CN101230070A - 新型抗感染头孢类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)所示的一种新型抗感染头孢类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物，其中R1、R2、R3、R4、X如说明书中所定义；这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。
Description
1、技术领域
本发明涉及新型抗感染头孢类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
近年来上市的广谱头孢菌素较多，但是抗菌谱不平衡，每一代品种都有各自的独特机制。另外，由于抗生素广泛用于临床后，细菌产生的耐药性便随之而来。细菌基因的突变是导致细菌产生耐药的根本原因。在抗生素的选择性压力下，突变率可成百倍增加，并极易发展为多重耐药，给临床治疗造成严重困难，因此新的抗耐药菌药物的研发已成为国内外关注的焦点。
头孢噻利是第四代头孢菌素，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，尤其对铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性，结构式如下：
但由于耐药菌的不断出现，现在用于临床的的抗生素已经不能满足患者需求，所以急需开发新的抗菌药物。
3、发明内容
为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本发明提供了新的头孢菌素化合物，其具有广谱、高效、耐药性小的特点。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物，
其中：R1代表氢原子，羟基，羧基，氨基，卤素原子，未被取代或被羟基、羧基、氨基或酰氨基取代的C1-6的烷基，未被取代或被C1-4的烷基取代的C3-7环烷基或苯基；
R2表示氢原子，未被取代或被C1-4的烷基取代的C3-7环烷基，苯基，未被取代或被羧基取代的C1-6烷基；
R3、R4分别独立的代表氢原子或氨基保护基；
X表示CH或N。
优选的化合物为：
其中：R1代表氢原子，羟基，羧基，氨基，卤素原子或C1-4烷基；
R2表示氢原子，未被取代或被甲基或乙基取代的C3-7环烷基，未被取代或被羧基取代的C1-4烷基；
R3、R4分别独立的代表氢原子或氨基保护基，
所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；
X代表CH或N。
进一步优选的化合物为：
其中：R1代表氢原子或卤素原子；
R2代表氢原子，未被取代或被羧基取代的C1-4的烷基；
R3、R4分别独立的代表氢原子或氨基保护基，
所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；
X代表CH或N。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述的“C1-6烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述的“C3-7环烷基”是指环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、乙基环丙基、环己基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、环庚基、2-甲基-环己基、3-甲基-环己基、4-甲基-环己基、2-乙基环戊基、3-乙基环戊基等。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
特别优选的化合物选自下列化合物：
(1)化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物1：
结构式：
(2)化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物2：
结构式：
(3)化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物3：
结构式：
(4)化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物4：
结构式：
(5)化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物5：
结构式：
(6)化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物6：
结构式：
(7)化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物7：
结构式：
(8)化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物8：
结构式：
(9)化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化 合物9：
结构式：
(10)化学名称：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合 物10：
结构式：
(11)化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物 11：
结构式：
(12)化学名称：(6R，7R)-7-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。以下简称化合物 12：
结构式：
通式(I)所示的化合物的易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如乙酰氧基乙酯、乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯、甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、乙酰氨基甲基酯；也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯；或已经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌素领域的其它可水解的酯。
通式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐包括无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐；有机酸的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸等的盐，和已经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌素技术领域中的与其它酸形成的盐；另外，通式(I)的化合物也可以与碱形成盐，可以用于这一目的的碱包括无机碱，如碱金属钠、钾、锂等的碱性化合物，碱土金属钡、钙、镁、锌等的碱性化合物等；有机碱，如氨基酸、葡甲胺、氨基葡萄糖等。
本发明还提供了制备上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得：
实验步骤：
步骤1：在干燥的反应瓶中，依次加入7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，原料1和二氯甲烷，降温，搅拌下用三乙胺调节pH值，迅速升温，保温搅拌反应，用去离子水萃取反应溶液，水相用稀盐酸调节pH值，析出白色固体，静置后过滤，水洗，滤饼真空干燥，既得。
步骤2：在反应瓶中，加入中间体1，碳酸氢钠，水，加热。依次加入碘化钾，原料3，再用碳酸氢钠调pH值，保温搅拌，冷至室温，加入适量丙酮，析出固体，过滤，丙酮洗涤，干燥，得类白色粉末，既得。
以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、X代表的基团如前文所述，即通式(I)所述的本发明化合物。
本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有通式(I)所示任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物0.01g～5g(以通式I所示的化合物计)，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，优选0.25g、0.5g、1g、2g。上述药物组合物可以以肠胃外给药、口服等方式施用于需要治疗的患者，优选注射剂或口服制剂。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的新型抗感染头孢类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌等细菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，例如因敏感细菌引起的中、重度感染，包括呼吸道感染、尿路感染、皮肤感染、腹腔内感染等，对妇产科感染、败血症和脑膜炎也有效。
本发明的新型抗感染头孢类化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)首次提供了新型抗感染头孢类化合物，尤其是优选化合物1～12具有广谱、高效的抗菌作用，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有较好的抑菌效果。
(2)本发明进一步对优选化合物1～12进行了耐药性实验，实验结果表明，本发明化合物1～12在抗耐药的革兰氏阴性菌方面有意想不到的优点。
(3)本发明的新型抗感染头孢类化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的新型抗感染头孢类化合物的有益效果，这些实验例为本发明的新型抗感染头孢类化合物的抗菌活性实验。本发明的新型抗感染头孢类化合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新型抗感染头孢类化合物仅具有下列有益效果。
实验例1：本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性
供试菌种：临床分离菌株：甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)；标准菌：肺炎链球菌ATCC49619、产气荚膜梭菌CMCC(B)64721、大肠埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC49790、铜绿假单孢菌ATCC27853。
供试品：
硫酸头孢噻利：市购
化合物1：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物2：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物3：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物4：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物5：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物6：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物7：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物8：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物9：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物10：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物11：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
化合物12：(6R，7R)-7-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
以上化合物制备方法参照实施例。
实验方法：
琼脂稀释法。
实验结果及结论：实验结果见表1和表2。
表1本发明化合物对革兰氏阳性菌和厌氧菌的体外抗菌作用
表2本发明化合物对革兰氏阴性菌的体外抗菌作用
从表1和表2可以看出，化合物1～12对供试菌种的MIC90值都相对较低，表明化合物1～12对所有供试菌种均有很好的抑菌作用。表明本发明的新型抗感染头孢类化合物对所有供试的革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌显示广谱抗菌活性，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1化合物1、化合物5的中间体((6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟
基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)的制备
在1L干燥的反应瓶中，依次加入27.2g 7-ACA(0.1mol)，活性酯(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯40.2g(0.11mol)和500ml二氯甲烷，降温至0～5℃下，搅拌下用三乙胺调节pH至8，迅速升温至25℃，保温搅拌反应4小时，用300ml去离子水萃取反应溶液，水相用稀盐酸调节pH至2，析出白色固体，静置后过滤，水洗，滤饼40℃真空干燥，得到微黄色固体：30.9g，收率：69.9％。
实施例2化合物2、化合物6的中间体(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)2-肟基]乙
酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备
参考实验例1，活性酯为(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，得微黄色固体：31.9g，收率：72.3％。
实施例3化合物3、化合物7的中间体(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲
氧肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备
参考实验例1，活性酯为(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，得白色固体：34.9g，收率：76.5％。
实施例4化合物4、化合物8的中间体(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟
基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备
参考实验例1，活性酯为(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，得到白色固体36.5g，收率80.1％。
实施例5(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰胺
基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备
参考实验例1，活性酯为α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，得到白色固体41.3g，收率70.6％。
实施例6(6R，7R)-7[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰胺
基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备
参考实验例1，活性酯为α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，得到白色固体40.2g，收率68.9％。
实施例7(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基
甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物1)
在反应瓶中，加入(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸29.1g(66mmol)，碳酸氢钠8.4g(1mol)，水50ml，加热至50℃。依次加入碘化钠12g，5-氟嘧啶12.75g(130mmol)，再用碳酸氢钠调pH6.5-7.0，于80℃搅拌1小时(维持pH7.0)，冷至室温，加入适量丙酮，析出固体，过滤，丙酮洗涤，干燥，得类白色粉末21.6g，收率：68.2％。
元素分析(C16H13FN8O5S2)：
实测值：C：39.89％，H：2.81％，F：3.92％，N：23.21％，S：13.28％
理论值：C：40.00％，H：2.73％，F：3.95％，N：23.32％，S：13.35％
实施例8(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲
基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物2)
参考实施例7操作，投料(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑基-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸29g(66mmol)，得类白色粉末22.8g，收率：71.9％。
元素分析(C17H14FN7O5S2)：
实测值：C：42.48％，H：2.99％，F：3.89％，N：20.31％，S：13.28％
理论值：C：42.59％，H：2.94％，F：3.96％，N：20.45％，S：13.38％
实施例9(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧
啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物3)
参考实施例7操作，投料(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸30.1g(66mmol)，得类白色粉末24.9g，收率：76.2％。
元素分析(C17H15FN8O5S2)：
实测值：C：41.22％，H：3.12％，F：3.80％，N：22.54％，S：15.87％
理论值：C：41.29％，H：3.06％，F：3.84％，N：22.66％，S：12.97％
实施例10(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶
基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物4)
参考实施例7操作，投料(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑基-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸30g(66mmol)，得类白色粉末26.4g，收率：81.2％。
元素分析(C18H16FN7O5S2)：
实测值：C：43.75％，H：3.31％，F：3.80％，N：19.82％，S：12.94％
理论值：C：43.81％，H：3.27％，F：3.85％，N：19.87％，S：13.00％
实施例11(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲
基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物5)
参考实施例7操作，将5-氟嘧啶替换为嘧啶，投料(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸29.1g(66mmol)，得类白色粉末21.7g，收率：71.2％。
元素分析(C16H14N8O5S2)：
实测值：C：41.49％，H：3.14％，N：24.20％，S：13.78％
理论值：C：41.55％，H：3.05％，N：24.23％，S：13.87％
实施例12(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲
基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物6)
参考实施例7操作，将5-氟嘧啶替换为嘧啶，投料(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸29g(66mmol)，得类白色粉末22.6g，收率：74.3％。
元素分析(C17H15N7O5S2)：
实测值：C：44.18％，H：3.32％，N：21.21％，S：13.78％
理论值：C：44.25％，H：3.28％，N：21.25％，S：13.90％
实施例13(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶
基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物7)
参考实施例7操作，将5-氟嘧啶替换为嘧啶，投料(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸30.1g(66mmol)，得类白色粉末24.7g，收率：78.4％。
元素分析(C17H16N8O5S2)：
实测值：C：34.79％，H：3.32％，N：23.50％，S：13.38％
理论值：C：42.85％，H：3.38％，N：23.52％，S：13.46％
实施例14(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基
甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物8)
参考实施例7操作，将5-氟嘧啶替换为嘧啶，投料(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸30g(66mmol)，得类白色粉末26.1g，收率：83.1％。
元素分析(C18H17N7O5S2)：
实测值：C：45.34％，H：3.71％，N：20.49％，S：13.38％
理论值：C：45.47％，H：3.60％，N：20.62％，S：13.49％
实施例15(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺
基-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物
9)
参考实施例7操作，投料(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸38.6g(66mmol)，得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品投入500ml干燥的反应瓶中，加入150ml的乙腈，降温至0℃，25ml的无水甲酸，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加9ml的98％的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得类白色粉末29.4g，收率：78.5％。
元素分析(C20H19FN8O7S2)：
实测值：C：42.21％，H：3.64％，F：3.19％，N：19.55％，S：11.14％
理论值：C：42.40％，H：3.38％，F：3.35％，N：19.78％，S：11.32％
实施例16(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基
-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物
10)
参考实施例15操作，投(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸38.6g(66mmol)，得类白色粉末28.1g，收率：75.4％。
元素分析(C21H20FN7O7S2)：
实测值：C：44.35％，H：3.79％，F：3.52％，N：17.15％，S：11.22％
理论值：C：44.60％，H：3.56％，F：3.36％，N：17.34％，S：11.34％
实施例17(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺
基-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物11)
参考实施例15操作，将5-氟嘧啶替换为嘧啶，投料(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸38.6g(66mmol)，得类白色粉末27.9g，收率：77.2％。
元素分析(C20H20N8O7S2)：
实测值：C：43.55％，H：3.91％，N：20.24％，S：11.48％
理论值：C：43.79％，H：3.67％，N：20.43％，S：11.69％
实施例18(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基
-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备(化合物
12)
参考实施例15操作，将5-氟嘧啶替换为嘧啶，投料(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸34.9g(66mmol)，得类白色粉末29.1g，收率：80.5％。
元素分析(C21H21N7O7S2)：
实测值：C：45.89％，H：4.04％，N：17.54％，S：11.42％
理论值：C：46.06％，H：3.87％，N：17.91％，S：11.71％
实施例19本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物1～12或其衍生物的任意一种 100g
共制备 1000支
处方2：
化合物1～12或其衍生物的任意一种 300g
共制备 1000支
处方3：
化合物1～12或其衍生物的任意一种 500g
共制备 1000支
处方4：
化合物1～12或其衍生物的任意一种 1000g
共制备 1000支
2、制备工艺：
(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；
(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；
(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例20本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物1～12或其衍生物的任意一种 125g
预胶化淀粉 30g
低取代羟丙基纤维素 20g
微晶纤维素 20g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方2：
化合物1～12或其衍生物的任意一种 250g
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
2、制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将化合物、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的片重压片。
(10)成品全检，包装入库。
实施例21本发明化合物胶囊剂的制备
1、处方
处方1：
化合物1～12或其衍生物的任意一种 250g
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
共制备 1000粒
处方2：
化合物1～12或其衍生物的任意一种 500g
预胶化淀粉 80g
低取代羟丙基纤维素 50g
微晶纤维素 50g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 8.0g
硬脂酸镁 8.0g
共制备 1000粒
2、制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将化合物、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的装量装入胶囊。
(10)成品全检，包装入库。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物，
其中：R1代表氢原子，羟基，羧基，氨基，卤素原子，未被取代或被羟基、羧基、氨基或酰氨基取代的C1-6的烷基，未被取代或被C1-4的烷基取代的C3-7环烷基或苯基；
R2表示氢原子，未被取代或被C1-4的烷基取代的C3-7环烷基，苯基，未被取代或被羧基取代的C1-6烷基；
R3、R4分别独立的代表氢原子或氨基保护基；
X表示CH或N。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物，
其中：R1代表氢原子，羟基，羧基，氨基，卤素原子或C1-4烷基；
R2表示氢原子，未被取代或被甲基或乙基取代的C3-7环烷基，未被取代或被羧基取代的C1-4烷基；
R3、R4分别独立的代表氢原子或氨基保护基，
所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；
X代表CH或N。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物，
其中：R1代表氢原子或卤素原子；
R2代表氢原子，未被取代或被羧基取代的C1-4的烷基；
R3、R4分别独立的代表氢原子或氨基保护基，
所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；
X代表CH或N。
4.如权利要求3所述的化合物选自：
(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-5-氟嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；或
(6R，7R)-7-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-(N-嘧啶基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；
以及这些化合物的药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物。
5.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物的药学上可接受的盐包括无机酸的盐，选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的盐；有机酸的盐，选自乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸的盐；无机碱的盐，选自碱金属钠、钾、锂的碱性化合物的盐，碱土金属钡、钙、镁、锌的碱性化合物的盐；有机碱的盐，选自氨基酸、葡甲胺、氨基葡萄糖的盐。
6.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，其它药用活性成分选自舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。
7.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中含有权利要求1～4所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、水合物或其盐或酯的水合物0.01g～5g。
9.如权利要求7所述的药物组合物为药学上或临床上可接受的任一剂型。
10.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其盐或酯的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
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