CN101357929B - 含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式(1)所示的含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、X如说明书中所定义；这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

Description

含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

自1948年Brotsu发现头孢菌素以来，头孢类抗生素发展很快，根据其研发的年代、抗菌谱、抗菌特点、药动学特点和对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，将其分为一、二、三、四代。

第四代头孢类抗生素在其3位具有季铵阳离子，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位，但随着临床使用时间的延长，逐渐出现耐药性。目前已上市的四代头孢类抗生素包括头孢吡肟(Cefepime)、头孢噻利(Cefoselis)、头孢唑兰(Cefozopran)、头孢匹罗(Cefpirome)，3位侧链均为亚甲基连有含有氮鎓离子的杂环。

专利JP1997100283中公开了ceftaroline acetate，由日本Takeda开发，目前处于II期临床，在7-位具有2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基-亚氨基乙酰胺基，3-位具有4-(吡啶鎓)噻唑-4-硫基，文献报道它对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性，其结构式如下：

3、发明内容

本发明人经过大量研究发现，发明了如通式(1)所示。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：

R¹选自被Q取代或未被取代的下列基团：

所述的Q选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、巯基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6酰基氨基；

R²代表氢原子，C_1-6烷基，C_3-6环烷基或苯基，或羧酸基C_1-6烷基；

R³代表氢原子或氨基保护基；

R⁴代表-COO^-、-COOH或被保护的羧基，当R¹含有氮鎓离子时，R⁴为-COO^-，当R¹不含有氮鎓离子时，R⁴为-COOH或被保护的羧基；

X为N或CH。

优选的化合物为：

其中：

R¹选自被Q取代或未被取代的下列基团：

所述的Q选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、巯基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基；

R²代表氢原子，C_1-4烷基，或羧酸基C_1-4烷基；

R³代表氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；

R⁴代表-COO^-、-COOH或被保护的羧基，当R¹含有氮鎓离子时，R⁴为-COO^-，当R¹不含有氮鎓离子时，R⁴为-COOH或被保护的羧基；

X为N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中：

R¹选自被Q取代或未被取代的下列基团：

所述的Q选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷基、卤素、羟基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基；

R²代表氢原子，甲基，乙基，或异丁酸基；

R³代表氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；

R⁴代表-COO^-、-COOH或被保护的羧基，当R¹含有氮鎓离子时，R⁴为-COO^-，当R¹不含有氮鎓离子时，R⁴为-COOH或被保护的羧基；

X代表N或CH。

更进一步优选的化合物选自：

R¹选自下列基团：

R²代表氢原子，甲基，乙基，或异丁酸基；

R³代表氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；

R⁴代表-COO^-或-COOH，当R¹含有氮鎓离子时，R⁴为-COO^-，当R¹不含有氮鎓离子时，R⁴为-COOH；

X代表N或CH。

本发明部分化合物列表表1

本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述的“C_1-6烷基”为1-6个碳原子的直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。“卤代烷基”被卤素取代的C_1-6烷基。

本发明所述的“C_1-6烷基氨基”为1-6个碳原子的直链或支链的烷基氨基，包括甲基氨基、乙氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基等。

本发明所述的“C_1-6烷基酰基氨基”为1-6个碳原子的直链或支链的烷基酰基氨基，包括甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、丙基酰基氨基、异丙基酰基氨基、丁基酰基氨基、异丁基酰基氨基、叔丁基酰基氨基、仲丁基酰基氨基、戊基酰基氨基、新戊基酰基氨基、己基酰基氨基等。

本发明所述的“C_3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、环己基。

本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二苄基膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。

本发明所述的“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼等。

特别优选的化合物选自：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物4，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物5，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物6，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物7，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物8，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物9，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物10，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物11，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物12，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物13，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物14，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物15，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物16，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物17，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物18，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物19，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物20，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物21，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物22，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物23，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物24，其结构式如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法：

反应方程式：

反应步骤：

(1)式(II)所示化合物的制备

于干燥反应瓶中，将(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯溶于干燥的丙酮中，滴入二乙丙基乙基胺，然后缓慢滴加甲磺酰氯，该混合物搅拌反应，反应完毕后，将反应液倒入水中，收集沉淀，水洗后充分干燥，直接投入下步使用。

将原料1投入干燥的反应瓶中，然后加入适量的四氢呋喃溶液中，再加入粉状碳酸钠，在冰浴搅拌下加入(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-甲磺酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的四氢呋喃溶液，搅拌反应，反应液过滤后，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯提取，有机液用少量水洗涤，干燥，减压浓缩至原体积1/3，加入同体积的甲醇，冷冻析晶，得式(II)所示化合物。

(2)式(III)所示化合物的制备

将式(II)化合物加入适量二氯甲烷，冰盐浴降温，加入五氯化磷和吡啶，保温搅拌后室温搅拌，于冰盐浴下缓慢加入甲醇，室温搅拌后加入水搅拌，减压回收溶剂。将剩余物溶解于去离子水中，冰盐浴下用5％NaHCO₃溶液调pH，用二氯甲烷提取合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，用甲醇重结晶，得式(III)所示化合物。

(3)式(IV)所示化合物的制备

在反应瓶中加入式(III)所示化合物及原料2，然后加入二氯甲烷及DMA，滴加三乙胺调pH，搅拌反应。反应完毕后加入蒸馏水搅拌，静置分层，分出水相，水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，并用水洗涤，干燥，减压蒸出有机溶剂，用甲醇与乙酸乙酯混合液重结晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得式(IV)所示化合物。

(4)本发明化合物的制备

在干燥反应瓶中加入式(IV)所示化合物，苯甲醚，于搅拌，冰浴冷却下加入三氟乙酸，于搅拌反应毕，将反应液倒入石油醚中，过滤，滤饼溶于无水乙醇中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，得式本发明化合物。

反应方程式中R¹、R²、R³、R⁴和X如上文所述。

上文所述7位侧链的酯，还可以其他活性酯代替，包括α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯、α-(2-氨基-噻唑-4-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯、α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯、α-(2-氨基-噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯、α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯或α-(2-氨基-噻唑-4-基)-α-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯等。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。

本发明所述的“易水解的酯”可以理解为式(I)中存在的一个或者多个羧基以易水解的酯基的形式存在。这类酯的实例，常规形式的有：低级链烷酰氧烷基酯，包括乙酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙酯和1-新戊酰氧乙酯等；低级烷氧羰氧基烷基酯，包括甲氧羰基氧基甲基酯、1-乙氧羰氧基乙酯和1-异丙氧羰氧基乙酯等；低级烷氧基甲基酯，包括甲氧甲基酯、1-异丙氧甲基酯等；低级链烷酰氨基甲基酯，包括甲酰氨基甲基酯、乙酰氨基甲基酯等；也可以使用其它的酯，如苄酯和氰甲基酯等。这类酯的其它实例还有：(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯、1-(乙酰氧基)乙酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯以及3，3-二甲基-2-氧丁酯。特别优选的酯为新戊酰氧甲基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的体内易水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成。

本发明所述的通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐或舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有按式(1)所述化合物0.01g～5g的活性组分，可以为0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，优选0.125、0.25g、0.75、0.5g、1g、1.25、1.5、2g。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制剂或注射剂。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明还提供了含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌如铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。

本发明的含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；

(2)本发明化合物抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，并具有较低的耐药性；尤其是对链球菌属、铜绿假单胞菌、MRSA以及MSSA有特别优良的抗菌活性；

(3)本发明化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明的含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。

实验例1：本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

供试菌种：

革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)；

革兰阴性菌：大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。

供试品：

化合物1-24：自制；

对照药A：ceftaroline acetate，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[4-(1-甲基-吡啶鎓-4-基)-噻唑-2-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸乙酸盐，自制，制备方法参考JP1997100283。

专利JP1997100283中公开化合物ceftaroline acetate其结构式如下，制备方法参见专利JP1997100283

实验方法：琼脂稀释法

表2本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

表3本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

表4本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

表5本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

实验结果：由表1、表2、表3、表4、表5中的实验结果可见，与ceftaroline acetate、万古霉素相比，化合物1～24对所有供试菌种的MIC值和MIC₉₀值都明显降低，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较强的抗菌活性，对革兰氏阴性菌的抗菌活性更加显著，对MRSA也显示较强的抗菌活性，可用于MRSA感染的患者。

结论：由实验结果可知，本发明化合物对所有供试菌种均有很好的抑菌活性，对MRSA有优良的抗菌作用，可广泛用于治疗人和动物由致病菌引起的各种疾病，尤其是用于治疗耐青霉素菌引起的各种的疾病，以及治疗对青霉素过敏的患者。具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。

4、具体实施方式

实施例1N-1-甲基-3-[1-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶的溴化物制备

于反应瓶中，加入N-1-甲基-3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶的溴化物为72g(0.3mol)和500ml四氢呋喃，然后投入7.2g(0.3mol)的氢化钠，搅拌溶解后，升温至回流。分批加入5-甲酰巯基-2-溴-1，2，4-噻二唑69.8g(0.31mol)，加毕后保温搅拌反应3h，反应完毕后将反应液减压浓缩，碱化后用乙酸乙酯提取，有机层浓缩至干，加入2mol/L的盐酸200ml，常温搅拌2h，溶液减压浓缩，剩余物以乙醇纯化，得淡黄色固体72.8g，收率：68.2％。

实施例2N-1-甲基-1-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-吡咯烷的溴化物制备

具体的制备方法参照实施例1，投5-甲酰巯基-3-溴-1，2，4-噻二唑为69.8g，N-甲基-吡咯烷为25.5g，得N-1-甲基-1-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-吡咯烷的溴化物67.8g，收率：80.1％。

实施例3N-乙酰氨基-4-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-吡啶的溴化物制备

于干燥的反应瓶中，加入4-(5-甲酰巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-吡啶44.5g(0.2mol)，然后加入300ml氯仿搅拌溶解，然后再加入50ml三乙胺，冰浴下缓慢滴加2-溴-乙酰胺34.5g(0.25mol)/100ml的氯仿溶液。滴加完毕后，保温搅拌反应5h。将反应液移入分液漏斗中，用去离子水充分洗涤，分出有机层，减压浓缩，加入1mol/L的氢溴酸200ml，常温搅拌2h，溶液浓缩至干，甲醇纯化，得淡红色晶体50.8g，收率：76.5％。

实施例44-甲酰氨基-1-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-吡啶的溴化物制备

具体的制备方法参照实施例4，投5-巯基-3-溴-1，2，4-噻二唑为41.4g，4-甲酰氨基-吡啶24.4g，得4-甲酰氨基-1-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-吡啶的溴化物39.8g，收率：62.3％。

实施例5(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基] 硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

干燥反应瓶中，将(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯25g(0.05mol)溶于200ml干燥的丙酮中，于-15℃下滴入二乙丙基乙基胺15ml，然后缓慢滴加甲磺酰氯5ml，该混合物在-20℃下搅拌反应2h。反应完毕后，将反应液倒入水中，搅拌后收集沉淀，水洗后减压干燥，直接投入下步使用。

将N-1-甲基-3-[1-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶的溴化物为17.8g(0.05mol)投入干燥的反应瓶中，然后加入200ml四氢呋喃溶液中，再加入粉状碳酸钠10g，在冰浴搅拌下加入(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-甲磺酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的100ml四氢呋喃溶液，搅拌反应6h。将反应液过滤后，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(200ml×2)提取，有机液用少量水洗涤，干燥。减压浓缩至原体积1/3，加入同体积的甲醇，冷冻析晶，得标题化合物23.0g，收率：54.8％

实施例6(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[4-(N-1-甲基-吡咯烷-1-基)-噻二唑-2-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

具体的制备方法参照实施例5，投N-1-甲基-1-(2-巯基-噻二唑-4-基)吡咯烷的溴化物为14g，(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯25g，得标题化合物22.4g，收率：58.6％。

实施例7(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

具体的制备方法参照实施例5，投N-1-甲基-1-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)吡咯烷的溴化物为14.1g，(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯50g，得标题化合物19.4g，收率：50.6％。

实施例8(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代 -5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

具体的制备方法参照实施例5，投N-乙酰氨基-4-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-吡啶的溴化物为16.7g，(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯20g，得标题化合物21.2g，收率：52.0％。

实施例9(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

具体的制备方法参照实施例5，投4-甲酰氨基-1-(5-巯基-1，2，4-噻二唑-3-基)-吡啶的溴化物为16g，(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯50g，得标题化合物21.8g，收率：54.4％。

实施例10(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫 基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

投(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物20.9g，加入200ml二氯甲烷，冰盐浴降温至-15℃左右，加入五氯化磷15g和吡啶6ml，保温搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。于冰盐浴下缓慢加入甲醇100ml，在室温搅拌0.5h，加入水50ml搅拌0.5小时，减压回收溶剂。将剩余物溶解于50ml去离子水中，冰盐浴下用5％NaHCO₃溶液调pH到7。用二氯甲烷提取100ml×3次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，用甲醇重结晶，得标题化合物8.7g，收率：47.4％。

实施例11(6R，7R)-7-氨基-3-[[4-(N-1-甲基-吡咯烷-1-基)-噻二唑-2-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

参考实施例10，投(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[4-(N-1-甲基-吡咯烷-1-基)-噻二唑-2-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物19.1g，得标题化合物8.2g，收率：51.1％。

实施例12(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

参考实施例10，投(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物19.1g，得标题化合物7.9g，收率：49.1％。

实施例13(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

参考实施例10，投(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物20.4g，得标题化合物8.6g，收率：49.1％。

实施例14(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备

参考实施例10，投(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物20g，得标题化合物7.9g，收率：46.3％。

实施例15(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲 基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 二苯甲酯的溴化物制备

在反应瓶中加入(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为36g及α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯18.2g，然后加入200ml二氯甲烷及1mlDMA，滴加三乙胺调pH至8左右，搅拌反应12h。反应完毕后加入蒸馏水150ml搅拌5min，静置分层。分出水相，水相用100m二氯甲烷洗涤2次，合并有机相，并用水50ml×2洗涤，干燥，减压蒸出有机溶剂，用甲醇与乙酸乙酯混合液重结晶。过滤，滤饼用甲醇洗涤2次，得标题化合物26.8g，收率：55.2％。

实施例16(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基- 吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化 物制备

其制备方法参照实施例15，投(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为32.3g，α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯18.2g，得标题化合物28g，收率：67.4％。

实施例17(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨 基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴 化物的制备

其制备方法参照实施例15，投(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为34.9g，α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯18.2g，得标题化合物24g，收率：54.5％。

实施例18(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨 基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的 溴化物制备

其制备方法参照实施例15，投(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为34.2g，α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯18.2g，得标题化合物25.7g，收率：59.2％。

实施例19(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲 基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 内盐的制备

在干燥反应瓶中加入(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为22.6g，苯甲醚40ml，于搅拌，冰浴冷却下加入三氟乙酸80ml，于10-15℃搅拌1.5h。反应毕，将反应液倒入500ml石油醚中，过滤，滤饼溶于200ml无水乙醇中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH5-6，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤2次，得目标化合物11.9g，收率：72.3％。

分子式：C₂₃H₁₉N₁₁O₅S₄         分子量：657.73

元素分析：C，41.95％；H，2.98％；N，23.40％；S，19.45％(理论值：C，42.00％；H，2.91％；N，23.43％；S，19.50％)

实施例20(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3[[3-(N-1-甲基- 吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

其制备方法参照实施例19，投(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为20.8g，得目标化合物11.7g，收率：80.2％。

分子式：C₁₉H₂₁N₉O₅S₄    分子量：583.69

元素分析：C，39.05％；H，3.71％；N，21.52％；S，21.93％(理论值：C，39.10％；H，3.63％；N，21.60％；S，21.97％)

实施例21(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨 基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

其制备方法参照实施例19，投(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为22g，得目标化合物11.6g，收率：73.1％。

分子式：C₂₁H₁₈N₁₀O₆S₄    分子量：634.69

元素分析：C，39.68％；H，2.95％；N，22.04％；S，20.17％(理论值：C，39.74％；H，2.86％；N，22.07％；S，20.21％)

实施例22(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨 基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

其制备方法参照实施例19，投(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为21.7g，得目标化合物10.9g，收率：70.2％。

分子式：C₂₀H₁₆N₁₀O₆S₄    分子量：620.66

元素分析：C，38.61％；H，2.68％；N，22.55％；S，20.64％

(理论值：C，38.70％；H，2.60％；N，22.57％；S，20.66％)

实施例23(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶 -3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的 制备

分子式：C₂₄H₂₀N₁₀O₅S₄    分子量：656.74

元素分析：C，43.82％；H，3.12％；N，21.27％；S，19.50％(理论值：C，43.89％；H，3.07％；N，21.33％；S，19.53％)

实施例24(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯烷 -1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

分子式：C₂₀H₂₂N₈O₅S₄    分子量：582.7

元素分析：C，41.16％；H，3.87％；N，19.18％；S，22.05％(理论值：C，41.22％；H，3.81％；N，19.23％；S，22.01％)

实施例25(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶 -4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

分子式：C₂₂H₁₉N₉O₆S₄    分子量：633.7

元素分析：C，41.65％；H，3.10％；N，19.83％；S，20.21％(理论值：C，41.70％；H，3.02％；N，19.89％；S，20.24％)

实施例26(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺 基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

分子式：C₂₇H₂₄N₁₀O₇S₄    分子量：728.8

元素分析：C，44.25％；H，3.59％；N，19.07％；S，17.82％(理论值：C，44.50％；H，3.32％；N，19.22％；S，17.60％)

实施例27(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺 基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲 酸内盐的制备

分子式：C₂₃H₂₆N₈O₇S₄    分子量：654.76

元素分析：C，42.03％；H，4.22％；N，17.00％；S，19.73％(理论值：C，42.19％；H，4.00％；N，17.11％；S，19.59％)

实施例28(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺 基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2- 甲酸内盐的制备

分子式：C₂₅H₂₃N₉O₈S₄    分子量：705.77

元素分析：C，42.35％；H，3.46％；N，17.57％；S，18.29％(理论值：C，42.54％；H，3.28％；N，17.86％；S，18.17％)

实施例29(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺 基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯 -2-甲酸内盐的制备

分子式：C₂₄H₂₁N₉O₈S₄    分子量：691.74

元素分析：C，41.47％；H，3.19％；N，18.04％；S，18.65％(理论值：C，41.67％；H，3.06％；N，18.22％；S，18.54％)

实施例30(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺 基]-3-[[3-[4-(N-1-甲基-吡啶3-基)-1H-咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

分子式：C₂₆H₂₃N₁₁O₇S₄    分子量：729.79

元素分析：C，42.62％；H，3.31％；N，20.91％；S，17.66％(理论值：C，42.79％；H，3.18％；N，21.11％；S，17.57％)

实施例31(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺 基]-3-[[3-(N-1-甲基-吡咯-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲 酸内盐的制备

分子式：C₂₂H₂₅N₉O₇S₄    分子量：655.75

元素分析：C，40.05％；H，3.98％；N，19.13％；S，19.72％(理论值：C，40.30％；H，3.84％；N，19.22％；S，19.56％)

实施例32(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺 基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2- 甲酸内盐的制备

分子式：C₂₄H₂₂N₁₀O₈S₄    分子量：706.75

元素分析：C，40.55％；H，3.26％；N，19.72％；S，18.26％(理论值：C，40.79％；H，3.14％；N，19.82％；S，18.15％)

实施例33(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]]乙酰胺 基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯 -2-甲酸内盐制备

分子式：C₂₃H₂₀N₁₀O₈S₄    分子量：692.73

元素分析：C，49.76％；H，3.09％；N，20.07％；S，18.70％(理论值：C，39.88％；H，2.91％；N，20.22％；S，18.52％)

说明：以下化合物1～24的衍生物是指化合物1～24药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物， 及其盐或酯的水合物等。

实施例34本发明化合物无菌粉针的制备

处方1：

化合物1～24或其衍生物中的任意一种    250g(以化合物计)

共制备                               1000支

处方2：

化合物1～24或其衍生物中的任意一种    500g(以化合物计)

共制备                               1000支

2、工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例35本发明化合物片剂的制备

处方1：

化合物1～24或其衍生物中的任意一种    250g(以化合物计)

预胶化淀粉                           50g

低取代羟丙基纤维素                   40g

微晶纤维素                           40g

2％HPMC水溶液                        适量

微粉硅胶                             4.0g

硬脂酸镁                             4.0g

羧甲淀粉钠                           2.0g

共制备                               1000片

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；(2)按照处方量称取原料和辅料；(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；(4)将本发明化合物或其衍生物、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；(5)过20目筛制颗粒；(6)颗粒在60℃的条件下烘干；(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；(8)取样，半成品化验；(9)按照化验确定的片重压片；(10)成品全检，包装入库。

Claims (9)

1.通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：R¹选自被Q取代或未被取代的下列基团：

所述的Q选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤素、羟基、氨基、巯基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基；

R²代表氢原子，C_1-6烷基，C_3-6环烷基或苯基，或羧酸基C_1-6烷基；

R³代表氢原子；

R⁴代表-COO^-；

X为N或CH。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：R¹选自被Q取代或未被取代的下列基团：

所述的Q选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤素、羟基、氨基、巯基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基；

R²代表氢原子，C_1-4烷基，或羧酸基C_1-4烷基；

R³代表氢原子；

R⁴代表-COO^-；

X为N或CH。

3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：R¹选自被Q取代或未被取代的下列基团：

所述的Q选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷基、卤素、羟基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基；

R²代表氢原子，甲基或乙基；

R³代表氢原子；

R⁴代表-COO^-；

X代表N或CH。

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：R¹选自下列基团：

R²代表氢原子，甲基或乙基；

R³代表氢原子；

R⁴代表-COO^-；

X代表N或CH。

5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

6.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。

7.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体的药物组合物，其剂型为临床上或药学上可接受的任一剂型。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中单位剂量含有权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐0.01g～5g的活性组分。

9.权利要求1～5任一权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防细菌感染性疾病的药物中的应用。