JPH05508625A - 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なセファロスポリン化合物およびその製法発明の分野 本発明は強くて広範囲の抗菌作用を有する新規なセファロスポリン化合物、その 製薬学的に許容可能な無毒性塩および生理学的に加水分解可能なエステル、水和 物および溶媒和物に関する。 また、本発明はこれらの化合物の製法およびこれらを活性成分として含有する医 薬組成物に関する。 先行技術に関する説明 セファロスポリン系抗生物質は人体および動物において、病因性細菌による疾病 を治療するのに広く用いられる。かかる抗生物質は他の抗生物質に対する耐性の ある細菌、例えば、ペニシリン耐性細菌による疾病の治療とペニシリン過敏性患 者の治療において有用である。 多くの場合において、ダラム陽性菌およびグラム陰性菌の全てに対して抗細菌性 を示す抗生物質を用いるのが望ましい。これと関連して、いろいろな態様の広範 囲なセファロスポリン系抗生物質を開発するために多くの研究が行われてきた。 例えば、英国特許第１．３９９．１３８６号の公報には、一般式（Ａ）の７β− アシルアミド−セフ−３−エム−４−カルボキシル酸が述べられている。 （式中、Ｒは水素または有機基であり、Ｒ１は炭素原子を経て酸素原子に結合し たエテール化１価有機基であり、ＢはＳまたはＳ４０であり、Ｐは有機基である ） 前記のような種類の化合物が発見されて以後、特定微生物、特にグラム陰性菌に 対して改善された抗菌活性を有する抗生物質を開発するために多くの研究が続け られてきた。このような努力の一例として、英国特許第１．５２２．１４０号の 公報には、一般式（Ｂ）のセファロスポリン抗生物質［ここで、化合物はシン異 性体であるか、シン異性体を少なくとも９０％以上含むシンとアンチ異性体との 混合物として存在する］が開示されている。 （式中、Ｒ′はフリルまたはチェニル基であり、Ｒ′はＣ１−４アルキル基、Ｃ ３−４シクロアルキル基、フリルメチルまたはチェニルメチル基であり、Ｒ″は 水素、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシメチル、スルホニルまたはメチル 基である） 最近、前記一般式（Ｂ）で示されるようにセフェム核の７−位置にアシルアミド 基を導入し、３−位置に特定な基を導入させる等の方法により新規で、より改善 された抗生物質を開発しようと多くの努力がなされてきた。（フジサワに譲渡さ れたベルギー特許第８５２．４２７号；フェキスト社に譲渡されたイギリス特許 第１．６０３．２１２号および第１，６０４，９７１号：チバガイキに譲渡され たヨーロッパ特許出願筒４７．９７７号：バイエルに譲渡されたヨーロッパ特許 出願筒７４．５６３号：フジサワに譲渡された米国特許第４，３９０．５３４号 およびヨーロッパ特許出願筒６２．３２１号参照）。これらの先行文献の中、と くに関心深いものはグラックソに譲渡された米国特許第４．　２５８，０４１号 および第４．３２９．４５３号である。 特に、米国特許第４．３２９．４５３号に請求された“セフタジブイム（Ｃｅｆ ｔａｚｉｄｉｍｅ）−として知られているセファロスポリン化合物は、β−ラク タム抗生物質で治療しにくい多様な微生物に対して広範囲の抗生作用を有す強力 のセフェム誘導体であり、商業的に成功した前記のセフタジブイムは下記式で表 される。 ヨーロッパ特許出願筒３９７．５１１号に記述した通りに、本発明者らはまた下 記式（Ｄ）の新規なセファロスポリン抗生物質化合物、その薬剤学的に許容可能 の無毒性塩、生理学的に加水分解可能のエステルおよび溶媒和物が驚（べき広範 囲な微生物に対して優れた抗生作用を有するということを発見した。 ［式中、Ｒ８はＣ１，４アルキル基、Ｃ３−４アルケニル基、Ｃ３−４アルキニ ル基または−Ｃ（Ｒ”）（Ｒ’）ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ１およびＲ′は同一また は異なって、各々水素またはＣｌ−４アルキル基であるか、Ｒ“およびＲ′はそ れらが結合している炭素原子と一緒になってｃｓ−ｉシクロアルキル基を形成す る）であり、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、Ｃｌ−４アルケニル基、ＣＭ−７シク ロアルキル基、所望によりＣ１−、アルキル置換されたアミノ基、フェニル基ま たはＣ１−４アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシなどか ら選ばれる２個またはそれ以下の置換基で置換された２−１４−１６−置換フェ ニル基であり、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル基であり、ＱはＮまたはＣＨ である］前記の式（Ｄ）のセファロスポリン化合物はシン異性体であるかシン異 性体を少なくとも９０％以上含むシンとアンチ異性体との混合物であることもで きる。 また、前記の式（Ｄ）のＲ８基が−Ｃ（Ｒ”）（Ｒ′）ＣＯ＊Ｈであり、Ｒ″と Ｒ“が互いに異なる場合、Ｒ１とＲ′が結合した炭素原子がキラル中心になって これらの化合物はジアステレオマーとなる。 発明の概要 意外にも、本発明者らは前記の式（Ｄ）のＲｏが−Ｃ（Ｒつ　（Ｒ″＞　ｃｏｚ Ｈであり、ＲｏとＲ”が異なってそれらが結合した炭素がキラル中心になった場 合、式（Ｄ）のＲおよびＳジアステレオマーを分離すると、特にＳ異性体が優れ た抗菌作用を現すことも発見した。 したがって、本発明の主目的は式（Ｉ−８）および（１−Ｒ）の新規なセファロ スポリンおよびその製薬学的に許容され得る無毒性塩およびその生理学的に加水 分解可能なエステル、水和物および溶媒和物を提供するものである。 具体的に、本発明のＳ異性体は下記式（Ｉ−Ｓ）で表され、Ｒ異性体は（１−Ｒ ）で表される。 ［式中、ＲＩはＣｌ−４アルキル基、Ｃ，−、アルケニル基、Ｃｌ−４シクロア ルキル基、所望によりＣｌ−４アルキルで置換されたアミノ基、フェニル基また はＣ１−、アルキル、Ｃｌ−ｓアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシなどから 選ばれる二種またはそれ以下の置換基で置換された２−１４−または６−置換フ ェニル基であり、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ８およびＲ’ は互いに興なって、水素またはＣｌ−４アルキル基であり、ＱはＮまたはＣＨで ある］本発明のさらに望ましいセファロスポリン化合物はＲ１がＣｌ−４アルキ ル、Ｃトイアルケニルまたはアミノ基であり、Ｒ２が水素またはＣｌ−Ｚアルキ ル基であり、Ｒ′およびＲ’が互いに異なって水素またはＣ１−１アルキル基で あり、ＱがＣＨである式（Ｉ−３）のＳ−異性体である。 本発明の最も望ましいセファロスポリン化合物はＲ１がメチル、エチルまたはア ミノ基であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、ＲｏおよびＲ１が互いに興なっ て、水素またはメチルであり、ＱはＣＨである式（１−３）のＳ−異性体である 。 本発明のもう一つの態様は前記式（１−Ｓ）および（１−Ｒ）の各々の異性体化 合物（以下、式（Ｉ）と総称する）の製法を含む。 本発明の追加の態様は式（Ｉ）のジアステレオマーの製薬学的に許容され得る　 ゛無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒和物およびこれ らの製法に関するものである。 本発明のさらに追加の態様は式（１）で表したセファロスポリン化合物およびそ の製薬学的に許容され得る誘導体一種以上を含む医薬組成物に関するものである 。 発明の詳細な説明 前記の式（Ｉ）の新規なセファロスポリン化合物はＱＣ（Ｒつ　（Ｒ’）Ｃｏ。 Ｈラジカルを有する場合、シン異性体またはシン異性体を少なくとも９０％以上 、アンチ異性体を１０％以下含むシンとアンチ異性体との混合物として存在する 。 また、本発明による式（Ｉ）の化合物は互変異性体の形態で存在することかでき 、このような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。即ち、式（１）において、 ＱがＣＨである場合、アミノチアゾリル基が次のように互変してその互変異性体 であるイミノチアゾリニル基を形成する。 また、式（Ｉ）のＱがＮの場合、アミノチアゾリル基は次のようにイミノチアゾ リニル基に互変し得る。 さらに、式（１）の化合物は共鳴異性体を有することのできる。従って、例えば 、本発明の化合物を式（Ｉ−Ｓ）で表した場合、その化合物は式（Ｉ−３）−ま たは（Ｉ−３）’等の共鳴構造も含むものと見なす。 同様に、式（Ｉ−Ｒ）の化合物の場合にも共鳴異性体が含まれる。 −ジオキソラン−４−イル−エステル等があり、その他にフエニシリンおよびセ また、本発明は前記式（Ｉ）と総称されたジアステレオマーの薬剤学的に許容さ れ得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒和物も本発 明の範囲内に含まれる。前記式（１）で表されるセファロスポリン化合物の薬剤 学的に許容可能な塩としては、通常の無毒性塩が適するが、例えば、アルカリ金 属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土金属塩（例え ば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）などの金属塩とアンモニウム等の無機塩 ；有機アミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェ タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩 、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ５Ｎ−−ジベン ジルエチレンジアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェニ ルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチルレンジアミン塩等）、有機カルボ ン酸またはスルホン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）等の有 機塩：無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）；塩基 性または酸性アミノ酸の塩（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン 酸、リジン等）などがあり、アルカリ金属塩、アルカリ土金属塩、無機酸塩、有 機カルボン酸塩、塩基性または酸性アミノ酸の塩が望ましく、特に、ナトリウム 塩、カリウム塩、塩酸塩または硫酸塩がもっとも望ましい。 前記薬剤学的に許容可能な無毒性塩は、式（Ｉ）の化合物と前述した塩に相当す る酸または塩基工ないし４当量とを水または水と水混和性溶媒（例えば、メタノ ール、エタノール、アセトニトリル、アセトン等）との混合物のような溶媒の存 在下に反応させることによって製造できる。 式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルは例えば、メトキシカル ボニルオキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシ−１−エチル、インダニル 、フタリゾイル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキシメ チル、フェニルグリシルオキシメチルまたは５−メチル−２−オキソ−１，３フ アロスボリン系抗生物質の分野に広（用いられる生理学的に加水分解可能なエス テルが用いられる。これらの中でも、メトキシカルボニルオキシメチル、１−メ トキシカルボニルオキシ−１−エチル、メトキシメチルまたはピバロイルオキシ メチルが望ましく、特にメトキシカルボニルオキシメチルまたはメトキシメチル がもっとも望ましい。 前記エステル等は公知の方法によって製造し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物を 塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたは重炭酸ナトリウム）の存在下 に相当するハロゲン化アルキル（例えば、塩化メトキシメチルまたは塩化メトキ シカルボニルオキシメチル）と反応させることによって製造できる。 前記式（Ｉ）のセファロスポリン化合物の溶媒和物の例としては水混和性溶媒（ 例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリル、望ましくは エタノール）との溶媒和物が挙げられる。 本発明はまた活性成分として式（１）の化合物一種以上と製薬用担体、賦形剤ま たは他の添加剤とを含む薬学組成物も含む。 本発明の式（Ｉ）の抗生物質化合物は投与のために単位投与量または多投尊貴の 容器に入れて製剤化し得る。この組成物は油性または水性媒質中の液剤、懸濁剤 または乳剤の形態で投与することができ、通常の分散剤、懸濁化剤または安定化 剤などが含める。また、活性成分を乾燥粉体に製剤化し得るが、この乾燥粉体は 使用前、発熱物質非含有滅菌水で溶かして用いる。式（Ｉ）の化合物はココアバ ターまたはグリセリド等の通常のざ剤基材を含むざ剤に製剤化することもできる 。 単位投与量形の薬学組成物は患者の体重と年齢および疾病の特殊な性質と症状の 深刻性などの因子によって式（１）の化合物の活性成分を約５０ないし１５００ ｍｇ含んでいることが望ましい。一般的に、所望の結果を得るためには投与の頻 度と経路によって、−口約５００ないし５０００ｍｇの活性化合物を投与するこ とが有利である。成人の場合には筋肉内または静脈内の投与の際、−日総１５０ ないし３０００ｍｇを投与すれば十分であるが、特定の細菌による感染症を治療 する場合、−日没尊貴が多くなる。目的に応じて、本発明の化合物はペニシリン または他のセファロスポリン化合物などの他の抗生物質と組合わせて投与できる 。 本発明の化合物は、前記で説明したように、ダラム陽性菌および多様なグラム陰 性薗、特にシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に対して広範囲で強い抗 菌活性を示す。また、これらの化合物は多くのグラム陰性菌により生成されるβ −ラクタマーゼに対して高い安全性を有する。 式（１）のジアステレオマーなどは多様な方法により製造することができる。 その中の一つは簡単に異性体などの混合物を溶離剤を用いてクロマトグラフィー にかけてＳおよびＲ異性体に分離することである。 分離工程に用いられる溶離剤の例としては緩衝液と水混和性溶媒（例：メタノー ル、アセトニトリル、イソプロパツール）の混合液、望ましくは緩衝液とアセト ニトリルの混合液がある。 前記の分離工程は下記の条件下で行われる。 溶離剤、緩衝液／ＣＨ３ＣＮ＝８５／１５〜９５１５　（ｖ／ｖ）（緩衝液：燐 酸塩、ＰＨ７，０，０，ＯＩＭ）カラム：ＯＤＳカラム 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 式（１）の化合物の望ましい製法は、次の式（ＩＩ−Ｓ）または（ＩＩ−Ｒ）の 化合物（以下、式（ＩＩ）と総称する）を次の式（ＩＩＩ）の化合物と溶媒の存 在下に反応させることを含む。 ［式中、Ｒｏ、Ｒ１、Ｒ１，Ｒ２およびＱは前記で定義したのと同じであり、ｎ は０または１であり　Ｒ３は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ４は水素または カルボキシ保護基であり、Ｒｓは水素またはカルボキシ保護基であり、Ｌは脱離 基である］ アミノ保護基のＲ３としてはアシル、置換または非置換のアリール（低級）アル キル基（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルおよび４− メトキシベンジル）、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリクロロメチルおよび トリクロロエチル）、テトラヒドロピラニル、置換のフェニルチオ、置換のアル キリデン、置換のアルアルキリデンまたは置換のシクロアルキルリデンがある。 アミノ保護基として適するアシル基の例としてはＣ１−６の低級アルカノイル（ 例えば、ホルミルおよびアセチル）　、Ｃ２−６のアルコキシカルボニル（例え ば、メトキンカルボニルおよびエトキシカルボニル）、低級アルカンスルホニル （例えば、メタンスルホニルおよびエタンスルホニル）、またはアリール（低級 ）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）などが挙げられ 、アシル基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロのような置換基１ない し３個で置換され得る。その他にシラン、ホウ素、リン化合物とアミノ基の反応 生成物もアミノ保護基に含まれ得る。 Ｒ４またはＲ５のカルボキシ保護基の例としては（低級）アルキルエステルえば 、メチルエステルおよびｔ−ブチルエステル）、（低級）アルケニルエステル級 ）アルキルエステル（例えば、メトキシメチルエステルオ 級）アルキルエステル（例えば、２、２、２−トリクロロエチルエステルまたは 非置換のアルアルキルエステル（例えば、ベンジルエステルトロベンジルエステ ル）またはシリルエステルなどがあり、式（１）（ヒ合物のイヒ学的な性質によ って好適に選ばれて用いられる。 式（ＩＩＩ）の脱離基りとしては、例えば、塩素または臭素などの／％ロゲン、 アセトキシなどの（低級）アルカノイルオキシ基、メタンスルホニルオキシ（低 級）アルカンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアレン スルホニルオキシ基またはアルコキシカルボニルオキシ基など力（ある。 明細書全般に亘って用いられた“低級１ということは、“低級アルキル合の例を 挙げれば、炭素原子を１ないし６個、望ましく（＝１な０し４個有することを意 味する。 前記式（１）の化合物を製造するために、式（ＩＩ）の化合物（ま式（ＩＩＩ） の化合物の１ないし２モル当量で用いるのが望ましλ。 アミノまたはカルボキン保護基はセファロスポリン抗生物質の分野で公知の通常 の方法によって容易に製造し得る。例えば、酸また１ま塩基加水分解法と力）還 元法が用いられる。例えば、保護基がアミド基の場合、前記の化合物をイミノノ ）ロゲン化およびイミノエーテル化させた後加水分解することが実用的である。 ト１ノ（ジ）フェニルメチルまたはアルコキシカルボニル基などの基を除去する に１よ酸加水分解法が望ましく、この方法はギ酸、トリフルオロ酢酸、またｌｉ ｐ−）／レニン酢酸のような有機酸または塩酸などのような無機酸の存在下（二 行う。 Ｓ−オキシドの還元は通常の方法に従って、例え（ｆ、反応物１；ヨウ化カリウ ムまたは塩化アセチルを添加した後、反応混合物をｍ−重亜硫酸ナトリウムで反 応を終了させることにより行われる。 前記式（１）の化合物を得るために、前記式（ＩＩＩ）の化合物を前記式（ＩＩ ）の化合物の３−位置に導入する反応は、水または水と水混和性溶媒との混合物 などの溶媒の存在下行うが、この時、反応溶液のｐＨは５ないし８、望ましくは ６ないし７．５とし、反応温度は２０ないし１００℃、望ましくは６０ないし８ ０℃の範囲である。 出発物質中、前記式（ＩＩ）の化合物はセファロスポリン化合物の製造分野に通 常用いられる公知の中間体である。前記式（ＩＩ）の化合物の構造において、点 線は単一または二重結合を示すものとして、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ−ａ ）の化合物または式（ＩＩ−　ｂ　）の化合物の各々を示したり、これらの混合 物を示すこと［式中、ｎ，Ｒ’、Ｒ’ＳＲ１、Ｒ４、Ｒ５、ＱおよびＬは前記の 定義と同一である］ 反応生成物および中間体を安定化させるために、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ ウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムおよびチオシアン酸カリウムからなる群の 中で選ばれた１種以上の塩を安定化剤として用いることができる。 式（Ｉ）の化合物の単離精製は再結晶化法、シリカゲルによるカラムクロマトグ ラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィーなどの通常の方法によって行わ以 下、式（Ｉ）の化合物などの製造方法を実施例に基づいてより詳細に説明すこの 実施例は望ましい化合物中の一つ、下記式（１−Ｓ−１）の７−　［（Ｚ）−２ −（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−［（Ｓ）−１−カルボキシエト−１ −オキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（１，４，６−）リアミノピリミジ ニウム−２−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボキシレートの合成 法を例示する。 ３−アセトキシメチル−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｓ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミドツー ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に 懸濁させた溶液に１．　４．　６−トリアミノ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン （２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液に重炭酸ナ トリウム水溶液を加えて、溶液のｐＨを７．１ないし７，２に３１！整し、７０ ℃に加熱した。生成溶液を４時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液で ｐＨ３ないし３．５に調整して沈殿物を得た後、この沈殿物を濾過し、蒸留水（ ５ｍｌ）で洗浄した。濾過された固体をｐＨ７の緩衝液；アセトニトリル（９５ ：５）の混合溶媒を溶離剤として予備カラム（○ＤＳスチールカラム、１９ｍｍ 　ｘ　３０Ｑｍｍ）でクロマトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物 （１９０ｍｇ）を得た。 融点：１９５℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（Ｄ２０．ＮａＨＣＯｓ　、２７０ＭＨｚ）１．４６　（ｄ、３Ｈ） 　、３．５８　（ＡＢＱ、２Ｈ）　、４．２２　（ＡＢＱ、２Ｈ）、４．６５　 （Ｑ、ＩＨ）、５．１７　（ｄ、ＬＨ）、５゜５６　（ｓ、ＩＨ）、５．７９　 （ｄ、ＩＨ）、７．００　（ｓ、ＩＨ）。 ＭＳ　：　６１１　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＲ：　（ＫＢｒ、ａｍ”）＋１７７１ 　（β−ラクタム）、１６５０、ＵＶλｍａｘＮ０（ｎｍ、ε）：　（２２０， ３３９５７）　、（２３２，３４７９４）、（２７５，２３３２３）、（２７４ ，２３９１５） ［α］Ｄ″’ニー１０５．５°（ｃｌ、０，０．０５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶ｆ ＆）ＨＰＬＣ分析条件 カラム二μｍポンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｋ）　Ｃ−１８検出器：ＵＶ２５４ ｎｍ 流速：２ｍｌ／分 滞留時間ニア、２分 実施例２：化合物（１−５−２）の合成この実施例は望ましい化合物中の一つ、 下記式（Ｉ−３−２）の７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル ）−２−［：（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］ 　−３−［（４，６−ジアミツー１−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメ チルクー３−セフェム−４−カルボキシレ−３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−［（Ｓ）−１−（カルボキン エト−１−オキシイミノ）アセトアミドツー３−セフェム−４−カルボキシル酸 塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に懸濁させた溶液に、４，６−ジアミ ツー１−メチル−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウ ム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液に重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応溶 液のｐＨを７．１ないし７．２に調整し、７０℃に加熱した。生成した溶液を４ 時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３ないし３．５に調整し て、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。濾過された固体を ｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９２：８）の混合溶媒を溶離剤として予備カ ラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）でクロマトグラフィ ーにかけ、白色の固体である標題化合物（１９５ｍｇ）を得た。 融点：１８０℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（Ｄｚ　Ｏ，ＮａＨＣＯｘ　、２７０ＭＨｚ）１．４９　（ｄ、３Ｈ ）　、３．５９　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、３．５９　（ＡＢＱ、２Ｈ）　、４．３ ６　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．６７　（ｑ、ＬＨ）５．１７　（ｄ、ＬＨ）　、 ５．６１　（ｓ、ＩＨ）　、５．７９　（ｄ、ＩＨ）　、７．０１　（ｓ、ＩＨ ）。 ＭＳ　：　６１０　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＨ二　（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１７７５ 　（β−ラクタム）、１６３５．１５３５ＵＶλｍａｘ”（ｎｍ、ε）：　（２ １７，３４２５２）、（２３２，３２６７２）、（２７５，２３３２３） ［αコｏ”　：　１２４．１°（ｃｌ、領　０．０５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液 ）−２−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−２−Ｃ（Ｓ）−１−カルボキシエ ト−１−オキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（４，６−ジアミツー１−エ チルピリミジニウム−２−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボキシ レートの合成法を例示する。 −２−Ｅ　（Ｓ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミドツ ー３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ） に懸濁させた溶液に４．６−ジアミツー１−エチル−２（ＬＨ）−ピリミジンチ オン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液を重炭 酸でクロマトグラフィーして白色の固体である標題化合物（１８０ｍｇ）を得た 。 １．３４　（ｔ、３Ｈ）　、　１．４８　（ｄ、３Ｈ）　、３．　５９　（ＡＢ ｑ。 ２Ｈ）　、４．０４　（ｑ、２Ｈ）、４．３４　（ＡＢＣ，２Ｈ）、４．６７　 （ｄ、ＩＨ）　、５．１５　（ｄ、ＩＨ）　、５．５８　（ｓ、ＩＨ）５．７９ 　（ｄ、ＩＨ）　、７．０１　（ｓ、ＬＨ）ＭＳ　：　６２４　（ＦＡＢ、Ｍ＋ １）ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ一つ　：１７７５（β−ラクタム）　、１６４０， １５３０ＵＶλｍａｘ”（ｎｍ、り：　（２２０，３４６４８）、（２３４，３ ２７００）、　（２７６，２２６２０） ［α］　Ｄ”ニー１１０．３°（ｃ　１．　Ｏｌｏ、０５Ｎ　重炭酸ナトリウム 水溶液）実施例４：化合物（Ｉ−８−４）の合成この実施例は望ましい化合物中 の一つ、下記式（Ｉ−８−４）の７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４ −イル）−２−［（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミ ド］　−３−［（４，６−ジアミツー１−プロピルピリミジニウム−２−イル） チオメチル］−３−セフェムー４−カルボキシレートの合成法を例示する。 ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｓ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｒｎｇ）を蒸留水（５ｍｌ） に懸濁させた溶液に４．６−ジアミツー１−プロピル−２（ＬＨ）−ピリミジン チオン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液のｐ Ｈを重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，１ないし７．２に調整し、７０℃に加熱 した。 生成溶液を４時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３ないし３ ゜５に調整して、生成された沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。濾 取した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９０：１０）の混合溶媒を溶離 剤として予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）でク ロマトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。 融点：１９７℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（Ｄ２０ＳＮａＨＣ○８．２７０ＭＨｚ）０．９８　（ｔ、３Ｈ）　 、１．４８　（ｄ、３Ｈ）　、１．７７　（ｍ、２Ｈ）３．６１　（ＡＢｑ、２ Ｈ）　、３．９７　（ｔ、２Ｈ）　、４．３８　（ＡＢＱ、２Ｈ）、４．６８　 （ｑ、ＬＨ）、５．１９　（ｄ、ＩＨ）、５．６０　（ｄ、ＬＨ）　、５．８１ 　（ｄ、ＬＨ）、７．０１　（ｓ、ＩＨ）ＭＳ　：　６３８　（ＦＡＢ、Ｍ＋１ ）ＩＲ：　（ＫＢｒ、ａｍ”’）：　］　７７８　（β−ラクタム）、１６４５ ．１５２５ＵＶλｍａｘ”（ｎｍ、ε）：　（２２２，３７３７７）、（２３２ ，３５４１０）、（２７６，２３８３１） ［α］　Ｄ２５ニー１０５．４’　（ｃｌ、０．　０．０５Ｎ　重炭酸ナトリウ ム水溶液）実施例５．化合物（１−Ｓ−５）の合成この実施例は望ましい化合物 中の一つ、下記式（１−８−５）の７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー ４−イル）−２−［（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトア ミド］　−３−［（４，６−ジアミツー１−フェニルピリミジニウム−２−イル ）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボキシレートの合成法を例示する。　 ゛ ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｓ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミトコ− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に 懸濁させた溶液に４．６−ジアミツー１−フェニル−２（ＬＨ）−ピリミジンチ オン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液に、重 炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７，１ないし７．２に調整し、７０℃に加熱 した。生成溶液を４時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３な いし３．５に調整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した 。 濾取した固体をｐＨ７の緩衝液　アセトニトリル（８７：１３）の混合溶媒を溶 離剤として予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）で クロマトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（１２０ｍｇ）を得た 。 融点：１９０℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（ＤｚＯ，ＮａＨＣＯｓ、２７０ＭＨｚ）１．４８　（ｄ、３Ｈ）　 、３．４８　（ＡＢＣ，２Ｈ）　、４．　２５　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．６７ 　（ｑ、ＩＨ）　、５．１４　（ｄ、ＩＨ）　、５゜６９　（ｓ、ＬＨ）、５． ７９　（ｄ、ＩＨ）、７．００　（ｓ、１．Ｈ）。 ７．４３−７．８１　（ｍ、５Ｈ） ＭＳ　＋　６７２　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＲＥ（ＫＢｒ、ｃｍ”）＋１７７７　 （β−ラクタム）、１６５０．１５１５ＵＶλｍａｘ”（ｎｍ、ｔ）＝　（２２ １，３１５４８）、（２３５，２９５２４）、（２７３，１８８２７） ［αコｏ”：　８．１”　（ｃｌ、ｏ、０．０５Ｎ　重炭酸ナトリウム水溶液） 実施例６・化合物（Ｉ−３−６）の合成この実施例は望ましい化合物中の一つ、 下記式（Ｉ−Ｓ−６）の７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル ）−２−［（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミトコ− ３−［（４，６−ジアミツー１．５−ジメチルピリミジニウム−２−イル）チオ メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレートの合成法を例示する。 ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｓ）−１−＜カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に 懸濁させた溶液に４．６−ジアミツー１，５−ジメチル−２（ＩＨ）−ピリミジ ンチオン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｒｎｇ）を加えた。反応溶液 に重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７，１ないし７．２に調整し、７０℃に 加熱した。生成溶液を４時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ ３ないし３．５に調整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄 した。 濾過した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９１：９）の混合溶媒を溶離 剤として予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）でク ロマトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。 融点＝１８３℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（Ｄ、０、ＮａＨＣＯ３，２７０ＭＨｚ）１．４８　（６，３Ｈ）　 、１．９２　（ｓ、３Ｈ）　、３．５７　（ｓ、３Ｈ）３．６０　（ＡＢＱ、２ Ｈ）　、４．３８　（ＡＢＱ、２Ｈ）　、４．６９（ｑ、ＩＨ）　、５．１７　 （ｄ、ＩＨ）　、５．８１　（ｓ、ＬＨ）　、７゜０３　（ｓ、ＩＨ） ＭＳ　：　６７２　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１７６５ 　（β−ラクタム）、１６４５．１５６０ＵＶλｍａｘ”（ｎｍ、ε）：　（２ ０３，３４３１３）、（２３２，３２５８８）、（２８１，２４０８９） ［αＦ　、”　ニー１２１．４°（ｃ　１．　Ｏｌｏ、０５Ｎ　重炭酸ナトリウ ム水溶液）実施例７：化合物（Ｉ−３−７）の合成この実施例は望ましい化合物 中の一つ、下記式（Ｉ−８−７）の７−　［ＣＺ’）−２−（２−アミノチアゾ ルー４−イル）−２−［（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセ トアミド］　−３−［（５−メチル−１，４，６−トリアミノピリミジニウム− ２−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成法を例示 する。 ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｓ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に 懸濁させた溶液に５−メチル−１，４，６−トリアミノ−２（ＩＨ）−ピリミジ ンチオン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液に 重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応溶液をｐＨ７，１ないし７．２に調整し、 ７０℃に加熱した。生成した溶液を４時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸 水溶液でｐＨ３ないし３．５で調整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ ｍｌ）で洗浄した。濾取した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９３＋　 ７）の混合溶媒を溶離剤として予備カラム（○ＤＳスチールカラム、ｌ９ｍｍ　 ｘ３００ｍｍ）でクロマトグラフィーして白色の固体である標題化合物（２２０ ｍｇ）を得た。 融点・１８１℃以上で分解 ＮＭＲδ（Ｄ２０ＳＮａＨＣ○８．２７０ＭＨｚ）１．４８　（ｄ、３Ｈ）　、 １．８５　（ｓ、３Ｈ）　、３．５８　（ＡＢｑ。 ２Ｈ）　、４．３２　（ＡＢＱ、２Ｈ）　、４．６７　（ｑ、ＩＨ）　、５．１ ８　（ｃｌ、ＩＨ）　、５．７７　（ｄ、　Ｈ）　、６．９４　（ｓ、ＩＨ）Ｍ Ｓ　：　６２５　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１７７０　 （β−ラクタム）、１６３５．１５６５ＵＶλｍａｘＨ０（ｎｍ、ｅ）＝　（２ ０４，３５８６１）、（２３２，３５２８８）、（２８１，２４８０７） ［ａ］　ｏ”：　１１８．０’　（ｃｌ、ｏ、０．０５Ｎ　重炭酸ナトリウム水 溶液）実施例８：化合物（Ｉ−Ｒ−１）の合成この実施例は望ましい化合物中の −っ、下記式（１−Ｒ−１）の７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４ 〜イル）−２−［（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミ ド］　−３−［（１，４，６−）リアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチ ル］−３−セフェムー４−カルボキシレートの合）　成性を例示する。 ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｒ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に 懸濁させた溶液に１．　４．　６−トリアミノ−２（ＩＨ）−ピリミジンチオン （２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液に重炭酸ナ トリウム水溶液を加えてｐＨ７，１ないし７．２に調整し、７０℃に加熱した。 生成した溶液を４時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３ない し３゜５に調整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。 濾過した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９５：５）の混合溶媒を溶離 剤として予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）でク ロマトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。 融点：１９０℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（Ｄ、０、Ｎ　ａ　ＨＣＯ！、２７０ＭＨｚ）１．４６　（ｄ、３Ｈ ）　、３．５８　（ＡＢＱ、２Ｈ）　、４．２２　（ＡＢＱ、２Ｈ）、４．６５ 　（ｑ、ＬＨ）、５．１７　（ｄ、ＬＨ）、５．５６　（ｓ、ＩＨ）、５．７１ 　（ｄ、ＩＨ）、７．００　（ｓ、ＩＨ）。 ＭＳ　：　６１１　（ＦＡＢＳＭ＋１）ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１７７２ 　（β−ラクタム）、１６５０．１５３０ＵＶλｍａｘ”（ｎｍ、ε）＝　（２ １８，３２７１３）、（２３２，３１８４２）、（２７５，２１７８６） ［αｌｏ”ニー４８．７°（ｃ　１．　Ｏｌｏ、０５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液 ）ＨＰＬＣ分析条件 カラム二μｍボンダブック　Ｃ−１８ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：２ｍｌ／分 滞留時間＝７，２分 実施例９：化合物（Ｉ−Ｒ−２）の合成この実施例は望ましい化合物中の一つ、 下記式（１−Ｒ−２）の７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル ）−２−［（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］　 −３−［（４，６−ジアミツー１−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメチ ル］−３−セフェムー４−カルボキシレートの合成法を例示する。 ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｒ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍりに懸 濁させた溶液に、４．６−ジアミツー１−メチル−２（ＩＨ）−ピリミジンチオ ン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液に重炭酸 ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７、工ないし７．２に調整し、７０℃に加熱した 。 生成した溶液を４時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３ない し３，５に調整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。 濾取した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９２：８）の混合溶媒を溶離 剤として予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）でク ロマトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（１９５ｍｇ）を得た。 融点＝１８２℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（ＤｚＯＳＮａＨＣＯｓ、２７０ＭＨｚ）１．４８　（ｄ、３Ｈ）　 、３．５３　（ｓ、３Ｈ）　、３．５９　（ＡＢｑ。 ２Ｈ）　、４．３６　（ＡＢＱ、２Ｈ）　、４．６７　（ｑ、ＩＨ）　、５．１ ７　（ｄ、ＬＨ）、５．６１　（ｓ、１’Ｈ）、５．７３　（ｄ、ＩＨ）、７゜ ０１　（ｓ、ＩＨ） ＭＳ　：　６１０　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＲ：（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　１７７ ５　（β−ラクタム）、１６３５．１５３５−１−オキシイミノ）アセトアミド ］　−３−［（４，６−ジアミツー１−エチルピリミジニウム−２−イル）チオ メチルツー３−セフェム−４−カルボキシレートの合成法を例示する。 ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に 懸濁させた溶液に４．６−ジアミツー１−エチル−２（ＬＨ）−ピリミジンチオ ン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液を重炭酸 ナトリウム水溶液でｐＨ７，１ないし７．２に調整し、７０℃に加熱した。生成 した溶液を４時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３ないし３ ゜５に調整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。濾取 した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９２：８）の混合溶媒を溶離剤と して予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）でクロマ トグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。 融点＝１９１℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（Ｄ２０、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ、２７０ＭＨｚ）１．３４　ｃｔ、３Ｈ ）　、１．４８　（ｄ、３Ｈ）　、３．５９　（ＡＢｑ。 ２Ｈ）　、４．０４　（ｑ、２Ｈ）　、４．３４　（ＡＢＱ、２Ｈ）　、４゜６ ７　（Ｑ、ＩＨ）　、５．１５　（ｄ、ＩＨ）　、５．５８　（ｓ、ＬＨ）５． ７１　（ｄ、ＬＨ）、７．０２　（ｓ、ＩＨ）ＭＳ　：　６２４　（ＦＡＢ、Ｍ ＋１）ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ−リ　：１７７５（β−ラクタム）、１６４０． １５３０実施例１１：化合物（Ｉ−Ｒ−４）の合成この実施例は望ましい化合物 中の一つ、下記式（Ｉ−Ｒ−４）の７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル ー４−イル’）−２−［（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセ トアミド］　−３−［（４，６−ジアミツー１−プロピルピリミジニウム−２− イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレートの合成法を例示する 。 ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｒ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミトコ− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に 懸濁させた溶液に４．６−ジアミツー１−プロピル−２（ＩＨ）−ピリミジンチ オン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液を重炭 酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，１ないし７．２に調整し、７０℃に加熱した。生 成した溶液を４時間撹拌し、室温で冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３ないし ３．　・５に調整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した 。濾過した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９０：１０）の混合溶媒を 溶離剤として予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ） でクロマトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（１５０ｍｇ）を得 た。 融点＝１９３℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（ＤｚＯＳＮａＨＣＯｓ　、２７０ＭＨｚ）０．９８　（ｔ、３Ｈ） 　、１．４８　（ｑ、　３Ｈ）　、１．７７　（ｍ、２Ｈ）３．６１　（ＡＢＱ 、２Ｈ）　、３．９７　（ｔ、２Ｈ）　、４．３８　（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．６ ８　（ｑ、ＩＨ）、５．１９　（ｄ、ＩＨ）、５．６０　（ｓ、　ＩＨ）、５． ７３　（ｓ、　ＩＨ）、７．０１　（ｓ、　ＬＨ）。 ＭＳ　：　６３８　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＲ：（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１７７８　 （β−ラクタム）、１６４５．１５２５実施例１２・化合物（Ｉ−Ｒ−５）の合 成この実施例は望ましい化合物中の一つ、下記式（Ｉ−Ｒ−５）の７−［（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−［（Ｒ）−１−カルボキシエト −１−オキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（４，６−ジアミツー１−フェ ニルピリミジニウム−２−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボキシ レートの合成法を例示する。 ３−アセトキノメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル） −２−［（Ｒ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）ｌ 二懸濁させた溶液に４，６−ジアミツー１−フェニル−２（ＩＨ）−ピッノミジ ンチオン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液を 重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，１ないし７．２に調整し、７０℃１こ加熱し た。生成溶液を４時間撹拌し、室温で冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３なＬ ％Ｌ／３．５に調整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄し た。濾過した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（８７：１３）の混合溶媒 を溶離剤として予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ ）でクロマトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（１２０ｍｇ）を 得た。 融点：１８７℃以上で分解 ＮＭＲ：δＣＤ！Ｏ，ＮａＨＣＯｓ　、２７０ＭＨｚ）１．４８　（ｄ、３Ｈ） 　、３．４８　（ＡＢｑ、３Ｈ）　、４．２５　（ＡＢＱ、２Ｈ）、４．６７　 （Ｑ、ＬＨ）、５．１４　（ｄ、ＬＨ）、５．６７．４３−７．８１　（ｍ、５ Ｈ） ＭＳ　：　６７２　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＲ：（ＫＢｒ、　Ｃｍ”）：　１７７ ７　（β−ラクタム）、１６５０，１５１５実施例１３・化合物（Ｉ−Ｒ−６） の合成この実施例は望ましい化合物中の一つ、下記式（Ｉ−Ｒ−６）の７−　［ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−［（Ｒ）−１−カルボキ シエト−１−オキシイミノ）アセトアミトコ−３−［（４，６−ジアミツー１， ５−ジメチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カ ルボキシレートの合成法を例示する。 ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｒ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に 懸−させた溶液に４．６−ジアミツー１，５−ジメチル−２（ＬＨ）−ピリミジ ンチオン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液を 重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，１ないし７７．２に調整し、７０℃に加熱し た。 生成した溶液を４時間撹拌し、室温で冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３ない し３．５に調整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。 濾取した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９１：９）の混合溶媒を溶離 剤として予備カラム（ＯＤＳスチールカラム４１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）でり ロマトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。 融点：１７９℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（Ｄ、０、ＮａＨＣＯｓ　、２７０ＭＨｚ）１．４８　（ｄ、３Ｈ） 　、１．９２　（ｓ、３Ｈ）　、３．５７　（ｓ、３Ｈ）３．６０　（ＡＢｑ、 ２Ｈ）　、４．３８　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．６９（Ｑ、１８）、５．１７　 （ｄ、ＬＨ）、５．７７　（ｄ、ＩＨ）、７゜０３　（ｓ、ＬＨ） ＭＳ　：　６２４　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＲ：（ＫＢｒ、ｃｍ−リ：１７６５（ β−ラクタム）、１６４５．１５６０実施例１４：化合物（Ｉ−Ｒ−７）の合成 この実施例は望ましい化合物中の一つ、下記式（Ｉ−Ｒ−７）の７−［（Ｚ）− ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−［（Ｒ）−１−カルボキシエト− １−オキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（５−メチル−１，４，６−トリ アミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボキ シレートの合成法を例示する。 ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｒ）−Ｉ−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］− ３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ）に 懸濁させた溶液に５−メチル−１，４，６−）リアミノ−２（ＩＨ）−ピリミジ ンチオン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液を 重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，１ないし７．２に調整し、７０℃に加熱した 。 生成溶液を４時間撹拌し、室温で冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３ないし３ ゜５にｖａ整して、生成した沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。濾 過した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９３ニア）の混合溶媒を溶離剤 として予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）でクロ マトグラフィーにかけ、白色の固体である標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。 融点：１７５℃以上で分解 ＮＭＲ：δ（Ｄ２０、ＮａＨＣＯｓ　、２７０ＭＨｚ）１．４８　（ｄ、３Ｈ） 　、１．８５　（ｓ、３Ｈ）　、３．５８　（ＡＢＣ。 ２Ｈ）　、４．３２　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．６７　（Ｑ、ＩＨ）、５．１８ 　（ｄ、ＩＨ）　、５．７１　（ｄ、ＬＨ）　、６．９４　（ｓ、ＩＨ）ＭＳ　 ：　６２５　（ＦＡＢ、Ｍ＋１）ＩＲ：（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１７７０　（β −ラクタム）、１６３５．１５６５実施例１５：化合物（Ｉ＝Ｓ−１）および（ １−Ｒ−１）のそれらの混合物からの単離 前述した通りに、ＳおよびＲジアステレオマーはそれらの混合物から得られる。 したがうて、この実施例はそれらの混合物をまず合成した後、実施例１および実 施例８に記述した通りに、構造式（１−３−１）および（１−Ｒ−１）の各々の 異性体として単離する方法を例示する。 ３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル） −２−［（Ｒ，Ｓ）−（１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド ］−３−セフェム−４−カルボキシル酸塩酸塩（５００ｍｇ）を蒸留水（５ｍｌ ）に懸濁させた溶液に１．　４．　６−トリアミノ−２（ＩＨ）−ピリミジンチ オン（２００ｍｇ）とヨウ化カリウム（８００ｍｇ）を加えた。反応溶液を重炭 酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，１ないし７．２に調整し、７０℃に加熱した。生 成溶液を４時間撹拌し、室温に冷却の後、２Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ３ないし３． ５に調整して、生成された沈殿物を濾過し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。濾過 した固体をｐＨ７の緩衝液ニアセトニトリル（９５・５）の混合溶媒を溶離剤と して予備カラム（ＯＤＳスチールカラム、１９ｍｍ　ｘ　３００ｍｍ）でクロマ トグラフィーして標題化合物（各々９０ｍｇおよび８０ｍｇ）を白色の固体とし て得た。 実施何重ないし１４で合成した化合物を要約して表１に示した。表１のＲ１およ びＲ２は式（Ｉ）で定めたものと同一の意味を有す。 第１表　実施何重ないし１４で合成した化合物ｌ−８−Ｉ　ＮＨｌ　Ｈ ｌ−Ｓ　−２ＣＨｓ　Ｈ Ｉ−８−３ＣＨＩ　ＣＨ３Ｈ Ｉ−８４ＣＨＩ　ＣＨＩＣＨｓ　Ｈ Ｉ　−５−５フェニル　Ｈ Ｉ　Ｓ　６　ＣＨｓ　ＣＨｓ Ｉ−３−７ＮＨｌ　ＣＨ３ １−Ｒ−Ｉ　Ｎ　Ｈｚ　Ｈ ｌ−Ｒ−２ｃＨｓ　Ｈ ｌ−Ｒ−３ＣＨＩ　ＣＨｓ　Ｈ Ｉ　Ｒ−４Ｃｆ’ｈＣＨ２ＣＨｓ　Ｈ Ｉ−Ｒ−５フェニル　Ｈ ｌ−Ｒ−６ＣＨ３ＣＨ。 Ｉ−Ｒ−７Ｎ８２　ＣＨ３ 本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）、その無毒性塩、エステル、溶媒和物お よび水和物は前述のように、グラム−陰性菌およびグラム−陽性菌を初めとして 多様な一般病原性微生物に対して強い抗菌作用を示し、したがって、これらはと （にヒトまたは動物の細菌感染症治療に有用である。 これらの優れた抗菌活性を明らかにするために実施何重ないし１４で合成した化 合物１４種について、前述の式（Ｃ）のセフタジブイムを対照薬剤として標準菌 株に対する最小抑制濃度（ＭＩＣ）をめた。ＭＩＣ値は２倍希釈法により得た。 即ち、各々の試験化合物を連続的に２倍希釈して、ミュラーヒントンアガ（（ｌ ＩｕｌｌｅｒＪｉｎｔｏｎ　ａｇａｒ）培地に分散させた後、ｍ１当り１０　’ 　ＣＦ　Ｕ　（Ｃｏｌｏｎｙ　Ｆ。 ｒｕｉｎｇ　ｌ１ｎｉｔ）を有する標準試験菌株を２μｌずつ接種し、３７℃で ２０時間培養した。その結果は第２表に示した。 前記１４種の化合物に対する急性毒性試験は５週齢の５匹のＩＣＲマウスに種々 の量の各々の試験化合物を段階的に静脈内に注射し、１４日間観察することによ って、ＬＤ５゜とじて測定した。その結果は第２表の最後の列に示した。 第２表に見られるように、本発明のジアステレオマー、特にＳｉ２性体は広範囲 の菌株に対して非常に効果的な抗菌作用を現す。 第２表　抗菌活性および毒性データ ｅｔｃ、　ｕ／一 種　！−１−１　１４−１　１−ｍ−３Ｉ−１−４１４４１−ト８　ｆ−１−７ バシラス０セレウス　ＡＴｅＣＩＩ７７１　３２　３１　３２　３２　３２　感 ４　６Ｊバノラス＋／Ｉチリウム　ＡＴｅｅ　９８８５　０．＋コ　ｏ、ｚｓ　 ａ、ｔｓ　ａ、ｓ　ｏ、ｔｓ　ｏ、ｉｓ　ａ、ｚｓミク０コテｈス嶋テウス　Ａ ＴＣＣ２１Ｈ３０，２５０，１３６！！　０．１３　０．２１　０．２＆　０． ２５スタしロコツ壽ス°アウレウス　人ＴＣＣ６５３リ　４２２２４４４−　λ タヒロコツ禽ス９エビデルミゾイス　ＡＴＣＣｌ０６コ７２　１　１　１４２２ スタｈａコフｈス＋７エトリス　ＡＴＣＣ＋２２！Ｉ　！　ｌ　Ｉ　１　２　１ 　１ストレ升コフカス°フェトリス　＾ＴＣＩ：２９２１２　＞１２８　＞１２ ８　Ｎｉｇ　＞＋２＠　）１２８　＞１２８．　１１２８アシ本トバククーーｊ ＆コアセチカス　ＡＴｅＣＩＩ４？；　１　！　４　４　１１　４　！シトロバ クターー７ｏインデイイ　ＡＴＣＣｍｏｎｏ　ｏ、ｏコＩ　Ｏ，ＯＩＩ　Ｏ，Ｏ ｌＩ　Ｏ，０３１（１，１コ　ｏ、ｏ＋ａ　ａ、ｏ{ａ 工７テＯバクター弓０ゲネス　ＡＴＣＣ２１７ＳＩ　６Ｊ　ＯＪ　Ｉ　Ｉ　１　 ０．６　０．！エンテロバクター１り０アｈ工ＡＴＣＣ２７ＳＯ１ＩＯ，０Ｉ６ （！Ｏ，０Ｏ８９０，００＠＋＝Ｏ，０ＯＩＯ，ｌｌｊ＋＋＝Ｏ，０Ｏｌｌメ≠ ■Aａｏａ エンエリ打０コリ＾ＴＣＣ１０１コａ１１．０３１０．０３１６．６３＋’０． ０３＋０．７１％０．０３＋０．０３１エノエリキＴ弓り　ＡＴＣＣ２６＠２２ 　０．０）Ｉ　Ｏ，（ｆｉｌｌ　Ｏ，０３１０，０３１０，２６０，０３１０， ０１６クレ１シエラ０ニエーモニエＡＴＣｅｌＯ０３１０，０３１０，０１６Ｑ 、０３１０．０３１０．１３０．０３１０．ＯＩａモルＢｈう学モＨニイＡＴＣ ＣａＯＴ６ｈｕｏ、ｏｏｓ（＝（１，００８（＊Ｉ）、ＯＯｍ（１１６，０（Ｉ ｓｔｓｏ、００Ｍ＋＋＋＋１．P１０８７＝１１．ＱＯａ ブ０テウス°ミラピ１１ス　ＡＴＣＣ２１Ｈ３０，（ｌｌａ　Ｏ，ＯＩＭ　Ｏ， Ｑ３＋　０．０３１　０．１３　０．０３Ｉ　Ｏ，０Ｉ６１叶ウス・ブｋｉリス 　ＡＴＣｅｆｉＯ５９１１，０＋８　０．０１１　０．０３１　０．０３１　０ ．０８３　＋１．０！Ｉ　Ｏ，０１６１０ビデノノア・し７トゲリ　Ａｒｅａ　 ｔｚｓｏ　＜＝ａ、。。、＜８゜、。。、。。、。。Ｉｌ（ヨ。、。。、、８゜ 、。。８　、ユ。 A。。、、８゜、。。。 サルモネラ・ティ７（ムリウム　＾丁ＣＣｌ４゜２ａ　Ｏ，。５．　。、１．　 。、Ｄ　Ｏ，１３０，５’　０．１ゴ　ｏ、ｏａコセラチアゝマルセフセンス　 ＡＴＣＣ２ｒ１１？　０．０３Ｉ　Ｏ，０３１０，０６３０，＋３　０．ｂ　Ｏ ，＋ユ　ｏ、ｏｉユゾゲラ°フレクスネリ　Ａ丁ＣＣＩＩａコロ　０．０１８（ １１０，００１１０，０１１１０，０）Ｉ　Ｏ，１３＋１．０１６　０．０１６ ノコ一ドモナス°エルシノー啼＾丁ｅｃ２７ａ６ユＯＪＯ，６１１４１０，５第 ２表（つづき］ ｎｖ５Ｎ−ｔすｉＬ　＾ｙｃｃｊａａｓ　ａ、ｓ　ｔ　＋　ｏ、ｓ　ａ、ｓ　− ｏ、ｓ　ｏ、ｚｓミク０１ｔｊｐルテウス　ＡＴＣＣ２３４１１０，５０，２５ ０，５０，２ｆｌ　Ｏ，６６，５０，！スタヒロコフカスーアウレウス　＾Ｔｅ Ｃ３Ｓ３リ　８’　４　２　２　４　４　４　ＩＩスタヒ０ｆｆｄＸ４ビデルミ ディス　ＡＴＣｅｌＯ８）７　４　２　２　２　２　２　２　１スタヒＯコアに ス・７エトリス　Ａ１ＣＣｌ２２２８　ｊｌ　２　１　１　２　１　２　４Ｘ） ｋ７））ｔｊＸ・７Ｊ−９２ＡＴＣＣ２１Ｈ３狎ｘｙｆｏＲ９クー・工ｏゲ本ス 　ＡＴｃｃ２＠７５１　０．５　１　０．Ｓ　１　１　１　１　４工フｆＱＭ９ ＝９０ＴｔＬ　ＡＴＣＣ２７ＳＯａ　Ｏ，ＯｌＩ　−０，０１６１）、０１１　 ０．１１１＠　０．０３１　ａ、ｏｔａ　ｏ、盾唐R　０．０３＋ エシエリキア０コリＡＴｅｅｊ０５ｆｆ８０．０３１Ｇ、０ａｆｆ０．０８！０ ．０６ｆｆ（１，ＦＯ，０６３０，０８３＠、１３エシエリキア弓りＡＴＣＣ２ ５＠２２０．０３＋０．（１３１０，０８３０，０６３０，２５０，１３０，０ ６３０，１：１クレ１シェラ０二］−モニエＡＴＣＣ１００ＩＩＯ，０３１０， ０：ＩｆＯ，０３１０，０６３０，０ａ３０．０８３０．０６３０．０５３モｌ ネラ０モｋｉニイＡＴＣｅａＧ７４ｔ＋＜：Ｑ、００ｍ１！０．００＠＜＊Ｏ， ０Ｏａ（！Ｏ，ＯＯａ＜ｆｆ１ｏ、ｏｏｌ（：０．００W１！０．（ｌｏｇ（二 〇、ＯＯａ プロテウス−ミラビリス＾ＴＣＣ２５１）コｏ、ｏコＩ０．０３１０．０３１０ ．０６コＯ，Ｏａ）＠、０３１０．０３１０．０８１０テウス・ブｋＩｉリス　 ＡＴＣｅ６０５＠　０．０３１　０．（１１１０，０３１０，０１１３０，０６ ！　０．０＠２　（１，０１１R０，０６３ １＊ｅｆ７シ７争レフトゲリＡＴＣＣ９２５０（＝（１，００１（＝ｏ、ｏｏａ ＜！ｏ、ｏｏａ＜ｇｏ、ｏｏｌ（１＋Ｏ，０Ｏ１ｌ＜ｘｏ、盾撃撃＝モP．ｏｏ ａ＋ｚＯ，ＯＯｉ 特モ本う”テ４フイムリウム　ＡＴＣＣＩ４０２８　６．６６２　０．＋１　０ ．１３　０．２５　０．６　Ｇ、１３　０．２５　０．２５セラチア１マルセフ センス　ＡＴＣＣ２７＋１７　０．０１１　０．（１６３０，０６３０，＋３　 ０．５　０．＋！　０．＋３　０．２５シゲラ０７レクス↓すＡＴＣＣＩＩＩコ ８＋＝０．００８０．０３＋０．０ｊｌＯ，０）ＩＯ，０８３０，０３ＩＯ，０ ３１０，０６コシゲラ９１ノ本イ＾ＴｅＣｌｌ０６００．０１６＋１．ｏｊｌｏ 、０３１０．０８３０．２５０．０１１３’０．０６３０．１コンス−トモナス °１ルノノー号　八τＣＣ２３４１１０，５２１１２２２１シｓ−Ｆモナス１エ ルノＩ−雫ＡＴＣＣ２７１１５！＋１１２４２２１ＣＴＺ・：　セ７タノジム 前述の試験管内試験以外に、式（Ｉ−３−１）および（Ｉ−Ｒ−１）の二つの選 ばれた化合物とセフタジブイムに対する生体内吸収試験を実施するが、２２０な いし３４０ｇのＳＤラット（雄）にこれらの化合物を各々２０ｍｇ／ｋｇの容量 で静脈内に注射し、注射の後毎時間ごとにラットの大腿静脈から採血してバイオ −アッセイまたはアゴウェル法により分析した。各々の化合物に対して約１０な いし１５匹のラットを用いた。 第３表：生体内吸収試験データ（プラズマの濃度；薬動力学的変数）採取時間　 化　合　物 １−３−Ｉ　Ｉ−Ｒ−１セフタジブイム１　１４７．３　１７０．４　１３５ プラズマ　２．５　１０１．６　１０１．６　９４濃度　５　７２．５　７６． ９　７１ （μｇ／ｍｌ）　１０　５７．３　５７．０　５０２０　３７．０　３９．１　 ２６ ４０　１９．６　１７．７　１０ ６０　１１．２　１０．１　４．７ １２０　３．１　２．５　１．６ １８０　１．５　０．７　− 薬動力学的　Ｔｌ／２　（α）　７．６　４．７　５変数　（分） Ｔｌ／１　（β）３７．５　３０　２０（分） ＣＵ （μｇ、分／ｍＤ　２８６１　２７５０　１６８３小便 備考：　（１）２一区画モデル （２）容量：２０ｍｇ／ｋｇ （３）試験動物二ラット（雄：２２０−３４０ｇ）第２表および第３表のデータ から、本発明の新規な化合物、と（にＳ異性体は驚くべき優れた広範囲の抗菌性 および優れた吸収性／薬理力学的特性を有すことがわかった。 要約書 本発明は強くて広範囲の抗菌作用を有する下記式（Ｉ−３）および（Ｉ−Ｒ）で 表されるセファロスポリン化合物、その製薬学的に許容され得る無毒性塩、生理 学的に加水分解可能なエステル、水和物および溶媒和物に関するものである。 ［式中、Ｒ１はＣｌ−４アルキル基、Ｃ３−４アルケニル基、Ｃ３−４シクロア ルキル基、所望によりＣｌ−４アルキルで置換されたアミノ、フェニルまたはＣ １−４アルキル、Ｃｌ−３アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる ２種またはそれ以下の置換基で置換された２−１４−または６−置換フェニルで あり、Ｒ２は水素または０１−４アルキル基であり、ＲｏおよびＲ５は互いに異 なって、水素またはＣ１−４アルキル基であり、ＱはＮまたはＣＨである］本発 明はまた、これらの化合物の製造方法およびこれらを活性成分として含有する医 薬組成物も提供する。 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ−Ｓ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−Ｓ）で表わされるセファロスポリン化 合物、その製薬学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステ ル、水和物および溶媒和物。 ［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、Ｃ３−４アルケニル基、Ｃ３−４シクロア ルキル基、所望によりＣ１−４アルキルで置換されたアミノ、フェニル、または Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれ る２種またはそれ以下の置換基で置換された２−、４−または６−置換フェニル であり、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル基であり、ＲａおよびＲｂは互いに 異なって、水素またはＣ１−４アルキル基であり、ＱはＮまたはＣＨである］２ ．Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニルまたはアミノ基であり、Ｒ２が 水素またはＣ１−２アルキル基であり、ＲａおよびＲｂが互いに異なって、水素 またはＣ１−２アルキル基であり、ＱがＣＨである、請求項１記載の化合物、そ の製薬学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和 物および溶媒和物。 ３．Ｒ１がメチル、エチルまたはアミノ基であり、Ｒ２が水素またはメチル基で あり、ＲａおよびＲｂが互いに異なって、水素またはメチル基であり、ＱがＣＨ である、請求項１記載の化合物、その製薬学的に許容され得る無毒性塩、生理学 的に加水分解可能なエステル、水和物および溶媒和物。 ４．化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−〔Ｓ −１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（１，４ ，６−トリアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル〕−３−セフェム−４ −カルボキシレートである、請求項１記載の化合物、その製薬学的に許容され得 る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物および溶媒和物。 ５．化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−［（ Ｓ）−１−（カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミ］−３−［（４、 ６−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル］−３−セフ ェム−４−カルボキシレートである、請求項１記載の化合物、その製薬学的に許 容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物および溶媒和 物。 ６．化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−〔（ Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（４６ −ジアミノ−１−エチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル１−３−セフェ ム−４−カルボキシレートである、請求項１記載の化合物，その製薬学的に許容 され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物および溶媒和物 。 ７．化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−［（ Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−［（４６ −ジアミノ−１−プロピルピリミジニウム−２−イル）チオメチル］−３−セフ ェム−４−カルボキシレートである、請求項１記載の化合物、その製薬学的に許 容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物および溶媒和 物。 ８．化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−［（ Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（４６ −ジアミノ−１−フェニルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ ム−４−カルボキシレートである、請求項１記載の化合物、その製薬学的に許容 され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物および溶媒和物 。 ９．化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−［（ Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−〔（４６ −ジアミノ−１、５−ジメチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル］−３− セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記載の化合物、その製薬学的 に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物および溶 媒和物。 １０．化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−［ （Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（５ −メチル−１，４，６−トリアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル］− ３−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記載の化合物、その製薬 学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物およ び溶媒和物。 １１．一般式（ＩＩ−Ｓ）の化合物を溶媒存在下、一般式（ＩＩＩ）の化合物と 反応させることを含む一般式（Ｉ−Ｓ）の化合物の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−Ｓ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩ−Ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１、Ｒ ２、Ｒａ、ＲｂおよびＱは請求項１で定義したのと同じであり、Ｒ３は水素また はアミノ保護基であり、Ｒ４およびＲ５は水素またはカルボキシル保護基であり 、Ｌは脱離基であり、ｎは０または１である］１２．式（Ｉ−Ｓ）の化合物と式 （Ｉ−Ｒ）の化合物との混合物を溶離剤によって単離することを含む一般式（Ｉ −Ｓ）の化合物の単離方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−Ｓ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ−Ｒ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＱは請求項１で定義したの と同じである。］１３．前記の溶離剤が燐酸アンモニウム緩衝液とアセトニトリ ルとの混合物である、請求項１２記載の方法。 １４．有効成分として、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載のセファロス ポリン化合物の治療学的に有効な量を含む医薬組成物。