JPS63211283A - 抗菌剤 - Google Patents

抗菌剤

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JPS63211283A
JPS63211283A JP62045449A JP4544987A JPS63211283A JP S63211283 A JPS63211283 A JP S63211283A JP 62045449 A JP62045449 A JP 62045449A JP 4544987 A JP4544987 A JP 4544987A JP S63211283 A JPS63211283 A JP S63211283A
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Setsuo Fujii
藤井 節郎
Hiroshi Ishikawa
廣 石川
Koichi Yasumura
貢一 安村
Koichiro Jitsukawa
浩一郎 実川
Yukio Toyama
外山 幸雄
Hidetsugu Tsubouchi
壺内 英継
Kimio Sudo
須藤 公夫
Koichi Tsuji
辻 浩一
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
発明の技術的範囲 本発明は、2−オキサ−イソセフェム誘導体を含有する
抗菌剤に関する。 発明の開示 抗菌作用を有する2−オキサ−イソセフェム誘導体とし
ては、例えば、特開昭57−192387号公報に記載
の化合物が知られているが、本発明の抗菌剤に含有され
るイソセフェム誘導体は、文献未記載の新規化合物であ
り、一般式(1)で表される。 R2 [式中、R1は水素原子、アミノ基、低級アルカノイル
アミノ基、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フ
ェニル基を1〜3個有するフェニル低級アルキルアミノ
基、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基または
低級アルコキシカルボニルアミノ基; R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、シクロアルキル基、テトラヒトピラ
ニル基または基: A−R4 (式中、Aは低級アルキレン基、R4はシアノ基、カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換
低級アルキル基、低級アルキルチオ基、チアゾリル基、
イミダゾリル基、シクロアルキル基、フェニル基、テト
ラヒドロフラニル基、オキサシリル基、4−低級アルキ
ルー2,3−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボニル基
、トリチル基を有することあるピラゾリル基、または低
級アルキル基を有することあるピリジル基を示す);R
3は水素原子、メチル基、低級アルカノイルオキシメチ
ル基、カルバモイルオキシメチル基、低級アルコキシメ
チル基、または窒素原子および硫黄原子からなる群より
選ばれたヘテロ原子を1〜4個有する不飽和へテロ環チ
オメチル基を示し、該へテロ環チオメチル基のへテロ環
部分は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基を1〜
3個有するフェニル低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基、カルバモイル
基、シアノ基、低級アルキル置換アミノ低級アルキル基
、ピペリジニル低級アルキル基、ピロリジニル低級アル
キル基、カルバモイル低級アルキル基およびシアノ低級
アルキル基からなる群より選ばれた置換基を1〜3個ま
たは4−低級アルキルー1−ピペラジニル低級アルキル
基を冑していてもよい。 ただし、RIがアミノ基、−低級アルカノイルアミノ基
、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基
を1〜3個有するフェニル低級アルキルアミノ基、フェ
ニル低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アル
コキシカルボニルアミノ基であり、かつR3が水素、メ
チル基または低級アルカノイルオキシメチル基である場
合には、R2はシクロ低級アルキル基、テトラヒドロピ
ラニル基または基ニ ーA−R4’ (式中、Aは前記と同じ、R4’はシアノ基、シクロア
ルキル基、テトラヒドロフラニル基もしくは4−低級ア
ルキルー2,3−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボニ
ル基を示す)を示すものとする。] 上記の一般式(1)で表される化合物は、広い範囲のダ
ラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性
を示し、特にダラム陽性菌としてはスタフィロコッカス
争アウレウス(Staphy 1ococcusaur
eus FD^−209−P) 、ストレプトコッカス
・ニューモニア(Streptococcus pne
ua+onlae)およびコリネバクテリウム・ジフテ
リア(Corylebacter1ua+dtphth
ertae)に対して優れた抗菌活性を示す。また、上
記化合物は、生体内への吸収性が良く、薬効の持続時間
が長く、毒性が低いという特性を有し、耐性菌、臨床分
離菌に対しても優れた効果を示す。さらに、上記化合物
は、安定性が高く、吸収、排出性にも優れる。すなわち
、腎排出が高く、胆汁移行も良好である。また肺を含め
た各臓器への分布が高い。最小阻止濃度と最小殺菌濃度
との差が少な(、免疫抑制作用、アレルギー作用などの
副作用が少ない。 従って、上記化合物を含有する抗菌剤は、各種病原細菌
に起因する人、動物、魚類の疾病の治療薬として有用で
あり、また医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても
有用である。 上記の一般式〇)において示される各基は、より具体的
にはそれぞれ次の通りである。 低級アルカノイルアミノ基としては、例えば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、インブチリルアミノ、−ペンタノイルアミノ
、ヘキサノイルアミノ等の炭素数1〜6のアルカノイル
アミノ基を例示できる。 ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基としては、例え
ば、モノクロロアセチルアミノ、モノフルオロアセチル
アミノ、モノブロモアセチルアミノ、モノヨードアセチ
ルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチ
ルアミノ、トリブロモアセチルアミノ、3−クロロプロ
ピオニルアミノ、2,3−ジクロロプロピオニルアミノ
、3゜3.3−トリクロロプロピオニルアミノ、4−ク
ロロブチリルアミノ、5−クロロペンタノイルアミノ、
6−クロロヘキサノイルアミノ、3−フルオロプロピオ
ニルアミノ、4−フルオロブチリルアミノ等のハロゲン
が1〜3個置換した炭素数2〜6のアルカノイルアミノ
基を例示できる。 フェニル基を1〜3個有するフェニル低級アルキルアミ
ノ基としては、例えば、ベンジルアミノ、α−フェネチ
ルアミノ、β−フェネチルアミノ、3−フェニルプロピ
ルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ等の
フェニル基を1〜3個有しかつアルキル部分の炭素数が
1、〜6のフェニルアルキルアミノ基を例示できる。 フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、
例えば、1−フェニルエトキシカルボニルアミノ、2−
フェニルエトキシカルボニルアミノ、3−フェニルプロ
ポキシカルボニルアミノ、4−フェニルブトキシカルボ
ニルアミノ、5−フェニルペンチルオキシカルボニルア
ミノ、6−フェニルへキシルオキシカルボニルアミノ等
のアルコキシ部分の炭素数が1〜6のフェニルアルコキ
シカルボニルアミノ基を例示できる。 低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えば、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ
、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボ
ニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、第3級ブトキ
シカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ
、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等のアルコキシ部分
の炭素数が1〜6のアルコキシカルボニルアミノ基を例
示できる。 低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数1〜6のアルキル
基を例示できる。 低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、
クロチル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、2−へキ
セニル、1−メチルアリル、1゜1−ジメチルアリル等
の炭素数2〜6のアルケニル基を例示できる。 低級アルキニル基としては、エチニル、1−プロピニル
、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、1−
ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−
2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、4−
ペンチニル、1−ヘキシニル、3−へキシニル、5−へ
キシニル等の炭素数2〜6のアルキニル基を例示できる
。 シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロへブチル、シクロオクチルなどの炭素数3〜8のシク
ロアルキル基を例示できる。 テトラヒドロピラニル基としては、2−テトラヒドロピ
ラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロ
ピラニルを例示できる。 低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、メチル
メチレン、エチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン
、1−メチルトリメチレン、2−メチルトリメチレン、
2,2−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン等を例示できる。 低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第3級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシ部分の炭
素数が1〜6のアルコキシカルボニル基を例示できる。 ハロゲン置換低級アルキル基としては、クロロメチル、
ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチル、ジクロ
ロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロメチル、
2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2−フルオロエ
チル、1,2−ジクロロエチル、2,2−ジフルオロエ
チル、1−クロロ−2−フルオロエチル、2,2.2−
トリフルオロエチル、2.2.2−トリクロロエチル、
3−フルオロプロピル、3.3.3−トリクロロプロピ
ル、4−クロロブチル、5−クロロへブチル、6−クロ
ロヘキシル、3−クロロ−2〜メチルプロピル等の1〜
3個のハロゲン原子を有し、アルキル部分の炭素数が1
〜6のハロゲン置換アルキル基を例示できる。 低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソ
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のアルキル
部分の炭素数が1〜6のアルキルチオ基を例示できる。 チアゾリル基としては、1,3−チアゾール−2−イル
、1.3−チアゾール−4−イル、1゜3−チアゾール
−5−イル、1.2−チアゾール−3−イル、1.2−
チアゾール−4−イル、1゜2−チアゾール−5−イル
等を例示できる。 テトラヒドロフラニル基としては、2−テトラヒドロフ
ラニル、3−テトラヒドロフラニルを例示できる。 イミダゾリル基としては、例えば、1−イミダゾリル、
2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリ
ル等を例示できる。 オキサシリル基としては、例えば、2−オキサシリル、
4−オキサシリル、5−オキサシリル等を例示できる。 4−低級アルキルー2,3−ジオキソ−1−ピペラジニ
ルカルボニル基としては、例えば、4−メチル−2,3
−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボニル、4−エチル
−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボニル、4
−プロピル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニルカル
ボニル、4−イソプロピル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジニルカルボニル、4−ブチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジニルカルボニル、4−ペンチルー2.3
−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボニル、4−へキシ
ル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボニル基
等を例示できる。 トリチル基を有することあるピラゾリル基としては、1
−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、1−
トリチル−3−ピラゾリル、1−トリチル−4−ピラゾ
リル、4−トリチル−3−ピラゾリル、5−トリチル−
3−ピラゾリル等のピラゾリル基を例示できる。 低級アルキル基を有することあるピリジル基としては、
2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリ
ジニオ、3−ピリジニオ、4−ピリジニオ、4−メチル
−2−ピリジル、4−メチル−3−ピリジル、2−メチ
ル−3−ピリジル、2−メチル−4−ピリジル、2−メ
チル−5−ピリジル、2−メチル−6−ピリジル、3−
メチル−2−ピリジル、3−メチル−4−ピリジル、3
−メチル−5−ピリジル、3−メチル−6−ピリジル、
1−メチル−4−ピリジニオ、1−メチル−3−ピリジ
ニオ、1−メチル−2−ピリジニオ、2−エチル−4−
ピリジル、3−エチル−5−ピリジル、4−エチル−2
−ピリジル、1−エチル−4−ピリジニオ、4−プロピ
ル−2−ピリジル、1−プロピル−4−ピリジニオ、3
−ブチル−6−ピリジル、1−ブチル−4−ピリジニオ
、2−ペンチル−4−ピリジル、1−ペンチルー4−ピ
リジニオ、3−へキシル−5−ピリジル、1−へキシル
−4−ピリジニオ、2,3−ジメチル−6−ピリジル、
2,6−シメチルー4−ピリジル、1.3−ジメチル−
4−ピリジニオ、1.4−ジメチル−3−ピリジニオ、
2−メチル−6−エチル−4−ピリジル、1−メチル−
3−エチル−4−ピリジニオ、1−メチル−3−プロピ
ル−5−ピリジニオ、2.3−ジエチル−6−ピリジル
、1.3−ジエチル−4−ピリジニオ、2,3−ジプロ
ピル−5−ピリジル、1,3−ジプロピル−4−ピリジ
ニオ、1,4.6−)ジメチル−3−ピリジニオ、1,
2.3.5−テトラメチル−4−ピリジニオ、1,2,
3,5.6−ベンタメチルー4−ピリジニオ等の炭素数
1〜6のアルキル基を1〜5個有することのあるピリジ
ル基を例示できる。 低級アルカノイルオキシメチル基としては、例えば、ホ
ルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、ペンタノイルオキシメチル、ヘキサノイル
オキシメチル等のアルカノイル部分の炭素数が1〜6の
アルカノイルオキシメチル基を例示できる。 低級アルコキシメチル基としては、メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ブトキシメチル、第三級ブトキシメチル、ペンチル
オキシメチル、ヘキシルオキシメチル等のアルコキシ部
分の炭素数が1〜6のアルコキシメチル基を例示できる
。 ヘテロ環チオメチル基のへテロ環基部分としては、窒素
原子および硫黄原子からなる群より選ばれたヘテロ原子
を1〜4個有する不飽和のへテロ環基が挙げられ、例え
ば、1,3.4−チアジアゾリル、1.2.3−チアジ
アゾリル、1,2゜4−チアジアゾリル、1.2.4−
)リアゾリル、1.3.4−)リアゾリル、1,2.3
−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、1,2−チ
アゾリル、1.3−チアシリ、ル、イミダゾリル、1゜
2.4−トリアジニル等の5Mまたは6員環の単環へテ
ロ環基、5,6.7.8−テトラヒドロキノリル、α、
β−エチレンピリジル、6.7−シヒドロー5H−ピペ
ラジニル等の上記のへテロ環基とシクロ低級アルカンと
の縮合環ヘテロ環基等を例示できる。 フェニル基を1〜3個有するフェニル低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基のフェニル基を1〜3個存する
低級アルコキシカルボニル部分としては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル、α−ブエネチルオキシ力ルボニ
ル、β−フェネチルオキシカルボニル、3−フェニルプ
ロポキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル
、トリチルオキシカルボニル等のフェニル基を1〜3個
有しかつアルコキシ部分の炭素数が1〜6のフェニルア
ルコキシカルボニル基を例示でき、また低級アルキル部
分としては前記の低級アルキル基を例示できる。 カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメチル
、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、4
−カルボキシブチル、5−カルボキシペンチル、6−カ
ルボキシヘキシル等のアルキル部分の炭素数が1〜6の
カルボキシアルキル基が例示できる。 ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキ
シメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチ
ル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル
、4−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジ
メチルエチル、5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキ
シヘキシル、1.2−ジヒドロキシエチル、2.3−ジ
ヒドロキシプロピル等を例示できる。 低級アルキル置換アミノ低級アルキル基における低級ア
ルキル置換アミン部分としては、例えば、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ
、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、
ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジベンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、N−メチル
−N−二チルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ
、N−メチル−N−イソプロピルアミノ、N−エチル−
N−プロピルアミノ、N−プロピル−N−へキシルアミ
ノ等の炭素数1〜6のアルキル基を1〜2個有するアミ
ノ基を例示でき、またアルキル部分としては前記のアル
キル基を例示できる。 低級アルキル置換アミノ低級アルキル基の好ましい例と
しては、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、
エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピル
アミノメチル、ジプロピルアミノメチル、イソプロピル
アミノメチル、ジイソプロピルアミノメチル、ブチルア
ミノメチル、ジブチルアミノメチル、ペンチルアミノメ
チル、ジエチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチル、
ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−二チルアミノ
メチル、N−メチル−N−プロピルアミノメチル、N−
エチル−N−プロピルアミノメチル、N−プロピル−N
−へキシルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル
、2−(ジメチルアミノ)エチル、1−(エチルアミノ
)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(プロ
ピルアミノ)エチル、2−(ジプロピルアミノ)エチル
、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(ジイソプ
ロピルアミノ)エチル、2−(ブチルアミノ)エチル、
2−(ジブチルアミノ)エチル、2−(ペンチルアミノ
)エチル、2−(ジベンチルアミノ)エチル、2−(ヘ
キシルアミノ)エチル、2−(ジヘキシルアミノ)エチ
ル、2− (N−メチル−N−二チルアミノ)エチル、
2− (N−メチル−N−プロピルアミノ)エチル、2
−(N−エチル−N−プロピルアミノ)エチル、2−ジ
メチルアミノ−1−メチルエチル、2− (N−メチル
−N−二チルアミノ)−1−メチルエチル、3−(メチ
ルアミノ)プロピル、3−(ジメチルアミノ)プロピル
、2−(エチルアミノ)プロピル、3−(ジエチルアミ
ノ)プロピル、1−(プロピルアミノ)プロピル、3−
(ヘキシルアミノ)プロピル、3−(N−メチル−N−
二チルアミノ)プロピル、4−(メチルアミノ)ブチル
、3−(ジメチルアミノ)ブチル、2−(エチルアミノ
)ブチル、4−(ジエチルアミノ)ブチル、3−(プロ
ピルアミノ)ブチル、4−(ヘキシルアミノ)ブチル、
5−(メチルアミノ)ペンチル、5−(ジメチルアミノ
)ペンチル、5−(エチルアミノ)ペンチル、5−(ジ
エチルアミノ)ペンチル、5−(プロピルアミノ)ペン
チル、5−(ヘキシルアミノ)ペンチル、6−(メチル
アミノ)ヘキシル、6−(ジメチルアミノ)ヘキシル、
6−(エチルアミノ)ヘキシル、4−(ジエチルアミノ
)ヘキシル、3−(プロピルアミノ)ヘキシル、6−(
ヘキシルアミノ)ヘキシル等が挙げられる。 ピペリジニル低級アルキル基としては、例えば、ピペリ
ジノメチル、4−ピペリジニルメチル、3−ピペリジニ
ルメチル、2−ピペリジニルメチル、1−ピペリジノエ
チル、2−ピペリジノエチル、2−(3−ピペリジニル
)エチル、1−(4−ピペリジニル)エチル、1−メチ
ル−2−ピペリジノエチル、1−メチル−2−(4−ピ
ペリジニル)エチル、3−ピペリジノプロピル、3−(
3−ピペリジニル)プロピル、2−(4−ピペリジニル
)プロピル、2−メチル−3−ピペリジノプロピル、4
−ピペリジノブチル、4−(4−ピペリジニル)ブチル
、5−ピペリジノペンチル、5−(2−ピペリジニル)
ペンチル、6−ピペリジノヘキシル、6−(4−ピペリ
ジニル)ヘキシル等のピペリジニル基を有する炭素数1
〜6のアルキル基を例示できる。 ピロリジニル低級アルキル基としては、例えば、1−ピ
ロリジニルメチル、2−ピロリジニルメチル、3−ピロ
リジニルメチル、2− (1−ピロリジニル)エチル、
2−(3−ピロリジニル)エチル、1−(1−ピロリジ
ニル)エチル、1−メチル−2−(1−ピロリジニル)
エチル、3−(1−ピロリジニル)プロピル、3− (
2−ピロリジニル)プロピル、2− (1−ピロリジニ
ル)プロピル、2−メチル−3−(1−ピロリジニル)
プロピル、4− (1−ピロリジニル)ブチル、4−(
2−ピロリジニル)ブチル、5−(1−ピロリジニル)
ペンチル、5− (3−ピロリジニル)ペンチル、6−
 (1−ピロリジニル)ヘキシル、6−(2−ピロリジ
ニル)ヘキシル等のピロリジニル基を有する炭素数1〜
6のアルキル基を例示できる。 カルバモイル低級アルキル基としては、例えば、カルバ
モイルメチル、1−力ルバモイルエチル、2−カルバモ
イルエチル、1−メチル−2−カルバモイルエチル、3
−カルバモイルプロピル、2−カルバモイルプロピル、
1−力ルバモイルブロピル、2−メチル−3−カルバモ
イルプロピル、4−カルバモイルブチル、3−カルバモ
イルブチル、5−カルバモイルペンチル、3−カルバモ
イルペンチル、6−カルバモイルヘキシル、4−カルバ
モイルヘキシル等のカルバモイル基を有する炭素数1〜
6のアルキル基を例示できる。 シアノ低級アルキル基としては、例えば、シアノメチル
、1−シアノエチル、2−シアノエチル、1−メチル−
2−シアノエチル、3−シアノプロピル、2−シアノプ
ロピル、1−シアノプロピル°、2−メチル−3−シア
ノプロピル、4−シアノブチル、3−シアノブチル、5
−シアノペンチル、3−シアノペンチル、6−シアノヘ
キシル、4−シアノヘキシル等のシアノ基を有する炭素
数1〜6のアルキル基を例示できる。 4−低級アルキルー1−ピペラジニル低級アルキル基と
しては、例えば、4−メチル−1−ピペラジニルメチル
、2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エチル、3−
 (4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル、4−(
4−メチル−1−ピペラジニル)ブチル、5−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)ペンチル、6−(4−メチル
−1−ピペラジニル)ヘキシル、2− (4−エチル−
1−ピペラジニル)エチル、2−(4−プロピル−1−
ピペラジニル)エチル、4−イソプロピル−1−ピペラ
ジニルメチル、2− (5−ペンチル−1−ピペラジニ
ル)エチル、2−(6−へキシル−1−ピペラジニル)
エチル、4−(4−ブチル−1−ピペラジニル)ブチル
、2−(4−エチル−1−ピペラジニル)エチル等のア
ルキル部分の炭素数が1〜6の4−アルキル−1−ピペ
ラジニルアルキル基を例示できる。 カルボン酸エステルのエステル残基としては、通常のエ
ステル残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の炭素数1〜6のアルキル基;ベンジル
、ベンズヒドリル、α−フェネチル、β−フェネチル、
α、β−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4
−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、6−フェニ
ルヘキシル等のアルキル部分の炭素数が1〜6の(モノ
またはジ)フェニル低級アルキル基;ビニル、アリル、
クロチル、2−ペンテニル、2−へキセニル等の炭素数
2〜6のアルケニル基;シクロブロビル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、
シクロオクチル等の炭素数3〜8のシクロアルキル基;
シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキシルエチル、3
−シクロへキシルプロピル、4−シクロへキシルブチル
、5−シクロヘキシルペンチル、6−シクロへキシルヘ
キシル、シクロプロピルメチル、2−シクロブチルエチ
ル、シクロペンチルメチル、2−シクロへブチルエチル
、シクロオクチルメチル等のシクロアルキル部分の炭素
数が3〜8でありアルキル部分の炭素数が1〜6である
シクロアルキル(低級)アルキル基を例示することがで
きる。 前記のエステル残基の(モノまたはジ)フェニル低級ア
ルキル基におけるフェニル部分には、置換基として、例
えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子;メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の炭素数1〜6の低級アルキル基:メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、
第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
炭素数1〜6の低級アルコキシ基;ニトロ基;カルボキ
シ基;シアノ基;メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等のアルコキシ部分の炭素数が1〜6の低級アルコキシ
カルボニル基;水酸基;およびアセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ等のアルカノ
イル部分の炭素数が1〜6の低級アルカノイルオキシ基
からなる群より選ばれた置換基を1〜3個、またはメチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシ等の炭素数1〜4の低級ア
ルキレンジオキシ基を有していてもよい。 また、前記のエステル残基の低級アルキル基には、置換
基として、例えば、上記のハロゲン原子を1〜3個、水
酸基、メルカプト基、上記の低級アルコキシ基、上記の
低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、上記の低級アルキル基、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ
、プロピルアミノ、ブチルアミノ等の(モノまたはジ)
低級アルキルアミノ基、上記の低級アルカノイルアミノ
基またはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチ
ルチオ等の低級アルキルチオ基が置換していてもよい。 上記化合物の第4級アンモニウム塩は、対応する化合物
に例えば、低級アルキルハライド、低級アルケニルハラ
イド、フェニル置換低級アルコキシカルボニル低級アル
キルハライド、カルボキシ低級アルキルハライド、スル
ホ低級アルキルハライド、スルファモイル低級アルキル
ハライド、低級アルキルチオ低級アルキルハライド、ヒ
ドロキシ低級アルキルハライド、シアノ低級アルキルハ
ライド、カルバモイル低級アルキルハライド等を反応さ
せることにより得ることができる。上記フェニル置換低
級アルコキシカルボニル低級アルキルハライドのフェニ
ル置換低級アルコキシカルボニル低級アルキル部分とし
ては、例えば、ベンジルオキシカルボニルメチル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニルメチル、トリチルオキシカ
ルボニルメチル、2−フェニルエトキシカルボニルメチ
ル、2.2−ジフェニルエトキシカルボニルメチル、ト
リチルメトキシカルボニルメチル、2−(ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル)エチル基等を例示できる。カルボ
キシ低級アルキルハライドのカルボ牛シ低級アルキル部
分としては、例えば、カルボ牛ジメチル、2−力ルボキ
シエチル、2−カルボキシプロピル、3−カルボキシプ
ロピル、2−カルボキシ−1−メチルエチル、4−カル
ボキシブチル、5−カルボキシペンチル、6−カルボキ
シヘキシル基等を例示できる。スルホ低級アルキルハラ
イドのスルホ低級アルキル部分としては、例えば、スル
ホメチル、2−スルホエチル、2−スルホプロピル、3
−スルホプロピル、2−スルホ−1−メチルエチル、4
−スルホブチル、5−スルホペンチル、6−スルホヘキ
シル等を例示できる。スルファモイル低級アルキルハラ
イドのスルファモイル低級アルキル部分としては、例え
ば、スルファモイルメチル、2−スルファモイルエチル
、2−スルファモイルプロピル、3−スルファモイルプ
ロピル、2−スルファモイル−1−メチルエチル、4−
スルファモイルブチル、5−スルファモイルペンチル、
6−スルファモイルヘキシル等を例示できる。低級アル
キルチオ低級アルキルハライドの低級アルキルチオ低級
アルキル部分としては、例えば、メチルチオメチル、エ
チルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチ
オメチル、ブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘ
キシルチオメチル、2−(メチルチオ)エチル、2−(
エチルチオ)エチル、3−(メチルチオ)プロピル、4
−(プロピルチオ)ブチル、5−(メチルチオ)ペンチ
ル、6−(メチルチオ)ヘキシル等を例示できる。ヒド
ロキシ低級アルキルハライドのヒドロキシ低級アルキル
部分としては、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロ
キシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ
プロピル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、4−ヒ
ドロキシブチル、5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロ
キシヘキシル等を例示できる。シアノ低級アルキルハラ
イドのシアノ低級アルキル部分としては、例えば、シア
ノメチル、2−シアノエチル、2−シアノプロピル、3
−シアノプロピル、2−シアノ−1−メチルエチル、4
−シアノブチル、5−シアノペンチル、6−シアノヘキ
シル等を例示できる。カルバモイル低級アルキルハライ
ドのカルバモイル低級アルキル部分としては、例えば、
カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−カ
ルバモイルプロピル、3−カルバモイルプロピル、2−
カルバモイル−1−メチルエチル、4−カルバモイルブ
チル、5−カルバモイルペンチル、6−カルバモイルヘ
キシル等を例示できる。低級アルキルハライドの低級ア
ルキル部分および低級アルケニルハライドの低級アルケ
ニル部分としては、それぞれ前記で例示した基が挙げら
れる。また、上記の各種ハライド化合物のハライド部分
としては、クロライド、ブロマイド、ヨーダイト等を例
示できる。 次に、本発明の抗菌剤に含有される下記一般式の化合物
の代表的な例を次表に示す。 R2 市 (以下余白) 本発明の抗菌剤に含有される化合物は種々の方法で製造
することができるが、例えば、下記の反応工程式−1〜
反応工程式−6に示す方法により製造することができる
。 R2 白 [式中、R’ 、R2およびR3は前記と同じ、R5は
水素原子またはエステル残基を示す。]上記反応工程式
−1において、一般式(1−a)で表される化合物は、
一般式(2)で表されるアミン化合物と、一般式口)で
表されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシ基が活
性化された化合物とを通常のアミド結合生成反応にて反
応させることにより製造することができる。 アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、a)縮合剤を
用いる方法:すなわち、カルボン酸化合物(3)とアミ
ン化合物(2とを縮合剤の存在下に反応させる方法; b)混合酸無水物法:すなわち、カルボン酸化合物(3
)にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにアミン化合物(2)を反応させる方法; C)活性エステル化法:すなわち、カルボン酸化合物(
3)をp−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステルとし、これにアミン化合
物■を反応させる方法;d)カルボン酸化合物(3)を
無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これ
にアミン化合物(2)を反応させる方法: e)カルボン酸化合物(3)の低級アルコールエステル
とアミン化合物(2)とを高温、高圧下に反応させる方
法;
【)カルボン酸化合物(3)を酸ハロゲン化物、すなわ
ちカルボン酸ハライドと、シ、これにアミン化合物0)
を反応させる方法などが例示できる。 次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。 一般式(1−a)で表される化合物は、縮合剤の存在下
、一般式(2)で表されるアミン化合物に一般式(3)
で表されるカルボン酸化合物を、無溶媒または不活性溶
媒の存在下に反応させることにより得られる。 該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例え°ば、ジメ
チルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホ
スゲン等との反応により合成される(クロロメチレン)
ジメチルアンモニウムクロライド等のビルスマイヤー(
Vilsmeier)試薬、ジシクロへキシルカルボジ
イミド(DCC) 、2゜2゛−ピリジニルジスフィト
−トリフェニルホスフィン等の縮合剤が例示される。 溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジ
ン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、プ
ロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド(
DMF) 、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA
) 、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロト
ン性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。 上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、1゜5−ジアザビシクロ[4,3
,0]ノネン−5,1,4−ジアザビシクロ[2,2,
21オクタン、1.8−ジアザビシクロ[5,4,01
ウンデセン−7などの有機塩基、モノトリメチルシリル
アセトアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基
が例示できる。 また、上記の反応において、一般式(2)で表されるア
ミン化合物に対する一般式G)で表されるカルボン酸化
合物の使用割合は、1〜10倍モル量、好ましくは1〜
3倍モル量とするのがよい。一般式(りで表されるアミ
ン化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、等モル−
40倍モル量、好ましくは5〜20倍モル量とするのが
よい。 上記の反応は、−20℃〜100℃、好ましくは一20
℃〜50℃の温度条件下に30分〜24時間、好ましく
は30分〜10時間程度で行なわれる。 斯くして、本発明の抗菌剤に含有される一般式(1−a
)で表される化合物を得る。 なお、上記の一般式■で表されるアミン化合物と一般式
C3)で表されるカルボン酸化合物との反応において、
基、  R5が水素原子の場合、一般式(1−a)で表
される目的化合物のカルボキシ基と一般式(2)で表さ
れるアミン化合物のカルボキシ基とが縮合した化合物が
得られる場合がある。この場合には、酸触媒、例えば、
塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸また
は有機酸存在下に、該縮合化合物を加水分解することに
より一般式(1−a)で表される化合物を得ることがで
きる。 (以下余白) 反応工程式−2 [式中、R1、R2、R3およびR5は前記に同じ、X
はハロゲンを示す。] 上記の反応工程式に、おいて、一般式(5)で表される
化合物は、一般式■で表されるアミン化合物に一般式(
4)で表されるカルボン酸化合物を反応させることによ
り得られる。この反応は、前記の反応工程式−1におけ
る一般式(2で表されるアミン化合物と一般式(3)で
表されるカルボン酸化合物とのアミド結合生成反応と同
様な方法で行なうことができる。 5このようにして得られた一般式(5)で表される化合
物に、一般式(6)で表されるチオアセトアミド化合物
を、適当な溶媒の存在下または非存在下に反応させ、一
般式(1−a)で表される化合物を得ることができる。 この反応において、使用される不活性溶媒としては、特
に制限はなく、前記の反応工程式−1で用いられた溶媒
が使用できる。 該反応において、一般式(5)で表される化合物に対す
る一般式(6)で表されるチオアセトアミド化合物の使
用割合は、1〜10倍モル量、好ましくは1〜5倍モル
量とするのがよい。該反応は、通常=10℃〜100℃
、好ましくは−10℃〜50−℃で行なわれ、一般的に
は1〜50時間、好ましくは1〜10時間で完結する。 1式中、R1、R2、R3は前記と同じ、R6はエステ
ル残基を示す。] 一般式(1−b)で表されるエステル化合物は、一般式
(1)で表される化合物を通常のエステル化反応に付す
ことにより得ることができる。 例えば、上記のエステル化反応は、触媒の存在下に行な
われ、使用される触媒としては、エステル化反応に慣用
の触媒が用いられる。具体的には、塩酸ガス、濃硫酸、
リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸等の無
機酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロメタンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、トリ
クロロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物等の酸無水物、塩化チオニル、ジメチル
アセタールなどが挙げられる。また、カチオン交換樹J
M(酸型)も使用できる。 上記のエステル化反応は、無溶媒または適当な溶媒の存
在下に行なわれる。使用される溶媒としては、エステル
化反応に慣用の溶媒のいずれも使用でき、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒトフラン、ジオキサン等のエーテル類などが挙げら
れる。 一般式(1)で表される化合物に対する酸の使用割合は
、等モル−100倍モル量、好ましくは10〜30倍モ
ル量とするのがよい。また、反応温度は一20℃〜20
0℃、好ましくは0−150℃で行なうのがよい。 さらに、本発明の抗菌剤に含有される一般式(1−b)
で表される化合物は、次の方法によっても得ることがで
きる。例えば、 l)脱塩縮合法 本方法は、一般式(1)で表される化合物のアルカリ金
属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)に、R6
に対応するハライド化合物を反応させるものであり、溶
媒としては、反応に影響を与えないものであれば何れも
使用でき、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド(DMF) 、ジメチルスルホキシド(DM
SO)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)等
の非プロトン性極性等を例示できる。一般式(1)で表
される化合物のアルカリ金属塩に対するハライド化合物
の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは1〜3
倍モル量程度とするのがよい。 また、該反応は一10℃〜100℃、好ましくはO℃〜
室温下の温度条件で1〜12時間程度行えばよい。 2)ジアゾ化法 本反応は、不活性溶媒の存在下、一般式(1)で表され
る化合物にR6に対応するジアゾ化合物、例えば、ジア
ゾメタン、フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメ
タン等を反応させるものであり、不活性溶媒としては、
例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼン
等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、
ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシ
ド(DMSO) 、ヘキサメチルリン酸トリアミド(H
MPA)等の非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素等を例
示できる。 一般式(1)で表される化合物に対するジアゾ化合物の
使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは1〜3倍
モル量程度とするのがよい。また、該反応は一り0℃〜
室温下にて良好に進行し、通常10分〜6時間程度で反
応は終了する。 反応工程式−4 R2 [式中、R2、R3、R5およびXは前記と同じ、R7
は低級アルカノイル基、ハロゲン置換低級アルカノイル
基、フェニル基を1〜3個有するフェニル低級アルキル
基、フェニル低級アルコキシカルボニル基または低級ア
ルコキシカルボニル基、Yはハロゲン原子または水酸基
を示す。 ただし、R7がフェニル基を1〜3個有する)工二ル低
級アルキル基を示す場合には、Yはハロゲン原子を示す
。] 一般式(1−d)で表される化合物は、一般式(1−c
)で表される化合物に一般式(7)で表される化合物を
反応させることにより得られる。 この反応は、塩基性化合物の存在下、無溶媒または不活
性溶媒中で、一般式(1−c)で表される化合物と一般
式(7)で表される化合物を反応させることにより行な
われ、前記反応工程式−1のアミド結合形成反応と実質
的に同様に行なうことができる。従って、反応方法およ
び反応条件(例えば、塩基性化合物、溶媒、反応温度、
反応時間など)は前記反応工程式−1の説明を参照する
ことができる。 反応工程式−5 [式中、R5は前記に同じ、R8はアジド基、アミノ基
、フタルイミド基、フェニル酢酸アミド基または基: R2 由 (式中、R1およびR2は前記と同じ)、R9はハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
カンスルホニルオキシ基または低級アルキル基、ハロゲ
ン原子もしくはニトロ基で置換されていてもよいアリー
ルスルホニルオキシ基、R旧は窒素原子および硫黄原子
からなる群より選ばれたヘテロ原子を1〜4個有する不
飽和のへテロ環基を示し、該へテロ環基は、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルコキシカルボニル基
、カルボキシ基、フェニル基を1〜3個有するフェニル
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、カルボキシ
低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、
オキソ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、低級
アルキル置換アミノ低級アルキル基、ピペリジニル低級
アルキル基、ピロリジニル低級アルキル基、カルバモイ
ル低級アルキル基およびシアノ低級アルキル基からなる
群より選ばれた置換基を1〜3個または4−低級アルキ
ルー1−ピペラジニル低級アルキル基を有していてもよ
い。] 一般式(1)の化合物の基本骨格であるイソセフェム骨
格の3位にヘテロ環を有するチオメチル基を導入する方
法には、種々の方法があるが、その方法の一例を反応工
程式−5に示す。 すなわち、適当な不活性溶媒中、一般式3)で表される
化合物と一般式(9)で表されるチオール化合物とを、
塩基性化合物の存在下に反応させることにより、一般式
〇〇)で表されるヘテロ環チオメチル基を有する化合物
を得る。 一般式[F])で表される化合物において、R9で表さ
れるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素等が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等
が挙げられ、また低級アルキル基、ハロゲン原子もしく
はニトロ基で置換されていてもよいアリールスルホニル
オキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシ、p−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げら
れる。 上記の反応で用いられる塩基性化合物としては、トリエ
チルアミン、ピリジン等の第3級アミン類などの有機塩
基性化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基性化合物を例示できる。 不活性溶媒としては、前記の反応工程式−1で使用され
る溶媒を広く用いることができる。 一般式B)で表される化合物に対する一般式(9)で表
される化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ま
しくは1〜2倍モル量とするのがよく、一般式(9)で
表される化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、少
なくとも等モル量、好ましくは等モル−2倍モル量とす
るのがよい。反応温度は−10℃〜100℃、好ましく
は0〜50℃で行なうのがよい。 斯くして、一般式00)で表されるヘテロ環チオメチル
基を有する化合物を得る。 上記化合物の内、基R1、R2、R3および−COOR
5の少なくとも1つが、保護基を有するアミノ基もしく
はカルボキシ基の保護基であるエステル基を示すか、ま
たはカルボキシ基の保護基であるエステル基を有する場
合には、下記反応工程式に示される脱保護基反応に付す
ことにより1またはそれ以上の保護基が脱離した化合物
に導くことができる。 反応工程式−6 R2aL 由 OR2ム 1式中、R、R%RおよびR5aはそれぞれla   
  2a     3a R1、R2、R3およびR5と同じ、ただし、R、RS
RおよびR5aの少なくとも1つは、la     2
a     3a 保護基を有するアミノ基もしくはエステル残基を示すか
、またはエステル化されたカルボキシ基を宵するものと
する。 lb   2b   3b R、R、RおよびR5bはそれぞれR1、R2、R3お
よびR5と同じ、ただしRlb、R2b、R3bおよび
R5bの少なくとも1つは、アミノ基もしくは水素原子
を示すか、またはカルボキシ基を有するものとする。] 上記の反応工程式において、一般式(1−e)で表され
る化合物から一般式(1−、I’)で表される化合物を
得る反応は、無溶媒または不活性溶媒中において、一般
式(1−e)で表される化合物に酸性化合物または塩基
性化合物を反応させる方法、一般式(1−e)で表され
る化合物を接触還元反応に付す方法などにより行なわれ
る。 上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホルム
アミド(DMF) 、ヘキサメチルリン酸トリアミド(
HMPA) 、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の
非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記
の有機溶媒との混合溶媒などを例示できる。 使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウム
、塩化第2スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸
、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸、酸
型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また塩基性化
合物としてはトリエチルアミン、トリブチルアミン等の
トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、1゜5−ジ
アザビシクロ[4,3,0]ノネン−5,1,4−ジア
ザビシクロ[2,2,2]オクタン、1.8−ジアザビ
シクロ[5,4,0]ウンデセン−7などの有機塩基、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基などの塩基類が例
示できる。 上記の反応を接触還元法で行なう場合、用いられる接触
還元触媒としては、例えば、プラチナ触媒(例えば、酸
化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金、コ
ロイド状白金等)、パラジウム触媒(例えば、パラジウ
ム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム、スポンジ状パラジウム等)、ニッケル触媒(例
えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等
)、コバルト触媒(例えば、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等)、鉄触媒(例えば、還元鉄、ラネー鉄等)、銅
触媒(例えば、還元鋼、ラネー銅等)などを例示できる
。 上記の反応で、酸性化合物または塩基性化合物を使用す
る場合には、一般式(1−e)で表される化合物に対す
る酸性化合物または塩基性化合物の使用割合は、1〜1
00倍モル量、好ましくは1〜20倍モル量とするのが
よい。また、該反応は、−20℃〜80℃、好ましくは
一1O℃〜50℃の温度条件下で行なわれ1.30分〜
48時間、好ましくは1〜24時間程時間路了する。 また、接触還元法を適用する場合には、一般式(L−c
)で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、0.1〜10倍モル量、好ましくは0.1〜1倍モル
量とするのがよい。また、該反応は0〜200℃、好ま
しくは0〜100℃の温度条件下で行なわれ、30分〜
48時間、好ましくは30分〜6時間程度で終了する。 上記反応工程式−6の反応をより詳細に説明すると、下
記の反応工程式−6aから反応工程式−6doで示すこ
とができる。 (以下、余白) 反応工程式−6a R2 [式中、部、R2、R3およびR6は前記と同じ] 一般式(1)で表されるカルボン酸誘導体は、一般式(
1−b)で表されるイソセフェム環の4位のエステル化
合物を脱エステル化反応に付すことにより製造すること
ができる。 該脱エステル化反応は、無溶媒または適当な不活性溶媒
中、加水分解触媒の存在下に行なわれる。 使用される不活性溶媒および加水分解触媒としては、そ
れぞれ前記反応工程式−6で例示された不活性溶媒並び
に酸性化合物および塩基性化合物が例示できる。 該脱エステル化反応は、R6のエステル残基が例えば、
ベンジル等の接触還元法により容易に脱離するエステル
残基の場合には、接触還元法によっても行なうことがで
きる。接触還元法に用いられる触媒としては、前記反応
工程式−6で例示された触媒が挙げられる。 上記の反応で、酸または塩基を使用する場合には、一般
式(1−b)で表される化合物に対する酸または塩基の
使用割合は、1〜100倍モル量、好ましくは1〜20
倍モル量とするのがよい。また、該反応は一20℃〜8
0℃、好ましくは一10℃〜50℃の温度条件下で、3
0分〜48時間、好ましくは1〜24時間程度行なえば
よい。 また、接触還元法を適用する場合には、一般式(1−b
)で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、0.1〜10倍モル量、好ましくは0.1〜1倍モル
量とするのがよい。該反応は、0〜200℃、好ましく
は0〜100℃の温度条件下で、30分〜48時間、好
ましくは30分〜6時間程度行なえばよい。 反応工程式−6b R2 ぬ ○R2 [式中、R2、R3、R5およびR7は前記と同じ] チアゾリル基の2位がアミノ基である一般式(1−c)
で表される化合物は、チアゾリル基の2位が置換アミノ
化合物である一般式(1−d)で表される化合物を、前
記反応式−68の脱エステル化反応の条件と実質的に同
様な条件下で反応に付すことにより得ることができ、例
えば、無溶媒または適当な溶媒の存在下、酸性化合物ま
たは塩基性化合物を作用させるか、または接触還元反応
に付すことにより得られる。 該反応に使用される溶媒としては、特に制限はなく、例
えば、反応工程式−6において例示された溶媒が挙げら
れる。 上記の酸性化合物としては、前記反応工程式−6で例示
された酸性化合物が挙げられるが、酸性化合物の好まし
い例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸等の有機酸、酸型イ
オン交換樹脂等が例示できる。これらの酸性化合物の内
、液体のものは溶媒を兼ねて用いることできる。 ま゛た、塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピ
コリン、1.5−ジアザビシクロ[4,3,01ノネン
−5,1,4−ジアザビシクロ[2,2,21オクタン
、1.8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−
7などのを機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機
塩基、チオ尿素、尿素等の尿素化合物などが例示できる
。 反応系に水を加える場合、水は酸性化合物または塩基性
化合物に対して、10〜80 V/V%程度が好ましく
、さらに反応終了後、10〜20倍量加えるのがよい。 一般式(1−d)で表される化合物に対する酸性化合物
または塩基性化合物の使用割合は、等モル−100倍モ
ル量、好ましくは2〜10倍モル量とするのがよい。ま
た、反応温度は一20℃〜80℃、好ましくは一10℃
〜50℃とするのがよい。 反応時間は1〜24時間程時間路了する。 反応工程式−6bの反応を接触還元反応で行なう場合、
接触還元反応の条件(例えば、接触還元触媒、触媒量、
溶媒、反応温度、反応時間等)は、前記の反応工程式−
6aの接触還元反応条件を援用できる。 このようにして一般式(1−c)で表されるアミン化合
物を得る。 反応工程式−6c m A  p4a 0−A−COOH [式中、R1、R3、R5およびAは前記と同じ、R4
aは低級アルコキシカルボニル基を示す。]上記の反応
は、一般式(1−g)で表されるエステル化合物を脱エ
ステル化して、一般式(1−h)または(1−1)で表
される化合物を得る反応である。一般式(1−g)で表
される化合物から一般式(1−1)で表される化合物を
得る反応には、前記反応工程式−6aの脱エステル化反
応の条件を適用することができる。 また、一般式(1−g)で表される化合物から一般式(
1−h)で表される化合物を得る反応にも、前記反応工
程式−6aの脱エステル化反応の条件を適用できる。た
だし、この場合、例えば、脱エステル化反応の条件がア
ルカリ加水分解のときには、R5のエステル残基にはt
−ブチル基等のアルカリ加水分解では脱エステル化され
ない基を使用する等、脱エステル化反応の条件に応じて
、R5のエステル残基を適宜選択する。 反応工程式−6d ・  OR2 [式中、R2およびR3は前記と同じ、R7aは)工二
ル低級アルコキシカルボニル基を示す。]本反応は、一
般式(1−Dで表される化合物の4位の脱エステル化お
よびR7aで表されるアミノ基の保護基であるフェニル
低級アルコキシカルボニル基の脱保護基反応を同時に行
い、一般式(1)で表される化合物を得る反応であり、
前記反応工程式−6aまたは6bと実質的に同一の条件
で行えるが、このとき加水分解触媒として、酸類を用い
るのが好ましく、さらに好ましくは無水塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、三フッ化ホウ素等の
ルイス酸を例示できる。 上記の反応工程式−1〜6において、出発原料である一
般式(2)およびB)で表される化合物は、新規化合物
を包含し、下記の反応工程により製造することができる
。 反応工程式−7 [式中、R3およびR5は前記と同じ、R1+はアジド
基、フェニル酢酸アミド基またはフタルイミド基を示す
。] 上記の反応工程式−7は、一般式(If)で表される化
合物を、その置換基であるR1+の種類に応じて、還元
反応、加水分解反応またはヒドラジン/、)解反窓に付
すことにより、一部新規化合物を包含する一般式■で表
される化合物を製造する方法である。 上記の反応工程式において、基R11がアジド基の場合
、一般式(2)で表される化合物は一般式(11)で表
される化合物を無溶媒または適当な不活性溶媒の存在下
に還元剤を作用させて、一般式(りで表されるアミン化
合物を得る。 この反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トリエ
チルアミン、ピリジン等のアミン類を例示できる。 還元剤としては、硫化水素等が例示できる。硫化水素等
を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類を添加するとよい。 一般式(11)で表される化合物に対する還元剤の使用
割合は等モル−100倍モル量、好ましくは3〜50倍
モル量とするのがよく、また該反応は通常−30℃〜5
0℃、好ましくは一10℃〜10℃にて行なわれ、30
分〜10時間程度で終了する。 また、基R1+がフェニル酢酸アミド基の場合には、無
溶媒または不活性溶媒中、一般式(11)で表される化
合物を加水分解反応に付すことにより一般式(りで表さ
れるアミン化合物が得られる。 この反応は、前記反応工程式−6bと実質的に同様に行
なうことができ、反応方法および反応条件(例えば、加
水分解触媒、溶媒、反応温度、反応時間等)は、前記反
応工程式−6bの説明を参照することができる。 基R11がフタルイミド基の場合には、無溶媒または不
活性溶媒中、一般式(11)で表される化合物をヒドラ
ジンまたはヒドラジン誘導体と反応させるヒドラジン分
解反応に付すことにより一般式■で表されるアミン化合
物が得られる。 どの反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロ。 ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタル
ール、エタノール等のアルコール類などが挙げられる。 また、ヒドラジン誘導体としては、メチルヒドラジン、
エチルヒドラジン等の低級アルキル置換ヒドラジン、フ
ェニルヒドラジン等のアリール置換ヒドラジンなどを例
示できる。 一般式(11)で表される化合物に対するヒドラジンま
たはヒドラジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル
量、好ましくは1〜2倍モル量用いられ、また該反応は
通常0〜100℃、好ましくは0〜80℃にて行なわれ
、1〜40時間程度で反応は終了する。 なお、上記反応で得られた一般式■で表される化合物に
おいて、基R5がエステル残基の場合、生成物を前記反
応工程式−6aの脱エステル化反応と実質的に同様な方
法にて脱エステル化し、基R5が水素原子の化合物に導
くことができ、また基R5が水素原子の場合、生成物を
前記反応工程2 式−3のエステル化反応と実質的に同
様な方法にてエステル化し、基R5がエステル残基の化
合物に導くことができる。 反応工程式−8 [式中、R6、R1+およびXは前記と同じ、RI2は
水素原子または低級アルカノイル基を示す。]本反応は
、一般式(12)で表される化合物のアルコール性水酸
基または低級アルカノイルオキシ基をハロゲン原子で置
換するハロゲン化反応であり、広く通常のハロゲン化反
応の条件を適用できる。 例えば、RI2が水素原子の場合、溶媒の存在下または
非存在下、一般式(12)で表される化合物に塩化チオ
ニル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル等のハロゲン化チ
オニルを反応させることにより一般式(8−a)で表さ
れる化合物を得ることができる。 溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば、い
ずれも使用できミ例えば、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ニトロメタン
、ニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル、酢酸
メチル等の酢酸エステル化合物類、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド(DMF) 、ジメチルスルホキシド(DMSO)、
ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)等の非プロ
トン性極性溶媒、二硫化炭素等を例示できる。一般式(
12)に対するハロゲン化チオニルの使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは1〜2倍モル量とするのが
よく、該反応は一り0℃〜室温下、好ましくは水冷下に
行われ、5分〜1時間程度で終了する。 該反応は、好ましくは脱酸剤としてピリジン、ジメチル
アニリン、トリエチルアミン等の塩基性化合物を反応系
に添加するのがよい。 また、RI2が低級アルカノイル基の場合、無溶媒また
は不活性溶媒の存在下、一般式(12)で表される化合
物に、トリ(低級アルキル)シリルハライドを反応させ
ることにより一般式(8−a)で表される化合物が得ら
れる。 この反応で使用される不活性溶媒としては、上記と同様
な溶媒が例示できる。トリ(低級アルキル)シリルハラ
イドとしては、トリメチルシリルクロライド、トリエチ
ルシリルクロライド等が挙げられる。 一般式(12)で表される化合物に対するトリ(低級ア
ルキル)シリルハライドの使用割合は、少なくとも等モ
ル口、好ましくは1〜2倍モルm用いられる。該反応は
、−20℃〜50℃、好ましくは室温で行なわれ、30
分〜5時間程度で終了する。 本発明の抗菌剤に含有される一般式(1)で表される化
合物において、光学活性を有する化合物は、光学活性を
有する出発原料を用いることにより、前記の反応工程式
1〜6の方法に準じて製造することができ、出発原料の
立体構造に対応した立体構造を有する目的化合物が得ら
れる。 以下に光学活性を有する出発原料の製造方法の一例を示
すが、下記の反応工程式に示される立体構造に限定され
るものではなく、例えば、シス異性体またはトランス異
性体を用いれば、それに対応する立体構造の化合物を得
ることができる。 反応工程式−9 [式中、RIOは前記と同じ。] 上記反応工程式において、一般式(10−a)で表され
る化合物から一般式(to−b)で表される化合物を製
造する反応は、一般式(10−a>の化合物と、)工二
ル酢酸またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を
反応させることにより行なわれる。該反応は前記反応工
程式−1の方法と実質的に同様な方法で行なうことがで
き、アシル化条件(例えば、反応性誘導体、溶媒、反応
温度、反応時間等)は反応工程式−1の説明を参照でき
る。 一般式(to−b)で表される化合物から一般式(tO
−C)で表される化合物を製造する反応は、一般式(t
o−b)で表される化合物の7位のフェニル酢酸アミド
基を、酵素反応を用いて選択的に加水分解し、一般式(
10−c)で表される化合物を得る反応である。 該反応は、酵素の存在下、水または水性溶媒中で行なわ
れる。この反応で使用される酵素としては、アミド基を
選択的に加水分解できる酵素であれば、いずれの酵素も
使用でき、例えば、ペニンリンGアミダーゼ等が挙げら
れる。 一般式(10−b)で表される化合物に対する該酵素の
使用割合は、通常0.5〜2グラム当量程度用いられる
。また、該反応にあって、反応の進行とともに生成した
酸により反応系が酸性となるので、反応系のpHを酵素
の至適pHに維持するため、塩基性化合物を反応系に添
加してpHの調整を図るのが好ましい。前記の塩基性化
合物としては、例えば、アンモニア水、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム?、炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等が例示できる。該
反応の反応温度は、酵素の至適温度で行なうのが好まし
く、また反応は1〜10時間、好ましくは1〜5時間程
度で終了する。 (以下余白) 反応工程式−10 1l−bl [式中、R6、R11およびXは前記と同じ、RI3お
よびRI4はハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基、または低級アルキル基、ハロゲン原子もし
くはニトロ基で置換されていてもよいアリール基、R1
5は低級アルカノイル基、Mはアルカリ金属を示す。] 上記工程式において、一般式(13)で表される化合物
から一般式(15)で表される化合物を製造する反応(
a)は、不活性溶媒の存在下または非存在下に、一般式
(13)で表される化合物に一般式(14)で表される
スルホン酸化合物またはそのスルホ基における反応性誘
導体を反応させることにより行なわれる。 不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類等を例示できる。 一般式(14)で表されるスルホン酸化合物とじては、
例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパ
ンスルホン酸等の低級アルカンスルホン酸、例えば、ト
リフルオロメタンスルホン酸、2−トリフルオロエタン
スルホン酸等のハロゲン置換低級アルカンスルホン酸、
例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、p
−クロロベンゼンスルホン酸、p−ニトロベンゼンスル
ホン酸等の低級アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ
基で置換されていてもよいアリールスルホン酸などが挙
げられる。また、スルホン酸の反応性誘導体としては、
スルホン酸クロリド、スルホン酸プロミド等のスルホン
酸ハロゲン化物、スルホン酸無水物などを例示できる。 一般式(13)で表される化合物に対する上記スルホン
酸化合物またはそのスルホ基における反応性誘導体の使
用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは1〜1.5
倍モル量とするのがよく、該反応は一り0℃〜水冷下に
て行われ、1〜50分程度で終了する。該反応は、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下にても行う
ことができるが、好ましくは上記反応の終了後に脱酸剤
を加え、30分〜3時間程度、好ましくは1時間程度反
応させるのがよい。脱酸剤の使用割合は、上記スルホン
酸の反応性誘導体に対して少なくとも等モル量、好まし
くは1〜1.5倍モル量程度とするのがよい。 上記反応で得られた一般、式(15)で表される化合物
から一般式(16)で表される化合物を製造する反応(
b)は、不活性溶媒の存在下または非存在下に、一般式
(15)で表される化合物にトリエチルアミン、ピリジ
ン、ピペリジン等の塩基性化合物を反応させるものであ
る。使用される不活性溶媒としては、前記の(a)工程
で使用した溶媒を例示できる。一般式(15)で表され
る化合物に対する該塩基性化合物の使用割合は、少なく
とも等モル量、好ましくは1〜1.5倍モル量程度とす
るのがよく、該反応は水冷下〜室温下にて、10分〜2
時間程度、好ま°しくは1時間程度で終了する。 一般式(16)で表される化合物から一般式(18)で
。 表される化合物を製造する反応(C)は、一般式(16
)の化合物に一般式(17)で表されるハロゲン分子を
付加する反応である。一般式(1G)で表される化合物
に対するハロゲン分子の使用割合は少なくとも等モル量
程度、好ましくは1〜1.2倍モル量がよく、ハロゲン
分子としてはヨウ素分子が好ましい。該反応は水冷下〜
室温下にて、1〜5時間程度、好ましくは3時間程度で
終了する。 一般式(18)で表される化合物から一般式(12−a
)で表される化合物を製造する反応(d)は、前記の(
a)工程で例示した溶媒と水との混合溶媒中にて、一般
式(18)で表される化合物に、一般式(19)で表さ
れるギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム等の低級アルカ
ン酸アルカリ金属塩を反応させるものである。 溶媒中における水の混合割合は、溶媒に対して0.1〜
1%(容ff1)程度加えるのがよい。一般式(18)
で表される化合物に対する一般式(19)で表される低
級アルカン酸アルカリ金属塩の使用割合は1〜6倍モル
量、好ましくは4〜5倍モル量とするのがよく、該反応
は室温下、6〜24時間程時間路了する。 一般式(12−a)で表される化合物から一般式(+2
−b)で表される化合物を製造する反応(e)は、不活
性溶媒の存在下または非存在下に、一般式(12−a)
で表される化合物に塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸を反応さ
せるものである。該反応で使用される不活性溶媒として
は、例えば、水、アセトン、ジエチルケトン、アセトフ
ェノン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化
水素類、メタノール、エタノール、プロパツール等のア
ルコール類、ジメチルホルムアミド(DMF) 、ジメ
チルスルホキシド(DMSO) 、ヘキサメチルリン酸
トリアミド(HMPA)等の非プロトン性極性溶媒、二
硫化炭素等を例示できる。一般式(12−a)で表され
る化合物に対する鉱酸の使用割合は、3倍モル量程度で
ある。該反応は、室温下、1〜10時間程時間路了する
。 一般式(12−b)で表される化合物から一般式(s−
b)で表される化合物を製造する反応(1’)は、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の塩基性化合物の存在下、一
般式(12−b)で表される化合物に、一般式(■4)
で表されるスルホン酸化合物またはそのスルホ基にあけ
る反応性誘導体を反応させるものであり、該反応は前記
の(a)工程と同様な方法で行うことができる。 なお、一般式(13)で表される化合物のアゼチジノン
環の3.4位が、(R,R)、(R,S)および(S、
R)の化合物を用いれば、それぞれ対応する立体構造を
有する一般式(8−b)で表される化合物を得ることが
できる。 (以下余白) 反応工程式−11 1式中、R5、R14およびXは前記と同じ、R16は
水素原子またはフェニル基を示す。]上記の反応工程式
において、一般式(20)で表される化合物から一般式
(22)で表される化合物を製造する反応(a)は、塩
基性化合物の存在下または非存在下に、一般式(20)
で表される化合物に一般式(21)で表される化合物を
反応させることにより行なわれる。ここで使用される塩
基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩ま
たは炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミン、ピ
リジン、N、N−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙
げられる。該反応は、通常有機溶媒中で行なわれ、使用
される溶媒しては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類などが例示され、好ましくはハロゲ
ン化炭化水素類が用いられる。一般式(20)で表され
る化合物に対する一般式(21)で表される化合物の使
用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは1〜165
倍モル量程度用いられる。該反応は、−70℃〜0℃、
好ましくは一り0℃〜−20℃程度で行なわれ、1〜1
0時間、好ましくは1〜5時間程度で終了する。 一般式(22)で表される化合物から一般式(23)で
表される化合物を製造する反応(b)は、不活性溶媒の
存在下、一般式(22)で表される化合物にオゾンを作
用させ酸化するものである。不活性溶媒としては、例え
ば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のア
ルコール類などが例示できる。一般式(22)で表され
る化合物に対するオゾンの使用割合は、少なくとも等モ
ル量以上、通常一般式(22)で表される化合物に対し
て過剰に使用される。該反応は、−100℃〜0℃、好
ましくは一50℃〜−30℃にて行なわれる。反応時間
は、オゾンの供給量、反応温度等により異なるが、通常
反応系に過剰のオゾンが検出されるまで(例えば、反応
系にオゾンの青色が検出されるまで)゛反応させる。該
反応は、反応終了後、所望により窒素ガス等の不活性ガ
スを導入して過剰のオゾンを除去した後、還元剤で後処
理を行なうのが好ましい。還元剤としては、ジメチルス
ルフィド、水素化ホウ素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム
等が挙げられる。この後処理は通常冷却下ないし室温に
て行なわれる。 上記の反応で得られた一般式(23)で表される化合物
から一般式(24)で表される化合物を製造する反応(
C)は、一般式(23)で表される化合物のアルデヒド
基を水酸基に還元するもので、アルデヒド基を水酸基に
還元する慣用の還元方法のいずれも用いることができる
。この反応は、例えば、溶媒の存在下、一般式(23)
で表される化合物に還元剤を作用させて行なわれる。こ
の反応で使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類などが例示できる
。 また、使用される還元剤としては、水素化ホウ素化合物
(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テ
トラメチルアンモニウム、ジボランなど)、水素化アル
ミニウム化合物(例えば、水素化アルミニウムリチウム
、水素化アルミニウムナトリム、水素化アルミニウム、
水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ
ーt−ブトキシアルミニウムリチウムなど)を例示でき
る。該反応は一り0℃〜室温、好ましくは一30℃〜−
10℃にて、1〜10時間、好ましくは1〜5時間程度
で終了する。 一般式(24)で表される化合物から一般式(25)で
で表される化合物を製造する反応(d)は、溶媒の存在
下、一般式(24)で表される化合物に、一般式(14
)で表されるスルホン酸化合物またはそのスルホ基にお
ける反応性誘導体を反応させることにより行なわれる。 この反応で使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、
アセトニトリルなどが例示できる。上記の一般式(14
)で表されるスルホン酸化合物およびそのスルホ基にお
ける反応性誘導体としては、前記反応工程式−10(a
)工程で例示されたスルホン酸化合物およびそのスルホ
基における反応性誘導体が挙げられる。一般式(24)
で表される化合物に対する上記スルホン酸化合物または
そのスルホ基における反応性誘導体の使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは1〜1.5倍モル量程度と
するのがよい。該反応は、好ましくは塩基の存在下に行
なわれる。塩基としては、前記の反応工程(a)で例示
したような有機または無機の塩基性化合物が用いられ、
好ましくは有機塩基を用いるのがよい。また該反応は、
通常−10℃〜100℃、好ましくはO℃〜室温程度で
行なわれ、1〜20時間、好ましくは1〜10時間程時
間路了する。 一般式(25)で表される化合物から一般式(26)で
表される化合物を製造する反応(e)は、溶媒の存在下
または非存在下に、一般式(25)で表される化合物に
酸類を反応させて行なわれる。使用される酸類としては
、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機
酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、塩
化亜鉛等のルイス酸、フェノール、クレゾール等のフェ
ノール性水酸基を有する化合物などが例示できる。一般
式(25)で表される化合物に対する酸の使用割合は、
通常過剰量用いられる。また使用される溶媒としては、
酢酸等の有機酸、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、アセトニトリルなどが例示できる。さらに、使用さ
れる前記の酸類が液体の場合には溶媒を兼ねて用いるこ
とができる。該反応は、−20℃〜80℃、好ましくは
0℃〜室温程度で行なわれ、1〜10時間、好ましくは
1〜5時間程度で終了する。 一般式(28)で表される化合物から一般式(27)で
表される化合物を製造する反応(f’)は、溶媒の存在
下または非存在下に、一般式(2B)で表される化合物
に塩基性化合物を反応させることにより行なわれる。こ
の反応で使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなどが例
示できる。また、使用される塩基性化合物としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの無
機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチ
ルアニリン、DBU等の有機塩基が挙げられ、有機塩基
が好ましい。一般式(26)で表される化合物に対する
上記の塩基性化合物の使用割合は、少なくとも等モル量
、通常はやや過剰量用いられる。該反応は、0〜100
℃、好ましくは20〜80℃程度で行なわれ、1〜20
時間、好ましくは1〜10時間程時間路了する。 一般式(27)で表される化合物から一般式(28)で
表される化合物を製造する反応(g)は、一般式(27
)で表される化合物を還元反応に付すことにより行なわ
れる。還元方法としては、例えば、接触還元法、いわゆ
るバーチ還元等の溶解金属を用いる還元法等が挙げられ
る。 接触還元法を用いる場合、該還元反応は反応工程式−6
aの接触還元法と実質的に同様に行なわれ、反応条件(
例えば、還元触媒、溶媒、反応温度、反応時間等)は反
応工程式−6aの説明を参照できる。 また、溶解金属を用いる還元法を用いる場合、該反応は
例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を溶解
した液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン等の
溶液中で行なわれる。一般式(27)で表される化合物
に対するアルカリ金属の使用割合は、1〜10倍モル量
、好ましくは1〜5倍モル量程度用いられる。また該反
応においては、アルコール類を少量添加することが好ま
しく、アルコール類としてはt−ブタノールが好ましい
。 反応温度は一り0℃〜室温、好ましくは一30’C〜0
℃程度にて行なわれ、反応時間は1〜10時間、好まし
くは1〜3時間程度で終了する。 上記反応工程式−11において、反応工程(a)〜(g
)の生成物(22)、(23)、(24)、(25)、
(2B)、(27)および(28)のR5がエステル残
基の場合、反応工程式−6aの脱エステル化反応と実質
的に同様な方法で、それぞれの化合物をエステル残基の
脱離反応に付し、R5が水素原子の化合物に導くことが
でき、また、R5が水素原子の場合、反応工程式−3の
エステル化反応と実質的に同様な方法で、それぞれの化
合物をエステル化反応に付し、R5がエステル残基の化
合物に導くことができる。 反応工程式−12 1式中、R6、R13およびXは前記と同じ、11a Rはフタルイミド基またはフェニル酢酸アミド基を示す
。] 上記の反応工程式において、一般式(29)で表される
化合物から一般式(31)で表される化合物を製造する
反応(a)は、塩基性化合物の存在下または非存在下に
、一般式(29)で1表される化合物に一般式(30)
で表される化合物を反応させることにより行なわれる。 ここで使用される塩基性化合物としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの無機塩基、ト
リエチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン
などのa機塩基が挙げられる。該反応は、通常q機溶媒
中で行なわれ、使用される溶媒しては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化
メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等、四塩化炭
素のハロゲン化炭化水素類などが例示される。一般式(
29)で表される化合物に対する一般式(30)で表さ
れる化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好まし
くは1〜2倍モル量程度用いられる。該反応は、−50
℃〜室温、好ましくは一り0℃〜O℃程度で行なわれ、
1〜10時間、好ましくは30分〜6時間程度で終了す
る。 一般式(31)で表される化合物から一般式(32)で
表される化合物を製造する反応(b)は、一般式(31
)で表される化合物に、ヒドラジンまたはヒドラジン誘
導体を反応させることにより行なわれる。 この反応は、前記の反応工程式−7のヒドラジン分解法
と実質的に同様に行なうことができ、反応条件(例えば
、反応試薬、溶媒、反応温度、反応時間等)は前記反応
工程式−7の説明を参照することができる。 一般式(32)で表される化合物から一般式(33)で
表される化合物を製造する反応(c)は、一般式(32
)で表される化合物に、フェニル酢酸またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体を反応させることにより行
なわれる。この反応は、前記反応工程式−1と実質的に
同様に行なわれ、反応方法(例えば、縮合剤を用いる方
法、混合酸無水物法、活性エステル化法等)および反応
条件(例えば、塩基性化合物、溶媒、反応温度、反応時
間等)は前記反応工程式−1の説明を参照することがで
きる。 一般式(33)で表される化合物から一般式(34)で
表される化合物を製造する反応(d)は、不活性溶媒中
、塩基性化合物の存在下に一般式(33)で表される化
合物を脱エステル化反応に付すことにより行なわれる。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、水
、メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる
。また、塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシドなどを例示できる。該
反応は、0℃〜100℃、好ましくはO℃〜室温程度で
行なわれ、反応は1〜10時間程時間路了する。 一般式(34)で表される化合物から一般式(35)お
よび(36)で表される化合物を製造する方法(e)は
、一般式(34)で表される化合物に、アミド結合を切
断できる酵素を作用させることにより行なわれる。・こ
の反応は、前記反応工程式−9における一般式(10−
b)で表される化合物から一般式(10−c)で表され
る化合物を製造する方法と実質的に同様に行なわれ、反
応条件(例えば、使用される酵素、溶媒、反応液のpH
,反応温度、反応時間等)は前記反応工程式−9の説明
を参照することができる。反応終了後、反応液中から、
酵素反応によりアミド結合が切断された化合物とアミド
結合が切断されなかった化合物を分離することにより、
それぞれ一般式(35)で表される化合物と一般式(3
8)で表される化合物を得ることができる。 一般式(35)で表される化合物から一般式(37)で
表される化合物を製造する方法(1’)は、一般式(3
5)で表される化合物をエステル化反応に付すことによ
り行なわれる。この反応は、前記反応工程式−3と実質
的に同様に行なわれ、反応条件(例えば、酸触媒、溶媒
、反応温度、反応時間等)は前記反応工程式−3の説明
を参照することができる。 一般式(37)で表される化合物から一般式(38)で
表される化合物を製造する反応(g)は、一般式(37
)で表される化合物に、フェニル酢酸もしくはそのカル
ボキシ基における反応性誘導体を反応させるか、または
フタル酸もしくはフタル酸の反応性誘導体を反応せさる
ことにより行なわれる。 一般式(37)で表される化合物とフェニル酢酸または
そのカルボキシ基における反応性誘導体との反応は、前
記反応工程式−1の反応と実質的に同様:ど行なわれ、
反応方法(例えば、縮合剤を用いる方法、混合酸無水物
法、活性エステル化法等)および反応条件(例えば、塩
基性化合物、溶媒、反応温度、反応時間等)は前記反応
工程式−1の説明を参照することができる。 一般式(37)で表される化合物とフタル酸またはフタ
ル酸の反応性誘導体との反応は、通常不活性溶媒中で行
なわれる。フタル酸の反応性誘導体としては、フタル酸
無水物、N−メトキシカルボニルフタルイミド、N−エ
トキシカルボニルフタルイミド、N−フェノキシカルボ
ニルフタルイミド等のN−(エステル化カルボキシ)フ
タルイミド、2−メトキシカルボニル安息香酸クロリド
、2−エトキシカルボニル安息香酸クロリド、2−フェ
ノキシカルボニル安息香酸クロリド等の2−(エステル
化カルボキシ)安息香酸ハライド等が例示される。 この反応において、フタル酸を用いる場合には、該反応
は前記反応工程式−1の方法と実質的に同様に行なうこ
とができ、反応方法(例えば、縮合剤を用いる方法、混
合酸無水物法、活性エステル化法等)および反応条件(
例えば、溶媒、反応温度、反応時間等)は前記反応工程
式−1の説明を参照することができる。 フタル酸無水物を用いる場合には、該反応は不活性溶媒
中で行なわれ、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類等を例示できる。この反応において、一般式(37
)で表される化合物に対するフタル酸無水物の使用割合
は、少なくとも等モル量、好ましくは1〜2倍モル量用
いられ、反応温度は室温〜100℃、好ましくは4−0
〜80℃程度で行なわれる。 N−(エステル化カルボキシ)フタルイミドを用いる場
合には、該反応は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
に行なわれる。 この反応で使用される不活性溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、プロパツール等のアルコール類、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類などを例示できる。また
塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩
または炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミン、
ピリジン、N、N−ジメチルアニリンなどの有機塩基が
挙げられる。 一般式(37)で表される化合物に対するN−(、エス
テル化カルボキシ)フタルイミドの使用割合は、少なく
とも等モル量、好ましくは1〜2倍モル量用いられ、ま
た一般式(37)で表される化合物に対する塩基性化合
物の使用割合は1〜10倍モル量とされる。該反応の反
応温度は、0〜50℃、好ましくは室温下で行なわれ、
1〜5時間で終了する。 また、2−(エステル化カルボキシ)安息香酸ハライド
を用いる場合には、該反応は不活性溶媒中、塩基性化合
物の存在下に行なわれる。 この反応で使用される不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族
炭化水素類等を例示できる。また、塩基性化合物として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩な
どの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、N、N−
ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙げられる。 一般式(37)で表される化合物に対する2−(エステ
ル化カルボキシ)安息香酸ハライドの使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは1〜2倍モル量用いられる
。該反応は0℃〜室温にて行なわれ、1〜5時間で終了
する。 なお、前記の反応(「)と本反応(g)の反応順序を逆
にしてもよい。即ち、一般式(35)で表される化合物
を本反応に付した後、前記エステル化反応に付し、一般
式(38)で表される化合物を製造してもよい。 一般式(38)で表される化合物から一般式(39)で
表される化合物を製造する反応(h)は、一般式(38
)で表される化合物をオゾン酸化反応に付すことにより
行なわれる。該反応は、前記反応工程式−11(b)工
程と実質的に同様に行なわれ、反応条件(例えば、溶媒
、反応時間等)は前記反応工程式−11(b)工程の説
明を参照することができる。 一般式(39)で表される化合物から一般式(40)で
表される化合物を製造する反応(1)は、一般式(39
)で表される化合物を還元反応に付すことにより行なわ
れる。該反応は、前記反応工程式−11(c)工程と実
質的に同様に行なわれ、反応方法および反応条件(例え
ば、還元剤、溶媒、反応温度、反応時間等)は前記反応
工程式−11(c)工程の説明を参照することができる
。 m一般式(40)で表される化合物から一般式(41)
で表される化合物を製造する反応(j)は、一般式(4
0)で表される化合物にスルホン酸化合物またはそのス
ルホ基における反応性誘導体を反応させることにより行
なわれる。該反応は前記反応工程式−11(d)工程と
実質的に同様に行なわれ、反応方法および反応条件(例
えば、溶媒、反応時間等)は前記反応工程式−11(d
)工程の説明を参照することができる。 一般式(41)で表される化合物から一般式(42)r
表される化合物を製造する反応(k)は、一般式(41
)で表される化合物に酸を反応させることにより行なわ
れる。該反応は、前記反応工程式−11((1)工程と
実質的に同様に行なわれ、反応方法および反応条件(例
えば、酸、溶媒、反応温度、反応時間等)は前記反応工
程式−11(e)工程の説明を参照することができる。 一般式(3B)で表される化合物から一般式(43)で
表される化合物を製造する反応(1)は、一般式(36
)で表される化合物をフェニルアセチル基の脱離反応に
付すことにより行なわれる。該反応は前記反応工程式−
6bの方法と実施的に同様に行なうことができ、反応方
法および反応条件(例えば、酸性化合物、溶媒、反応温
度、反応時間等)は前記反応工程式−6bの説明を参照
することができる。 一般式(43)で表される化合物から一般式(44)で
表される化合物を製造する反応は、一般式(43)で表
される化合物を、前記の(f’) 、(g) 、(h)
、(i) 、(Dおよび(k)の反応工程に順次付すこ
とにより行なわれ、これら各工程の反応方法および反応
条件等は前記各反応工程の説明を参照することができる
。 なお、前記反応工程式−11の(a)工程の出発原料で
ある一般式(21)で表される化合物は、一部新規化合
物を包含し、該新規化合物は下記の反応工程で製造する
ことができる。 (以下余白) 反応工程式−13 [式中、R6およびXは前記と同じ。]上記の反応工程
式において、一般式(45)で表される化合物から一般
式(47)で表される化合物を製造する反応は、溶媒の
存在下、一般式(45)で表される化合物に、一般式(
4G)で表される化合物を反応させることにより行なわ
れる。この反応で使用される溶媒としては、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水・索類、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトニト
リル、ピロリドンなどが挙げられ、エーテル類が好まし
い。一般式(45)で表される化合物に対する一般式(
4B)で表される化合物の使用割合は、少なくとも等モ
ル量、好ましくは1−1.2倍モル量用いる。また、該
反応は塩基性化合物の存在下に行なうのが好ましく、塩
基性化合物としては反応工程式−1で例示されたような
化合物が挙げられ、該塩基性化合物は一般式(45)の
化合物に対して、1〜5倍モル量、好ましくは1〜1.
2倍モル量程度添加される。反応温度はO℃〜100℃
、好ましくはO℃〜室温程度で行なわれ、反応時間は1
〜10時間、好ましくは1〜5時間程度で終了する。 上記で得られた一般式(47)で表される化合物から一
般式(48)で表される化合物を製造する反応は、一般
式(47)で表される化合物を脱エステル化反応に付す
ことにより行なわれる。該反応は、反応工程式−6aに
示される脱エステル化反応における酸または塩基を用い
た加水分解反応と実質的に同様に行なわれ、反応条件(
例えば、酸性化合物、塩基性化合物、溶媒、反応温度、
反応時間等)は反応工程式−68の説明を参照すること
ができる。 一般式(48)で表される化合物から一般式(21−a
)で表される化合物を製造する反応は、溶媒の存在下ま
たは非存在下に、一般式(48)で表される化合物にハ
ロゲン化剤を反応させ、一般式(21−a)で示される
酸ハライド化合物を製造する反応で、カルボキシ基をハ
ロカルボニル基に変換する慣用の方法がいずれも適用で
きる。ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリ
ド、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェニ
ルホスフィンジブロミド、トリフェニルホスフィンジク
ロリド、オキザリルクロリド、ベンゾイルクロリド等が
挙げられる。一般式(48)で表される化合物に対する
ハロゲン化剤の使用割合は、少なくとも等モル量、好ま
しくは過剰量使用するのがよい。該反応は、通常不活性
溶媒中で行なわれ、溶媒としては、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類
などが例示でき、また前記のハロゲン化剤が液体の場合
には溶媒を兼ねて用いることができる。反応温度は、−
20℃〜150℃、好ましくは0〜100℃程度で行な
われ、反応時間は1〜20時間、好ましくは1〜5時間
程度で終了する。 本発明の抗菌剤に含有される一般式口)で表わされる化
合物の内、塩基性基を有する化合物は医薬的に許容され
る酸を作用させることにより、また酸性基を有する化合
物は医薬的に許容される塩基性化合物を作用させること
により容易に塩を形成し得る。鎖酸としては、例えば、
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸
、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、エタン
スルホン酸等のを機成を例示でき、該塩基性化合物とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルかり金属炭
酸塩または重炭酸塩等を例示できる。 また、本発明の抗菌剤に含有される化合物の塩には、当
然に分子内塩および第4級アンモニウム塩も包含される
。 該第4級アンモニウム塩は、不活性溶媒の存在下、対応
する化合物に、前記の低級アルキルハライド、低級アル
ケニルハライド、フェニル置換低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキルハライド、カルボキシ低級アルキルハラ
イド、スルホ低級アルキルハライド、スルファモイル低
級アルキルハライド、低級アルキルチオ低級アルキルハ
ライド、ヒドロキシ低級アルキルハライド、シアノ低級
アルキルハライド、カルバモイル低級アルキルハライド
等のハライド化合物を反応させることにより得ることが
できる。不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類を例示することができ
る。該反応は、室温〜100℃程度、好ましくは50〜
80℃程度にて、2〜8時間程度反応させることにより
終了する。上記のハライド化合物の使用量は、対応する
化合物に対して1〜1.5倍モル量程度使用するのがよ
い。 反応終了後、ダイヤイオンHP−20(三菱化成工業■
製)、アンバーライトXAD−2(ローム アンド ハ
ス社製)等を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製することによりハロゲンイオンを除去し、分子内塩を
形成することができる。 斯くして得られる化合物は、通常の分離手段により容易
に単離精製できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、
プレバラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用できる
。 本発明の抗菌剤に含有される一般式(1)で表される化
合物は、当然に光学異性体ならびにシン異性体およびア
ンチ異性体を含むものである。これらの異性体は、慣用
の分割法、例えば、光学分割剤を使用する方法、酵素を
使用する方法などで分離することができる。 本発明の抗菌剤は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用
いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤
、顆粒剤、カプセル剤、串刺、注射剤(液剤、懸濁剤等
)などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体として、この分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン
、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収
促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン
、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸な
どの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ成木、
ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる
。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣剤、ゼラチン披包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として、こ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブド
ウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、
カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。小割の形態に
成形するに際しては、担体として、従来公知のものを広
く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができる
。注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤および
懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく
、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに
際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール
、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化インステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙
げることができる。なお、この場合等偏性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色材
、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該
治療剤に含有せしめてもよい。ペースト、クリームおよ
びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例え
ば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベント
ナイト等を使用できる。 本発明の抗菌剤中に含有されるべき一般式(1)で表さ
れる化合物、それらの化合物の医薬的に許容される塩、
それらの4位のカルボン酸エステル化合物および該化合
物の第4級アンモニウム塩の量は、特に限定されず広範
囲に選択されるが、通常全組成物中1〜70重量%とす
るのがよい。 本発明の抗菌剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度など
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブ
ドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投
与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮
下もしくは腹腔内投与される。小割の場合には直腸内投
与される。 本発明の抗菌剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通
常有効成分量として、−日当り体重1kg当り1〜10
0 mg、好ましくは5〜20mgとするのがよく、該
製剤は、1日に2〜4回に分けて投与することができる
。 (以下余白) 〈実施例〉 以下、参考例、実施例および製剤例に基づいて、この発
明をより詳細に説明する。 参考例1 ベンジル 7−アジド−3−メタンスルホニルオキシメ
チル−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレ
ート1.23g (3ミリモル)を塩化メチレンに溶解
した後、(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル
−5,6−シオキソー1.2.4−)リアジン−3−イ
ル)チオール0.57g (3,6ミリモル)を加える
。溶液をO℃〜2℃に冷却し、トリエチルアミン0,5
浦(3,6ミリモル)を滴下する。同温で30分間反応
した後、室温にて3時間反応する。反応終了後、反応液
を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、
標記化合物0.95gを得る。 NMR(CDCN 2 )δ: 3.41 (3H,s
)、3.65〜4.16 (2H,m) 、4.17(
IH,d) 、4.46 (、IH,d) 、5.22
(IH,d) 、5.26 (2H,s) 、7.30
〜7.45 (5H,m) 参考例2 ベンジル 7−アジド−3−[(1,4,5゜6−テト
ラヒドロ−4−メチル−5,6−シオキソー1.2’、
4−トリアジン−3−イル)チオメチル]−Δ3−0−
2−イソセフェム−4−カル。 ボキシレート400mg(0,85ミリモル)をジクロ
ロメタン801!に溶解する。トリエチルアミン0.1
2)f (0,85ミリモル)を加えた後、0℃〜2℃
にて硫化水素を導入し飽和させる。飽和後1時間反応さ
せる。反応終了後、反応液を5%炭酸水素ナトリウム水
溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮すると標記化
合物370■を得る。 NMR(DMSO−dB −CDCjl g )δ:3
.39 (3H,s) 、3.55〜4.17(2H,
m) 、4.20 (IH,d) 、4.41(IH,
d) 、4.45〜4.72 (IH,m)、4.79
 (IH,d) 、5.23 (2H,s)、7.20
〜7.48 (5H,m) 参考例3 参考例2と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。 NMR(CDCl2 m )δ:3.53〜4.01(
2H,m) 、4.20 (LH,d、J=15Hz)
 、4.40 (IH,d、J=15Hz)、4.65
 (IH,q、J=3Hz、10Hz)、4.86 (
IH,d、J=5Hz、) 、6.90(IH,s) 
、7.14〜7.70 (IOH,m)8.51 (I
H,s) 参考例4 ベンジル 7−アジド−3−[(1,2,3−チアジア
ゾール−5−イル)チオメチル]−△3−0−2−イソ
セフェム−4−カルボキシレート5.17g (12ミ
リモル)を塩化メチレン360 xlに溶解した後、ニ
トロメタン6011を加える。無水塩化アルミニウム8
.OOg (60ミリモル)をニトロメタン60厭に溶
解した溶液を室温にて滴下する。滴下後1時間反応を行
なう。 反応液を氷水中に加えると少量の結晶が析出する。 テトラヒドロフランを加え結晶を溶解する。有機層を分
取する。水層よりテロラヒドロフラン:酢酸エチル−1
:1の混合溶媒にて一回抽出する。 有機層を合わせ飽和食塩水を用い、3回洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムを用い乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃
縮すると粗結晶を得る。これを塩化メチレンで洗浄し、
標記化合物3.60gを得る。 淡褐色粉末 mp:148℃(変色)、183℃(分解)NMR(D
MSO−dll)δ: 3.73〜4.11 (2H,m)、 4.41 (2H,s) 、4.64〜4,92(LH
,m) 、5.76 (IH,d、J=5Hz)8.9
3 (IH,s) 参考例5 参考例4と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。 NMR(DMSO−dB)δ: 3.75〜3.90 (2H,m) 、4.53(2H
,dd) 、4.74 (IH,d)、5.69 (I
H,d) 、9.49 (IH,s)参考例6 参考例4と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。 NMR(DMSO−d[i)δ: 3.75〜3.90 (2H,m) 、4.36(2H
,s) 、4.74 (IH,d) 、5.71(IH
,d) 、8.85 (11(、s)参考例7 一ト 7−アジトー3− [(1,2,3−チアジアゾール−
5−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−インセフェム
−4−カルボン酸3.60g (10゜6ミリモル)を
メタノール50ν!とテトラヒドロフラン501!の混
合溶媒に懸濁する。室温にてジフェニルジアゾメタン4
.12g (21,2ミリモル)を加える。30分反応
した後、反応液を減圧濃縮する。少量のメタノールを加
え充分に結晶化させた後、結晶を濾取すると、微黄色粉
末の標記化合物4.40gを得る。 mp : 203℃〜205℃(分解)NMR(DMS
O−dB)δ: 3.77〜4.15 (2H,m) 、4.30(IH
,d、J=15Hz) 、’4.48 (IH。 d、J=15Hz) 、4.65〜4.96 (IH。 m) 、5.85 (IH,d、J−5Hz)、6.8
6 (IH,s) 、7.14〜7.73(IOH,m
) 、8.88 (IH,s)参考例8 −3− [(1,2,3−チアジアゾール−5−イ参考
例7と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物
を得る。 mp:190℃(着色)194℃(分解)[αコ  −
−126@ (C−1,クロロホルム)NMR(CDC
N x )δ: 3.78 (IH,m)、3.98 
(IH,dd、J=11.3Hz。 9.5Hz) 、4.16 (IH,d、J=13.8
Hz) 、4.39 (IH,d、J −13,8Hz
) 、4.59 (IH,dd、J=11.3Hz、4
.0Hz) 、5.25 (IH。 d、J−5,2Hz) 、6.86 (IH,s)、7
.3〜7.6 (10H,m) 、8.49(IH,s
) 参考例9 ル)チオメチル]−△3−0−2−イソセフェム−4−
カルボキシレート 参考例7と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。 黄色粉末 mp:1’93℃〜194℃ [a]   −−128”  (C−1,クロロホルム
)NMR(CDCN s )δ: 3.78 (IH,
m)、3.98 (LH,dd、J=11.3Hz。 9.5Hz) 、4.48 (IH,d、J −13,
8Hz) 、4.59 (IH,dd、J−11,3H
z、4.0OHz) 、4.76 (IH。 d、J=13.8Hz) 、5.25 (IH,d。 J=5.2Hz) 、6.88 (IH,s、)、7.
28 (2H,t t、J−8,5Hz、1.8Hz)
 、7.34 (2H,t、J=8.5Hz)、7.3
5 (2H,t、J=8.5Hz、)、7.42 (2
H,dd、J=8.5Hz。 1.8Hz) 、7.56 (2H,dd、J −8,
5Hz、1.8Hz) 、8.95 (IH,s)参考
例10 ベンジル 7−アジド−3−クロロメチルー△3  Q
−2−インセフェム−4−カルボキシレート ベンジル 7−アジド−3−ヒドロキシメチル−△3−
0−2−イソセフェム−4−カルボキシレート330m
a(1ミリモル)を塩化メチレン101!に溶解する。 水冷下にてトリエチルアミン0.28yf(2ミリモル
)、を加えた後、続いて塩化チオニル0.1117 (
1,5ミリモル)を滴下する。15分反応後、反応液に
氷水を加える。塩化メチレン層を分取し、塩化メチレン
層を氷水で2回、飽和食塩水で1回洗浄する。無水硫酸
ナトリウムを用い乾燥した後濾過する。濾液を減圧濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出液:塩化メチレン:酢酸エチル−20’:1)を用
い分離精製を行い、標記化合物300Tngを得る。 
淡黄色粉末 mp : 57〜58℃ NMR(CDCN s )δ:3.64〜4.12(2
H,m) 、4.64 (IH,q、J=3Hz、。 10Hz) 、4.93 (IH,d、J=14Hz)
5、 13  (IH,d、  J=14Hz)  、
5. 24(IH,d、  J−5Hz)  、5. 
30  (2H,s)7、 20〜7. 62  (5
H,m)参考例11 ベンジル 7−アジド−3−ヒドロキシメチル−Δ3−
0−2−イソセフェム−4−カルボキシレート6.61
g (20ミリモル)を塩化メチレン100 xiに溶
解する。水冷下にて、トリエチルアミン5.59xlC
40ミリモル)を加えたのち、塩化チオニル2.13x
l【30ミリモル)を滴下する。20分間反応した後氷
水を加える。塩化メチレン層を分取し、塩化メチレン層
を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄する。無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した後濾過する。濾液を減圧濃縮す
ると粗ベンジル 7−アジド−3−クロロメチル−Δ3
−0−2−インセフェム−4−カルボキシレートを得る
。これを、ジメチルホルムアミド100 xlに溶解し
た後、ナトリウム 1,2.3−チアジアゾール−5−
チオレートの20%含水物5.26g (30ミリモル
)を加える。1時間30分反応援、減圧濃縮する。酢酸
エチルを加え溶解後、水で3回、飽和食塩水で1回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し濾液を減圧
濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液:塩化メチレン:酢酸エチル−10:1)を用い分離
精製を行い、標記化合物4.02gを得る。 また、ベンジル 7−アジド−3−ヒドロキシメチル−
Δ3−0−2−インセフェム−4−カルボキシレート3
.41gを回収する。 淡黄色粉末 mp:119〜120℃ NMR(CDCI x )δ:3.60〜4.12(2
H,m) 、4.17 (IH,d、J=13Hz) 
、4.34 (IH,d、J=13Hz)、4.61 
(IH,q、J=3Hz、10Hz)、5.19 (I
H,d、J=9Hz) 、5.25(2H,s)  、
7. 23〜7. 54  (5H,m)  、8、 
52  (IH,s) 参考例12 乞 (3S、4S)−N−(α−ベンジルオキシカルボニル
−β−ヒドロキシ−α、β−プロペニル)〜3−アジド
−4−メタンスルホニルオキシメチル−2−アゼチジノ
ン26.3g (64ミリモル)を乾燥した塩化メチレ
ン300 xlに溶かし、その溶液をドライアイス−ア
セトン浴で一30℃に冷却する。この溶液に無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸21.7g (77ミリモル)
を加える。トリエチルアミン12.5111(90ミリ
モル)を乾燥した塩化メチレン110 ’11に溶かし
た液を40分間かけて、先の溶液に滴下する。滴下終了
後、同温度で20分間撹拌し、10%塩酸水を反応液に
加え、水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物31
.3gを暗赤色油として得る。 [α]   −−52,9° (C−3,48,クロロ
ホルム) NMR(CDCl2 s )δ: 2.27 (3H,
s)、2.86 (3H,s) 、4..18〜4.6
4(3H,m) 、4.95 (IH,d、J−5Hz
)5.27 (2H,s) 、7.38 (5H,s)
参考例13 A)   (38,4S)−N−(α−ベンジルオキシ
カルボニル−β−トリフルオロメタンスルホニル−α、
β−プロペニル)−3−アジド−4−メタンスルホニル
オキシメチル−2−アゼチジノン30’、3g(56ミ
リモル)を塩化メチレン300厭に溶解し、その溶液を
0℃に冷却する。この溶液に、トリエチルアミン9.3
7xlCロアミリモル)を塩化メチレン941!に溶か
した溶液を滴下する。滴下終了後、室温で40分間撹拌
する。 次に反応液に、ヨウ素の0.1M塩化メチレン溶液67
2xlCロアミリモル)を1時間半かけて滴下する。1
時間撹拌後、反応液を2回水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を除去する。 このようにして、粗(3S、4S)−N−(α−ベンジ
ルオキシカルボニル−β、γ−ショートーα、β−プロ
ペニル)−3−アジド−4−メタンスルホニルオキシメ
チル−2−アゼチジノン42゜0gを得る。 得られた粗生成物を精製せずに、そのまま次の反応に用
いた。 B) 上記反応で得られた粗ヨウ化物42.0gをジメ
チルホルムアミド60011に溶解し、この溶液に水0
.6xlを加えた。次に水冷下でギ酸カリウム18.8
g (224ミリモル)を加えた。 室温で12時間撹拌後、反応液を氷水Iノにあけ、塩化
メチレンで5回抽出する。抽出液を水で4回洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去し、粗ベン
ジル (6S、7S)−7−アジド−3−ホルミルオキ
シメチル−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキ
シレート24.7gを褐色油状物として得た。 C) 上記のようにして得られた粗ホルメイト化合物2
4.7gをアセトン200 xlおよび水1001!の
混合溶液に溶し、これに12M塩酸1211を加え、こ
の混合液を28℃に加温し、このままの温度で6時間撹
拌する。反応液を水にあけ、塩化メチレンで5回抽出し
、さらにこれを水で3回洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、粗ベンジル (6S、
7S)−7−アジド−3−ヒドロキシメチル−Δ3.−
Q−2−イソセフェムー4−カルボキシレートを得る。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:
塩化メチレン:酢酸メチル−15:1)により精製し、
標記化合物31.5gを橙色油として得る。 [α]   −−29° (C−0,62,クロロホル
ム) NMR(CDCN  ど ) δ :3.60〜3.9
0(IH,m)  、 3. 94  (IH,d、 
 J=10Hz)  、4. 27  (IH,d、 
 J=14Hz)4、 51  (LH,d、  J=
14Hz)  、4. 61(IH,dd、J=10H
z、3Hz)、5、 20  (IH,d、  J=5
Hz)  、 5. 29(2H,s)  、 7. 
00〜7. 73  (5H,m)参考例14 A) ベンジル (6S、7S)−7−アジド−3−ヒ
ドロキシメチル−八3−0−2−イソセフェム−4−カ
ルボキシレート3.15g (9,54ミリモル)を塩
化メチレン100 xlに溶解後、氷−メタノール浴で
冷却し、トリエチルアミン2、 13vl (15,6
ミリモル)、続いて塩化メタンスルホニル0.96シf
(12,40ミリモル)を滴下する。40分撹拌後、反
応液を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、粗ベンジル (6
S。 7S)−7−アジド−3−メタンスルホニルオキシメチ
ル−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルホキシレー
)4.82gを得る。これをそのまま次の反応に使用す
る。 B) 上記の反応で得られた粗メシレート化合物4.8
2gを塩化メチレン10011に溶解し、これに1.3
.4−チアジアゾール−2−チオール1.35g (1
1,45ミリモル)、トリエチルアミン1.6xl (
11,45ミリモル)を加え、室温で1時間半撹拌する
。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、水
で2回洗浄する。 さらに減圧下で溶媒を除去し、赤茶色の油状物質を得る
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液
:酢酸エチル:ヘキサン−1: 1)で精製し、標記化
合物3.03gを淡褐色の粉末として得る。 〔α]   −−147,68’  (C−1,クロロ
ホルム) NMR(CDCjll  s  )  δ :3.53
〜4.08(2H,m)  、4. 40  (IH,
d、  J=14Hz)  、4. 55  (IH,
dd、  J=11Hz。 3Hz)  、4. 77  (IH,d、  J=1
4Hz)  、5、 17  (IH,d、  J−5
Hz)  、5. 24(2H,s)  、6. 88
〜7. 53  (5H,m)  、8、 92  (
IH,s) 参考例15 A) ベンジル (6S、7S) −7−アジド−3−
ヒドロキシメチル−Δ3−0−2−イソセフェム−4−
カルボキシレート3.32g (10゜05ミリモル)
を塩化メチレン100 xlに溶解する。水冷下にてト
リエチルアミン2.81yf(20,10ミリモル)を
加えた後、続いて塩化チオニル1.07fff (15
,08ミリモル)を滴下する。20分間反応応援反応液
に氷水を加える。塩化メチレン層を分取し、これを水で
2回、飽和食塩水で1回洗浄する。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を除去し、粗ベンジル (6S、7S)
−7−アジド−3−クロロメチル−Δ3−0−2−イン
セフェム−4−カルボキシレートを得る。 B) 上記反応で得られた粗クロライド化合物をジメチ
ルホルムアミド501!に溶解した後、ナトリウム 1
,2.3−チアジアゾール−5−チオレートの20%含
水物2.64g (15,08ミリモル)を加える。1
時間30分反応をおこなった後減圧濃縮する。酢酸エチ
ルを加えて溶解後、水で3回、飽和食塩水で1回洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧除去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液:塩化メチレン:酢酸エチル−10:1)を用いて精
製し標記化合物1.27gを得る。 また、ベンジル (6S、7S)−7−アジド−3−ヒ
ドロキシメチル−△3−0−2−カルボキシレート1.
13gを回収する。 淡黄色粉末 mp:114.5〜115℃ [α]   −−133@ (C−1,クロロホルム)
NMR(CDCfI g  )  δ :3.60〜4
.12(2H,m)  、4. 17  (IH,d、
  J−13Hz)  、4. 34  (IH,d、
  J−13Hz)  、4、 61  (IH,Q、
  J=3Hz、  10Hz)  、5、 19  
(IH,d、  J−9Hz)  、 5. 25(2
H,s)  、 7. 23〜7. 54  (5H,
m)  、8、 52  (IH,s) 参考例16 窒素気流下、ベンジル 7−アジド−3−アセトキシメ
チル−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルポキシレ
ート16.76g (45ミリモル)を塩化メチレン2
30 xlに溶解する。ついで、室温にてヨードトリメ
チルシラン14.081f(99ミリモル)を加え2時
間反応する。続いて、2−メルカプト−1,3,4−チ
アジアゾール11.7g (99ミリモル)及びトリエ
チルアミン13.9xl (0,1モル)の塩化メチレ
ン溶液(50xl )を滴下する。1時間撹拌後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出する。水層を10
%塩酸水を用いpH1に調製すると沈澱物が析出する。 濾取し、水洗、乾燥することにより標記化合物11.6
gを得る。 液種色粉末 mp:178〜182℃(分解) 参考例17 ツーアジド−3−(1,3,4−チアジアゾール−2−
イル)チオメチル−Δ3−0−2−イソセフェム−4−
カルボン酸10.7g (32ミリモル)を塩化メチレ
ン320 xiに懸濁する。ついで、トリエチルアミン
8.(If(64ミリモル)を加え均一溶液とした後、
水冷上硫化水素ガスを導入する。1.5時間反応後減圧
濃縮する。粗生成物に水100 xt及びアセトン10
0 xlを加え、−7℃に冷却する。つぎにフェニルア
セチルクロリド8.2yf(64ミリモル)をアセトン
3011に溶解した溶液を滴下する。この間、IN−水
酸化ナトリウム溶液を加え、pH8〜7.5に調整しな
がら反応を行なう。滴下終了後、1時間かけて0℃まで
昇温させ、酢酸エチル200 xlを加え洗浄後、水層
を分離し10%塩酸水を用いpH1とする。酢酸エチル
−テトラヒドロフラン(1:1)の混合液300 xl
で3回抽出し、冑機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、残奇にエチル
エーテルを加え粉末化することにより標記化合物13.
18gを得る。 微黄色粉末 fill):112℃(変色)、158℃(分解)参考
例18 Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸7−フェ
ニルアセトアミド−3−(1,3,4−チアジアゾール
−2−イル)チオメチル−Δ3−〇−2−イソセフェム
ー4−カルボン酸11゜24g(26ミリモル)を炭酸
水素ナトリウム2.18g (26ミリモル)の水50
1!溶液に溶解し、ついでペニシリンGアミダーゼ(ベ
ーリンガーφマンハイム社製)5g:を加え撹拌する。 反応の進行に併いpHが下がるので希アンモニア水を用
いpH7,5〜8に調整する。1時間反応後、濾過し、
濾液を分取する。リン酸を加えpH1,9にした後、酢
酸エチル−テトラヒドロフラン(1: 1)の混合液3
00 xlで2回抽出し、水層を濃アンモニア水を用い
pH3,8に調整し。 水冷する。析出する沈澱物を濾過、水洗し、減圧乾燥す
ることにより標記化合物2.42gを得る。 微黄色粉末 mp : 140℃(変色) [α]   −−51’  (C−1,ジメチルスルホ
キシド) 参考例19 エチル (4,5−シス−ジフェニル−2−第4.5−
シス−ジフェニル−2−オキソオキサゾリジン48.6
g (203ミリモル)をテトラヒドロフラン330 
xiに懸濁し、水素化ナトリウム8.12g (203
ミリモル)を水冷下で注意深く加える。そして、ブロモ
酢酸エチル33.9g(203ミリモル)を滴下し、室
温で4時間、撹拌する。反応液を10%塩酸水60 x
lと氷水500 ylの混合液中に注ぎ、酢酸エチルで
2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢
酸エチル−4:1)にて精製し、黄色油状の標記化合物
40.6gを得る。 マススペクトル:m/e−326 NMR(CDCN s )δ: 1.26 (3H,t
)、3.4 (IH,d) 、4.29 (2H,q)
、4.48 (IH,d) 、5.34 (IH,d)
、5.92 (IH,d) 、6.80〜7.20(1
,0H,m) 参考例20 エチル (4,5−シス−ジフェニル−2−オキソ−3
−オキサゾリジニル)アセテート40゜6g (125
ミリモル)をテトラヒドロフラン10011に溶解し、
水酸化ナトリウム6g (150ミリモル)を水401
!に溶解した水溶液を加え、室温で15分間撹拌する。 均一化した反応液に水150 xiを加えジイソプロピ
ルエーテル201!で2回洗浄し、水層を10%塩酸水
でpH2にする。 酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンとn−ヘ
キサンの混合溶媒から再結晶し、白色結晶の標記化合物
29.1.を得る。 mp:161〜163℃ NMR(CDCgs )δ:3,49 (IH,d)、
4.56 (IH,d) 、5.35 (IH,d)、
5.95 (IH,d) 、7.07 (IOH。 br)、 8. 01  (IH,br)参考例21 (4,5−シス−ジフェニル−2−オキソ−3−オキサ
ゾリジニル)酢酸29.1g (97,9ミリモル)と
オキザリルクロリド18.6g(147ミリモル)とベ
ンゼン120 ylの混合懸濁液を2時間加熱還流し、
均一溶液となったところで溶媒を留去する。淡茶油状の
標記化合物30゜9gを得る。 マススペクトル:m/e−253(M”−63)NMR
(CD(、Ig )δ: 3.81 (IH,d)、4
.88 (IH,d) 、5.25 (IH,d)、5
.94 (IH,d) 、6.70〜7.20(IOH
,m) 参考例22 カルボニルプロピル)−4−スチリルーアゼチジ2−(
3−フェニルアリリデン)アミノ−3゜3−エチレンジ
オキシ酪酸エチル35.6g(117ミリモル)を塩化
メチレン250 xiに溶解し、トリエチルアミン15
.7g (155ミリモル)を−50℃にて加える。こ
の溶液に、−60℃にて、(4,5−シス−ジフェニル
−2−オキソ−3−オキサゾリジニル)アセチルクロラ
イド30.9g (97,9ミリモル)を塩化メチレン
8011に溶解した溶液を滴下し、−50℃で2時間撹
拌する。反応液を水、10%塩酸水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾
液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、淡茶結
晶を得る。これを塩化メチレンとn−ヘキサンの混合溶
媒から再結晶して、白色結晶の標記化合物のジアステレ
オマー混合物32.2.を得る。 mp:196〜198℃ NMR(CDCRs )δ: 1.20 (3H,t)
、1、 37  (3H,t)  、 1. 45  
(3H,s)  、1、 48  (3H,s)  、
 3. 78  (4H,s)  、3、 92  (
4H,s)  、4. 07  (4H,q)  、4
、 16  (4H,q)  、4. 40〜4.90
(6H,m)  、 5. 02  (IH,d)  
、 5. 74(IH,d)  、6. 27〜6. 
55  (4H,m)  、6、 97  (IOH,
br)  、 7. 01  (IOH。 br)  、 7. 30  (IOH,br)IR(
CHCRs )  ν: 1750c!l−’元素分析
:    CHN 計算値 70.09 5.88 4.81実測値 70
.17 6.18 4.57参考例23 乞 [(4S)−フェニル−2−オキソ−3−オキサゾリジ
ニルコアセチルクロライド608.9r(2,54モル
)を塩化メチレン8gに溶解し、−35〜−40℃にて
トリエチルアミン560 ml(4,02モル)を30
分で滴下する。−40〜−45℃にて2−(3−フェニ
ルアリリデン)アミノ−3,3−エチレンジオキシ酪酸
エチル930g (3,07モル)を塩化メチレン2g
に溶解した溶液を6時間で滴下し、滴下終了後、同温度
で6時間撹拌する。反応液を室温に戻し、10%塩酸水
3fI、飽和食塩水3gの順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジエ
チルエーテルで洗浄し、ベンゼンとn−ヘキサンの混合
溶媒から再結晶し、白色結晶の標記化合物955gを得
る。 mp :183〜185℃ NMR(CDCl2 )δ: 1.27 (3H,t)
、1.40 (3H,s) 、3.87 (4H,d)
、4.0〜5.0 (8H,m) 、6.0〜6.7(
2H,m) 、7.25 (5H,d) 、7.30(
5H,5) IR(CHCN s ) ν: 1760C1l−’元
素分析、    (:     HN計算値 66.3
9 5.97 5.53実測値 66.54 5.86
 5.39”−+66.4° (C−1,1,クロロ【
α]D ホルム) 参考例24 2−オン (3S、4R)−3−[(4S)−フェニル−2−オキ
ソ−3−オキサゾリジニル] −1−(2゜2−エチレ
ンケタール−1−カルボキシプロピル)−4−スチリル
−アゼチジン−2−オン1.78g (3,7ミリモル
)を塩化メチレン101!に溶解し、トリエチルアミン
1.07g (10,6ミリモル)を加え、水冷下、塩
化カルボベンゾキシ1.06g (6,2ミリモル)を
滴下する。そのまま30分間撹拌し、15分間加熱還流
する。水、10%塩酸水、飽和食塩水の順に洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾液を濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液
:n−ヘキサン:酢酸エチル−171)にて、分離精製
する。TLC上にて2種の化合物(ジアステレオマー)
が認められ、それぞれについてのデータを示す。 収量:ジアステレオマーA  90hg  黄色板状晶
ジアステレオマー8  500mg  白色針状晶ジア
ステレオマーA [α]   −+45.8@ (C−0,52,クロロ
ホルム) mp:134〜137℃ NMR(CDCIIs )δ: 1.47 (3H,s
)、3.74 (4H,b r) 、4.0〜5.1 
(8H。 m) 、5.97〜6.6 (2H,m) 、7.22
(1・OH,s) 、7.3 (5H,5)IR(CH
CN 2 ) ν: 1750,1760C11−’ジ
アステレオマーB mp  :130〜133℃ [α]   −+69.2@ (C−0,51,クロロ
ホルム) NMR(CDCN z )δ: 1.5 (3H,s)
、3.84 (4H,d) 、3.96〜4,97(8
H+ m ) 、5− 7〜6− 35 (2H9m 
)、7.17 (15H,5) IR(CHCNs )  ν: 17500m−’参考
例25 2−オン (3S、4R)−3−[(4S)−フェニル−2−オキ
ソ−3−オキサゾリジニル] −1−(2゜2−エチレ
ンケタール−1−カルボキシプロピル)−4−スチリル
−アゼチジン−2−オン57.2g (120ミリモル
)をジメチルホルムアミド1501!に溶解し、ジシク
ロヘキシルアミン26゜0FC(144ミリモル)を加
え、臭化ベンジル24.5g (144ミリモル)を滴
下する。室温で12時間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水、10%塩酸水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル−1
:1)にて精製し、標記化合物をジアステレオマーの混
合物として得る。 収量:57.6g 参考例26 2−オン (3,4−シス)−3−(4,5−シス−ジフェニル−
2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−1−(2,2−
エチレンケタール−1−エトキシカルボニルプロビル)
−4−スチリル−アゼチジン−2−オン25.(42,
9ミリモル)を塩化メチレン150 xiに溶解し、内
m−50°Cにてオゾン酸化する。同温度にて窒素ガス
を30分間導入し、続いてジメチルスルフィド12.5
11を加え、反応液を徐々に室温に戻す。1%炭酸水素
ナトリウム水溶液5011で3回洗浄し、飽和食塩水5
01!で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をn−ヘキサンでよく洗
浄し、続いてジイソプロピルエーテルで処理して赤黄粉
末の標記化合物17.3gを得る。 mp :143〜146℃ NMR(CDCl2 s ) δ: 1.33 (3H
,t)  、1.40 (3H,t) 、1.57 (
3H,s)、1.63 (3H,s) 、3.90 (
4H,b r)、3.94 (4H,b r) 、4.
00〜4.76(IOH,m) 、5.07 (IH,
d)、5.16 (IH,d) 、5.82 (2H,
d)、6.67〜7.20 (20H,b r)、10
.00 (IH,d) 、10.16 (IH,d)I
R(CHCR3)  ν :1780. 1750゜1
720cm−1 参考例27 乞 (3S、4R)−3−[(43)−フェニル−2−オキ
ソ−3−オキサゾリジニル] −1−(2゜2−エチレ
ンチク−ルー1−エトキシカルボニルプロピル)−4−
スチリル−アゼチジン−2−オン50g (98,7ミ
リモル)を塩化メチレン5011に溶解し、−50℃に
てオゾン分解する。 反応終了後、同温度で窒素ガスを30分間導入した後、
ジメチルスルフィド14.4fffを加え徐々に室温に
戻す。反応液を1%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をn−へキサンで処理
して乾燥する。橙色油状の標記化合物41.6gを得る
。 NMR(CDCN s )δ: 1.33 (3H,t
)、1.60 (3H,s) 、3.90 (4H,b
 r)、4.0〜5.0 (8H,m) 、7.35 
(5H。 S’) 、9.7 (LH,d) 参考例28 2−オン 参考例27と同様にして(3S、4R)−3−[(4S
)−フェニル−2−オキソ−3−オキサゾリジニル] 
−1−(2,2−エチレンケタール−1−ベンジルオキ
シカルボニルプロピル)−4−スチリル−アゼチジン−
2−オン20g (35゜2ミリモル)から標記化合物
を17.3g得る。 NMR(CDCRs )δ: 1.56 (3H,s)
、3.80 (4H,b r) 、4.1〜5.08(
8H,m) 、7.2 (5H,s) 、7.26(5
H,s)  、 9. 8  (IH,d)参考例29 −2−オン (3S、4S)−3−[(48)−フェニル−2−オキ
ソ−3−オキサゾリジニル] −1−(2゜2−エチレ
ンチク−ルー1−エトキシカルボニルプロビル)−4−
ホルミル−アゼチジン−2−オン41.6g (96,
2ミリモル)をテトラヒドロフラン350 xlに溶解
し、−60℃にて水素化ホウ素ナトリウム2g (52
,9ミリモル)を徐々に加え、−30℃以下で2.5時
間攪拌する。 反応液を冷飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル−1
:5)にて精製し、白色粉の標記化合物25.2gを得
る。 mp:42〜44℃ [α]   −+83.5@ (C−1,32,クロロ
ホルム) NMR(CDCN s )δ: 1.25 (3H,t
)、1.32 (3H,s) 、3.60 (2H,m
)、3.92 (4H,b r) 、4.05〜5.0
0(8H,m) 、7.32 (5H,s)参考例30 参考例29と同様にして、(BS、4S)−3−[(4
S)−フェニル−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]
 −1−(2,2−エチレンケタール−1−ペンジルオ
キシ力ルポニルブロビル)−4−ホルミル−アゼチジン
−2−オン4g(8゜1ミリモル)から標記化合物1.
69gを白色粉として得る。 mp:48〜50℃ [α]   −+61.8”  (C−1,65,クロ
ロホルム) NMR(CDCN s )δ: 1.50 (3H,s
)、3.60 (2H,t) 、3.77 (4H,b
r)、4.0〜5.1 (IOH,m) 、7.25〜
7.35 (IOH,d) 参考例31 3.4−シス−3−(4,5−シス−ジフェニル−2−
オキソ−3−オキサゾリジニル)−1−(2,2−エチ
レンケタール−1−エトキシカルボニルプロピル)−4
−ホルミル−アゼチジン−2−オン12g (23,6
ミリモル)をテトラヒドロフラン12011に溶解し、
−50℃にて水素化ホウ素ナトリウム496a+g(1
3,1ミリモル)を注意深く加え、同温度で2時間攪拌
する。飽和食塩水120vを加え、ジエチルエーテル2
50猷で2回抽出し、エーテル層を飽和食塩水1201
!で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液:酢酸エチル:n−ヘキサン−2
:1)にて精製し、白色固体の標記化合物5.2gを得
る。 mp :185〜187℃ NMR(CDCN s )δ: 1.25 (3H,t
)、1.36 (3H,t) 、1.48 (3H,a
)、1.60 (3H,s) 、3.92 (4H,b
r)、3.98 (4H,b r) 、4.’O〜4.
78(14H,m) 、5.12 (2H,d)、5.
88 (2H,d) 、6.80〜7.20(20H,
m) I R(CHCN z )シ:1770.1760゜1
730.3450cn−’ 参考例32 (3S、4S)−3−[(4S)−フェニル−(3S、
4S)−3−[(4S)−フェニル−2−オキソ−3−
オキサゾリジニル]−1−(2゜2−エチレンケタール
−1−エトキシカルボニルプロピル)−4−ヒドロキシ
メチル−アゼチジン−2−オン35g (80,6ミリ
モル)とトリエチルアミン16.3g (161,2ミ
リモル)を塩化メチレン300 ifに溶解し、0℃に
て塩化メタンスルホニル13.8g (120,9ミリ
モル)を塩化メチレン30 xlに溶解した溶液を滴下
し、同温度で2時間攪拌する。水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾液
を濃縮し、赤黄粉の標記化合物40.4gを得る。 m
p : 52〜55℃ [α]   −+53.7° (C−0,43,クロロ
ホルム) NMR(CDCN  3  )  δ :  1. 2
6  (3H,t)  、1、 41  (3H,s)
  、3. 06  (3H,s)  、3、 37 
 (5H,s)、3. 91  (4H,br)  、
4、 02〜5. 03  (IOH,m)参考例33 参考例32と同様にして(3S、4S)−3−[(4S
)−フェニル−2−オキソ−3−オキサゾリジニル] 
−1−(2,2−エチレンケタール−1−ベンジルオキ
シカルボニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−アゼ
チジン−2−オン6g(12,1ミリモル)から標記化
合物6.7gを白色粉末として得る。 mp : 56〜58℃ [α]   −+49.1”  (C−0,57,クロ
ロホルム) NMR(CDCN  3  )  δ :  1. 5
0  (3H,s)  、3.03  (3H,s) 
、3.55  (2H,br)、3、 83  (4H
,br)  、 4.、 10〜5. 26(8H,m
)  、 7. 24  (5H,s)  、 7. 
34(5H,s) 参考例34 3.4−シス−3−(4,5−シス−ジフェニル−2−
オキソ−3−オキサゾリジニル)−1−(2,2−エチ
レンケタール−1−エトキシカルボニルプロピル)−4
−ヒドロキシメチル−アゼチジン−2−オン4.7g 
(9,21ミリモル)とトリエチルアミン1.86g 
(18,42ミリモル)を塩化メチレン63 xlに溶
解する。この溶液に、−10℃〜−20℃にて、塩化メ
タンスルホニル1.58g (13,82ミリモル)を
塩化メチレン121!に溶かした溶液を滴下し、同温度
で、1.5時間攪拌する。水100 xlで3回洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃
縮し、残渣の黄色油状物質をジイソプロピルエーテルで
処理して白色固体の標記化合物5゜31gを得る。 mp :148〜150℃ NMR(CDCl2 x )δ: 1.25 (3H,
t)、1.30 (3H,t) 、1.50 (3H,
s)、1.55 (3H,s) 、3.10 (6H,
s)、3.93 (8H,b r) 、4.05〜5.
00(14H,m) 、5.10 (2H,d)、5.
95 (IH,d) 、5.98 (IH,d)、6.
80〜7.15 (20H,’b r)I R(CHC
fIz )シ:1775,1750゜1365cm−1 参考例35 −プロペニル)−4−メタンスルフォニルオキシ3.4
−シス−3−(4,5−シス−ジフェニル−2−オキソ
−3−オキサゾリジニル)−1−(2,2−エチレンケ
タール−1−エトキシカルボニルプロピル)−4−メタ
ンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−2−オン5
g (8,5ミリモル)を塩化メチレン30 xlに懸
濁し、水冷下で95%トリフルオロ酢酸241!を加え
、室温で1.5時間攪拌する。飽和食塩水120 ’I
Iで希釈し、塩化メチレン100−IIで2回抽出し有
機層を飽和食塩水100訂で2回洗浄後、飽和炭酸水素
ナトリウム水1.0C1fで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をn−へ
キサンで洗浄して減圧乾燥する。白色結晶の標記化合物
4.4gを得る。 mf):159〜162℃ NMR(CDCff x )δ: 1.23 C3H,
t)、2.20 (3H,s) 、3.07 (3H,
s)、4.03〜4.90 (6H,m) 、5.15
(IH,d)  、5. 88  (IH,d)  、
6. 80〜7. 20  (IOH,m)  、 1
2. 48(IH,s) I  R(CHCN  3  )  ν :3500.
 1780゜1750.137001−’ 参考例36 (33,4S)−3−[(43)−フェニル−2−オキ
ソ−3−オキサゾリジニル] −1−(2゜2−エチレ
ンケタール−1−エトキシカルボニルプロピル)−4−
メタンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−2−オ
ン20g (39ミリモル)と95%トリフルオロ酢酸
100νlを水冷下で混合し、室温で1.5時間攪拌す
る。飽和食塩水で希釈し塩化メチレンで抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。濾過後、濾液を濃縮し、白色結晶の標記化合物14゜
5g:を得る。 mp:164〜166℃ [α]   −+34.4° (C−0,64,クロロ
ホルム) NMR(CDCI s )δ: 1.26 (3H,t
)、2.04 (3H,s) 、3.02 (3H,s
)、4.07〜5.06 (9H,m) 、7.38(
5H,s) 、12.2 (11,s)参考例37 参考例36と同様にして(3S、4S)−3−[(4S
)−フェニル−2−オキソ−3−オキサゾリジニル] 
−1−(2,2−エチレンケタール−1−ペンジルオキ
シ力ルポニルブロピル)−4−メタンスルフォニルオキ
シメチル−アゼチジン−2−オン7.6.(13,2ミ
リモル)から標記化合物6.5gを白色結晶として得る
。 mp:120〜122℃ [al   −+48.2° (C−0,83,クロロ
ホルム) NMR(CDCI s )δ: 2.03 (3H,s
)、2.96 (3H,s) 、4.05〜5.20(
9H,m) 、7.3CL(5H,s) 、7.37(
5H,s) 参考例38 (3S、48)−3−[(48)−フェニル−2−オキ
ソ−3−オキサゾリジニル] −1−(1−エトキシカ
ルボニル−2−ヒドロキシ−1−プロペニル)−4−メ
タンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−2−オン
7g (14,9ミリモル)とトリエチルアミン1.5
.(14,9ミリモル)を塩化メチレン7011中、2
時間加熱還流する。水、10%塩酸水、飽和食塩水の順
に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、
濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンとジエチルエーテル
との混合溶媒から再結晶し、白色結晶の標記化合物5.
05gを得る。 mp:196〜198℃ [α]   −+244° (C−0,5,クロロホル
ム) NMR(CDCI! z )δ: 1.30 (3H,
t)、2.15 (3H,s) 、3.36〜3.55
(3H,m) 、4.08〜5.05 (6H,m)、
7.33 (5H,s) 参考例39 参考例38と同様にして(3S、4S)−3−[(4S
)−フェニル−2−オキソ−3−オキサゾリジニル] 
−1−(1−ベンジルオキシカルボニル−2−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−4−メタンスルフォニルオキシ
メチル−アゼチジン−2−オン6.2g (11,7ミ
リモル)から標記化合物4.8gを黄白色粉として得る
。 mp : 66〜68℃ [α]   −+138.6’  (C−0,7,クロ
ロホロム) NMR(CDCD?)δ:2.17 (3H,s)、3
.4〜3.8 (3H,m) 、4.08〜5゜18 
(6H,m) 、7.30 (5H,s)、7.34 
(5H,s) 参考例40 3.4−シス−3−(4,5−シス−ジフェニル−2−
オキソ−3−オキサゾリジニル)−1−(1−エトキシ
カルボニル−2−ヒドロキシ−1−プロペニル)−4−
メタンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−2−オ
ン4.1g(7,5ミリモル)とトリエチルアミン76
2mg(7,5ミリモル)を塩化メチレン371!中に
溶解し、2時間加熱還流する。反応液を塩化メチレン6
31ノで希釈し、水、10%塩酸水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネジ、ラムで乾燥する。濾過後、
濾液を濃縮し、残渣をn−へキサンで処理して白色結晶
の標記化合物3.13.を得る。 NMR(CDCN s )δ: 1.30 (3H,t
)、2.29 (3H,s) 、3.60〜4.50(
5H,m) 、5.03 (IH,d) 、5.12(
IH,d) 、6.92 (IH,d) 、6.80〜
7.20 (IOH,、m) 参考例41 酸 ベンジル (6S、7S) −7−[(4S)−フェニ
ル−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−3−メチル
−Δ3−0−2−イタセフェム−4−カルボキシレート
2g (4,6ミリモル)とニトロメタン5′I!を塩
化メチレン501!に溶解し、そこへ、塩化アルミニウ
ム4.9g (36,7ミリモル)をニトロメタン51
!に溶解した溶液を氷冷下で加え、室温で1.5時間攪
拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有
機層を分離する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で
抽出し、水層を10%塩酸水でpHを2にし、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、黄色結晶の標記化合物520 
sagを得る。 mp: 204〜208℃ [α]   −+163”  (C−0゜68.メタノ
−ル) NMR(CDCIs −DMSO−dB )δ:2.1
9 (3H,s) 、3.5〜5.05(7H,m) 
、7.24 (5H,s)参考例42 エチル゛(6S、7S)−7−アミノ−3−メキシレー
ト ドライアイス−アセトン浴中(−78℃)、アンモニア
を導入し、液体アンモニア301!を調整した後、金属
リチウム0.42g (60ミリモル)を加える。次に
エチル (6S、7S)−7−[(4S)−フェニル−
3−オキサゾリジニルコー3−メチル−Δ3−0−2−
イソセフェム−4−カルポキシレート3.72g (1
0ミリモル)にテトラヒドロフラン101!とt−ブタ
ノール11を加えて溶解した溶液を滴下する。滴下終了
5分後、塩化アンモニウム3.2g (60ミリモル)
を加え、反応液を室温まで戻しアンモニアを除去する。 続いて水10がを加え、10%塩酸水でpH3とした後
、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とする。 水溶液を10%イソプロパノ−ルー塩化メチレン混液5
01!で2回抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロ
ホルム:メタノール−50:1)で分離精製し、標記化
合物0.23gを得る。 黄色油状物 NMR(CDC47g )δ: 1.28 (3H,t
。 J=7Hz) 、2.25 (3H,s) 、3.10
(2H,s) 、3.50〜4.65 (4H,m)、
4.22 (2H,q、J−7Hz) 参考例43 (3S、4R)−3−[(4S)−フェニル−2−オキ
ソ−3−オキサゾリジニル] −1−(2゜2−エチレ
ンケタール−1−エトキシカルボニルプロピル)−4−
スチリル−アゼチジン−2−オン20.24.(40ミ
リモル)をテトラヒドロフラン160〃に溶解し、lN
−水酸化ナトリウム水溶液801!を滴下して加える。 そして36℃にて1.5時間加温する。ジイソプロピル
エーテル301!で2回洗浄し、水層を10%塩酸水で
pH2とし、塩化メチレン15011で2回抽出し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、濾液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル
で処理して、黄色粉末状の標記化合物16.6gを得る
。 mp:91〜93℃ [α]   −+72.3”  (C−1,18; メ
タノール) NMR(CDCN s )δ; 1.45 (3H,s
)、3.95 (4H,br) 、4.05〜5゜0(
6H,m) 、6.05〜7.6 (2H,m)、7.
26 (51,s) 参考例44 一ド アーアジド−3−[(1,3,4−チアジアゾール−2
−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−
4−カルボン酸3.6g(10,6ミリモル)をエタノ
ール501!とテトラヒドロフラン50 xlの混合溶
媒に懸濁する。室温にて、ジフェニル、ジアゾメタン4
.12g(21,2ミリモル)を加える。30分間、反
応した後、反応液を減圧濃縮する。少量のメタノールを
加え充分に結晶化させた後、結晶を濾取し、標記化合物
4.2gを得る。 ml);169〜172℃ NMR(CDCj! s )δ: 3.78 (IH,m) 、3.98 (IH,dd。 J−11,3Hz、9.5Hz)、 4.48 (IH,d、J=13.8Hz)、4.59
 (IH,m) 、4.76 (IH,d。 J=13.8Hz) 、5.25 (IH,d。 J=5.2Hz) 、6.88 (IH,s)、7.2
〜7.4 (6H,m) 、7.42(2H,dd、J
=8.5Hz、1.8Hz)、7.56 (2H,dd
、J=8.5Hz。 1.8Hz) 、8.95 (IH,s)参考例45 ヱ 1−(3−フェニルアリリデン)アミノ−2゜2−エチ
レンケタール醋酸エチル30.3g(0,1モル)を塩
化メチレン20011に溶解する。トリエチルアミン2
1猷(0,15モル)を加え、−30℃に冷却する。次
いで、2−フタルイミドアセチルクロリド24.6g 
(0,11モル)を塩化メチレン200猷に溶解した溶
液を滴下し、1時間攪拌する。反応終了後、10%塩酸
水200 xlを加え洗浄する。有機層を水200 x
lで2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液:塩化メチレン:酢°酸エチル−1
0:1)で分離精製し、標記化合物36.8gを得る。 mp :143〜144℃ 元素分析   CHN 計算値 66.11 5.34 5.71実測値 65
.92 5.51 5.74参考例46 −2−オン 3.4−シス−3−フタルイミド−1−(2゜2−エチ
レンケタール−1−エトキシカルボニルプロピル)−4
−スチリル−アゼチジン−2−オン49g (0,1モ
ル)をエタノール300 ilに懸濁させ、1Mヒドラ
ジン水和物エタノール溶液10011を加え、2時間加
熱還流する。反応終了後、析出物を濾過し、濾液を減圧
濃縮する。残渣に塩化メチレン300 xiを加え、析
出する結晶を濾過する。濾液にトリエチルアミン16.
7fff(0,12モル)を加え、0℃に冷却し、フェ
ニルアセチルクロリド15.4g (0,1モル)を滴
下する。滴下終了後、2時間同温度で反応させる。10
%塩酸水200 xlを加えて洗浄し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過
後、濾液を濃縮し、残渣をベンゼンで再結晶することに
より標記化合物40,5gを得る。 mp:111〜112℃ 元素分析   CHN 計算値 67.77 6.32 5.85実測値 67
.92 6.18 5.79  ・参考例47 乞 3.4−シス−3−フェニルアセトアミド−1−[(R
,5)−2,2−エチレンケタール−1−エトキシカル
ボニルプロピル]−4−スチリル−アゼチジン−2−オ
ン47.9g (0,1モル)をテトラヒドロフラン1
5011に溶解し、水100−11を加える。次いで室
温にて、IN水酸化ナトリウム水溶液110 xlを滴
下し、同温度にて3時間反応させる。反応終了後、濃塩
酸を用いp H2に調整した後、酢酸エチル250 w
lで2回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルで再結晶することにより標記化合物38
.5gを得る。 mp :165〜167℃ 元素分析   CHN 計算値 66.66 5.82 6.22実測値 66
.48 5.92 6.35参考例48 3.4−シス−3−フェニルアセトアミド−1−(2,
2−エチレンケクール−1−カルボキシプロピル)−4
−スチリル−アゼチジン−2−オン66.4g (0,
147モル)を水740νlに懸濁する。これにIN水
酸化ナトリウム147 xlを加える。pH8以下に調
整後、ペニシリンGアミダーゼ13.3gを加える。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を用い、pH8に調整しな
がら室温で4時間攪拌する。反応終了後、ペニシリンG
アミダーゼを濾去し、濾液のpHを2に調整する。 酢酸エチル−テトラヒドロフラン(1: 1)の混合溶
媒で2回洗浄し、洗液である有機層から0、IN塩酸水
で3回抽出する。水層を合せ、pH7に調整後、300
 yil程度に濃縮し、10%塩酸水を用いて、pH3
調整する。生じた白色結晶を濾取する。氷水で3回洗浄
した後、乾燥し、白色結晶の(3S、4R)−3−アミ
ノ−1−(2,2−エチレンケタール−1−カルボキシ
プロピル)−4−スチリル−アゼチジン−2−オン8.
9gを得る。 mp:129〜131℃[α]   −
−102,8@ (C−0,924、エタノール) 元素分析    CHN 計算値  61.44 6.07 8.42実測値  
61,59 5.92 8.56なお、前記の酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン洗浄液を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、白
色稜状晶の(3R,4S)−3−フェニルアセトアミド
−1−(2,2−エチレンケタール−1−カルボキシプ
ロピル)−4−スチリル−アゼチジン−2−オンを得る
。 mp : 166〜167℃ [α]   −−2,9° (C−1,05、クロロホ
ルム−ジメチルホルムアミド) 参考例49 2−オン (3S、4R)−3−アミノ−1−(2,2−エチレン
ケタール−1−カルボキシプロピル)−4−スチリル−
アゼチジン−2−オン16.6g(0,05モル)を水
100 wlおよびアセトン100vの混合溶媒に溶解
し、IN水酸化ナトリウム水溶液551を加えた後、−
20℃に冷却する。ここに0−メトキシカルボニルベン
ゾイルクロリド11.(0,055モル)をアセトン3
01!に溶解させた溶成を滴下する。滴下終了後、同温
度で1時間攪拌し、10%塩酸水にてpH1に調整する
。酢酸エチル200猷で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾
液を減圧濃縮し、残渣にジメチルホルムアミド501!
および炭酸セシウム19g (0,06モル)を加え1
.次いで臭化ベンジル10.3g (0,06モル)を
加え、室温で3時間反応させる。反応終了後、水300
 xlを加え、酢酸エチル200 vlで2回抽出する
。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸
エチル−3=2)で分離精製し、白色粉末状の標記化合
物17.7.を得る。 mp : 57〜61℃ [α]   −−50,0@ (C−1,02、クロロ
ホルム) 元素分析    CHN 計算値  69.56 5.11 5.07実測値  
69.77 5.39 5.21参考例50 2−オン (3S、4R) −3−フタルイミド−1−(2゜2−
エチレンケタール−1−ベンジルオキシカルボニルプロ
ビル)−4−スチリル−アゼチジンふ2−オン26.5
6g (48,1ミリモル)を塩化メチレン150ν!
に溶解する。−50℃に冷却した後、オゾンを導入する
。反応液の色が淡青色に変化した時点でオゾンの導入を
中止し、窒素ガスを導入して充分に窒素置換する。ジメ
チルスルフィト7.3ylを加えた後、2.5時間かけ
て徐々に室温にもどす。反応液を5%炭酸水素ナトリウ
ム水溶液15011で洗浄後、水150 xiを用いて
2回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、
濾液を濃縮する。残渣をn−ヘキサンを用いて2回洗浄
後、ジエチルエーテル501!とn−ヘキサン501の
混合溶媒で再度洗浄する。 残渣を充分に減圧乾燥し、白色粉末状の標記化合物23
.28gを得る。 mp : 38〜42℃ 〔α]   −−60,2°(C−1,245、りクロ
ホルム) 元素分析    CHN 計算値  55.91 4.69 5.02実測値  
55.72 4.73 5.29参考例51 (3S、4S)−1−(1−ベンジルオキシカルボニル
−2,2−エチレンケタールプロピル)−3−フタルイ
ミド−4−ホルミル−アゼチジン−2−オン8.65g
 (18ミリモル)をテトラヒドロフラン4011と水
101!の混合溶媒に溶解する。室温にて攪拌しながら
、ナトリウムシアノボロハイドライドを加える。10%
塩酸水を用いpH3から4の間に調整しながら、3時間
反応を行なう。反応液に飽和食塩水401!を加えた後
、酢酸エチル401オを用い2回抽出する。酢酸エチル
層を合せ、飽和食塩水801!を用い2回洗浄する。無
水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を減
圧濃縮すると微黄色粉末の標記化合物7.80gを得る
。 mp : 37〜44℃ [α]   −+10.3’  (C−1,07、クロ
ロホルム) 元素分析   CHN 計算値 62.50 5.03 5.83実測値 62
.38 5.24 6.02参考例52 (3S、4S)−1−(1−ベンジルオキシカルボニル
−2,2−エチレンケタールプロピル)−3−フタルイ
ミド−4−ヒドロキシメチル−アゼチジン−2−オン8
.65g (18ミリモル)を塩化メチレン901!に
溶解する。3℃に冷却した後、トリエチルアミン3.O
xlおよびメシルクロリド1.5ylを加え、1時間攪
拌する。反応液を5%塩酸水90 ylで洗浄した後、
水9011を用い3回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮すると淡黄色粉末の標
記化合物9.80gを得る。 mp:43〜47℃ [α]  −一18.6”  (C−1,02、クロロ
ホルム) 元素分析   CHN 計算値 62.76 4.63 5.85実all値 
63.03 4.75 6.09参考例53 (3S、4S)−1−(1−ベンジルオキシカルボニル
−2,2−エチレンケタールプロピル)−3−フタルイ
ミド−4−メシルオキシメチル−アゼチジン−2−オン
8.94g (16ミリモル)に5%トリフルオロ酢酸
32 xlを加え溶解する。 −30分間攪拌した後、減圧濃縮する。水100 g’
1を加えた後、塩化メチレン501を用い2回抽出する
。塩化メチレン層を合せ、水10011を用い4回洗浄
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液
を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液:塩化メチレン:酢酸エチル−2071
)を用い分離精製し、白色粉末の標記化合物6.41g
を得る。 mp:61〜65℃ [α]   −−34,10” (C−0,85、りク
ロホルム) 元素分析   CHN 計算値 56.03 4.31 5.44実測値 56
.12 4.37 5.17参考例54 (3S、4S)−1−(1−ベンジルオキシカルボニル
−2−ヒドロキシ−1−プロペニル)−3−フタルイミ
ド−4−メシルオキシメチル−アゼチジン−2−オン5
.15g (10ミリモル)を塩化メチレン401!に
溶解する。−30℃に冷却し、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物を加える。次いで、トリエチルアミン1.
9xlを塩化メチレン201!に溶解した溶液を10分
かけて滴下する。滴下終了後、50分間攪拌する。10
%塩酸水を加え、弱酸性とした後、室温に戻す。反応液
を水100 xiを用い3回洗浄する。無水硫酸ナトリ
ウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮すると
白色粉末の標記化合物6.21gを得る。 mp:51〜55℃ [α]   −+40.8”  (C−1,03、クロ
ロホルム) 元素分析   CHN 計算値 46.44 3.27 4.33実測値 46
.70 3.09 4.61参考例55 (3S、4S)−1−(1−ベンジルオキシカルボニル
−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1−プロ
ペニル)−3−フタルイミド−4−メシルオ牛シメチル
ーアゼチジシ−2−オン1.94g (3ミリモル)を
塩化メチレン151!に溶解する。水冷しながらトリエ
チルアミン0.42’llを加えた後、室温にて35分
間攪拌する。臭素0.151fを塩化メチレン151!
に溶解した溶液を5分かけて滴下し、滴下終了後15分
間攪拌する。反応液を水30 xlを用い3回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥する。濾過後、濾液
を減圧濃縮する。ジメチルホルムアミド15ifを加え
溶解した後、酢酸カリウム1.18gおよび水0.15
ifを加え5時間攪拌する。反応液に水15011を加
えた後、酢酸エチル501!にて3回抽出する。酢酸エ
チル層を合せ、水1001にて3回洗浄した後、飽和食
塩水100111fにて1回洗浄する。無水硫酸ナトリ
ウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:
へキサン:酢酸エチル−7=4)を用いて分離精製し、
淡黄色粉末の標記化合物0.92.を得る。 mp : 80〜83℃ 23−+11.4°(C−2,016、り[a]D クロホルム) 元素分析   CHN 計算値 63.02 4.23 5.88実測値 63
.21 4.34 5.71参考例56 (3S、4S)−1−(1−ベンジルオキシカルボニル
−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1−プロ
ペニル)−3−フタルイミド−4−メシルオキシメチル
−アゼチジン−2−オン1.94g (3ミリモル)、
トリエチルアミン0.42xl、臭素0.15ifおよ
びギ酸カリウム1.01gを用い、参考例55と同様に
処理して、標記化合物0.8gを淡黄色粉末として得る
。 mp : 83〜85℃ [α]   −+23’  (C−0,95、クロロホ
ルム) 元素分析   CHN 計算値 62.34 3.92 6.06実測値 62
.29 3.78 5.92参考例57 ベンジル (6S、7S)−7−フタルイミド−3−ホ
ルミルオキシメチル−Δ3−0−2−インセフェム−4
−カルボキシレート460mg(1ミリモル)をアセト
ン51!と水21!の混合溶媒に溶解し、濃塩酸0.2
5yfを添加して1夜反応させる。反応終了後、系内に
析出する結晶を濾取し、水洗、乾燥することにより白色
稜状晶の標記化合物320厘gを得る。 mp:193
〜194℃[α]   −+51.5”  (C−1,
3、クロロホルム) 元素分析   CHN 計算値 63.59 4.18 6.45実91値 6
3.37 4.27 6.53実施例1 ビルスマイヤー試薬540■(2,4ミリモル)を酢酸
エチル2011に懸濁させ、水冷下、2−(2−クロロ
アセトアミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイ
ミノ酢酸(シン異性体)61011Ig(2,2ミリモ
ル)を加え、1時間反応すると均一溶液となる(これを
溶液Aと称する)。 一方、酢酸エチル20111に、ベンジル 7−アミノ
−3−[(カルバモイルオキシ)メチル]−Δ3−0−
2−イソセフェム−4−カルボキシレート7401に+
(2ミリモル)を加え、次いでモノトリメチルシリルア
セトアミド1.6gを加え、氷−メタノール浴で冷却す
る。この反応液に、前記の溶液Aを加え2時間反応させ
る。反応終了後、水101!を加え反応を停止し、5%
炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し
たのち、酢酸エチル層を分取、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、濾過し、濃縮する。残渣にジエチルエーテルを
加え、粉末化すると標記化合物780に+を得る。 淡
黄色粉末 mp:161℃(変色)、300℃以上NMR(DMS
O−dB +CDCfl5 )δ:3.95 (3H,
s) 、3.68〜4.13(2H,m) 、4.23
 (2H,s) 、4.70(2H,s) 、5.22
 (2H,s) 、5.68(IH,dd) 、5.9
7 (2H,bs)、7.30 (5H,s) 、7.
67 (IH,s)、9.25 (IH,d) 実施例2 −4−カルボキシレート(シン異性体)塩化メチレン3
01!に、ベンジル 7−アミノ−3−[(1,3,4
−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0
−2−イソセフェム−4−カルボキシレート1.02g
 (2,4ミリモル)を溶解し、次に2−(2−クロロ
アセトアミドチアゾール−4−イル) −2−(ter
t −ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸(シン
異性体)1.10g (2,9ミリモル)を加え、つづ
いてジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)0.6
0g (2,9ミリモル)を添加し、室温で3時間反応
させる。反応終了後、析出する結晶を濾過し、濾液を5
%炭酸水素ナトリウム溶液および水にて順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し
、得られた残渣にジエチルエーテルを添加することによ
り、粉末状の標記化合物を0.97g得る。 NMR(CDCIg )δ: 1.43 (9H,s)
、3.60〜4.10 (2H,m) 、4.29(2
H,s) 、5.28 (2H,s) 、5.68(I
H,dd) 、7.33 (5H,m)、7、 42 
 (LH,s)  、 8. 99  (IH,s)実
施例3 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキ
シイミノ酢酸(シン異性体)240田をテトラヒドロフ
ラン3 ff7に懸濁し、5℃で0.141!のオキシ
塩化リンを加え10分間攪拌し、ついでモノトリメチル
シリルアセトアミド240111を加え10分間攪拌す
る。さらに、オキシ塩化リン0.171fを加え10分
間攪拌した後、ジメチルホルムアミド0.1xlを加え
、同温で1時間反応する(溶液Aと称する)。 一方、酢酸エチル20711に、ベンジル 7−アミノ
−3−【(カルバモイルオキシ)メチル]−Δ3−0−
2−イソセフェム−4−カルボキシレート190111
g(0,51ミリモル)を加え、次いでモノトリメチル
シリルアセトアミド920 mgを加え、氷−メタノー
ル浴で冷却する。この反応液に上記の溶液Aを加え2時
間反応させる。反応終了後、水101!を添加して反応
を停止する。酢酸エチル層を分取し、10%塩酸水、5
%炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で順次洗
浄する。酢酸エチル層を分取し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、濾過し、濃縮する。残渣に、ジエチルエーテ
ルを加え粉末化し、標記化合物340mを得る。 黄色粉末 mp : 141”C(変色)、300℃以上NMR(
CDCfI2 )δ;4.02 (3H,s)、4.3
7〜4.79 (2H,m) 、5.01(2H,s)
 、5.24 (2H,s) 、5.68(11,dd
) 、5.97 (2H,bs)、6.82 (IH,
s) 、7.15〜7.50(5H,m) 、9.31
 (IH,d)実施例4 ベンジル 7−[2−、(2−トリフルオロアセトアミ
ドチアゾール−4−イル)−2−メトキシビルスマイヤ
ー試薬2708(1,2ミリモル)を酢酸エチル101
1に懸濁させ、水冷下、2−(2−トリフルオロアセト
アミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢
酸(シン異性体)350■(1ミリモル)を加え、1時
間反応させる(溶液Aと称する)。 一方、酢酸エチル101!に、ベンジル 7−アミノ−
3−[(カルバモイルオキシ)メチル]−Δ3−0−2
−インセフェム−4−カルボキシレート350mQ(1
ミリモル)を加え、次いでモノトリメチルシリルアセト
アミド790m(6ミリモル)を加え、氷−メタノール
浴で冷却する。この反応液に上記の溶液Aを加え2時間
反応する。 反応終了後、水51!を加えて反応を停止し、5%炭酸
水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄する。 酢酸エチル、層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濾過し、濃縮する。残漬に、ジエチルエーテルを添加し
粉末化すると標記化合物600mを得る。 NMR(DMSO−dll +CDCNり)δ:3.9
8 (3H,s) 、3.70〜4.08(2H,m)
 、4.51〜4.74 (IH,m)、4.99 (
2H,s) 、5.23 (2H,s)、5.72 (
IH,dd) 、6.08 (2H。 bs) 、7.33 (LH,s) 、7.37 (5
H。 s) 、9.28 (IH,d) 実施例5 ビルスマイヤー試薬270m (1,2ミリモル)、2
−(2−トリクロロアセトアミドチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノ酢酸(シン異性体)340■(
1,2ミリモル)、ベンジル 7−アミノ−3−[(カ
ルバモイルオキシ)メチル]−Δ3−0−2−イソセフ
ェム−4−カルボキシレート347111g(1ミリモ
ル)、モノトリメチルシリルアセトアミド790■(6
ミリモル)および酢酸エチル201!を用い、実施例4
と同様な方法にて、標記化合物670mgを得る。 NMR(CDCI! z +DMSO−dB )δ:3
.99 (3H,s) 、4.47〜4.76(2H,
m) 、4.99 (2H,s) 、5.24(2H,
s) 、5.72 (IH,dd)、6.01 (2H
,bs) 、7.04〜7,5(5H,m) 、7.4
2 (LH,s)実施例6 ベンジル 7− [2−(2−トリフルオロアセトアミ
ドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド] −3−[(カルバモイルオキシ)メチル〕−
Δ3−Q−2−イソセフェム−4−カルボキシレート(
シン異性体)650■(1ミリモル)に塩化メチレン6
01ノおよびニトロメタン101!を加え懸濁溶液とす
る。ここに、ニトロメタン101オに無水塩化アルミニ
ウム1.73g (13ミリモル)を溶解させた溶液を
滴下する。反応溶液は黄色から黒褐色に変化する。 1時間反応後、反応液を水5011に注ぎ、10%塩酸
水201!を加え、酢酸エチル100 ylで抽出する
。酢酸エチル層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で3回
抽出する(計60v)。つぎに抽出液を10%塩酸水で
pH2とし、酢酸エチル1001オにて抽出する。酢酸
エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮する二とにより標記化合物3
00 IQを得る。 液種色粉末 mp : 162℃より変色、分解、300℃以上NM
R(DM S 0−dB + CD Cl3 x )δ
;3.98 (3H,s) 、4.33〜4.73(2
H,m)  、 4. 97  (2H,s)  、 
5. 35〜5. 55  (IH,dd)  、 5
. 70  (LH。 dd)  、 6. 24  (2H,bs)  、 
7. 51(IH,s)  、 9. 33  (IH
,d)実施例7 ベンジル 7− [2−(2−トリクロロアセトアミド
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド]−3−[(カルバモイルオキシ)メチル]−Δ3
−0−2−インセフェム−4−カルボキシレート(シン
異性体)650mg、無水塩化アルミニウム1.74g
 (13ミリモル)、塩化メチレン601!およびニト
ロメタン20 yilを用い、実施例6と同様な方法で
、標記化合物500■を得る。 淡黄色粉末 mp ; 160℃より変色、分解、300℃以上NM
R(DMSO−dB  +CDCN  s  )  δ
 :3、 97  (3H,s)  、 3. 73〜
4.17(2H,m)  、4. 44〜4. 73 
 (IH,m)  、4、 97  (2H,s)  
、 5. 68  (IH,dd)  、6、15  
(2H,bs)  、 7. 40  (IH,s) 
 、9、 32  (IH,d) 実施例8 ベンジル 7− [2−(2−クロロアセトアミドチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
]−3−[(カルバモイルオキシ)メチル]−Δ3−0
−2−イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性
体)560mQ (0,94ミリモル)、無水塩化アル
ミニウム1.9g(14,3ミリモル)、塩化メチレン
80111およびニトロメタン2211を用い、実施例
6と同様な方法で、標記化合物330 mgを得る。 無色粉末 mp : 300℃以上 NMR(DMSO−d(1+CDCN s )δ:3.
97 (3H,s) 、3.70〜4.15(2H,m
) 、4.24 (2H,s) 、5.04(2H,s
) 、6.69 (IH,dd)、6.81 (2H,
bs) 、7.31 (IH,s)、9.22 (IH
,d) 実施例9 水IC1fにチオ尿素160111g(2,17ミリモ
ル)および酢酸ナトリウム180ma(2,17ミリモ
ル) ヲm解後、7− [2−(2−クロロアセトアミ
ドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド]−3−[(カルバモイルオキシ)メチル]−Δ
3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸(シン異性
体)350mg (0,72ミリモル)を加え懸濁させ
る。室温にて、24時間反応後、反応液に非イオン性吸
着樹脂ダイヤイオンHP−20(三菱化成工業■製)7
gを加え、10%塩酸水及び5%炭酸水素ナトリウム水
溶液を用いpH3,5に調整する。樹脂を濾取し、水洗
を行なった後、5%、10%、15%そして20%のイ
ソプロパツール水溶液にて溶出する。 溶出液を合せ、減圧濃縮することにより標記化合物15
0■を得る。 微黄色粉末 mp:170℃(変色)、300℃以上NMR(DMS
O−dB ”)δ: 3.86 (3H,s)3.55
〜4.00 (2H,m) 、5.02 (2H,s)
 、5.52 (IH,dd) 、6.48(2H,b
s) 、6.75 (IH,s)、7.16 (2H,
bs) 、9.12 (IH,d)実施例10 アセトアミド]−3−[(1,3,4−チアシア性体) ビルスマイヤー試薬1.20g (4,3ミリモル)に
酢酸エチル351!を加え懸濁した後、2−(2−クロ
ロアセトアミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノ酢酸(シン異性体)1.2g(4,3ミリモル)
を加え、40分間反応させる(溶液Aと称する)。 一方、ベンジル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシレート1.46g (
3,6ミリモル)に酢酸エチル35 ’IIを加え、つ
いでトリメチルシリルアセトアミド2.84g (21
,7ミリモル)を加えた後、−15℃に冷却する。つい
で前記の溶液Aを滴下する。滴下終了後、1時間かけて
徐々に室温にもどす。反応終了後、反応液を水中に注ぎ
、酢酸エチル層を分取する。該酢酸エチル層を水、5%
炭酸水素ナト1jウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製すると1.37gの標記化合物を得る
。 無色粉末 mp :142℃(分解) NMR(DMSO−dB )δ:3.BO〜4.20(
2H,m) 、3.90 (3H,s) 、4.37(
2H,s) 、5.21 (2H,s) 、5.75(
IH,dd) 、7.36 (5H,m)、7.44 
(IH,s) 、9.30 (IH,d)、9.47 
(IH,s) 実施例11 ベンジル 7− [2−(2−クロロアセトアミトチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
コ−3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)
チオメチル]−Δ3−0−2=イソセフェム−4−カル
ボキシレート(シン異性体)660mg(1ミリモル)
に、塩化メチレン801!およびニトロメタン201!
を加え懸濁する。 ついで無水塩化アルミニウム1.33g (IOミリモ
ル)のニトロメタン20 xl溶液を滴下する。 滴下終了後、4時間反応する。反応液を氷水中に注ぎ、
ついで10%塩酸水を適量加えた後、酢酸エチルを用い
3回抽出する。酢酸エチル層を合せ、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する
。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると標記化合物38
0TIIgを得る。 液種色粉末 mp:174℃(変色)、300℃以上NMR(DMS
O−dB )δ:3.53〜4.12(2H,m) 、
3.87 (3H,s) 、4.34(2H,s)、5
.71 (IH,dd)、7.43 (IH,s) 、
9.26 (IH,d)、9、 47  (IH,s)
  、 12.48  (IH,bs)実施例12 水’6.6xlに、チオ尿素150ma(2ミリモル)
および酢酸ナトリウム160mg(2ミリモル)を溶解
後、7〜[2−(2−クロロアセトアミドチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −3
−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメ
チル]−Δ3−Q−2−イソセフェム−4−カルボン酸
(シン異性体)3801110’(0,66ミリモル)
を加え懸濁させる。10反応した後、反応溶液に非イオ
ン性吸着樹脂ダイヤイオンHP−20を7g加え、10
%塩酸水およ゛び5%炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
pH3,5に調整する。該ダイヤイオンHP−20を濾
取し、水洗を行なった後、5%、10%、2゜%のイソ
プロパツール水溶液にて溶出する。溶出液を合せ減圧濃
縮すると160■の標記化合物を得る。 淡黄色粉末 mp :146℃(変色)、158℃(分解)NMR(
DMSO−dB )δ:3.6o〜4.13(2H,m
) 、3.83 (3H,s) 、5.67(IH,d
d) 、6.75 (IH,s)、7、 13 (2H
,bs) 、9.13 (IH,d)、9.49 (I
H,s) 実施例13 柱体) 7−12−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド] −3−[(1,3,4
−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0
−2−イソセフェム−4−カルボン酸(シ≧異性体)2
00mg(0,4ミリモル)を、等量の炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に溶解した後、凍結乾燥しナトリウム塩とす
る。ついで該ナトリウム塩をジメチルホルムアミド(D
 M F )51!に溶解した後、水冷下にて1−アセ
トキシブロモエタンを滴下する。滴下終了後、3時間反
応させる。反応液を水中に注ぎ、ついで酢酸エチルを加
え酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル層を水、5%炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮
すると50[の標記化合物を得る。 無色粉末 mp :146℃(変色)、158℃(分解)NMR(
DMSO−dB )δ: 1.46 (3H,d)2.
02および2.03 (3H,s) 、3.84(3H
,s) 、3.9C1〜4.27 (2H,m)、6.
78 (IH,s) 、6.75〜6.97(IH,m
) 、9.15 (LH,d) 、9.50(IH,s
) 実施例14 ン異柱体) ビルスマイヤー試薬1.09g (4,8ミリモル)に
酢酸エチル401!を加え懸濁した後、2−(2−クロ
ロアセトアミドチアゾール−4−イル)−2−アリルオ
キシイミノ酢酸(シン異性体)1.46tr (4,8
ミリモル)を加え30分間反応させる(溶液Aと称する
)。 一方、ベンジル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキレート1.62g (4
ミリモル)に酢酸エチル401!を加えた後、N−)リ
メチルシリルアセトアミド3.15g (24ミリモル
)を加え、−15℃に冷却する。ここに、前記の溶液A
を滴下する。滴下終了後、1時間かけて徐々に室温にも
どす。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチル層を
分取する。酢酸エチル層を5%炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水にて洗浄順次後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮すると淡黄色粉
末を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を、用いて分離精製を行なうことにより2.28gの標
記化合物を得る。 無色粉末 mp:100℃〜105℃ NMR(CDCN s )δ:3.73〜4,10(4
H,m) 、4.26 (2H,s) 、4.63〜4
.93 (3H,m) 、5.28 (2H,s)、5
.16〜5.60 (3H,m)、5.74〜6.20
 (IH,m) 、7.33 (LH,s)、7.35
 (5H,m> 、8.99 (IH,s)実施例15 アミド]−3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−
イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソベンジル 7
−[2−(2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イ
ル)−2−アリルオキシイミノアセトアミド]−3−[
(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル
]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレー
ト(シン異性体)2.06g (3,3ミリモル)に塩
化メチレン240 xlを加え溶解後、ニトロメタン3
01を加える。ついで無水塩化アルミニウム4g(30
ミリモル)のニトロメタン301!溶液を滴下する。滴
下終了後、2時間率反応させる。反応終了後、反応液を
氷水中に注ぎ、ついで10%塩酸水を適量加えた後、酢
酸エチルで2回抽出する。 また、水層に残ったオイル状物質をテトラヒドロフラン
−酢酸エチル混合液にて抽出する。抽出液を合せ、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過後、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗浄す
ると標記化合物1.1gを得る。 液種色粉末 mp:170℃(変色)、250℃以上NMR(DMS
O−dB )δ:3.70〜4.13(4H,m) 、
4.37 (2H,s) 、4.54(2H,s) 、
4.58〜4.85 (2H,m)、5.09〜5.4
8 (2H,m)、5.73 (IH,dd) 、5.
70〜6.25 (IH,m)、7.45 (IH,s
) 、9.32 (IH,d)、9.52 (IH,s
) 、12.83 (IH,s)実施例16 水10xlにチオ尿素250m(3ミリモル)および酢
酸ナトリウム2301g(3ミリモル)を溶解後、7−
 [2−(2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イ
ル)−2−アリルオキシイミノアセトアミド] −3−
[(1,3,4−チアジアゾ−ルー2−イル)チオメチ
ル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸(
シン異性体)600++y(1ミリモル)を加え懸濁さ
せる。1夜反応させた後、反応液を濾過する。濾液に非
イオン性吸着樹脂ダイヤイオンHP−20を12g加え
た後、1096塩酸水および5%炭酸水素ナトリウム水
溶液を用いてpH4に調整する。ダイヤイオンHP−2
0を濾取し、水洗を行なった後、5%、10%、15%
および20%のイソプロピルアルコール水溶液にて順次
溶出する。溶出液を合せ、減圧濃縮すると70■の標記
化合物を得る。 淡黄色粉末 mp:160℃(変色) 、250℃以上NMR(DM
SO−d6 )δ:3.70〜4.10(4H,m) 
、4.53 (2H,s) 、5.17〜5.50’(
2H,m) 、5.68 (IH。 dd) 、5.70〜6.20 (IH,m)、6.7
6 (IH,s) 、7.16 (2H,bs)、9.
17 (IH,d) 、9.50 (IH,s)実施例
17 7− [2−(2−クロロアセトアミドチアゾ−N、N
−ジメチルホルムアミド2011にベンジル 7−アミ
ノ−3−[(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチ
ル−5,6−シオキソー1゜2.4−)リアジン−3−
イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4
−カルボキシレート0.90g (2ミリモル)を溶解
し、次に2−(2−クロロアセトアミドチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノ酢酸(シン異性体)61
0ml;l(2,2ミリモル)を加え溶解する。続いて
塩化メチレン200 xiを加えた後、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド(DCC)450mg(2,2ミリモ
ル)を加え、室温で7時間反応後、減圧濃縮する。残渣
に、塩化メチレン160 xlおよびニトロメタン20
111を加えた後、無水塩化アルミニウム2.67g 
(20ミリモル)をニトロメタン201ノに溶解した溶
液を加え、室温で10半反応する。反応終了後、反応液
を水中に注ぎ、テトラヒドロフランと酢酸エチルの混合
溶媒にて3回抽出する。抽出液より、5%炭酸水素ナト
リウム水溶液にて3回抽出する。抽出水溶液に10%塩
酸水を加え、pH2とした後、テトラヒドロフランと酢
酸エチルの混合溶媒にて3回抽出する。 この抽出液を合せ、飽和食塩水で2回洗浄する。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮
することにより4601nQの標記化合物を得る。 液
槽色粉末 mり:167℃(変色)300℃以上 NMR(DMSO−d13 )δ: 3,32 (3H
。 s) 、3.35〜3.75 (2H,m)、3.91
 (3H,s) 、4.66 (2H,s)、5.73
 (IH,dd) 、7.47 (IH,s)、9.3
0 (IH,d) 、12.42 (IH,bs)実施
例18 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド] −3−[水51!に
チオ尿素130mg(1,5ミリモル)および酢酸ナト
リウム12011g(1,5ミリモル)を加え溶解後、
7− [2−(2−クロロアセトアミドチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −3−
[(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−5,
6−シオキソー1゜2.4−トリアジン−3−イル)チ
オメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボ
ン酸(シン異性体)310mg(0,5ミリモル)を加
え懸濁させ、1夜反応させる。反応液を濾過し、濾液に
非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンHP−20を6g加え
た後、10%塩酸水を加えpH3に調整した後、ダイヤ
イオンHP−20を濾取する。 該ダイヤイオンHP−20より、0〜30%のプロパツ
ール水溶液を用いて溶出する。溶出液を凍結乾燥するこ
とにより標記化合物70Tngを得る。 液種赤色粉末 mp :190℃(変色)、300℃以上NMR(DM
SO−dB )δ: 3.16 (3H。 s) 、3.85 (3H,s) 、3.80〜4.0
5 (2H,m) 、5.70 (IH,dd)、6.
77 (IH,s) 、7.16 (2H,bs)、9
.17 (IH,d) 、12.43 (IH,bs)
実施例19 ベンジル 7ニアジドーΔ3−0−2−インセフェム−
4−カルボキシレート1.20g (4゜00ミリモル
)をエタノール150 wlに懸濁し、塩化パラジウム
0.35g (2,00ミリモル)を加え、室温にて3
 kg / c−の水素圧で接触還元する。1時間後、
触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル
201!に懸濁し、モノトリメチルシリルアセトアミド
3.67g (28,00ミリモル)を加え35〜40
℃で30分間攪拌して均一溶液(溶液Aと称する)を得
る。 一方、2−(チアゾール−4−イル)−2−第三級ブト
キシカルボニルメトキシイミノ酢酸(シン異性体)1.
26g (4,40ミリモル)をビルスマイヤー試薬1
.09g (4,84ミリモル)の酢酸エチル20ν!
溶液に加え、水冷下20分間攪拌して均一溶液を得る。 この溶液を上記溶液Aに加え、−10℃で3時間、つい
で室温にて12時間反応させる。反応液に水を加え、有
機層を分離し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出す
る。 この水層を10%塩酸水でpH2とし、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別後
、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混
合溶媒から再結晶して標記化合物0.42gを得る。 白色粉末 mp:178℃(分解) NMR(CDCl2  g  )  δ :  1. 
46  (9H,s)  、3、 8〜4. 1  (
2H,m)  、4. 5〜4. 8(3H,m)  
、 5. 75  (IH,dd)  、7、 42 
 (IH,s)  、 7. 84  (IH,d) 
 、8、 55  (IH,d)  、8. 88  
(IH,d)実施例20 柱体) 7− [2−(チアゾール−4−イル)−2−第三級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド]−Δ3
−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸くシン異性体
)0.68g (1,50ミリモル)を塩化メチレン1
00 ’IIとニトロメタン201!の混液に溶解する
。これに無水塩化アルミニウム0.80g (6,02
ミリモル)を加えて2分間攪拌した後、反応液を氷水に
注ぎ、さらに10%塩酸水を加えて水層を分離し、非イ
オン性吸着樹脂ダイヤイオンHP−20を30g:加え
て、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いpHi、8に
調整する。樹脂を濾取し、pH1,8の希塩酸で洗浄後
、カラムに充填し、水200vと30%イソプロピルア
ルコール水溶液を用いる漸次的溶出法にて溶出する。溶
出液を液体クロマトグラフィーでチェックし、目的の分
画を集め約511に濃縮する。析出する結晶を濾取し、
冷水、ついでエタノールで洗浄して標記化合物0.38
gを得る。 mE):197〜200℃(分解) NMR(DMSO−dB)δ:3.7〜4. 1 (2
H,m) 、4.4〜4.9 (3H,m)、5.78
 (IH,dd) 、7.38 (IH,s)、8.0
2 (IH,d) 、9.17 (IH,d)、9.3
9 (IH,d) 実施例21 −ト(シン異性体) ベンズヒドリル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシμ−11,21g (
2,52ミリモル) 、2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−プロパルギルオキシイミノ酢
酸(シン異性体)1.40g (3,00ミリモル)お
よび1−ヒドロキシベンズトリアゾール0.41g (
3,00ミリモル)を塩化メチレン100 xiとジメ
チルホルムアミド(DMF)IC1fの混合溶媒に溶解
し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC
)0.62g (3,00ミリモル)を加えて2時間、
さらに室温で15時間撹拌する。反応液を濾過し、濾液
を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、0.5Mクエン酸、
ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を留去する。 残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液
:クロロホルム:ヘキサン−3=1)で分離精製し、さ
らに酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶媒で再結晶
して標記化合物1.24gを得る。 mp :186℃(分解) NMR(CDCfIg )δ: 2.54 (IH,m
)、3.96 (2H,m) 、4.4〜4.9 (5
H。 m) 、5.51 (LH,dd) 、6.64 (I
H。 s) 、6.89 (LH,s)、7.15〜7.6(
25H,m) 、8.87 (LH,s)実施例22 体) アニソール0.2xl存在下に、ベンズヒドリル7− 
[2−(2−1リチルアミノチアゾール−4−イ°ル)
−2−プロパルギルオキシイミノアセトアミド] −3
−[(1,3,4−チアジアゾール。 −2−イル)チオメチルコーム3−0−2−イソセフェ
ム−4−カルボキシレート(シン異性体)0.20g 
(0,22ミリモル)をトリフルオロ酢酸で水冷下に1
0分間処理する。ジエチルエーテルを加えて生じる粉末
を濾取し、ジエチルエーテルで充分洗浄して標記化合物
0.08.を得る。 mp:127℃(着色)、137〜141℃(分解) NMR(DMSO−dB)δ: 3.49 (IH,m
)3.7〜4.1 (2H,m) 、4.3〜4.9(
5H,m) 、5.69 (IH,dd)、6.84 
(LH,s) 、9.27 (IH,d)、9.52 
(IH,s) 実施例23 ベンズヒドル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チア
ジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−
イソセフェム−4−カルボキシレート1.41g (2
,93ミリモル) 、2− (2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−トリチルピラゾール−
3−イル)メトキシイミノ酢酸(シン異性体)1.77
g (2,35ミリモル)および1−ヒドロキシベンズ
トリアゾール0.32g (2,35ミリモル)を塩化
メチレン10011に溶解し、水冷下、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド(DCC)0.48g (2,35ミ
リモル)を加えて2時間、さらに室温で16時間撹拌す
る。反応液を濾過し、濾液を0.5Mクエン酸、5%炭
酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホ
ルム:ヘキサン−2=1)で分離精製し、さらに酢酸エ
チル−ヘキサンで再沈澱し、標記化合物1.21gを得
る。 淡黄色粉末 m p :135〜138℃ NMR(CDCN  s  )  δ : 3.5〜3
. 9  (2H。 m)  、4. 1〜4. 35  (2H,m)、4
. 65〜4. 9  (2H,m)  、 5. 4
1  (2H,s)  、6、 16  (IH,d)
  、 6. 61  (IH,s)  、6、 88
  (IH,s)  、6. 9〜7. 6  (41
H。 m)  、8. 87  (IH,s)、実施例24 ベンズヒドリル 7− [2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−(1−)ジチルピラゾール
−3−イル)メトキシイミノアセトアミド] −3−[
(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル
]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレー
ト(シン異性体)0.25g (0,21ミリモル)を
アニソール0.25厭存在下、トリフルオロ酢酸2.5
ifで氷冷下10分間処理する。反応液に4Nの塩化水
素−酢酸エチル溶液0.51xl (2,06ミリモル
)を添加し、ついでジエチルエーテルを加えて生じる粉
末を濾取し、アセトンで充分洗浄して標記化合物0.1
0gを得る。 mp : 140℃(着色)300℃以上NMR(DM
SO−dB)δ: 3.86 (2H。 m) 、4.2〜4.7 (3H,m) 、5.20(
2H,s) 、5.71 (IH,dd)、6.41 
(IH,d) 、6.97 (IH,s)、7.65 
(IH,d) 、9.49 (IH,d)、9.54 
(IH,s) 実施例25 一ト(シン異性体) ベンジル 7−アミノ−3−[(1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イン
セフェム−4−カルボキシレート0.86g (2,1
ミリモル)、2−(2−クロロアセトアミドチアゾール
−4−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノ酢酸(
シン異性体)0.85g (2,6ミリモル)の塩化メ
チレン151!およびジメチルホルムアミド311Iの
混合溶媒溶液を水冷下撹拌する。この溶液にジシクロへ
キシルカルボジイミド(DCC)0.53g (2゜6
ミリモル)を一時に加え、1夜反応する。析出物を濾去
後、濾液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 硫酸マグネシウムを濾去後、濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液:へキサン:酢酸エチル−
1:1)で分離精製して標記化合物0.84gを得る。 NMR(CDCj! ! )δ:1.54〜1.88(
8H,m) 、3.91〜4.15 (2H,m)、4
.22 (2H,s) 、4.54 (IH,d)、4
、 66  (IH,d)  、4. 39〜4.83
(IH,m)  、 5. 26  (2H,s)  
、 5. 46(IH,dd)  、 7. 37  
(IH,s)  、7、 38  (5H,bs)  
、7. 64  (IH,d)  、9、 00  (
IH,s) 実施例26 ベンジル 7− [2−(2−クロロアセトアミドチア
ゾール−4−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノ
アセトアミド] −3−[(1,3゜4−チアジアゾー
ル−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフ
ェム−4−カルボキシレート(シン異性体)0.83g
 (1,2ミリモル)のニトロメタン101!と塩化メ
チレン8011の混合溶媒溶液に、無水塩化アルミニウ
ム1.5gのニトロメタン溶液10ν!を室温で滴下し
、1夜反応する。次いで、氷水に注ぎ、10%塩酸水を
加えた後、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒
を用いて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、
残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ標記化合物
0.63gを得る。 淡黄色粉末 NMR(DMSO−dB)δ:1.50〜1.82(8
H,m) 、4.37 (2H,s) 、4.54(2
H,s) 、3.93〜4.72 (4H,m)、5.
70 (LH,dd) 、7.44 (LH,s)、9
.27 (LH,d) 、9.56 (IH,s)、1
2.84 (IH,s) 実施例27 柱体) ベンジル 7−アミノ−3−[(1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−O−2−イソ
セフェム−4−カルボキシレート1.40g(3,47
ミリモル)、2−(2−クロロアセトアミドチアゾール
−4−イル)−2−エトキシイミノ酢酸(シン異性体)
1.24g(4,25ミリモル) 、N、、 N−ジメ
チルホルムアミド611および塩化メチレン601!の
混合溶液に、水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド(
DCC)0.89g (4,31ミリモル)を一時に加
え、−夜反応する。以下、実施例25と同様に処理して
標記化合物0.96gを得る。 NMR(CDC# 3 )δ: 1.25 (3H,t
)、4.05 (2H,s) 、3.84〜4,51(
5H,m) 、4.45 (IH,d) 、4.71(
IH,d) 、5.27 (2H,s) 、5.44(
IH,dd) 、7.25〜7.45(7’H,m) 
、9.00 (IH,s)実施例28 7− [2−(2−クロロアセトアミドチアゾール−4
−イル)−2−エトキシイミノアセトアミベンジル 7
− [2−(2−クロロアセトアミドチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド]−3−[(
1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]
−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレート
(シン異性体)0.96g (1,42ミリモル)のニ
トロメタン1011と塩化メチレン80ν!の混合溶媒
溶液に、無水塩化アルミニウム1.70gのニトロメタ
ン溶液を室温で滴下し、1夜反応する。以下、実施例2
6と同様に処理し、標記化合物を0.74g得る。 黄
色固体 NMR(DMSO−dB)δ: 1.25 (3H,t
)3.83〜4.64 (5H,m) 、4.12 (
2H,s) 、4.53 (2H,s) 、5.63 
(IH,dd) 、7.46 (IH,s) 、8.9
5(IH,d) 、9.56 (IH,s)実施例29 7− C2−(2−クロロアセトアミドチアゾール−4
−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド] −3−
[(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチ
ル]−△3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸(
シン異性体)0.40g(0,68ミリモル)をN、N
−ジメチルアセトアミド(DMA)61!に溶解し、こ
れに室温でチオ尿素0.13g (1,71ミリモル)
を加えて1夜反応する。氷水に注ぎ、不溶物を濾去する
。 不溶物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をp
H4に調整し、非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンHP−
20に吸着させる。該吸着樹脂を水洗後、水−イ、ソプ
ロビルアルコール(9: 1)の、混合溶媒で溶出し、
溶出物を凍結乾燥させ、標記化合物20m「を得る。 
淡桃色粉末 NMR(DMSO−dB)δ: 1.20 (3H,t
)3.84〜4.60 (3H,m) 、4.10 (
2H,q) 、4.54 (2H,s) 、5.69 
(LH,dd) 、6.78 (IH,s)、7.31
  (2H,bs) 、9.16 (IH,’d)、9
.57 (IH,s) 実施例30 外体) ベンズヒドリル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシレート1.55g (
3,23ミリモル)、1−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル(HOBT)0.15g (1,12ミリモル)およ
び塩化メチレン10011の混合溶液に、2−(2−ホ
ルムアミドチアゾール−4−イル)−2−エトキシイミ
ノ酢酸(シン異性体)0.80g (3,29ミリモル
)、N、N−ジメチルホルムアミド(DMF)2ν!を
加え水冷下撹拌する。これにジシクロへキシルカルボジ
イミド(DCC)0.68g (3,30ミリモル)を
一時に加えて一夜反応する。析出物を濾去後、濾液を水
、炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。 硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:エタノ
ール:クロロホルム−2:98)で分離精製し、標記化
合物1.87gを得る。 淡黄色不定晶粉末 NMR(CDCN 2 )δ: 1.25 (3H,t
)、3.97〜4.08 (2H,m) 1,4.17
(2H,q) 、4.’  52〜4.73 (3H,
m)、5.63 (IH,dd) 、6.91 (IH
,s)、7.27〜7.66 (j2H,m) 、8.
50(IH,s)  、 8. 97  (IH,s)
実施例31 ベンズヒドリル 7− [2−(2−ホルムアミドチア
ゾール−4−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド
] −3−C(1,3,4−チアジアゾール−2−イル
)チオメチル]−△3−0−2−イソセフェム−4−カ
ルボキシレート(シン異性体)0.70g (0,99
ミリモル)をアニソール0.70xlに懸濁させ、トリ
フルオロ酢酸(TFA)7.0ν!を氷冷下に加える。 10分間反応後、ジエチルエーテル2511を加えて結
晶化させ、結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後減
圧乾燥して標記化合物0.46gを得る。 淡黄白色粉末 mp :135〜137℃(分解) NMR(DMSO−dB)  δ :1.22(3H,
t)  、 3. 85〜4. 03  (2H,m)
  、4、 15  (2H,q)  、4. 48〜
4.72(IH,m)  、 4. 54  (2H,
s)  、 5. 75(IH,dd)  、 7. 
45  (IH,s)  、8、 51  (IH,s
)  、 9. 30  (IH,d)  、9、 5
6  (LH,s)  、 12. 55  (IH,
s)実施例32 ベンズヒドリル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルホキシレー)1.18g (
2,46ミリモル)、1−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル(HOBT)0.15g(1,12ミリモル)、2−
(2−ホルムアミトチアゾール−4−イル)−2−(2
−クロロエトキシ)イミノ酢酸(シン異性体)0.69
g(2,48ミリモル)、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド(DCC)0.52g (2,52ミリモル)、ジ
メチルホルムアミド(DMF)2yfおよび塩化メチレ
ン751!を用い、実施例30と同様にして、標記化合
物1.33gを得る。 淡黄色不定晶粉末 NMR(CDCjJ 3 )δ: 3.68 (2H,
t)、3゜83〜4.16 (2H,m) 、4.36
(2H,t) 、4.32〜4.71 (3H,m)、
5.56 (IH,dd) 、6.89 (IH,s)
、7.29〜7.68 (12H,m) 、8.53(
IH,s) 、8.97 (IH,s)、10.71 
(IH,bs) 実施例33 イソセフェム−4−カルボン酸(シン異性体)ベンズヒ
ドリル 7− [2−(2−ホルムアミドチアゾール−
4−イル’)−2−(2−クロロエトキシ)イミノアセ
トアミトコ 4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−
0−2−イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異
性体)0.50g (0,68ミリモル)、アニソール
0.50xlおよびトリフルオロ酢酸5.0’llを用
い、実施例31と同様な方法で標記化合物0.35gを
得る。 淡黄白色粉末 mp:133〜136℃(分解) NMR(DMSO−dB)δ:3.72〜4.10(2
H,m) 、3.82 (2H,t) 、4.38(2
H,t) 、4.50〜4.71 (IH,m)、4.
54 (2H,s) 、5.74 (IH,dd)、7
.51 (IH,s) 、8.52 (LH,s)、9
.35 (IH,d) 、9.56 (IH,s)、1
2.56 (LH,s) 実施例34 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)7−
[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2
−(2−クロロエトキシ)イミノアセトアミトコ−3−
[(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチ
ル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸(
シン異性体)0.33g (0,57ミリモル)、メタ
ノール41!およびテトラヒドロフラン11!の混合溶
液に、水冷下、濃塩酸0.30ylおよびメタノール1
7I!の混液を滴下し、2時間反応させる。溶媒を減圧
留去し、残渣に5%炭酸水素ナトリウム水溶液301!
を加え溶解する。溶液を酢酸エチル501!で洗浄後、
水層を分離、不溶物を濾別した後、10%塩酸水でpH
3に調整する。析出する沈澱物を濾取し、水で洗浄後、
減圧乾燥し標記化合物0.20.を得る。 淡黄色粉末 mp:125℃(変色)、150℃以上(分解)NMR
(DMSO−dB)δ:3.71〜4.13(2H,m
) 、3.79 (2H,t) 、4.30(2H,t
) 、4.45〜4.65 (IH,m)、4.54 
(2H,s) 、5.71 (IH,dd)、6.83
 (IH,s) 、7.31 (2H,bs)、9.2
5 (IH,d) 、9.56 (IH,s)実施例3
5 ベンズヒドリル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−△3−0−2
−インセフェム−4−カルボキシレート1.44g (
3ミリモル)および2− (2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−シクロプロピルメチルオキシイ
ミノ酢酸(シン異性体)1.60g (3,3ミリモル
)を塩化メチレン901!に溶解する。水冷下において
、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)680a
+g (3゜3ミリモル)を加えた後、室温にて1夜反
応する。 反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン)を用い
て、分離精製を行い、標記化合物1.95gを得る。 淡黄色粉末 mp:124〜127℃ NMR(CDCN s )δ:0.14〜0.69(4
H,m) 、0.90〜1.32 (IH,m)、3.
94〜4.13 (4H,m) 、4.36〜4.92
 (IH,m) 、4.52 (IH,d)、4.69
 (IH,d) 、5.49 (IH,dd)、6.6
8 (IH,s) 、6.90 (IH,II)、7.
28 (15H,s) 、7.14〜7.61(IOH
,m) 、8.88 (IH,s)実施例36 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)ベン
ズヒドリル 7− (2−(2−)ジチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−シクロプロピルメチルオキシイ
ミノアセトアミド] −3−[(1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソ
セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)550
mg (0,6ミリモル)にアニソール0.551fを
加えた後、水冷下において、トリフルオロ酢酸5.51
!を加え、10分間攪拌する。ジエチルエーテル401
!を加え、結晶を析出させた後、結晶を濾取し、標記化
合物210 mgを得る。 微黄色粉末 m p : 125〜142℃(分解)、125℃より
変色 NMR(DMSO−dB)  δ :0.14〜0.6
9(4H,m)  、0. 85〜1. 36  (1
1,m)  、3、 71〜4. 26  (2H,m
)  、 3. 92(2H,d)  、4. 33〜
4. 75  (IH,m)  、4、 54  (2
H,s)  、 5. 78  (LH,dd)  、
6、 81  (IH,s)  、 9. 25  (
IH,d)  、9、 51  (I H,s) 実施例37 ベンズヒドリル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシル−11,44g (
3ミリモル)および2− (2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−〔(2−ブテニル)オキシイミ
ノ]酢酸(シン異性体)1.6og(3,3ミリモル)
を塩化メチレン901!に溶解する。水冷下にて、ジシ
クロへキシルカルボジイミド(D CC) 680 m
g (3。 3ミリモル)を加えた後、室温にて1夜反応させる。反
応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン)を
用いて、分離精製を行い、標記化合物1.86gを得る
。 淡黄色粉末 mp:118〜124℃ NMR(CDCj! s )δ:i、6o〜1.75(
3H,m) 、3.70〜4.06 (2H,m)、4
.49〜4.79 (3H,m) 、4.53(IH,
d) 、4.72 (IH,d) 、5.50(IH,
dd) 、5.58〜5.78 (2H。 m) 、6.63 (IH,s) 、6.88(IH,
s) 、7.26 (15H,s)、7.16〜7.5
8 (IOH,m) 、8.85(IH,s) 実施例38 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)ベン
ズヒドリル 7− [2−(21リチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−[(2−ブテニル)オキシイミノ
]アセトアミド] −3−[(1,3,4−チアジアゾ
ール・−2−イル)チオメチルコーΔ3−0−2−イソ
セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)550
mg (0,6ミリモル)にアニソール0.5511を
加えた後、水冷下にてトリフルオロ酢酸5.511を加
え、10分間攪拌する。ジエチルエーテル401!を加
え、結晶を析出させた後、結晶を濾取し、標記化合物2
3011Kを得る。 微黄色粉末 mp:12B〜127℃(分解)、123℃より変色 NMR(DMSO−dG)  δ :1.44〜1.8
9(3H,m)  、 3. 63〜4. 17  (
2H,m)  、4、 54  (2H,s)  、 
4. 47〜5. 00(3H,m)  、 5. 4
3〜5. 93  (2H,m)  、5、 69  
(IH,dd)  、 6. 81  (IH,s) 
 、9、 19  (IH,d)、 9. 51  (
IH,s)実施例39 ベンズヒドリル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−インセフェム−4−カルボキシル−ト970 a+g
 (2ミリモル)および2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−[(3−ブテニル)オキシイ
ミノ]酢酸(シン異性体)1.16g (2,4ミリモ
ル)を塩化メチレン601オに溶解する。水冷下にて、
ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)500+e
g (2,4ミリモル)を加えた後、室温にて1夜反応
させる。 反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン;
酢酸エチル−20:1)を用いて、分離精製を行い、標
記化合物1.32gを得る。 淡黄色粉末 mp:117〜124℃ NMR(CDCjJ a )δ: 2.45 (2H,
q)、4.33 (2H,t) 、4.49 (IH,
d)、4.69 (IH,d) 、4.92〜5.22
(2H,m) 、5.45 (IH,dd)、5.53
〜6.03 (IH,m) 、6.69(IH,s) 
、6.88 (IH,s) 、7.27(15H,s)
 、7.01〜7.62(IOH,m) 、8.58 
(IH,s)実施例40 ベンズヒドリル 7− (2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−[(3−ブテニル)オキシ
イミノ]アセトアミド] −3−[(1,3,4−チア
ジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−
イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)5
50+ag (0,6ミリモル)にアニソール0.55
mfを加えた後、水冷下にてトリフルオロ酢酸5.5i
fを加え、10分間攪拌する。ジエチルエーテル401
!を加え、結晶を析出させた後、結晶を濾取し、標記化
合物220 mgを得る。 微黄色粉末 mp:118〜130℃(分解)、118℃より変色 NMR(DMSO−dB)δ:2.25〜2,69(2
H,m) 、3.51〜4.14 (2H,m)、4.
13 (2H,t’) 、4.33〜4.75(IH,
m) 、4.54 (2H,s) 、4.92〜5.2
7 (2H,m) 、5.66〜6.10(IH,m)
 、5.70 (IH,dd)、6.85 (IH,s
) 、9.27 (IH,d)、9.56 (IH,s
) 実施例41 ベンズヒドリル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシレート1.16g (
2,4ミリモル)を塩化メチレン100 xiに溶解す
る。2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)
−2−シアノメチルオキシイミノ酢酸(シン異性体)1
.31g (2゜8ミリモル)を加え、懸濁させる。ジ
メチルホルムアミド101!を加えると均一溶液となる
。水冷下にて、ジシクロへキシルカルボジイミド(DC
C)0.57g (2,7ミリモル)を加えた後、室温
にて1夜反応させる。反応液を濾過し、濾液を飽和食塩
水で4回洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用い乾燥させ
る。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:
塩化メチレン:酢酸エチル−10:1)を用いて、分離
精製を行い、標記化合物1.25gを得る。 淡黄色粉末 mp:134〜135℃ NMR(CD(、fI3 )δ:3.86〜4.02(
2H,m) 、4.35〜4.80 (IH,m)、4
.55 (2H,s) 、4.89 (2H,s)、5
.47 (IH,dd) 、6.77 (IH,s)、
6、 89  (IH,s)  、 6. 95〜7.
 59(IOH,m)  、 7. 30  (15H
,s)  、8、 88  (IH,s) 実施例42 柱体) ベンズヒドリル 7− [2−(2,トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−シアノメチルオキシイミノ
アセトアミド] −3−[(1,3゜4−チアジアゾー
ル−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−インセフ
ェム−4−カルボキシレート(シン異性体)600a+
g (0,64ミリモル)にアニソール0.6wlを加
えた後、水冷下にてトリフルオロ酢酸6シ!を加え、1
0分間攪拌する。 ジエチルエーテル401!を加え、結晶を析出させた後
、結晶を濾取し、標記化合物250 mgを得る。 微黄色粉末 mp :145℃(分解) NMR(DMSO−d13)δ:3.57〜4.20(
2H,m) 、4.32〜4.84 (IH,m)、4
.56 (2H,s) 、5.05 (2H,s)、5
.75 (IH,dd) 、6.95 (IH,s)、
9.44 (IH,d) 、9.56 (IH,s)実
施例43 ベンズヒドリル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシレート1g(2,15
ミリモル)および2− (2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−アリルオキシイミノ酢酸(シン異
性体)1.1g(2,35ミリモル)を塩化メチレン1
00 N!およびジメチルホルムアミド101!の混合
溶媒に溶解する。水冷下にて、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド(DCC)0.48g (2,33ミリモル)
を加えた後、同温度にて1夜反応させる。反応終了後、
反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン:
酢酸エチル−10:1)を用いて、分離精製を行い、標
記化合物1.24.を得る。 淡黄色粉末 mp:125〜128℃ NMR(CDCR3)δ: 3.96 (2H,m)、
4.50〜4.80 【5H,m) 、5.10〜5.
50 (2H,m) 、6.63 (IH,s)、6.
86 (IH,s) 、6.80〜6.90(2H,m
) 、7.10〜7.40 (25H,m) 、8.85 (IH,s)実施例44 トチアゾール−4−イル)−2−メチルチオメトベンズ
ヒドリル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チアジア
ゾール−2−、イル)チオメチル]−△3−0−2−イ
ソセフェム−4−カルボキシレート1.4g (3ミリ
モル)および2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−
イル)−2−メチルチオメトキシイミノ酢酸(シン異性
体)800mg(3,3ミリモル)を塩化メチレン10
0 ’IIおよびジメチルホルムアミド101ノの混合
溶媒に溶解し、次いでジシクロへキシルカルボジイミド
(DCC)680mg (3,3ミリモル)を加え、室
温にて12時間反応させる。反応終了後、不溶物を濾過
し、濾液を1%塩酸水、飽和食塩水で洗浄後、塩イビメ
チレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。 濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液:塩化メチレン:酢酸エチル−5:
4)を用いて、分離精製を行い、標記化合物860 m
gを得る。 微桃色粉末 mp:172〜176℃(分解) NMR(DMSO−dB)δ: 2.20 (3H。 s) 、3.90〜4.20 (2H,m)、4.40
〜4.80 (3H,m)、5.28(2H,s) 、
5.78 (IH,dd)、6.85 (IH,s) 
、7.10〜7.70(IOH,m) 、7.51 (
IH,s)、8.50 (IH,s) 、9.40 (
IH,d)、9.48 (IH,s) 、12.58 
(IH,s)実施例45 ベンズヒドリル 7− [2−(2−ホルムアミドチア
ゾール−4−イル)−2−メチルチオメトキシイミノア
セトアミド] −3−[(1,3,4−チアジアゾール
−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−インセフェ
ム−4−カルボキシレート(シン異性体)700ag 
(0,98ミリモル)にアニソール0.7xlを加えた
後、水冷下にてトリフルオロ酢酸71!を加え、同温度
で・10分間攪拌する。反応終了後、ジエチルエーテル
401!を加え、析出する沈澱物を濾取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄、乾燥し、標記化合物520 mgを得る
。 微黄色粉末 mp;1H2℃より変色、145〜147°C(分解) NMR(DMSO−dB)δ:2.20 (3H,s)
3.80〜4.20 (2H,m) 、4.50〜4゜
80 (3H,m) 、5.29 (2H,s) 、5
゜78 (IH,dd) 、7.50 (IH,s) 
、8゜51 (IH,s) 、9.38 (IH,d)
 、9゜52 (IH,s) 、12.52 (IH,
s)実施例46 −2−メチルチオメトキシイミノアセトアミド]7− 
[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2
−メチルチオメトキシイミノアセトアミド] −3−[
(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル
]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸 ト
リフルオロ酢酸塩(シン異性体)400+ag (0,
73ミリモル)をメタノール4 xlおよびテトラヒド
ロフラン3′I!の混合溶媒に溶解し、濃塩酸0.25
11を添加する。 室温で2時間反応後、溶媒を減圧留去する。残渣に5%
炭酸水素ナトリウム水溶液301!を加えて溶解する。 溶液を酢酸エチル501!で洗浄後、水層を分取し、不
溶物を濾過する。濾液を10%塩酸水でpH3に調整し
、析出する沈澱物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥し、
標記化合物270 mgを得る。 微黄色粉末 mp : 300℃以上(130℃変色)NMR(DM
SO−d(i)  δ :2. 20  (3H,s)
3、 60〜4. 10  (2H,m)  、4. 
40〜4゜70  (3H,m)  、 5. 20 
 (2H,s)  、 5゜74  (IH,dd) 
 、6. 82  (IH,s)  、7゜30  (
2H,bs)  、 9. 25  (IH,d)  
、 9゜51  (IH,s) 実施例47 適当な出発原料を用い、実施例21と同様にして、標記
化合物を得る。 淡黄白色粉末 mp:122〜124℃ NMR(CDCIg )δ:3.34〜4.25(3H
,m) 、4.43°(IH,d、J−15Hz)  
、4. 71  (IH,d、  J=15Hz)  
、5、 25  (2H,s)  、 5. 45  
(IH,dd。 J−7Hz、  4Hz)  、 6. 47  (I
H,d。 J=7Hz)  、 6. 68  (IH,s)  
、 6. 89(IH,s)  、 7. 30  (
30H,bs)  、8、 91  (IH,s) 実施例48 適当な出発原料を用い、実施例25と同様にして、標記
化合物を得る。 淡黄白色粉末 mp:113〜115℃ NMR(CDC# z )δ:3.88〜4.95(9
H,m) 、5.52 (IH,dd、J=7Hz、4
Hz) 、6.68 (IH,s)、6、 90  (
IH,s)  、7. 30  (16H。 bs)  、8. 91  (IH,s)実施例49 適当な出発原料を用い、実施例31と同様にして、標記
化合物を得る。 淡黄白色粉末 mp:128℃より徐々に変色し148℃で変色NMR
(DMSO−dB)δ:4.53 (2H,s)3.8
8〜4.94 (7H,m) 、5.71(IH,dd
、J−9Hz、4Hz) 、6.84(IH,s)、7
.24〜7.41 (2H,m)、9.28 (IH,
d、J=9Hz) 、9.56(LH,s) 実施例50 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)適当
な出発原料を用い、実施例31と同様にして、標記化合
物を得る。 淡黄白色粉末 mp二137℃より徐々に変色する NMR(DMSO−dB): 3.71〜4.55(3
H,m) 、4.53 (2H,bs)、5.14 (
2H,s) 、5.69 (IH,dd。 J−9Hz、4Hz) 、6.82 (IH,s)、7
.33 (7H,bs) 、7.27 (IH,d。 J=9Hz) 、9.57 (IH,s)実施例51 アゾール−5−イル)チオメチル]−Δ3−〇−2−イ
ソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体) ベンズヒドリル 7−アミノ−3−[(1,2゜3−チ
アジアゾール−5−イル)チオメチル]−△3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシル−10,96g (
2ミリモル)を塩化メチレン60 Ifに溶解した後、
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸(シン異性体)0.98g (2
,2ミリモル)を加える。水冷下にてジシクロへキシル
カルボジイミド0.45g (2,2ミリモル)を加え
た後室温にもどし、−夜反応する。反応液を減圧濃縮す
る。少量の塩化メチレンを加え濾過する。濾液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン
:酢酸エチル−10:1)を用い分離精製し、標記化合
物0.68gを得る。 淡黄色粉末 mp:127〜130℃ NMR(CDCN s )δ:3.67〜4.00(2
H,m) 、4.07 (2H,s) 、4.20(I
H,d、  J−14Hz)  、4. 37(IH,
d、  J−14Hz)  、4. 66(IH,d、
  J=7Hz)  、5. 48(IH,q、  J
=6Hz、4Hz)、6.89(LH,s)  、6.
 90  (IH,s)  、7. 33及び7.24
〜7.65 (25H,m+s)、8、 49  (I
H,s) 実施例52 適当な出発原料を用い、実施例51と同様にして、標記
化合物を得る。 黄色粉末 mp:133〜137℃ NMR(CD0g3 )δ:3.69〜4.05(2H
,m) 、4.18 (IH,d、J=13Hz)  
、4. 37  (IH,d、  J=13Hz)  
、4、 53〜4. 66  (IH,m)  、4.
 85(2H,s)  、5. 51  (IH,Q、
  J=5Hz。 3Hz)  、6. 76  (IH,s)  、6.
 87(IH,s)、7. 28  (15H,s) 
 、7、21〜7. 60  (IOH,s)  、8
. 44(IH,s) 実施例53 適当な出発原料を用い、実施例51と同様にして、標記
化合物を得る。 黄色粉末 mp:119〜121℃ NMR(CDCΩ3)δ+0.11〜0.70(4H,
m) 、0.90〜1.32 (IH,m)、3、 8
7〜4. 20  (4H,m)  、4. 29(2
H,s)  、4. 65〜4. 81  (IH,m
)  、5.52 (IH,q、J=4Hz、3Hz)
、6、 72  (IH,s)  、6. 92  (
IH,s)  、7、 34  (2,5H,s)  
、7. 25〜7.65(2,5H,m)  、8.4
9  (IH,s)実施例54 ベンズヒドリル 7− [2−(2−1リチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド] −3−[(1,2,3−チアジアゾール−5−イ
ル)チオメチル]−Δ3−〇−2−イソセフェム−4−
カルボキシレート(シン異性体)540+agにアニソ
ール0.54ifを加える。水冷下にて、トリフルオロ
酢酸5.411を加え10分間反応する。反応液にジエ
チルエーテルを加え結晶を析出させた後、結晶を濾取す
ると標記化合物2301I1gを得る。 淡褐色粉末 mp:117℃〜121℃(分解) NMR(DMSO−d[l )δ:3.87(3H,s
) 、3.69〜4.13 (2H,m)、4.30〜
4.50 (IH,m) 、4.58(IH,bs) 
、5.72 (IH,Q、J−8Hz、4Hz) 、6
.83 (IH,s)、7.30 (2H,bs) 、
・8.88 (LH,s)、9.23 (IH,d、J
−8Hz) 実施例55 柱体) 適当な出発原料を用い、実施例54と同様にして、標記
化合物を得る。。 NMR(CDCN  *  )  δ : 3、75〜
4.15(2H,m)  、4. 29  (IH,d
、  J=14Hz)  、4. 49  (IH,d
、  J=14Hz)  、4、 55〜4. 79 
 (IH,m)、5. 06(2H,s)  、5. 
75  (IH,q、  J=8Hz。 4Hz)  、6. 95  (LH,s)  、7.
 31(2H,bs)  、8.87  (IH,s)
  、9、 39  (IH,d、  J=8Hz)実
施例56 ベンズヒドリル 7− [2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−シクロプロピルメチルオキ
シイミノアセトアミド]−3−[(1,2,3−チアジ
アゾール−5−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イ
ソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)54
0maを酢酸151!に溶解する。ついで水21!を加
えた後40℃で3時間反応する。反応液に水を加え、つ
いで酢酸エチルを加える。酢酸エチル層を分取し水で2
回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水
で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し
、濾液を減、圧潰線する。ジエチルエーテルを加え結晶
化した後結晶を濾取すると1、標記化合物260mを得
る。 淡黄色粉末 mp:135〜137℃ NMR(CDCN * )δ;0.15〜0.70(4
H,m) 、0.96〜1.31 (IH,m)、3.
80〜4.08 (2H,m) 、4.08(2H,d
、J=8Hz) 、4.28 (2H,s)4.58〜
4.86 (IH,m) 、5.59(IH,q、J−
6Hz、4Hz) 、7.11(1°H,d、J=6H
z) 、7.18〜7.57(IOH,m) 、8.4
2 (IH,s)実施例57 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)ベン
ズヒドリル 7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−シクロプロピルメチルオキシイミノアセ
トアミド] −3−[(1,2゜3−チアジアゾール−
5−イル)チオメチルコーム3−Q’3−インセフエム
−4−カルボキシレート(シン異性体)260mgに、
アニソール0.52xlを加える。水冷下にて、トリフ
ルオロ酢酸2.6浦を加え10分間反応させる。ジエチ
ルエーテルを加え結晶を析出させた後、結晶を濾取する
。結晶を5%炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後、不溶
物を濾取する。濾液に非イオン性吸着樹脂ダイヤイオン
HP−20を708加えた後、10%塩酸水を用いpH
3,25に調整する。樹脂をカラムに充填した後、水〜
50%含水イソプロパツールにて溶出する。目的物を含
む両分を合わせ、減圧下にて濃縮した後、凍結乾燥する
と標記化合物80■を得る。 mp: 14Q℃(着色)、280℃(分解)NMR(
DMSO−d8)δ: 0.15〜0.67 (4H,m)、 0.92〜1.26 (IH,m)、 3.63〜4.08 (2H,m) 、3.92(2H
,s) 、4.25 (IH,d、J=14Hz) 、
4.53 (IH,d、J=14Hz)、4.52〜4
.’69 (IH,m) 、5.67(IH,q、J−
8Hz、4Hz) 、6.75(IH,s) 、7.1
7 (2H,bs)、8.85 (LH,s) 、9.
18 (IH,d。 J−8Hz) 実施例58 レート(シン異性体) ベンズヒドリル (6S、7S)−7−アジド−3−[
(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル
コーΔ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレー
ト800mg(1,62ミリモル)およびトリエチルア
ミン197mg(1,94ミリモル)を塩化メチレン6
4猷に溶解する。水冷下にて硫化水素ガスを2時間にわ
たって導入する。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン901!
に溶解後、2− (2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノ酢酸(シン異性体)1.
08g (2,43ミリモル)を加える。水冷下でジシ
クロへキシルカルボジイミド(DCC)501mG (
2,43ミリモル)を添加し、室温にて一夜反応させる
。反応液を濾過し濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル:n
−ヘキサン−2:1)を用いて分M精製を行ない標記化
合物780■を得る。 淡黄色粉末 mp:110〜112℃ [α]   −−4,5’  (C−5,28,クロロ
ホルム) NMR(CDCI g )δ;3.so〜4.0(2H
,m) 、4.00 (,3H,s) 、4.56(I
H,d) 、5.40〜5.54 (3H,m)、6.
55 (IH,s) 、6.87 (IH,s)、7.
23 (15H,s) 、7.08〜7.57(IOH
,m) 、8.83 (IH,s)実施例59 ベンズヒドリル (6S、7S) −7−[2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミド] −3−[(1゜3.4−チアジ
アゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イ
ソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)10
0■(0,11ミリモル)を酢酸31!と水0.411
fとの混合溶媒に溶解する。40℃にて3時間加温する
。反応液を4011の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧濃
縮し、析出する結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記化
合物34 nagを得る。 淡黄色粉末 mp:108〜109℃ 20−16.7° (C−0,84,クロロ[α] D ホルム) NMR(CDCN  z  )  δ :3,90〜4
.13(2H,m)  、3. 91  (3H,s)
  、4.47〜4. 52  (LH,d)  、5
. 58  (IH,dd)5、 63〜5. 83 
 (2H,m)  、6. 70(IH,s)  、6
.87  (IH,s)  、7. 13〜7. 57
  (IOH,m)  、8. 12  (IH,d)
8、 85  (IH,s) 実施例60 ベンズヒドリル (6S、7S)−7−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド] −3−[(1,3,4−チアジアゾール−
2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム
−4−カルボキシレート(シン異性体)34111g(
0,05ミリモル)とアニソール0.02mfを塩化メ
チレン1−11に溶解する。水冷下にてトリフルオロ酢
酸0.2xlを加え、10分間撹拌する。ジエチルエー
テルを加えて析出する結晶をジエチルエーテルで充分に
洗浄し、標記化合物22mを得る。 白色結晶 mp :145〜147℃(分解) [α]   −−14,1”  (C−0,71,メタ
ノール) NMR(DMSO−dB )δ: 3.83 (3H。 s) 、3.83〜4.06 (2H,m)、4.45
〜4.60 (1B、m)、 5.61 (IH,dd) 、5.63〜5.77(2
H,m) 、6.77 (IH,s) 、9.15(I
H,d) 、9.48 (IH,s)実施例61 ベンズヒドリル (6S、7S)−7−アジド−3−[
(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル
]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレー
ト0.8g (1,58ミリモル)、トリエチルアミン
0.3411 (2,44ミリモル)および塩化メチレ
ン10011の混合溶液に水冷下で硫化水素ガスを導入
する。1時間後、薄層クロマトグラフィーで原料スポッ
トの消失を確認し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン1001
1に溶解する。2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−シアノメトキシイミノ酢酸(シン異性
体)1.04g (2,22ミリモル)を加え水冷下撹
拌し、これにジシクロへキシルカルボジイミド(DCC
)0.46g(2,21ミリモル)を加えて一夜反応さ
せる。 析出物を濾去し、濾液を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で
分離精製し、標記化合物0.85gを得る。 淡黄色粉末 mp : 125〜127℃ [α]   −−17,0’  (C−1,クロロホル
ム) NMR(CDCj)s )δ:3.86〜4.02(2
H,m) 、4.35〜4.80 (IH,m)、4.
55 (2H,s) 、4.89 (2H,s)、5.
47 (IH,dd) 、6.77 (IH,s)、6
.89 (IH,s) 、6.95〜7.59(IOH
,m)、7.30 (15H,s)、8.88 (IH
,s) 実施例62 ベンズヒドリル (6S、7S)−7−[2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−シアノメト
キシイミノアセトアミド]−3−[(1,3,4−チア
ジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−
イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)0
.40g(0,43ミリモル)およびアニソール0.4
111の混合溶液に、水冷下でトリフルオロ酢酸51!
を加え10分間反応させる。次いでジエチルエーテルを
加えると結晶が析出するので、これを濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄、減圧乾燥して標記化合物0.2gを得
る。 淡黄色粉末 mp:113℃より変色 [α]   −+111° (C−1,メタノール)N
MR(DMSO−dB)δ: 3.57〜4.20 (2H,m)、 4.32〜4.84 (IH,m) 、4.56(2H
,s) 、5.05 (2H,s) 、5.75(IH
,dd) 、6.95 (IH,s)、9.44 (I
H,d) 、9.56 (IH,s)実施例63 ベンズヒドリル (6S、7S)−7−[2−ベンズヒ
ドリル (6S、7S)−7−アジド−3−[(1,2
,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチルコーΔ3
−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレート1.0
7g (2,17ミリモル)を用い、実施例61と同様
な処理を行なうと、ベンズヒドリル (6S、7S)−
7−アミノ−3−[(1,2,3−チアジアゾール−5
−イル)ヂオメチルコーΔ3−0−2−インセフェム−
4−カルホキシレー)1.04g(2,16ミリモル)
を得る。これと2− (2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−シクロプロピルメチルオキシイミノ
酢酸(シン異性体)1.26g (2,59ミリモル)
を用い、実施例51と同様に処理し、標記化合物0.8
1gを得る。 mp:107〜110℃ [α]   −−12’  (C−1,クロロホルム)
NMR(CDC1g )δ:0.11〜0,7(4H,
m) 、0.9〜1.32 (IH,m)、3.87〜
4.20 (4H,m) 、4.29(2H,s) 、
4.65〜4.81 (IH,m)、5.52 (LH
,q、J=4Hz、3Hz)、6.72 (LH,s)
 、6.92 (IH,・s)、7.25〜7.65 
(25H,m) 、8.49(IH,s) 実施例64 ベンズヒドリル (6S、7S)−7−[2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−シクロプロ
ピルメチルオキシイミノアセトアミド] −3−[(1
,2,3−チアジアゾ−、ルー5−イル)チオメチル]
−Δ3−0−2−イソセフェムシ4−カルボキシレート
(シン異性体)710mgを用い、実施例56と同様な
処理を行ない、標記化合物350■を得る。 淡黄色粉末 mp:137.5〜139℃ [α]   −−22,4’  (C−1,クロロホル
ム) NMR(CDCN z )δ:0.15〜0.70(4
H,m) 、0.96〜1.31 (IH,m)、3.
80 (2H,m) 、4.08 (2H,d)、4.
28 (2H,s) 、4.58〜4.86(IH,m
) 、5.59 (IH,q) 、7.11(IH,d
) 、7.18〜7.57 (10,H,m)8.42
 (IH,s) 実施例65 オキシイミノアセトアミド] −3−[(1,2゜ベン
ズヒドリル (6S、7S) −7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−シクロプロピルメチル
オキシイミノアセトアミド]−3−[(1,2,3−チ
アジアゾール−5−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)
3401Klを用い実施例57と同様な処理を行ない標
記化合物120@を得る。 淡桃色粉末 mp:118℃(着色) [α]   −−14,7”  (C−0,1,メタノ
−ル) NMR(DMSO−d8): 0.15〜0.67(4
H,m) 、0.92〜1.26 (IH,m)、3.
63〜4.08 (2H,m) 、3.92(2H,s
) 、4.25 (IH,d、J=14Hz)  、4
. 53  (IH,d、  J=14Hz)  、4
、 52〜4. 69  (IH,m)  、 5. 
67(IH,q、  J=4Hz、  8Hz)  、
6. 75(IH,s)  、 7. 17  (2H
,bs)  、8、 85  (IH,s)  、9.
 18  (IH,d。 J−8Hz) 実施例66 2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸(シン異性体)1.81g (4
,07ミリモル)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール
0.55g (4,07ミリモル)を塩化メチレン50
11に溶かし、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド(DCC)0.84g (4,07ミリモル)を加え
て1時間攪拌する。これに、ベンズヒドリル 7−アミ
ノ−3−(ピリジン−4−イルチオメチル)−Δ3−0
−2−イソセフェムー4−カルボキシレート1.93g
 (4,07ミリモル)の塩化メチレン301!溶液を
加え、室温で18時間攪拌後、反応液を濾過し、濾液を
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[溶出酸二クロロホルム:n−ヘキサン−5: 1 (
V/V) ]で分離精製、さらに塩化メチレンとn−ヘ
キサンとの混合溶媒で再沈澱して白色粉末の標記化合物
2.15gを得る。 mp:138〜139℃ NMR(CDCN s )δ:3,8〜4.15(2H
,m) 、3.97 (3H,s) 、4.27(2H
,dd) 、4.60 (IH,dd)、5.45 (
IH,dd) 、6.56 (IH,s)、6.88 
(IH,s) 、6.9〜7.6 (27H。 m) 、8.23 (2H,d) 実施例67 アミド] −3−(ピリジン−4−イルチオメチル)ベ
ンズヒドリル 7−[2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]
 −3−(ピリジン−4−イルチオメチル)−Δ3−0
−2−イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性
体)0.20g(0,22ミリモル)を酢酸61!、水
1 yjの混液に溶かして40℃に加温する。2時間後
、反応液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解する。 この溶液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留
去し、0.09gの標記化合物を得る。 NMR(DMSO−dB)δ: 3.83 (3H。 s) 、3.8〜4.1 (2H,m)、4.1〜4.
5 (2H,m) 、4.5〜4.8(IH,m) 、
5.78 (IH,dd)、6.77 (IH,s) 
、6.82 (IH,s)、7.0〜7.7 (12H
,m) 、8.26(2H,d)  、 9. 12 
 (IH,d)実施例68 ベンズヒドリル 7− [2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −
3−(ピリジン−4−イルチオメチル)−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)
0.09gをメタノール21!に溶かし、ヨードメタン
21!を加えて室温で20時間攪拌する。反応液にジエ
チルエーテルを加え、生じた粉末を濾取して微黄色の標
記化合物0.10gを得る。 mp :166〜175℃ NMR(DMSO−d6)δ:3.8〜4.3[8H,
m ; 3.84 (s) 、4.15 (s)を含有
] 、4.4〜4.8 (3H,m) 、5.80(I
H,dd)  、 6. 80  (IH,s)  、
6、 81  (IH,s)  、 7. 1〜7. 
7  (IOH。 m)  、 7. 88  (2H,d)  、8. 
57  (2H。 d)  、 9. 15  (IH,d)実施例69 ベンズヒドリル 7− (2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −
3−[(1−メチル−4−ピリジニオ)チオメチル]−
Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレート 
ヨーダイト塩(シン異性体)0.10gをアニソール0
.11F存在下、トリフルオロ酢酸11オで水冷下8分
間処理する。ジエチルエーテルを加え、生じた粉末を濾
取して標記化合物0.06gを得る。 mp:124℃ NMR(DMSO−dB)  δ : 3.8〜4.1
(5H,m)  、 4. 1 5  (3H,s) 
 、 4. 4〜4、 8  (3H,m)  、 5
. 66  (IH,dd)  、6、 75  (I
H,s)  、 7. 95  (2H,d)  、8
、 60  (2H,d)  、 9. 1 1  (
IH,d)実施例70 適当な出発原料を用い実施例69と同様に処理し対応す
るトリフルオロ酢酸塩を得る。この化合物を重曹水に溶
解し、非イオン性吸着樹脂ダイーヤイオンHP−20を
添加して吸着させpHを4〜5に調整後、樹脂を濾過す
る。該樹脂をカラムに充填し、5〜20%イソプロパツ
ール水溶液で溶出し、溶出液を減圧濃縮し、標記化合物
を得る。 mp:173℃ 実施例71 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)実施
例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合
物を得る。 mp:134〜141℃(分解) 実施例72 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:168℃ 実施例73 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(2−カルボキシ−2−プロポキシイミノ)アセトア
ミド] −3−[(1−メチル−4−ピリ実施例70と
同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物を得る
。 mp:152℃ 実施例74 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:138℃ 実施例75 ソセフェムー4−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(シ
ン異性体) 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp :148〜152℃(分解) 実施例76 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:162℃ 実施例77 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp :146〜154℃(分解) 実施例78 ベンジル 7−アミノ−3−[(1,3,4−トリアゾ
ール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセ
フェム−4−カルボキシレート270mg(0,72ミ
リモル)を塩化メチレン301!に溶解し、室温にて2
−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミ、ノ酢酸(シン異性体)
240mg(0,72ミリモル)を加え、続いて、ジシ
クロへキシルカルボジイミド(D CC) 160mg
 (0゜8ミリモル)を加え、同温度で一夜反応させる
。 反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液:n−へキサン:
酢酸エチル−1:9)を用いて、分離精製することによ
り標記化合物230 tagを得る。 mp : 198〜205℃(分解) NMR(CDCN s )δ: 3.94 (3H,s
)、3.7〜4.1 (2H,m) 、4.21 (I
H。 d) 、4.43 (IH,d) 、4.5〜4.73
(IH,m) 、5.23 (2H,s) 、5.25
(2H,s) 、5.70 (IH,dd)、7゜25
 (IH,s) 、7.37 (IOH,s)、8.1
1 (IH,s) 、9.18 (IH,d)実施例7
9 ベンジル 7− [2−(2−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド] −3−[(1,3゜4−トリアゾール
−2−イル)チオメチルコ−Δ3−0−2−イソセフェ
ム−4−カルボキシレート(シン異性体)210mg(
0,3ミリモル)を塩化メチレン611に懸濁させ、無
水塩化アルミニウム240mg(1,8ミリモル)を3
 xiのニトロメタンに溶解した溶液を加え4時間室温
で反応させる。反応液を5011の氷水に投入し、11
!の10%塩酸水を添加後、有機層を分取する。水層を
塩化メチレン201!で抽出後、水層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH8に調製後、不溶物をセライト濾
過し、濾過物に非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンHP−
20を20g加え、10%塩酸水でp)(3,5に調製
し、樹脂を2001!の水で水洗後、0〜30%インプ
ロパツール水溶液で溶出し、凍結乾燥することにより標
記化合物60mgを得る。 mp;158℃(変色)、300℃以上NMR(DMS
O−dB)δ: 3.84 (3H。 s) 、3.6〜4.02 (IH,m) 、4.40
〜4.63 (IH,m) 、4.21 、(IH,d
)、4.40  (1)t、  d)  、5. 64
  (1)I、  dd)  、6、 78  (IH
,s)  、7. 16  (IH,bs)  、8、
 32  (IH,bs)  、9. 09  (IH
,d)実施例80 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:155℃(変色)、300℃以上実施例81 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:152℃(変色)、300℃以上実施例82 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp :190℃(炭化) 実施例83 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い、゛標
記化合物を得る。 mp :160℃(変色)、300℃以上実施例84 7− [2−(2−7ミノチアゾールー4−イル)実施
例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。 mp:170℃(炭化) 実施例85 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:158℃(変色)、300℃以上実施例86 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド]−3−、[(1,2,
4−チアジアゾール−5−イル)チ実施例79と同様に
して、適当な出発原料を用い、標記化合物を得る。 mp:155℃(炭化) 実施例87 実施例79を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:156℃(変色)、300℃以上実施例88 −イル)チオメチル〕−Δ3−0−2−インセフェム−
4−カルボン酸(シン異性体) 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp :140℃(変色) 実施例89 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:111℃(分解) 実施例9〇 −4−カルボン酸(シン異性体) 実施例79を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:125℃(変色)、170℃(炭化)実施例91 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:147℃(分解) 実施例92 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:130℃(分解) 実施例93 実施例79を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:136℃(変色) 実施例94 実施例69を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:158〜162℃(分解) 実施例95 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:167℃(変色) 実施例96 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp ; 144℃(変色) 実施例97 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)実施
例69と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。 mp:138℃(変色) 実施例98 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:156〜162℃(分解) 実施例99 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)実施
例69と同様にして2、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得る。 mp :168℃(変色) 実施例100 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用い、°標
記化合物を得る。 mp:151℃(変色) 実施例101 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)実施
例69と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。 mp:178℃(変色) (以下余白) 実施例102 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp :183℃(変色) 実施例103 実施例69と同様にして、−当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp :122℃(変色) 実施例104 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:139℃(変色) 実施例105 柱体) 実施例60と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 ”−−11,0° (C−0,73,メタ[α]D ノール) mp:150℃(変色) 実施例106 柱体) 実施例60と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:126℃(変色) [α]   −−33,7@ (C−0,42,メタノ
ール) 実施例107 柱体) 実施例60と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:128℃(変色) [α]   −−11,1’  (C−0,63,メタ
ノール) 実施例108 実施例60と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:138℃(変色) 25、−3.  oo (C−1,02,メタノ[α]
D −ル) 実施例109 −3− [(5−メチル−1,3,4−チアジアゾ実施
例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。 mp:140℃(変色) 実施例110 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。 mp:160℃(変色) 実施例111 イソセフェム−4−カルボン酸(シン異性体)実施例7
9と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合物を
得る。 mp:174℃(変色) 実施例112 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp;120℃(変色) 実施例113 リフルオロ酢酸塩(シン異性体) 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:122℃(変色) 実施例114 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:118℃(変色) 実施例115 オロ酢酸塩(シン異性体) 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:140℃(変色) 実施例116 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp :140℃(変色) 実施例117 一〇−2−イソセフェムー4−カルボン酸 トリフルオ
ロ酢酸塩(シン異性体) 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:150℃(変色) 実施例118 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:138℃(変色) 実施例119 フルオロ酢酸塩(シン異性体) 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mP:130℃(変色) 実施例120 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:123℃(変色) 実施例121 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:1B7℃(変色) 実施例122 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:172℃(変色) 実施例123 ベンズヒドリル 7−アジド−3−((1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−0Δ3−0−
2−イソセフェム−4−カルボキシレ−11,71g 
(3,37ミリモル)を塩化メチレン100 xiに溶
解し、トリエチルアミン0.7if(5,06−ミリモ
ル)を加えた後、水冷下、硫化水素を10分間通じる。 室温で30分間反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して約201!に濃縮する(この溶液を溶液Aと称
する)。 一方、2− (2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル) −2−(ピリジン−4−イルメトキシイミノ)酢
酸(シン異性体)1.76g (3,37ミリモル)、
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.45g (3,
37ミリモル)を塩化メチレン100 xlとジメチル
ホルムアミド(DMF)101!との混液に溶解し、水
冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)0.
69g (3゜37ミリモル)を加えて30分間攪拌す
る。この反応液に上記溶液Aを加えて室温で18時間攪
拌する。反応液を濾過し濾液を濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム
:メタノール−80:1)で分離精製して、微黄色の無
定形粉末として標記化合物1.10gを得る。 mp:138〜139℃ NMR(CD(、!!3 )δ:3.7〜4.2(2H
,m) 、4.3〜4.7 (3H,m)、5.25 
(2H,s)、5.50 (IH,dd)、6.62 
(IH,s) 、6.83 (IH,s)、7.1〜7
.5 (2H,m) 、8.42(2H,d) 、8.
78 (LH,s)実施例124 ベンズヒドリル 7− [2−(2−)ジチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イルメト
キシイミノ)アセトアミド]−3−[(1,3,4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチルコーΔ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)
0.77g:(0,78ミリモル)を酢酸301!と水
201!との混液中、40℃で2時間処理する。反応液
を蒸発乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えて生じる
粉末を濾取し、微黄色の脱トリチル体0.51gを得る
。この粉末0.25gをアニソール存在下、トリフルオ
ロ酢酸31!で処理する。水冷下10分間反応後、ジエ
チルエーテルを加えて生じる粉末を濾取し、標記化合物
0.26.を博る。 mp:119℃(変色)136〜142℃(分解)NM
R(DMSO−dB)δ:3.6〜4.2(2H,m)
 、4.3〜4.8 (3H,m)、5.38 (2H
,s) 、5.73 (IH,dd)、6.79 (I
H,s) 、7.1〜7.5(2H,m) 、7.71
 (2H,d) 、8.69(2H,d) 、9.33
 (IH,d) 、9.44(IH,s) 実施例125 −2− (1−メチル−4−ビリジニオメトキシイベン
ズヒドリル 7− [2−(2−)ジチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イルメトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−[(1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)チオメチル]−Δ302−イソセ
フェム−4−カルボキシレート(シン異性体) 0. 
3O−sr (0゜31ミリモル)をメタノール31ノ
とヨウ化メチル3釘との混液に溶かし、室温で15時間
放置する。 反応液を蒸発乾固し、残渣を酢酸121!と水81!と
の混液中、40℃で2時間処理する。反応液を蒸発乾固
し、アニソール0.5xl存在下トリフルオロ酢酸51
!で処理する。水冷下で10分間反応後、ジエチルエー
テルを加えて生じる微黄色の粉末を濾取して標記化合物
0.26gを得る。 mp :106℃(変色)、138〜142℃(分解9
発泡を認める) NMR(DMSO−dB )δ:3.8〜4.1(2H
,m) 、4.30 (3H,s) 、4.4〜4.7
 (3H,m) 、5.47 (2H,s)、5.75
 (IH,dd)、6.81 (IH,s)、7.92
 (2H,d) 、8.84 (2H,d)、9.37
 (IH,d) 、9.44 (IH,s)実施例12
6 実施例123と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:128〜130℃ 実施例127 ベンジル 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(ピリジン−3−イルメトキシイミノ)ア
セトアミド] −3−[(1,3,4ベンジル 7−[
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル) −
2−(ピリジン−3−イルメトキシイミノ)アセトアミ
ド] −3−[(1゜3.4−チアジアゾール−2−イ
ル)チオメチルコーΔ3−0−2−インセフェム−4−
カルボキシレート(シン異性体)0.67g (0,8
ミリモル)を酢酸301!と水201!との混液中、4
0℃で2時間反応させる。反応液を減圧濃縮し、残渣に
ジエチルエーテルを加えて生じる粉末を濾取し、微黄色
の標記化合物0.41gを得る。 mp:136〜139℃ NMRCCDCRx )δ:2.05 (3H,s) 、3.6〜4.1 (2H,m)、4.
3〜4.75 (3H,m) 、5.20(2H,s)
 、5.30 (2H,bs)、5.64 (IH,d
d) 、6.80 (LH,s)、7、 48  (5
H,s)  、 7. 38  (2H,d)  、8
、 53  (2H,d)  、 9. 15  (I
H,s)実施例128 実施例123と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp :147〜149℃ 実施例129 ベンジル 7− [2−(2−クロロアセトアミドチア
ゾール−4−イル)−2−(ピリジン−4−イルメトキ
シイミノ)アセトアミド]−3−[(1,2,3−チア
ジアゾール−5−イル)チオメチル]−Δ3−Q−2−
イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)0
.7g (0゜95ミリモル)に塩化メチレン601!
およびニトロメタン101!を加え懸濁溶液とする。こ
こに、ニトロメタン101!に無水塩化アルミラム1.
73g (13ミリモル)を溶解させた溶液を滴下する
。反応溶液は黄色から黒褐色に変化する。1時間反応後
、反応液を水501!に注ぎ、酢酸エチル100 xl
で洗浄する。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでpH5と
し、酢酸エチル1001!で抽出する。酢酸エチル抽出
液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、濃縮することにより標記化合物0.2gを
得る。 mp:153℃(変色) NMR(DMSO−dB)δ:3.65〜4.13.(
2H,m) 、4.32〜4.75(5H,m) 、5
.30 (2H,s) 、5.63(IH,dd)  
、 7. 38  (IH,s)  、7. 55  
(2H,d)  、8. 48  (2H,d)  、
8、 53  (IH,s) 実施例130 実施例123と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp :142℃(変色) 実施例131 ドロー4−メチル−5,6−シオキソー1,2゜4−ト
リアジン−3−イル)チオメチルコーΔ37− r2−
 (2−トリフルオロアセトアミドチアゾール−4−イ
ル)−2−(ピリジン−3−イルメトキシイミノ)アセ
トアミド] −3−[(1゜4.5.6−テトラヒドロ
−4−メチル−5,6−シオキソー1.2.4−)リア
ジン−3−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセ
フェム−4−カルボン酸(シン異性体)0.36g (
0,5ミリモル)を、等モル量の炭酸水素ナトリウム水
溶族に溶解した後、凍結乾燥しナトリウム塩とする。つ
い゛で該ナトリウム塩をジメチルホルムアミド(DMF
)617に溶解したのち、水冷下にて1−アセトキシブ
ロモエタン0.1.(0,6ミリモル)を滴下し3時間
反応する。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル501!で
抽出する。酢酸エチル抽圧液を5%炭素水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し1、濾過する。濾液を減圧濃縮すると0.13
gの標記化合物を得る。 mp:129℃(変色)、146℃(分解)NMR(C
D(、IH2)δ:1.30(3H,d) 、2.18
 (3H,s) 、3.36(3H,s) 、3.6〜
4.1 (2H,m)、4.3〜4.7 (3H,m)
 、5.03(IH,q) 、5.30 (2H,s)
 、5.68(IH,dd) 、6.91 (IH,s
)、7.1〜7.8 (2H,m) 、8.4〜8.6
(2H,m) 実施例132 実施例123と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:113℃(分解) 実施例133 ベンズヒドリル 7− [2−(2−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−(ピリジ
ン−3−イルメトキシイミノ)アセトアミド] −3−
[(1−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−4−
ピリジニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェ
ム−4−カルボキシレート クロライド(シン異性体)
0.8gに、アニソールo、sxiの存在下、トリフル
オロ酢酸81ノを加え、水冷下10分間反応させる。反
応溶液にジエチルエーテルを加えて生じる粉末を濾取し
て0.23にの標記化合物を得る。 mp:125℃(変色) 実施例134 実施例124と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:112℃(変色)、129〜135℃(分解) 実施例135 実施例129と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:121〜129℃(分解) 実施例136 実施例123と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:128〜132℃ 実施例137 実施例123と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:136〜141℃ 実施例138 実施例131と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:112℃(変色) 実施例139 実施例127と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:127〜130℃ 実施例140 実施例129と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp :146℃(変色) 実施例141 実施例133と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:154℃(変色) 実施例142 実施例123と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:152℃(変色) 実施例143 実施例124と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp : 126℃(変色)、145〜148℃(分解
) 実施例144 実施例129と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:117℃(分解) 実施例145 実施例133と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:121℃(変色) 実施例146 実施例123と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp;132〜135℃ 実施例147 酸塩(シン異性体) 実施例133と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:133℃(変色) 実施例148 実施例129と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:147℃(変色) 実施例149 チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カル
ボキシレート(シン異性体) 実施例123と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。 mp:124〜129℃ 実施例150 ベンジル ?−[2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシ′イミノアセトアミド]−3−[(
カルバモイルオキシ)メチル]−Δ3−O−2−イソセ
フェム−4−カルボキシレート(シン異性体)0.53
g (1ミリモル)およびトリエチルアミン0.15g
 (1,4ミリモル)を塩化メチレン201!に加える
。水冷下、モノクロロ酢酸無水物0.20.(1,2ミ
リモル)の塩化メチレン3毅溶液を滴下する。滴下終了
後、同温度にて30分間、室温で1時間攪拌する。反応
液を氷水に注ぎ、有機層を分取する。有機層を596塩
酸水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過
後、濾液を濃縮して、淡黄色粉末状の標記化合物0.4
3gを得る。 mp :161℃(変色)、300℃以上実施例151 外体) A) ベンジル 7−アミノ−3−[(1,3゜4−チ
アジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2
−イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)
0.43g (1,05ミリモル)°および3−オキソ
−4−ブロモ−2−シクロペンチルオキシイミノ酪酸0
.36g (1,3ミリモル)の塩化メチレン101!
およびジメチルホルムアミド2111の混合溶媒溶液を
水冷下撹拌する。 この溶液にジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)
0.27g (1,3ミリモル)を一時に加え、1夜反
応させる。析出物を濾去後、濾液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過する。 濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル−1:1)で分離精
製し、ベンジル 7−(3−オキソ−4−ブロモ−2−
シクロペンチルオキシイミノブチラミド)−3−[(1
,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル】−
Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレート(
シン異性体)0.38gを得る。 NMR(CDCN 3 )δ:1.5〜2.1 (8H
。 m) 、3.6〜4.2 (2)I、m) 、4.45
(2H,s) 、4.50 (IH,m) 、4.61
(2H,dd) 、5.25 (2H,s)、5.75
 (IH,dd) 、6.60 (IH,s)、7.3
5 (5H,m) 、8.2 (IH,d)、9.43
 (IH,5) B) ベンジル 7−(3−オキソ−4−ブロモ−2−
シクロペンチルオキシイミノブチラミド)−3−[(1
,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]−
Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレート(
シン異性体)6.64g(10ミリモル)、チオ尿素0
.76g (10ミリモル)および酢酸ナトリウム0.
82゜(10ミリモル)にメタノール1011および水
101!を加え、60℃で1時間加温する。反応終了後
、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH
6,2に調整する。析出する粗結晶を濾取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液:n−ヘキサン:酢酸エチル−1=1
)で分離精製し、標記化合物1.3gを得る。 NMR(CDCN s )δ: 1.53〜2.08(
8H,m) 、3.60〜4.21 (2H,m)、4
.65 (IH,m) 、5.05 (2H,dd)、
5.28 (2H,s) 、5.56 (2H,bs)
、5.73 (IH,dd) 、6.62 (LH,s
)、7、 40  (5H,m)  、 8. 23 
 (IH,d)  、9. 45  (IH,s) 実施例152 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−アセトキシメチル
−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸(シン
異性体)4.4g:(10ミリモル)を0.2Mリン酸
カリウム緩衝液100 ffJに溶解した後、2−メル
カプト−1,3,4−チアジアゾール1.8g (15
ミリモル)を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を滴下してpH6,5に調整する。混合物を65℃に
加温するとpHの上昇が見られる。10%塩酸水でpH
を6.6〜6.7に調整しながら、同温度で6時間反応
させる。反応終了後、10%塩酸水でpH4とし、析出
する沈澱物を濾取する。得られた沈澱物を、7%炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解し、非イオン性吸着樹脂ダイ
ヤイオンHP−20を100g加え、10%塩酸水でp
H3,5に:A整する。該ダイヤイオンHP−20を濾
取し、水洗した後、5%、10%および20%のイソプ
ロパツール水溶液にて溶出し、目的物を含有する溶出液
を減圧濃縮することにより、標記化合物1.2gを得る
。 mp :146℃(変色)、158℃(分解)NMR(
DMSO−d6)δ:3.60〜4.13(2H,m)
 、3.83 (3H,s) 、5.67(IH,d’
d) 、6.75 (IH,s)、7.13 (2H,
bs) 、9.13 (IH,d)、9.49 (IH
,s) 実施例153 △3−0−2−イソセフェム−4−カルボキシレ実施例
1と同様にして、適当な出発原料を用いて、標記化合物
を得る。 mp :165〜172(分解) NMRCCDCD g )δ: 1.48 (9H,s
)、3.95 (3H,s) 、3.7〜4.1 (2
H。 m) 、4.21 (IH,d) 、4.43 (IH
。 d) 、4.5〜4.8 (IH,m) 、5.25(
2H,s) 、5.70 (IH,dd)、7.27 
(IH,s) 、7.35 (5H,m)、8.10 
(IH,s) 、9.16 (IH,d)実施例154 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp :188℃(変色) 実施例155 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:175℃(変色) 実施例156 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 ml):164℃(変色) 実施例157 7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)実施
例70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合
物を得る。 mp:171℃(変色) 実施例158 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp :185℃(変色) 実施例159 [(1−メチルチオメチル−4−ピリジニオ)チ実施例
70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物
を得る。 mp;126℃(変色) 実施例160 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。 mp:136℃(変色) 実施例161 −イソセフェムー4−カルボン酸(シン異性体)実施例
79と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物
を得る。 mp:155℃(変色) 実施例162 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp :185℃(変色) NMR(DMSO−dB)δ; 1.3−2.0 (8H9m) 、3.6−4.1 (
,2H,m) 、4.1−5.7 (7H。 m) 、6.70 (IH,s) 、7.15(2H,
s) 、7.59 (IH,s)、8.23 (IH,
s) 、8.43 (2H,d)、8. 63  (2
H,d)  、 9. 05  (IH。 d) 実施例163 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp:168℃(変色) NMR(DMSO−da)δ; 1.3−2.0 (8H,m) 、3.6−4.0 (
2H,m) 、4.16 (3H,s)、4.2−5.
3 (4H,m) 、5.45(IH,dd) 、6.
70 (IH,s)、7.16 (2H,s) 、8.
32 (2H,d)、8.63 (2H,d) 、9.
05 (IH。 d) 実施例164 (6S、7S)−7−[2−(2−アミノチア異性体) 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp :165℃(変色) 実施例165 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp :160℃(変色) 実施例166 (6S、7S)−7−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセト実施例70と同
様にして、適当な出発原料を用いて、標記化合物を得る
。 mp :160℃(変色)。 実施例167 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp :166℃(変色) 実施例168 (65,75)−7−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド] −3−[(1−エチル−4実施例70と同様に
して、適当な出発原料を用いて、標記化合物を得る。 mp:175℃(変色) 実施例169 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 NMR(DMSO−dB)δ; 3.83 (3H,s) 、3.65−4.05(2H
,m) 、4.3−4.75 (3H,m)、4.95
−5.15 (2H,d)、5.2−5.4 (IH,
m) 、6.75 (IH,s) 、7.05−7.25 (2H。 m)  、 7. 46−7、 61  (IH,dd
)  、8、 24−8. 42  C2H,dd) 
 、8、 55−8. 73  (2H,dd)、 9
. 0−9. 18  (IH,d) 実施例170 柱体) 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp:151℃(褐色に変色) 実施例171 ソセフエムー4−カルボン酸 硫酸塩(シン異性体) 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp:131℃(変色) 実施例172 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 NMR(DMSO−dB)δ; 1、 35−2.0 (8H,、b r) 、3.70
−3.95 (2H,m) 、4.25−4.46 (
IH,m) 、4.55−4.70(2H,dd) 、
5.0−5.15 (IH。 m)、5.20−5.40 (IH,d)、5.48 
(2H,s) 、6.72 (IH,s)、7.10−
7.25 (2H,m)、7、 50−7. 64  
(IH,dd)  、8、 20−8. 35  (2
H,dd)  、8、 60−8. 75  (2H,
dd)  、 9. 0−9. 15  (IH,d) 実施例173 外体) 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp : 148℃(変色) 実施例174 セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)実施例
70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標記化合
物を得る。 mp:158℃(変色) 実施例175 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp:156℃(変色) 実施例176 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp:155℃(変色) 実施例177 体) 実施例79と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得・る。 mp:167℃(変色) 実施例178 実施例59と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp :126−129℃ 実施例179 実施例59と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp:124−127℃ 実施例180 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp:154℃(変色) 実施例181 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 mp:155℃(変色) 実施例182 実施例70と同様にして、適当な出発原料を用いて、標
記化合物を得る。 NMR(DMSO−dB)δ:1.3〜19(8H,b
r、)  、2. 14  (3H,s)  、3、 
70〜3. 90  (2H,m)  、4. 27〜
4、 75  (3H,m)  、4. 8〜4. 9
5  (IH。 br、  )  、5. 14  (2H,s)  、
5. 45〜5、 70  (IH,m)  、6. 
70  (LH,s)  、8、15〜8. 35  
(2H,dd)  、8.65〜8、 85  (2H
,dd)、8. 95〜9.10(IH,d) 実施例183 ベンズヒドリル (6S、7S)−7−アジド−3−(
ピリジン−4−イルチオメチル)−Δ3−0−2−イソ
セフェムー4−カルボキシレート13.60gを塩化メ
チレン150 xlに溶解する。 水冷下、トリエチルアミン5.67m1を加え、硫化水
素ガスを10分間通じる。次いで、室温に戻し、40分
間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、濾過する。得られた濾液を溶液Aとする。 2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
4−イル)−2−、メトキシイミノ酢酸(シン異性体)
9gの塩化メチレン150 xl懸濁液に水冷下、ジシ
クロへキシルカルボジイミド(DCC)6.16gを加
え、10分間撹拌した後、上記溶液Aを加え、水冷下1
時間、さらに室温で15時間反応する。反応終了後、反
応液を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(溶出液;クロロホルム二〇−ヘキサン
−9=1)で分離精製し、標記化合物15.02gを得
る。 淡黄色板状晶 mp’:140〜142℃ 製剤例1 7− [2−(2−アミノチアゾール −4−イル)−2−メトキシイミノ アセトアミド]−3−[(カルバモイルオキシ)メチル
]−Δ3−0−2− インセフェム−4−カルボン酸 (シン異性体)             200ta
gブドウ糖               250 m
g注注射薫蒸溜水            適量全量 
              5猷注射用蒸溜水に、7
−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノアセトアミド] −3−[(カルバモイル
オキシ)メチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−
カルボン酸(シン異性体)およびブドウ糖を溶解させた
後、51!アンプルに注入し、窒素置換後、121℃で
15分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。 製剤例2 7− [2−(2−アミノチアゾール −4−イル)−2−メトキシイミノ アセトアミド]  −3−[(1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセ
フェム −4−カルボン酸(シン異性体)     100gア
ビセル(商標名、旭化成■製)40gコーンスターチ 
            30gステアリン酸マグネシ
ウム        2gTC−5(商標名、信越化学
工業沖製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)  
10gポリエチレングリコール−eooo      
a gヒマシ油                40
g:エタノール               40g
7− [2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド] −3−[(1,3,
4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−
0−2−イソセフェム−4−カルボン酸(シン異性体)
、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネ
シウムを、混合研磨後、糖衣R10mmのキネで打錠す
る。得られた錠剤をTC−5、ポリエチレングリコール
−6000、ヒマシ油およびエタノールからなるフィル
ムコーティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコー
ティング錠を製造する。 製剤例3 7− [2−(2−アミノチアゾール −4−イル)−2−アリルオキシ イミノアセトアミド]−3− [(1,3,4−チアジアゾール −2−イル)チオメチル]−Δ3 一〇−2−イソセフェムー4− カルボン酸(シン異性体)         2g精製
ラノリン              5gサラシミツ
ロウ             s−g白色ワセリン 
            88g全量        
      100gサラシミツロウを加温して液状と
なし、次いで7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−アリルオキシイミノアセトアミド]−3
−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメ
チル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸
(シン異性体)、精製ラノリンおよび白色ワセリンを加
え、液状となるまで加温後、固化しはじめるまで攪拌し
て、上記組成の軟膏剤を得る。 [抗菌試験] 下記に示す供試化合物について、種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻止
濃度(MIC)を求めた。 [CHEMOTHERAPY、22.1126〜112
8 (1974)参照] 得られた結果を第1表に示す。 なお、各種菌は1×106菌数/yf(0,D。 600mμ、0.07〜0.16)に調整した。 供試化合物 Nnl :  7− [2−(2−7ミノチアゾールー
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミドコ−3−
[(カルバモイルオキシ)メチル]−Δ3−0−2−イ
ンセフェム−4−カルボン酸(シン異性体) 迎2:  7− [2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−[(
1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]
−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸(シン
異性体)N13 :  7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−アリルオキシイミノアセトアミ
ド] −3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イ
ル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−
カルボン酸(シン異性体) 臘4:  7− [2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−[(
1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−5,6−
シオキソー1.2.4=トリアジン−3−イル)チオメ
チル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸
(シン異性体) 迎5:  7− [2−(2−トリフルオロアセトアミ
ドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド]−3−[(カルバモイルオキシ)メチル]−Δ
3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸(シン異性
体)Nn5:  7−[2−(チアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド]−Δ3
−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸(シン異性体
) Nn7:  7−[2−(2−7ミ15−rソール−4
−イル)−2−プロパルギルオキシイミノアセトアミド
]−3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)
チオメチル]−Δ3−〇−2−イソセフェム−4−カル
ボン酸トリフルオロ酢酸塩(シン異性体) rI&lB:  7−[2−(2−7ミ/チア/−ルー
4−イル”) −2−(ピラゾール−3−イル)メトキ
シイミノアセトアミド] −3−[(1゜3.4−チア
ジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−
イソセフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(シ
ン異性体)Nn9 :  7− [2−(2−アミ/+
7/−ルー4−イル)−2−(2−クロロエトキシ)イ
ミノアセトアミド] −3−[(1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソ
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体) 迎10:  7−[2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−シクロプロピルメチルオキシイミノアセト
アミド] −3−[(1,3゜4−チアジアゾール−2
−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−
4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(シン異性体)陽1
1:  7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−シアノメチルオキシイミノアセトアミド] −
3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオ
メチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン
酸トリフルオロ酢酸塩(シン異性体) 臘12:  7−[2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メチルチオメトキシイミノアセトアミド]
 −3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)
チオメチル]−Δ3−〇−2−インセフェム−4−カル
ボン酸(シン異性体) Nn13:  7−[2−(2−7ミ)f71−/L、
 −4−イル)−2−ベンジルオキシイミノアセトアミ
ド] −3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−イ
ル)チオメチル]−Δ3Q−2−イソセフェム−4−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩(シン異性体) 陽14 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −3
−[(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメ
チルコーΔ3−0−2−インセフェム−4−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩(シン異性体) 迎15:  (6S、7S)−7−[2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド] −3−[(1,3,4−チアジアゾール−2−
イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(シン異性体)陽16
:  (65,7S)−7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−シアノメトキシイミノアセトア
ミド] −3−[(1゜3.4−チアジアゾール−2−
イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(シン異性体)1’l
&l17 :  7− [2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −
3−[(1−メチル−4−ピリジニオ)チオメチル]−
Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩(シン異性体) 迎1s:  7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −3−
[(1−カルボキシメチル−4−ピリジニオ)チオメチ
ル〕−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸ト
リフルオロ酢酸塩(シン異性体) 臘19:  7−[2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−シアノメトキシイミノアセトアミドコ −
3−[(1−メチル−4−ピリジニオ)チオメチル]−
Δ3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩(シン異性体) 鷹20 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −3
−[(ピリジン−4−イル)チオメチル]−Δ3−0−
2−イソセフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
(シン異性体)r1121 :  7− [2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド] −3−[(1,3,4−)リアゾール−
2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−インセフェム
−4−カルボン酸(シン異性体)鳩22 :  7− 
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド]−3−[(1−アリル−IH
−テトラゾール−5−イル)チオメチルコーΔ3−Q+
。 2−イソセフェム−4−カルボン酸(シン異性体) 迎23 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−
[(4−メチル−5−カルボキシメチルチアゾール−2
−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−インセフェム−
4−カルボン酸(シン異性体) 陽24 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−
[(1−カルボキシメチル−IH−テトラゾール−5−
イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4
−カルボン酸(シン異性体) 庫25 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −3
−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−IH−テトラゾ
ール−5−イルコチオメチル]−Δ3−0−2−インセ
フェム−4−カルボン酸(シン異性体) 迎26 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −3
−[(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)チオメ
チル]−Δ3−0−2−インセフェム−4−カルボン酸
(シン異性体)陽27 :  7− [2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−シクロペンチルオキシ
イミノアセトアミド] −3−[(1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イ
ソセフェム−4−カルボン酸(シン異性体) Nn28 :  7− [2−(2−7ミ)f7/−ル
ー4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −
3−[[1−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)
エチル]−1H−テトラゾール−5−イルコチオメチル
]−Δ3−〇−2−インセフェム−4−カルボン酸(シ
ン異性体) F#L29 :  7− [2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] 
−3−[[1−メチル−6,7−ジヒドロー4− (5
H−1−ビリンジニオ)〕チオメチル]−Δ3−0−2
−インセフェム−4−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩
(シン異性体) 臘30 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3−
[(6,7−シヒドロー5H−1−ピリンジン−4−イ
ル)チオメチル]−Δ3−Q’)−イソセフェム−4−
カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩(シン異性体)Nn3
1 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −3−[
[1−カルボキシメチル−6゜7−シヒドロー4− (
5H−1−ピリンジニオ)コチオメチル]−Δ3−0−
2−インセフェム−4−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸
塩(シン異性体) N132 :  7− [2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−シアノメチルオキシイミノアセトア
ミド] −3−[[1−カルボキシメチル−6,7−シ
ヒドロー4− (5H−1−ビリンジニオ)]]チオメ
チル]−Δ3−〇−2−インセフェム4−カルボン酸ジ
トリフルオロ酢酸塩(シン異性体) 臘33 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル) −2−(2−カルボキシ−2−プロポキシ
イミノ)アセトアミド] −3−[[1−メチル−6,
7−シヒドロー4−(5H−1−ピリンジニオ)コチオ
メチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4〜カルボキ
シレート(シン異性体) 陽34 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド] −3−[[1−メチル−6゜7−シヒドロー4
− (5H−1−ビリンジニオ)]チオメチルコーΔ3
−0−2−インセフェム−4−カルボン酸ジトリフルオ
ロ酢酸°塩(シン異性体) 迎35 :  (6S、7S)−7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−シクロペンチルオキシ
イミノアセトアミド]−3−[(1,2,3−チアジア
ゾール−5−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソ
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体) 迎36 :  (6S、75)−7−[2−(2〜アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド]−3−[[1−メチル−6,7−シヒドロー4
− (5H−1−ピリンジニオ)]チオメチル]−Δ3
−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸ジトリフルオ
ロ酢酸塩(シン異性体) Nn37二 7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル) −2−(ピリジン−4−イルメトキシイミノ
)アセトアミド] −3−[(1゜3.4−チアジアゾ
・−ルー2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソ
セフェム−4−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩(シン
異性体) F!IL38 :  7− [2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−[(1−メチル−4−ピリジニ
オ)メトキシイミノアセトアミド] −3−[(1,3
,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチルコ−Δ3
−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸ジトリフルオ
ロ酢酸塩(シン異性体) Nn39:  ベンジル7−[2−(2−7ミノチアゾ
ールー4−イル)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ
イミノ)アセトアミトコ−3−[(1−メチル−1,3
,4−トリアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−
0−2−インセフェム−4−カルボキシレート(シン異
性体) IIl&L40 :  7− [2−(2−ベンジルオ
キシカルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−(
ピリジン−2−イルメトキシイミノ)アセトアミド]−
3−[[1−メチル−6,7−シヒドロー4− (5f
(−1−ピリンジニオ)コチオメチル]−Δ3  Q−
2−イソセフェム−4−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸
塩(シン異性体) 迎41 ;  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド]−3−[(5−カルバモイル−1,3,4−チア
ジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−
イソセフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(シ
ン異性体) 迎42 ;  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド] −3−[(5−カルボキシメチル−1,3,4
−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0
−2−イソセフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩(シン異性体) Nn43 :  7− [2−(2−7ミノチアゾール
ー4−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド]−3−’[(5−カルボキシメチル−4−メチ
ル−1,3−チアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ
3−0−2−イソセフェム−4−カルボン酸トリフルオ
ロ酢酸塩(シン異性体) 迎44 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド] −3−[(5−ヒドロキシメチル−1,3,4
−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0
−2−インセフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩(シン異性体) 迎45 : 、7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド] −3−[(5−シアノ−1゜3.4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソ
セフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(シン異
性体)迎46 :  7− [2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]
 −3−[(1−カルバモイルメチル−4−ピリジニオ
)チオメチル]−Δ3−0−2−インセフェム−4−カ
ルボキシレート(シン異性体) 迎47 :  7− [2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−シアノメトキシイミノアセトアミド]
 −3−[(1−カルバモイルメチル−4−ピリジニオ
)チオメチル]−Δ3−〇−2−イソセフェム−4−カ
ルボキシレート(シン異性体) 迎48:  7− [2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド] −3−
[(5−カルボキシメチル−1゜3.4−チアジアゾー
ル−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフ
ェム−4−カルボン酸(シン異性体) 迎49 :  (6S、7S)−7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−シアノメトキシイミノ
アセトアミド] −3−[(1−カルバモイルメチル−
4−ピリジニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセ
フェム−4−カルボキシレート(シン異性体) Nn50 :  (6S、7S)−7−[2−(2−7
ミノチアゾールー4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド] −3−[(1−メチル−4−ピリジニオ)
チオメチルコーΔ3−Q−2−イソセフェム−4−カル
ボキシレート(シン異性体) N151 :  (6S、7S)−7−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド] −3−[(1−カルバモイルメチル−4−
ピリジニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェ
ム−4−カルボキシレート(シン異性体) N152:  (6S、7S)−7−[2−(2−7ミ
ノチアゾールー4−イル)−2−シクロペンチルオキシ
イミノアセトアミド]−3−[[1−(2−ヒドロキシ
エチル)−4−ピリジニオコチオメチル]−Δ3−0−
2−インセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体
) 陽53 :  (6S、7S)−7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−シクロペンチルオキシ
イミノアセトアミド]−3−[(1−エチル−4−ピリ
ジニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体) NL54 :   (6S、7S)−7−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド]−3−[(1−アリル−4−ピリジニオ)
チオメチルコーム3−Q−2−イソセフエム−4−カル
ボキシレート(シン異性体) Nn55:  (6S、7S)−7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド] −3−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−
4−ピリジニオコチオメチル]−Δ3−0−2−インセ
フェム−4−カルボキシレート(シン異性体) 迎56 :   (6S、7S)−7−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−シクロペンチルオキ
シイミノアセトアミド]−3−[(1−メチル−2−ピ
リジニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム
−4−カルボン酸 硫酸塩(シン異性体) Nn57 :  (6S、7S)−7−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−シクロペンチルオキ
シイミノアセトアミド]−3−[(1−アリル−4−ピ
リジニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム
−4−カルボキシレート(シン異性体) Nn58:  (6S、7S)−7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−シアノメトキシイミノ
アセトアミド] −3−[(1−カルボキシメチル−4
−ピリジニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフ
ェム−4−カルボキシレート(シン異性体) 迎59 :  (6S、7S)−7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド] −3−[(1−カルボキシメチル−4−ピリ
ジニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体) 陽60 :  (6S、7S、)−7−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−カルボキシメトキシ
イミノアセトアミド] −3−[(1−メチル−4−ピ
リジニオ)チオメチルコ−Δ3−0−2−インセフェム
−4−カルボキシレート(シン異性体) ra61 :  (6S、7S)−7−[2−(2−7
ミノチアゾールー4−イル)−2−(2−カルボキシ−
2−プロポキシイミノ)アセトアミド] −3−[(1
−メチル−4−ピリジニオ)チオメチル]−Δ3−0−
2−イソセフェム−4−カルボキシレート(シン異性体
)Nn62 :  (6S、7S)−7−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−シクロブチルオキ
シイミノアセトアミド] −3−[(1,3,4−チア
ジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0−2−
イソセフェム−4−カルボン酸(シン異性体) を遡63 :   (6S、7S)−7−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド] −3−[(1−メチル−2−ピリジニオ
)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4−カ
ルボキシレート(シン異性体) Nn64 :  (6S、7S)−7−[2−(2−7
ミノチアゾールー4−イル)−2−シアノメトキシイミ
ノアセトアミド] −3−[(1−メチル−4−ピリジ
ニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセフェム−4
−カルボキシレート(シン異性体) 陽65 :  C6s、7S)−7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−シクロブチルオキシイ
ミノアセトアミドコ−3−[(1−メチルチオメチル−
4−ピリジニオ)チオメチル]−Δ3−0−2−イソセ
フェム−4−カルボキシレート(シン異性体)(以下、
余白) 手  続  補  正  書(自発)(1昭和63年5
月2遅) 特許庁長官  小 川 邦 夫 殿 1、事件の表示 昭和62年特 許願 第45449号 2、発明の名称 抗   菌   剤 住 所   東京都千代田区神田司町2丁目9番地名称
  大塚製薬株式会社 代表者大塚明彦 5、補正命令の日付(自発) 1 明細書、第388頁、初行の「製剤例1」の前に、
下記実施例を追加する。 実施例184 実施例105で得られた(6S、7S)−7−[2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−2−シクロペンチ
ルオキシイミノアセトアミド] −3−[(1,3,4
−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]−Δ3−0
−2−イソセフェム−4−カルボン酸(シン異性体)を
、慣用の方法にてナトリウム塩に導き、標記化合物を得
た。 mp :180℃より分解 [α] 20、−42° (C−1、水)適当な出発原
料を用いて、実、施例79と同様にして、下記実施例1
85及び186の化合物を得る。 実施例185 淡黄色粉末 mp:155℃(変色) 実施例186 微黄色粉末 mp:152℃(変色) 適当な出発原料を用いて、実施例70と同様にして、ま
た必要に応じて塩に導き、下記実施例187から196
の化合物を得る。 実施例187 白色稜状晶 mp :163℃(変色) 実施例188 白色粉末 mp :152℃(変色) 実施例189 淡黄色粉末 mp : 143℃(変色) 実施例190 液種色粉末 mp:181℃(変色) 実施例191 (6S、7S)−7−[2−(2−アミノチ白色稜状晶 mp:164℃(変色) 実施例192 淡黄色粉末 mp7172℃(変色) 実施例193 (6S、7S)−7−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−アリルオキシイミノアセトアミド]−
3−[(1−カルバモイル白色稜状晶 mp:171℃(変色) 実施例194 白色稜状晶 mp:178℃(分解) 実施例195 −3− [(1−カルバモイルメチル−4−ピリジニオ
)チオメチルコーΔ3−0−2−イソセ異性体) 微黄色粉末 mp :152℃(変色) 実施例196 柱体) 白色粉末 mp :173℃(変色)         」(以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素原子、アミノ基、低級アルカノイ
    ルアミノ基、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、
    フェニル基を1〜3個有するフェニル低級アルキルアミ
    ノ基、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基また
    は低級アルコキシカルボニルアミノ基; R^2は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
    、低級アルキニル基、シクロアルキル基、テトラヒドロ
    ピラニル基または基; −A−R^4 (式中、Aは低級アルキレン基、R^4はシアノ基、カ
    ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置
    換低級アルキル基、低級アルキルチオ基、チアゾリル基
    、イミダゾリル基、シクロアルキル基、フェニル基、テ
    トラヒドロフラニル基、オキサゾリル基、4−低級アル
    キル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボニル
    基、トリチル基を有することあるピラゾリル基、または
    低級アルキル基を有することあるピリジル基を示す); R^3は水素原子、メチル基、低級アルカノイルオキシ
    メチル基、カルバモイルオキシメチル基、低級アルコキ
    シメチル基、または窒素原子および硫黄原子からなる群
    より選ばれたヘテロ原子を1〜4個有する不飽和ヘテロ
    環チオメチル基を示し、該ヘテロ環チオメチル基のヘテ
    ロ環部分は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
    アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基を
    1〜3個有するフェニル低級アルコキシカルボニル低級
    アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低
    級アルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基、カルバモ
    イル基、シアノ基、低級アルキル置換アミノ低級アルキ
    ル基、ピペリジニル低級アルキル基、ピロリジニル低級
    アルキル基、カルバモイル低級アルキル基およびシアノ
    低級アルキル基からなる群より選ばれた置換基を1〜3
    個または4−低級アルキル−1−ピペラジニル低級アル
    キル基を有していてもよい。 ただし、R^1がアミノ基、低級アルカノイルアミノ基
    、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基
    を1〜3個有するフェニル低級アルキルアミノ基、フェ
    ニル低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アル
    コキシカルボニルアミノ基であり、かつR^3が水素、
    メチル基または低級アルカノイルオキシメチル基である
    場合には、R^2はシクロ低級アルキル基、テトラヒド
    ロピラニル基または基; −A−R^4′ (式中、Aは前記と同じ、R^4′はシアノ基、シクロ
    アルキル基、テトラヒドロフラニル基もしくは4−低級
    アルキル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボ
    ニル基を示す)を示すものとする。] で表される2−オキサ−イソセフェム誘導体、それらの
    化合物の医薬的に許容される塩、それらの4位のカルボ
    ン酸エステル化合物および該化合物の第4級アンモニウ
    ム塩からなる群から選ばれた少なくとも一種を有効成分
    として含有することを特徴とする抗菌剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1996028453A1 (fr) * 1995-03-10 1996-09-19 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Procedes de production de derives de 2-isocepheme

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JPS57192387A (en) * 1981-05-13 1982-11-26 Roussel Uclaf Novel compounds derived from 2-aminothiazolyl- 2-oxyiminoacetamidobicyclooctene carboxylic acids, manufacture, use as drug, composition and novel intermediate products

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