CN101245079B - 头孢抗生素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了具有抗菌活性的通式(I)所示的头孢抗生素衍生物、其药学上可接收的盐、其易水解的酯、其水合物及其酯或盐的水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X的定义同说明书中定义，另外，还提供了这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及头孢抗生素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
头孢类抗生素已广泛用于治疗由致病菌引起的各种感染性疾病，尤其用于治疗耐青霉素的各种病菌以及用于治疗对青霉素过敏的患者。人们已经就具有广谱的头孢类抗生素进行了广泛的研究，经过大量研究发现，在头孢烯的7位引入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基(或取代的羟基)或者是2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰胺基或含氮杂环氨基，可以使头孢烯化合物既有抗革兰氏阳性菌的活性，又有革兰氏阴性菌的活性，此发现导致了所谓“第三代头孢菌素”的应用和发展。在三代头孢的基础上，临床开始应用了新一代的头孢菌素即“第四代头孢菌素”，四代头孢与三代头孢相比，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。
但是上述的三代或四代头孢类抗生素对目前临床上严重耐药的耐甲氧西林葡萄球菌敏感性很低，因此迫切需要开发一种新的高效抗耐药菌的药物。
3、发明内容
本发明提供了新的头孢菌素化合物，技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、易水解的酯、其水合物及其酯或盐的水合物：
其中：R1代表以下基团：
其中，R6、R7、R8分别独立的代表氢原子，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、低级烷氧基取代或未被取代的低级烷基；
R2代表羧基，-COO-，-COOR9或易水解的酯，
当R1含有氮鎓离子时，R2代表-COO-，
当R1不含有氮鎓离子时，R2代表羧基，-COOR9或易水解的酯，所述的R9代表羧基保护基；
R3代表氢原子，被羧基取代或未被取代的低级烷基；
R4、R5分别独立的代表氢原子或低级烷基。
优选的化合物为：
其中：R1代表以下基团：
其中，R6、R7、R8分别独立的代表氢原子，氨基甲酰基，甲氨基甲酰基，二甲氨基甲酰基，甲基，乙基，三氟甲基，羟甲基，羧甲基，氨甲基或甲氧甲基；
R2代表羧基，-COO-，-COOR9或易水解的酯，
当R1含有氮鎓离子时，R2代表-COO-，
当R1不含有氮鎓离子时，R2代表羧基，-COOR9或易水解的酯，
所述的R9代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R3代表氢原子，甲基，乙基，乙酸基，丙酸基或异丁酸基；
R4、R5分别独立的代表氢原子，甲基或乙基。
进一步优选的化合物为：
其中：R1代表以下基团：
或
其中，R6、R7、R8分别独立的代表氢原子，氨基甲酰基，甲基，三氟甲基，羟甲基或甲氧甲基；
R2代表羧基，-COO-，-COOR9或易水解的酯，
当R1含有氮鎓离子时，R2代表-COO-，
当R1不含有氮鎓离子时，R2代表羧基，-COOR9或易水解的酯，
所述的R9代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R3代表氢原子，甲基或异丁酸基；
R4、R5分别独立的代表氢原子或甲基。
本发明所述的“低级烷基氨基甲酰基”指C1-6烷基氨基甲酰基，包括甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、丙氨基甲酰基、丁氨基甲酰基、戊氨基甲酰基、己氨基甲酰基等。
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本发明所述的“低级烷基”指C1-6烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述的“低级烷氧基”指C1-6烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
本发明所述的“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。包括：甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼。
特别优选的化合物包括：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物1-1，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物1-2，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物1-3，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物1-4，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物1-5，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物1-6，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-1，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-2，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-3，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-4，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-5，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-6，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3-1，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3-2，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3-3，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3-4，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3-5，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3-6，其结构式如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
反应方程式：
反应步骤：
步骤1中间体1的制备：
于干燥反应瓶中，将(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯溶于干燥的丙酮中，滴入二异丙基乙基胺，然后缓慢滴加甲磺酰氯，该混合物在-15℃下搅拌反应完毕后，将反应液倒入水中，收集沉淀，水洗后充分干燥，直接投入下步使用。
将原料1投入干燥的反应瓶中，然后加入四氢呋喃溶液中，再加入粉状碳酸钠，在冰浴搅拌下加入上步制备的(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-甲磺酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的四氢呋喃溶液，搅拌反应，将反应液过滤后，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯提取，有机液用少量水洗涤，干燥，减压浓缩，加入同体积的甲醇，冷冻析晶，得中间体1。
步骤2中间体2的制备
将中间体1加入二氯甲烷，冰盐浴降温，加入五氯化磷和吡啶，保温搅拌，于冰盐浴下缓慢加入甲醇，在室温搅拌，加入水搅拌，减压回收溶剂，将剩余物溶解于去离子水中，冰盐浴下用NaHCO3溶液调pH，用二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，用甲醇重结晶，得中间体2。
步骤3中间体3的制备
在反应瓶中加入中间体2及原料2，然后加入二氯甲烷及DMA，滴加三乙胺调pH，搅拌反应完毕后加入蒸馏水搅拌，静置分层，分出水相，水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，并用水洗涤，干燥，减压蒸出有机溶剂，用甲醇与乙酸乙酯混合液重结晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得中间体3。
步骤4本发明化合物的制备
在干燥反应瓶中加入中间体3，苯甲醚，搅拌，冰浴冷却下加入三氟乙酸，搅拌反应毕，将反应液倒入石油醚中，过滤，滤饼溶于无水乙醇中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，得本发明化合物。
以上反应方程式中的R1、R3、R4、R5和X如前文所述。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括与无机酸形成的盐，如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等的盐；与有机酸形成的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸等或甲磺酸或甲苯磺酸等的盐；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化合物(I)也可以与碱形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)、钾(K+)；由碱土金属衍生的盐，例如钙(Ca2+)、镁(Mg2+)；其它金属阳离子盐如铁(Fe2+或Fe3+)、铝(Al3+)和锌(Zn2+)离子也包括在本发明的范围内；由有机碱衍生的季铵盐的实例包括葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐，四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、苯基三乙基铵盐等；由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N’-二苄基-1，2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸等。
本发明要求保护的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如低级链烷酰氧烷基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯；低级烷氧羰基烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级烷氧基甲基酯，甲酰氨基甲基酯、乙酰氨基甲基酯、戊酰氨基甲基酯；低级链烷酰基氨基甲基酯，乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，例如在4位的羧基处。
通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其酯或盐的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分选自舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐等中的任意一种或多种。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g～5g，可以为0.01g、0.02g、0.05g、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。
本发明化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物及其酯或盐的水合物可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了新的头孢抗生素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的头孢抗生素衍生物具有广的抗菌谱和强的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，例如用来预防和治疗人和动物由致病菌引起的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科、妇科及皮肤软组织感染。
本发明的头孢抗生素衍生物与最接近的现有相近技术相比，具有以下优点：
(1)对各种革兰氏阴性菌有相当强的抗菌活性；
(2)对革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌、白喉杆菌)有很强的抗菌活性；
(3)可以有效的抑制对普通的头孢菌素型抗菌素治疗不敏感的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)；
(4)对各种能产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性细菌(例如埃希氏杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属)有很强的抗菌活性；
(5)本发明的化合物还具有稳定性优良、毒性低等优点；
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明的头孢类抗生素的有益效果，但不应将此理解为本发明的新的头孢类抗生素仅具有下列有益效果。
实验例：本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性
供试菌种：甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌。
供试品：
化合物1-1～3-6，按照实施例自制；
万古霉素，市购；
头孢他啶，市购。
结果见表1，可见化合物1-1～3-6对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有相当强的的抗菌活性。
表1本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性
| 供试品 | MIC<sub>90</sub>(μg/ml) | ||||
| MSSA(206) | MRSA(263) | 铜绿假单胞菌(239) | 大肠埃希氏菌(276) | 肺炎克雷伯氏菌(268) | |
| 万古霉素头孢他啶化合物1-1化合物1-2化合物1-3化合物1-4化合物1-5化合物1-6化合物2-1化合物2-2化合物2-3化合物2-4化合物2-5化合物2-6化合物3-1化合物3-2化合物3-3化合物3-4化合物3-5化合物3-6 | 1162110.50.1250.250.50.250.50.50.250.50.50.50.250.250.250.5 | 4128222412242212221442 | -32424422212211110.50.510.25 | -8442422122112121120.5 | -210.50.50.250.510.50.250.250.50.250.50.50.50.250.250.50.25 |
结论：从表1的数据可以看出，与万古霉素和头孢他啶相比，本发明化合物对所有供试菌种的MIC90值都明显降低，表明本发明化合物对所有供试菌种均有很好的抑菌作用，本发明的新的头孢菌素化合物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1杂环的制备
1、2-(3-巯基-氮杂环丁烷-1-基)-4，5-二氢唑的制备
于反应瓶中，加入3-甲酰巯基-氮杂环丁烷35.2g(0.3mol)和500ml四氢呋喃，搅拌溶解后，加入粉状碳酸钾40g，升温至回流，滴加2-溴-4，5-二氢噻唑58.1g(0.35mol)/200ml的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，保温搅拌反应2h，将反应液过滤，减压浓缩至干，加入4mol/L的盐酸200ml，常温搅拌2h，以稀碱溶液调节pH8以上，析出黄色固体，固体以甲醇/丙酮混合溶液纯化，淡黄色固体42.4g，收率：81％。
2、N-3-甲基-2-(3-巯基-氮杂环丁烷-1-基)-4，5-二氢噻唑的氯化物制备
于反应瓶中，加入3-甲酰巯基-氮杂环丁烷35.2g(0.3mol)和500ml四氢呋喃，搅拌溶解后，升温至回流，分批加入N-3-甲基-2-溴-4，5-二氢噻唑氯化物67.1g(0.31mol)，加毕后保温搅拌反应6h，反应液基本澄清，将反应液减压浓缩，碱化后用乙酸乙酯提取，有机层浓缩至干，加入2mol/L的盐酸200ml，常温搅拌2h，溶液减压浓缩，剩余物以乙醇纯化，得淡黄色固体51g，收率：75.6％。
3、2-(N-1-甲基-3-巯基-氮杂环丁烷-1-基)-4，5-二氢噻唑的溴化物制备
于反应瓶中，加入N-1-甲基-3-甲酰巯基-氮杂环丁烷39.4g(0.3mol)和500ml四氢呋喃，搅拌溶解后，升温至回流，滴加2-溴-4，5-二氢噻唑51.5g(0.31mol)/250ml的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，保温搅拌反应3h，将反应液过滤，减压浓缩至干，加入1mol/L的氢溴酸300ml，常温搅拌2h，以稀碱溶液调节pH8以上，析出黄色固体，固体以甲醇/丙酮混合溶液纯化，淡黄色固体67.2g，收率：83.2％。
实施例2中间体的制备
1、(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的制备
于干燥反应瓶中，将(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯50g(0.1mol)溶于300ml干燥的丙酮中，于-15℃下滴入二异丙基乙基胺20ml，然后缓慢滴加甲磺酰氯9ml，该混合物在-15℃下搅拌反应1h，反应完毕后，将反应液倒入水中，收集沉淀，水洗后充分干燥，直接投入下步使用。
将2-(3-巯基-氮杂环丁烷-1-基)-4，5-二氢噻唑为17.4g(0.1mol)投入干燥的反应瓶中，然后加入200ml四氢呋喃溶液中，再加入粉状碳酸钠20g，在冰浴搅拌下加入上步制备的(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-甲磺酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的300ml四氢呋喃溶液，搅拌反应5h，将反应液过滤后，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(300ml×3)提取，有机液用少量水洗涤，干燥，减压浓缩至原体积1/3，加入同体积的甲醇，冷冻析晶，得(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯38.4g，收率：58.3％。
2、(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物的制备
具体的制备方法参照中间体1的制备，投N-3-甲基-2-(3-巯基-氮杂环丁烷-1-基)-4，5-二氢噻唑的溴化物为26.9g，(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯50g，得(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制备39.5g，收率：52.6％。
3、(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物的制备
具体的制备方法参照中间体1的制备，投2-(N-甲基-3-巯基-氮杂环丁烷-1-基)-4，5-二氢噻唑的溴化物为26.9g，(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯50g，得(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物37.1g，收率：49.3％。
4、(6R，7R)-7-氨基-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的制备
将(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯16.4g(25mmol)加入200ml二氯甲烷，冰盐浴降温至-15℃左右，加入五氯化磷15g和吡啶5ml，保温搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。于冰盐浴下缓慢加入甲醇100ml，在室温搅拌0.5h，加入水50ml搅拌0.5小时，减压回收溶剂，将剩余物溶解于50ml去离子水中，冰盐浴下用5％NaHCO3溶液调pH到7，用二氯甲烷提取100ml×3次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，用甲醇重结晶，得(6R，7R)-7-氨基-3-[[2-(吡咯烷-3-基)甲酰基-吡咯烷-4-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯8.3g，收率：50.3％。
5、(6R，7R)-7-氨基-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物的制备
参考实施例2，第4步化合物的制备，投(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯18.8g，得(6R，7R)-7-氨基-3-[[2-(吡咯烷-3-基)甲酰基-吡咯烷-4-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯7.2g，收率：45.2％。
6、(6R，7R)-7-氨基-3-[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物的制备
参考实施例2，第4步化合物的制备，投(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物18.8g，得(6R，7R)-7-氨基-3-[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物6.9g，收率：43.3％。
7、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的制备
在反应瓶中加入(6R，7R)-7-氨基-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯为26.9g(50mmol)及α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯18.2g(52mmol)，然后加入200ml二氯甲烷及1ml DMA，滴加三乙胺调pH至8左右，搅拌反应12h。反应完毕后加入蒸馏水150ml搅拌5min，静置分层，分出水相，水相用100m二氯甲烷洗涤2次，合并有机相，并用水50ml×2洗涤，干燥，减压蒸出有机溶剂，用甲醇与乙酸乙酯混合液重结晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤2次，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯23.3g，收率：64.6％。
8、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物的制备
其制备方法参照实施例2，第7步化合物的制备，投(6R，7R)-7-氨基-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为31.7g，α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯18.2g，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物25.4g，收率：62.1％。
9、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物的制备
其制备方法参照实施例2，第7步化合物的制备，投(6R，7R)-7-氨基-3-[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为31.7g，α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯18.2g，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物26.7g，收率：65.3％。
实施例3本发明化合物的制备
1、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物1-1)的制备
在干燥反应瓶中加入(6R，7R)-7-氨基-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯为18.1g(25mmol)，苯甲醚40ml，于搅拌，冰浴冷却下加入三氟乙酸80ml，于10-15℃搅拌1.5h，反应毕，将反应液倒入500ml石油醚中，过滤，滤饼溶于200ml无水乙醇中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH5-6，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤2次，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸11.8g，收率：84.5％。
分子式：C18H20N8O5S4
分子量：556.66
元素分析：
实测值：C，37.78％；H，3.67％；N，20.08％；S，22.95％
理论值：C，38.84％；H，3.62％；N，20.13％；S，23.04％
2、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物2-1)的制备
其制备方法参照化合物1-1，投(6R，7R)-7-氨基-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为20.4g，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐10.9g，收率：76.3％。
分子式：C19H22N8O5S4
分子量：570.69
元素分析：
实测值：C，39.92％；H，3.94％；N，19.57％；S，22.40％
理论值：C，39.99％；H，3.89％；N，19.63％；S，22.47％
3、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物3-1)的制备
其制备方法参照化合物1-1，投(6R，7R)-7-氨基-3-[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物为20.4g，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐10.6g，收率：74.3％。
分子式：C19H22N8O5S4
分子量：570.69
元素分析：
实测值：C，39.92％；H，3.97％；N，19.58％；S，22.44％
理论值：C，39.99％；H，3.89％；N，19.63％；S，22.47％
参照化合物1-1、2-1、3-1的制备方法，还制备出了下列化合物：
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物1-2)的制备
分子式：C17H18N8O5S4
分子量：542.64
元素分析：
实测值：C，37.55％；H，3.57％；N，20.47％；S，23.35％
理论值：C，37.63％；H，3.34％；N，20.65％；；S，23.64％
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物2-2)的制备
分子式：C18H20N8O5S4
分子量：556.66
元素分析：
实测值：C，38.72％；H，3.85％；N，19.97％；S，22.86％
理论值：C，38.84％；H，3.62％；N，20.13％；S，23.04％
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物3-2)的制备
分子式：C18H20N8O5S4
分子量：556.66
元素分析：
实测值：C，38.72％；H，3.83％；N，19.98％；S，22.87％
理论值：C，38.84％；H，3.62％；N，20.13％；S，23.04％
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物1-3)的制备
分子式：C21H24N8O7S4
分子量：628.72
元素分析：
实测值：C，39.98％；H，4.02％；N，17.66％；S，20.15％
理论值：C，40.12％；H，3.85％；N，17.82％；S，20.40％
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物2-3)的制备
分子式：C22H26N8O7S4
分子量：642.75
元素分析：
实测值：C，40.91％；H，4.25％；N，17.22％；S，20.28％
理论值：C，41.11％；H，4.08％；N，17.43％；S，19.95％
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物3-3)的制备
分子式：C22H26N8O7S4
分子量：642.75
元素分析：
实测值：C，40.87％；H，4.34％；N，17.15％；S，19.72％
理论值：C，41.11％；H，4.08％；N，17.43％；S，19.95％
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物1-4)的制备
分子式：C19H21N7O5S4
分子量：555.67
元素分析：
实测值：C，41.03％；H，3.79％；N，17.57％；S，23.04％
理论值：C，41.07％；H，3.81％；N，17.64％；S，23.08％
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物2-4)的制备
分子式：C20H23N7O5S4
分子量：569.7
元素分析：
实测值：C，42.10％；H，4.12％；N，17.18％；S，22.49％
理论值：C，42.16％；H，4.07％；N，17.21％；S，22.51％
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物3-4)的制备
分子式：C20H23N7O5S4
分子量：569.7
元素分析：
实测值：C，42.13％；H，4.14％；N，17.17％；S，22.54％
理论值：C，42.16％；H，4.07％；N，17.21％；S，22.51％
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物1-5)的制备
分子式：C18H19N7O5S4
分子量：541.65
元素分析：
实测值：C，39.86％；H，3.61％；N，17.87％；S，23.57％
理论值：C，39.91％；H，3.54％；N，18.10％；S，23.68％
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物2-5)的制备
分子式：C19H21N7O5S4
分子量：555.67
元素分析：
实测值：C，40.92％；H，3.96％；N，17.50％；S，22.86％
理论值：C，41.07％；H，3.81％；N，17.64％；S，23.08％
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物3-5)的制备
分子式：C19H21N7O5S4
分子量：555.67
元素分析：
实测值：C，40.83％；H，4.04％；N，17.46％；S，22.95％
理论值：C，41.07％；H，3.81％；N，17.64％；S，23.08％
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物1-6)的制备
分子式：C22H25N7O7S4
分子量：627.74
元素分析：
实测值：C，41.83％；H，4.32％；N，15.41％；S，20.24％
理论值：C，42.09％；H，4.01％；N，15.62％；S，20.43％
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物2-6)的制备
分子式：C23H27N7O7S4
分子量：641.76
元素分析：
实测值：C，42.85％；H，4.44％；N，15.06％；S，19.71％
理论值：C，43.04％；H，4.24％；N，15.28％；S，19.99％
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物3-6)的制备
分子式：C23H27N7O7S4
分子量：641.76
元素分析：
实测值：C，42.94％；H，4.32％；N，15.19％；S，19.72％
理论值：C，43.04％；H，4.24％；N，15.28％；S，19.99％
说明：以下实施例仅用于更好地理解本发明，而不应理解为对本发明的限制。以下术语
中的衍生物是指化合物1-1～3-6的药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、或其酯或
盐的水合物。
实施例4本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
化合物1-1～3-6或其衍生物中 10～10000g
的任意一种
共制备 1000支
2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例5本发明化合物片剂的制备
1、处方：
化合物1-1～3-6或其衍生 10～10000g
物中的任意一种
预胶化淀粉 适量
低取代羟丙基纤维素 适量
微晶纤维素 适量
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 适量
硬脂酸镁 适量
羧甲淀粉钠 适量
共制备 1000片
2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将化合物1-1～3-6中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例6本发明化合物胶囊的制备
1、处方
化合物1-1～3-6或其衍生物中 10～10000g
的任意一种
预胶化淀粉 适量
低取代羟丙基纤维素 适量
微晶纤维素 适量
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 适量
硬脂酸镁 适量
共制备 1000粒
2、制备工艺：将原料、辅料分别粉碎过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将化合物1-1～3-6中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。
Claims (5)
1.如下所述的化合物：
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(N-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，或
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[N-1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，及其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐选自乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。
3.包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成药学上可接受的任一剂型。
4.如权利要求3所述的药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐0.01g～5g作为必需的活性成分。
5.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
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