアミド］　−３−［（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体） を遡６３　：　　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］　−３−［（１−メチル−２−ピリジニオ
）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体） Ｎｎ６４　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２−シアノメトキシイミ
ノアセトアミド］　−３−［（１−メチル−４−ピリジ
ニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体） 陽６５　：　　Ｃ６ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シクロブチルオキシイ
ミノアセトアミドコ−３−［（１−メチルチオメチル−
４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）（以下、
余白） 手　　続　　補　　正　　書（自発）（１昭和６３年５
月２遅） 特許庁長官　　小　川　邦　夫　殿 １、事件の表示 昭和６２年特　許願　第４５４４９号 ２、発明の名称 抗　　　菌　　　剤 住　所　　　東京都千代田区神田司町２丁目９番地名称
　　大塚製薬株式会社 代表者大塚明彦 ５、補正命令の日付（自発） １　明細書、第３８８頁、初行の「製剤例１」の前に、
下記実施例を追加する。 実施例１８４ 実施例１０５で得られた（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノアセトアミド］　−３−［（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０
−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を
、慣用の方法にてナトリウム塩に導き、標記化合物を得
た。 ｍｐ　：１８０℃より分解 ［α］　２０、−４２°　（Ｃ−１、水）適当な出発原
料を用いて、実、施例７９と同様にして、下記実施例１
８５及び１８６の化合物を得る。 実施例１８５ 淡黄色粉末 ｍｐ：１５５℃（変色） 実施例１８６ 微黄色粉末 ｍｐ：１５２℃（変色） 適当な出発原料を用いて、実施例７０と同様にして、ま
た必要に応じて塩に導き、下記実施例１８７から１９６
の化合物を得る。 実施例１８７ 白色稜状晶 ｍｐ　：１６３℃（変色） 実施例１８８ 白色粉末 ｍｐ　：１５２℃（変色） 実施例１８９ 淡黄色粉末 ｍｐ　：　１４３℃（変色） 実施例１９０ 液種色粉末 ｍｐ：１８１℃（変色） 実施例１９１ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチ白色稜状晶 ｍｐ：１６４℃（変色） 実施例１９２ 淡黄色粉末 ｍｐ７１７２℃（変色） 実施例１９３ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−
３−［（１−カルバモイル白色稜状晶 ｍｐ：１７１℃（変色） 実施例１９４ 白色稜状晶 ｍｐ：１７８℃（分解） 実施例１９５ −３−　［（１−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ
）チオメチルコーΔ３−０−２−イソセ異性体） 微黄色粉末 ｍｐ　：１５２℃（変色） 実施例１９６ 柱体） 白色粉末 ｍｐ　：１７３℃（変色）　　　　　　　　　」（以上
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、アミノ基、低級アルカノイ
   ルアミノ基、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、
   フェニル基を１〜３個有するフェニル低級アルキルアミ
   ノ基、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基また
   は低級アルコキシカルボニルアミノ基； Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
   、低級アルキニル基、シクロアルキル基、テトラヒドロ
   ピラニル基または基； −Ａ−Ｒ＾４ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒ＾４はシアノ基、カ
   ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置
   換低級アルキル基、低級アルキルチオ基、チアゾリル基
   、イミダゾリル基、シクロアルキル基、フェニル基、テ
   トラヒドロフラニル基、オキサゾリル基、４−低級アル
   キル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル
   基、トリチル基を有することあるピラゾリル基、または
   低級アルキル基を有することあるピリジル基を示す）； Ｒ＾３は水素原子、メチル基、低級アルカノイルオキシ
   メチル基、カルバモイルオキシメチル基、低級アルコキ
   シメチル基、または窒素原子および硫黄原子からなる群
   より選ばれたヘテロ原子を１〜４個有する不飽和ヘテロ
   環チオメチル基を示し、該ヘテロ環チオメチル基のヘテ
   ロ環部分は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
   アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基を
   １〜３個有するフェニル低級アルコキシカルボニル低級
   アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低
   級アルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基、カルバモ
   イル基、シアノ基、低級アルキル置換アミノ低級アルキ
   ル基、ピペリジニル低級アルキル基、ピロリジニル低級
   アルキル基、カルバモイル低級アルキル基およびシアノ
   低級アルキル基からなる群より選ばれた置換基を１〜３
   個または４−低級アルキル−１−ピペラジニル低級アル
   キル基を有していてもよい。 ただし、Ｒ＾１がアミノ基、低級アルカノイルアミノ基
   、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基
   を１〜３個有するフェニル低級アルキルアミノ基、フェ
   ニル低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アル
   コキシカルボニルアミノ基であり、かつＲ＾３が水素、
   メチル基または低級アルカノイルオキシメチル基である
   場合には、Ｒ＾２はシクロ低級アルキル基、テトラヒド
   ロピラニル基または基； −Ａ−Ｒ＾４′ （式中、Ａは前記と同じ、Ｒ＾４′はシアノ基、シクロ
   アルキル基、テトラヒドロフラニル基もしくは４−低級
   アルキル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボ
   ニル基を示す）を示すものとする。］ で表される２−オキサ−イソセフェム誘導体、それらの
   化合物の医薬的に許容される塩、それらの４位のカルボ
   ン酸エステル化合物および該化合物の第４級アンモニウ
   ム塩からなる群から選ばれた少なくとも一種を有効成分
   として含有することを特徴とする抗菌剤。