CN101210022B - 头孢类抗生素 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的一种新的头孢类抗生素、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X如说明书中所定义；这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

Description

头孢类抗生素
1、技术领域
本发明涉及一种新的头孢类抗生素、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代，但由于临床上长期应用，致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大的影响了头孢类抗生素的抗菌疗效，影响了其在临床上的应用。特别是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌以及耐药肠球菌引起的传染病已成为严重的临床问题，使得寻找新型抗生素成为临床急需。
盐酸头孢吡肟是第四代头孢菌素，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，然而对临床分离菌的效果不是特别理想，并且耐药性也不能令人满意，结构式如下：
Figure G200710300907XD00011
3、发明内容
为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本发明提供了新的头孢类抗生素，其具有广谱、高效、耐药性小的特点。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：
Figure G200710300907XD00012
其中：：R1、R2分别独立的代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的C1-6烷基，被C1-4烷基取代或未被取代的3～6元环烷基、芳基或芳烷基，链烯基或炔基；
R4代表氢原子或羧基保护基；
R5、R6分别独立的代表氢原子，羟基，卤素原子或C1-6烷基；
X代表CH或N。
优选为：
其中：R1、R2分别独立的代表氢原子或氨基保护基，
所述的氨基保护基选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；
R3代表氢原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，异丁酸基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基，环丙基，环丁基，环戊基，苯基或苄基；
R4代表氢原子或羧基保护基，
所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基或对硝基苄基；
R5、R6分别独立的代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子或C1-4烷基；
X代表CH或N。
进一步优选为：
其中：R1、R2分别独立的代表氢原子或氨基保护基，
所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；
R3代表氢原子，甲基，乙基或异丁酸基；
R4代表氢原子或羧基保护基，
所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基或对硝基苄基；
R5、R6分别独立的代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子，甲基或乙基；
X代表CH或N。
更进一步优选为：
其中：R1、R2分别独立的代表氢原子或氨基保护基，
所述的氨基保护基选自甲基、叔丁基或甲酰基；
R3代表氢原子，甲基，乙基或异丁酸基；
R4代表氢原子或羧基保护基，
所述的羧基保护基选自甲基、烯丙基或苄基；
R5、R6分别独立的代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子或甲基；
X代表CH或N。
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述的“3～6元环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环乙基等。
本发明所述的“芳基”包括苯基、萘基等。
本发明所述的“芳烷基”包括苄基、苯乙基等。
本发明所述的“链烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者1，1-二甲烯丙基等。
本发明所述的“炔基”包括乙炔基、丙炔基或丁炔基等。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二苄基膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼等。
特别优选的化合物为：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物A，结构式：
Figure G200710300907XD00051
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物B，结构式：
Figure G200710300907XD00052
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物C，结构式：
Figure G200710300907XD00053
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物D，结构式：
Figure G200710300907XD00054
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物E，结构式：
Figure G200710300907XD00061
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物F，结构式：
本发明人对以上最优化合物的衍生物进行了研究，发现其钠盐均具有良好的易于制成注射剂的特性。其化学名称和结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐，以下简称化合物A’。结构式：
Figure G200710300907XD00063
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐，以下简称化合物B’。结构式：
Figure G200710300907XD00064
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐，以下简称化合物C’。结构式：
Figure G200710300907XD00071
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐，以下简称化合物D’。结构式：
Figure G200710300907XD00072
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐。以下简称化合物E’，结构式：
Figure G200710300907XD00073
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐。以下简称化合物F’，结构式：
Figure G200710300907XD00074
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。
本发明要求保护的化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰胺基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得：
反应方程式：
Figure G200710300907XD00081
Figure G200710300907XD00091
实验步骤：
步骤1：中间体A的制备
于干燥反应瓶中将原料1溶于干燥丙酮中，冰盐浴下加入NaI，保温反应5h，停止反应，加入乙酸乙酯和水萃取，水层用乙酸乙酯提取两次，合并有机层，用饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干，加入异丙醚研磨，过滤，洗涤，真空干燥，得中间体A。
步骤2：中间体B的制备
于干燥的反应瓶中，加入原料2，无水甲醇，冰浴冷却下缓慢滴加含甲醇钠的甲醇溶液，然后保温搅拌，升至室温再搅拌，减压浓缩至干下步备用。
在反应瓶中加入上步所得中间体A，氯仿，搅拌溶解后，然后分批加入原料2钠盐的氯仿悬浮液。加毕，搅拌反应，过滤，滤液水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物以丙酮-水纯化，得中间体B。
步骤3：中间体C的制备
将上步所得中间体B加入二氯甲烷中，降温，加入五氯化磷和吡啶，保温搅拌，室温搅拌，于冰盐浴下缓慢加入甲醇，加入水搅拌，减压回收溶剂，将剩余物溶解于去离子水中，冰盐浴下用5％NaHCO3溶液调pH。用二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，乙醚固化后，干燥，得中间体C。
步骤4：中间体D的制备
在三颈瓶中加入上步中间体C及原料3，然后加入二氯甲烷及DMA，滴加三乙胺调pH，搅拌反应，反应完毕后加入蒸馏水搅拌，静置分层，有机相用水洗涤，合并水相，并用二氯甲烷洗涤水相，冷却下用稀盐酸调节水相pH，析晶，过滤，滤饼用少量异丙醇和丙酮洗涤，得中间体D。
步骤5：本发明化合物的制备
在三口瓶内加入乙腈，降低温度，在不断搅拌下加入上步所得中间体D，搅拌下缓慢加入无水甲酸，搅拌。然后滴入浓HCl，搅拌反应。过滤，滤饼用乙睛洗涤两次。将滤饼溶解于去离子水中，冷却搅拌下用5％NaHCO3调节pH，析出固体。过滤，滤饼用少量水洗后溶于甲醇中，冰浴下5％NaHCO3溶液调节pH，搅拌后，加入丙酮析晶，放置后过滤，滤饼减压干燥，得本发明化合物。
反应步骤中本发明化合物中羧基上的保护基还可以选择上文中R4所代表的取代基，上述反应方程式中的R1、R2、R3、R5、R6、X如前文所述，即为本发明化合物通式(I)所示的化合物。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括碱金属钠、钾、锂，碱土金属包括钡、钙、镁、锌。
本发明要求保护的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如低级链烷酰氧烷基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯；低级烷氧羰基烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低级链烷酰基氨基甲基酯，乙酰胺基甲基酯。也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，例如在4位的羧基处。。
本发明包括上面所述的任一化合物、易水解的酯、药学上可接受的无毒盐、水合物、溶剂化物或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐或舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有按式(I)所述化合物0.01g～5g的活性组分，可以为0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，优选0.25g、0.5g、1g、2g。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制剂或注射剂。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了新的头孢类化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明新的头孢类抗生素对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌如铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。
本发明的新的头孢类抗生素与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；
(2)本发明化合物抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，并具有较低的耐药性；
(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的头孢菌素衍生物的有益效果。本发明的新的头孢类抗生素具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新的头孢类抗生素仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性
供试菌种：
均为临床分离菌株：
革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)15株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)17株、肺炎链球菌13株、粪肠球菌18株；
革兰阴性菌：大肠杆菌15株、奇异变形杆菌15株、肺炎克雷伯菌15株、阴沟肠杆菌10株、流感嗜血杆菌15株、铜绿假单胞菌10株；
厌氧菌：脆弱拟杆菌5株。
供试品：
化合物A-F：自制，制备方法详见实施例；
头孢吡肟Cefepime：市购。
实验方法：
琼脂稀释法。
实验结果和结论：
表1本发明化合物的体外抗菌活性
Figure G200710300907XD00131
实验结果及结论：结果见表1。
由表1可见，本发明化合物A～F对所有供试菌株均有很好的抑菌作用，表明本发明化合物对抗革兰氏阳性、阴性菌均具有较好的抗菌活性，对临床分离MRSA、MSSA以及铜绿假单胞菌也有较好的抗菌活性，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的抗生素。
实验例2：本发明化合物的耐药性研究
实验菌株：实验用菌株主要来源于包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔积液、腹腔积液等。分离出636株大肠埃希菌，628株肺炎克雷伯氏菌，352株铜绿假单胞菌，其余分离的菌株未作统计。
供试品：头孢他啶，由中国药品生物制品检定所提供。本发明化合物A’～F’，自制。
方法：采用纸片扩散法、Microscam系统的MIC法进行药敏实验，严格按照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)2005年制定的规则进行操作及判读。
质量控制：每批实验同时用标准大肠埃希菌ATCC25922、标准肺炎克雷伯氏菌ATCC700603、标准铜绿假单胞菌ATCC9027测定相对应抗生素纸片。
表2本发明化合物的耐药情况
Figure G200710300907XD00141
注：S：敏感；R：耐药。
实验结果及结论：结果见表2。通过临床分离大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，对头孢他啶以及本发明化合物的耐药率表明：大肠埃希菌对头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮的耐药率均在30％以上，而对本发明化合物A’～F’的耐药率均在15％以下，说明本发明化合物对大肠埃希菌的抗菌活性均高于头孢他啶；肺炎克雷伯菌对头孢他啶的耐药率均在30％以上，而对本发明化合物A’～F’的耐药率均在15％以下，说明本发明化合物对肺炎克雷伯菌的抗菌活性均高于头孢他啶；铜绿假单胞菌对头孢他啶的耐药率均在35％以上，而对本发明化合物A’～F’的耐药率均在20％以下，说明本发明化合物对铜绿假单胞菌的抗菌活性均高于头孢他啶。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1化合物A及其钠盐A’的制备
(1)(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-碘甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯的制备
于干燥反应瓶中将14.8g(30mmol)7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯溶于250ml干燥丙酮中，冰盐浴下加入NaI 15g(100mmol)，保温反应5h，停止反应，加入500ml乙酸乙酯和400ml水萃取，水层用乙酸乙酯提取两次(200ml×2)，合并有机层，用饱和的NaCl水溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干，加入100ml异丙醚研磨，过滤，洗涤，真空干燥。得淡黄色固体13.5g，收率约77.8％。
(2)(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯的制备
于干燥的反应瓶中，加入4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑3g(21mmol)，无水甲醇50ml，冰浴冷却下缓慢滴加含1.2g甲醇钠的30ml甲醇溶液，约30min滴完，然后保温搅拌30min，升至室温再搅拌30min，减压浓缩至干下步备用。
在反应瓶中加入(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-碘甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯11.6g(20mmol)，氯仿100ml，搅拌溶解后，然后分批加入4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑钠盐的20ml氯仿悬浮液。加毕，搅拌反应10h以上，过滤，滤液用20ml×2的水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物以丙酮-水(2∶1)纯化，得(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯7.8g，收率：65.4％。
(3)(6R，7R)-7-氨基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯的制备
将(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯7.8g(13mmol)加入100ml二氯甲烷，冰盐浴降温至-15℃左右，加入五氯化磷5.4g和吡啶1.8ml，保温搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。于冰盐浴下缓慢加入甲醇50ml，在室温搅拌0.5h，加入水30ml搅拌0.5小时，减压回收溶剂。将剩余物溶解于20ml去离子水中，冰盐浴下用5％NaHCO3溶液调pH到7，用二氯甲烷提取50ml×3次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，乙醚固化后，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯3.2g，收率：51.2％。
(4)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯的制备
在三颈瓶中加入上步中间体3.2g(6.7mmol)及α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯2.45g(7.0mmol)，然后加入30ml二氯甲烷及3滴DMA，滴加三乙胺调pH至8左右，搅拌反应2h，反应完毕后加入蒸馏水30ml搅拌5min，静置分层，有机相用50ml水洗涤2次，合并水相，并用30ml二氯甲烷洗涤水相2次。冷却下用稀盐酸调节水相pH至3～4，析晶，过滤，滤饼用少量异丙醇和丙酮洗涤2次，得淡黄色固体3.8g，收率约85.7％。
(5)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐的制备
在500ml三口瓶内加入150ml乙腈，降低温度至零摄氏度，在不断搅拌下加入淡黄色固体3.7g(5.6mmol)，搅拌下缓慢加入20ml无水甲酸，在0℃下搅拌2h，然后在5min内滴入12ml浓HCl，继续0℃下搅拌反应3h，过滤，滤饼用总计50ml乙睛洗涤两次。将滤饼溶解于去离子水中，冷却搅拌下用5％NaHCO3调节pH2～3，析出固体。过滤，滤饼用少量水洗后溶于20ml甲醇中，冰浴下5％NaHCO3溶液调节pH8-9，搅拌1h后，加入100ml丙酮析晶，放置后过滤，滤饼40℃下减压干燥，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐2.1g，收率：66.7％。
分子式：C22H19N8NaO5S2
分子量：562.56
元素分析：
理论值：C，46.97％；H，3.40％；N，19.92％；Na，4.09％；S，11.40％
实测值：C，46.78％；H，3.46％；N，19.85％；Na，4.01％；S，11.37％
实施例2化合物B及其钠盐B’的制备
参考实施例1的操作，侧链活性酯为α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐1.9g，总收率：13.4％。
分子量：C21H18N9NaO5S2
分子式：563.54
元素分析：
理论值：C，44.76％；H，3.22％；N，22.37％；Na，4.08％；S，11.38％
实测值：C，44.65％；H，3.33％；N，22.23％；Na，4.01％；S，11.29％
实施例3化合物C及其钠盐C’的制备
参考实施例1的操作，侧链活性酯为α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(羟肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐1.7g，总收率：12.2％。
分子量：C21H17N8NaO5S2
分子式：548.53
元素分析：
理论值：C，45.98％；H，3.12％；N，22.43％；Na，4.19％；S，11.69％
实测值：C，45.84％；H，3.25％；N，22.32％；Na，4.11％；S，11.58％
实施例4化合物D及其钠盐D’的制备
参考实施例1的操作，侧链活性酯为α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(羟肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐1.6g，总收率：11.5％。
分子量：C20H16N9NaO5S2
分子式：549.52
元素分析：
实测值：C，43.62％；H，3.06％；N，22.75％；Na，4.09％；S，11.50％
理论值：C，43.71％；H，2.93％；N，22.94％；Na，4.18％；S，11.67％
实施例5化合物E及其钠盐E’的制备
参考实施例1的操作，侧链活性酯为α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐1.8g，总收率：10.8％。
分子量：C25H23N8NaO7S2
分子式：634.62
元素分析：
实测值：C，47.12％；H，3.88％；N，17.47％；Na，3.83％；S，10.24％
理论值：C，47.31％；H，3.65％；N，17.66％；Na，3.62％；S，10.11％
实施例6化合物F及其钠盐F’的制备
参考实施例1的操作，侧链活性酯为α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐1.7g，总收率：10.6％。
分子量：C24H22N9NaO7S2
分子式：635.61
元素分析：
实测值：C，45.21％；H，3.77％；N，19.68％；Na，3.79％；S，9.92％
理论值：C，45.35％；H，3.49％；N，19.83％；Na，3.62％；S，10.09％
实施例7本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物A-F或其衍生物的任意一种  125g(以化合物计)
共制备                         1000支
处方2：
化合物A-F或其衍生物的任意一种  250g(以化合物计)
共制备                         1000支
处方3：
化合物A-F或其衍生物的任意一种  500g(以化合物计)
共制备                         1000支
处方4：
化合物A-F或其衍生物的任意一种  1000g(以化合物计)
共制备                         1000支
2、制备工艺：
(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；
(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；
(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例8本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物A-F或其衍生物的任意一种 250g(以化合物计)
预胶化淀粉                    50g
低取代羟丙基纤维素            40g
微晶纤维素                    40g
2％HPMC水溶液                 适量
微粉硅胶                      4.0g
硬脂酸镁                      4.0g
羧甲淀粉钠                    2.0g
共制备                        1000片
处方2：
化合物A-F或其衍生物的任意一种  125g(以化合物计)
预胶化淀粉                     30g
低取代羟丙基纤维素             20g
微晶纤维素                     20g
2％HPMC水溶液                  适量
微粉硅胶                       4.0g
硬脂酸镁                       4.0g
羧甲淀粉钠                     2.0g
共制备                        1000片
2、制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将化合物A-F或其衍生物的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的片重压片。
(10)成品全检，包装入库。
实施例9本发明化合物胶囊的制备
1、处方
处方1：
化合物A-F或其衍生物的任意一种  250g(以化合物计)
预胶化淀粉                     50g
低取代羟丙基纤维素             40g
微晶纤维素                     40g
2％HPMC水溶液                  适量
微粉硅胶                       4.0g
硬脂酸镁                       4.0g
共制备                         1000粒
处方2：
化合物A-F或其衍生物的任意一种  500g(以化合物计)
预胶化淀粉                     80g
低取代羟丙基纤维素             50g
微晶纤维素                     50g
2％HPMC水溶液                  适量
微粉硅胶                       8.0g
硬脂酸镁                       8.0g
共制备                         1000粒
2、制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将化合物A-F或其衍生物的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的装量装入胶囊。
(10)成品全检，包装入库。

Claims (9)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1、R2分别独立的代表氢原子；
R3代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的C1-6烷基；
R4代表氢原子；
R5、R6分别独立的代表氢原子，羟基，卤素原子或C1-6烷基；
X代表CH或N。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1、R2分别独立的代表氢原子；
R3代表氢原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，异丁酸基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基；
R4代表氢原子；
R5、R6分别独立的代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子或C1-4烷基；
X代表CH或N。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1、R2分别独立的代表氢原子；
R3代表氢原子，甲基，乙基或异丁酸基；
R4代表氢原子；
R5、R6分别独立的代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子，甲基或乙基；
X代表CH或N。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：
R1、R2分别独立的代表氢原子；
R3代表氢原子，甲基，乙基或异丁酸基；
R4代表氢原子；
R5、R6分别独立的代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子或甲基；
X代表CH或N。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐：
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，或
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，及其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。
7.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中含有权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐0.01g～5g的活性组分。
9.权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
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