CN101343282B

CN101343282B - 含有稠环的头孢菌素衍生物

Info

Publication number: CN101343282B
Application number: CN2008100925632A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Beijing Ruiye Drugs Manufacture Co ltd
Priority date: 2007-04-20
Filing date: 2008-04-18
Publication date: 2010-11-17
Anticipated expiration: 2028-04-18
Also published as: CN101343282A

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式(I)所示的含有稠环的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、Z如说明书中所定义；此外，本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

Description

含有稠环的头孢菌素衍生物

1、技术领域

本发明涉及含有稠环的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

自1948年Brotsu发现头孢菌素以来，头孢类抗生素发展很快，根据其研发的年代、抗菌谱、抗菌特点、药动学特点和对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，将其分为一、二、三、四代。

第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。

第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用则相对较优一些。

第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。

第四代头孢类抗生素在其3位具有季铵阳离子，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位，但随着临床使用时间的延长，逐渐出现耐药性。目前已上市的四代头孢类抗生素包括头孢吡肟(Cefepime)、头孢噻利(Cefoselis)、头孢唑兰(Cefozopran)、头孢匹罗(Cefpirome)，3位侧链均为亚甲基连有含有氮鎓离子的杂环。

遗憾的是，这些抗生素的广泛和无选择的使用，已经导致了对这些化合物有抗性的细菌菌株数目的急剧增长。最重要的是，对具有临床重要性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)已经产生了抗性，使由它们而引起的临床问题难以得到解决，正是因为如此，强烈要求获得新的头孢菌素类化合物，以增强对抗这些细菌的微生物活性。

已上市的第四代头孢菌素类抗生素—头孢匹罗，结构如下所示：

其对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广谱抗菌活性，但是其对革兰氏阳性菌的抗菌效果并不令人满意，尤其是对临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)抗菌效果并不理想，因此，具有更广泛的抗菌谱和更强的抗菌活性的头孢菌素类衍生物一直是人们所期望的。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：

R¹代表氢原子或氨基保护基；

R²代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的C_1-6烷基，被C_1-4烷基取代或未被取代的3～6元环烷基、芳基或芳烷基，C_2-6链烯基或C_2-6链炔基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，羟基，氨基，C_1-6烷氧基，被氨基、羧基取代或未被取代的C_1-6烷基，C_1-6烷酰基胺基或胺基烷酰基；

Z代表N或CH。

优选的化合物为：

其中：

R¹代表氢原子或磷酰基；

R²代表氢原子，被卤素原子、羧基取代或未被取代的C_1-6烷基，或3～6元环烷基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙酸基，甲氨基，乙氨基，甲酰胺基或氨基甲胺基；

Z代表N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中：

R¹代表氢原子；

R²代表氢原子，甲基，乙基，乙酸基，异丙酸基，异丁酸基，氟代甲基或氟代乙基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子；

Z代表N或CH。

更进一步优选的化合物为：

其中：

R¹代表氢原子；

R²代表氢原子，甲基，乙基或异丁酸基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子；

Z代表N或CH。

上文所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

上文所述的“C_1-6烷基”为1-6个碳原子的直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基等。

上文所述的“C_1-6烷氧基”为1-6个碳原子的直链或支链的烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基等。

上文所述的“C_2-6链烯基”为含有2-6个碳原子的至少含有一个烯属双键的取代或未被取代的直链或支链的链烃基，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、异戊烯基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基等。

上文所述的“C_2-6链炔基”为含有2-6个碳原子的至少含有一个三键的直链或支链的不饱和的无环烃基。包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等。

本发明所述的“3～6元环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

上文所述的“C_1-6烷酰基氨基”包括乙酰氨基、丙酰氨基等。

上文所述的“氨基烷酰基”包括氨基甲酰基、氨基乙酰基等。

本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二苄基膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。

表1本发明的部分化合物

特别优选的化合物的个别化合物选自：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1：

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2：

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3：

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物4：

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物5：

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物6：

结构式：

本发明还提供了制备上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得：

实验步骤：

反应方程式中的R¹、R²、R³、R⁴、Z代表的基团如前文所述。

步骤1：中间体的制备

于干燥的反应瓶中，加入氯仿，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)，加热回流，氮气保护下冷却至室温。氮气保护下，滴入TMSI，室温下剧烈搅拌反应，冰水浴冷却，搅拌反应，减压抽滤。滤饼用氯仿洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。于氮气保护下，向该溶液中缓慢滴加含被合适取代基取代的2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶(II)的氯仿溶液，滴加完毕，反应，降温，然后缓慢滴加甲醇，控制温度不超过-5℃。滴加完毕，低温搅拌。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，乙醇∶乙酸乙酯(3∶1)重结晶，抽滤，干燥，得中间体。

步骤2：本发明化合物的制备

于干燥的反应瓶中，加入步骤1所制得的中间体，加入三氯甲烷，低温滴加三乙胺调节pH值，搅拌至全部溶解。然后加入7位侧链的活性酯(III)，搅拌反应，反应过程不断滴加三乙胺使反应液保持在一定的pH值。反应完毕后过滤，加入水，分出水层，有机层用活性炭脱色，抽滤，滤液减压浓缩。然后制得本发明化合物的粗制品，将粗制品溶解在少量去离子水中，然后加入丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇∶乙腈(8∶1)重结晶，即得本发明化合物的精制品。

上文所述的7位侧链的活性酯包括：(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯等。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括碱金属钠、钾、锂，碱土金属包括钡、钙、镁、锌。

本发明要求保护的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如低级链烷酰氧烷基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯；低级烷氧羰氧基烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低级链烷酰基氨基甲基酯，乙酰胺基甲基酯。也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，例如在4位的羧基处。。

本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐或舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有按式(I)所述化合物0.01g～5g的活性组分，可以为0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制剂或注射剂。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明还提供了新的头孢类化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明新型头孢菌素化合物革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌如铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。

本发明的含有稠环的头孢菌素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；

(2)本发明化合物抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，并具有较低的耐药性；

(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过实验例来进一步阐述本发明的含有稠环的头孢菌素衍生物的有益效果。本发明的含有稠环的头孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的含有稠环的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性

供试菌种：

均为临床分离菌株：

革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)15株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)17株、肺炎链球菌13株、粪肠球菌18株；

革兰阴性菌：铜绿假单胞菌12株、大肠杆菌15株、肺炎克雷伯菌15株、阴沟肠杆菌10株、脆弱拟杆菌10株；

供试品：

化合物1-6：自制，制备方法详见实施例；

头孢匹罗：Cefpirome，市购。

实验方法：

琼脂稀释法。

实验结果及结论：结果见表2。

由表2可见，本发明化合物1-6对所有供试菌株均有很好的抑菌作用，表明本发明化合物对抗革兰氏阳性、阴性菌均具有较好的抗菌活性，对临床分离MRSA、MSSA也有较好的抗菌活性，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的抗生素。

表2本发明化合物的体外抗菌作用

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1(6R，7R)-7-氨基-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

于干燥的反应瓶中，加入氯仿150ml，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)12.6g(50mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)11.8ml(56mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至室温。氮气保护下，滴入TMSI8.6ml(60mmol)，室温下剧烈搅拌反应4h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用氯仿洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。-15℃下于氮气保护下，向该溶液中缓慢滴加含6.2g(50mmol)2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶(CAS：3001-72-7)的80ml氯仿溶液，滴加完毕，于0℃左右反应2h，降温至-10℃，然后缓慢滴加甲醇30ml，控制温度不超过-5℃。滴加完毕，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，乙醇∶乙酸乙酯(3∶1)重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的浅黄色结晶8.4g，收率为50.2％。

实施例2(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3- (2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯 -2-甲酸内盐(化合物1)的制备

于干燥的反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.4g(25mmol)，加入三氯甲烷80ml，-20℃以下滴加三乙胺至pH6.2～6.7，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯9.8g(28mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在6.5左右。反应完毕后过滤，加入50ml水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色胶状物，即(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇∶乙腈(8∶1)重结晶，得(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的精制品8.3g，收率为63.6％。

MS(ISP)：521.13(M+H)⁺

分子量：520.59

元素分析(C₂₀H₂₄N₈O₅S₂)：

实测值：C：46.07％，H：4.79％，N：21.62％，S：12.35％

理论值：C：46.14％，H：4.65％，N：21.52％，S：12.32％

实施例3(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8- 六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐 (化合物2)的制备

参照实施例2，投(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯9.8g(28mmol)。最终得到产物：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)]乙酰胺基]-3-(4-脒基吡啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.5g。

MS(ISP)：520.14(M+H)⁺

分子量：519.6

元素分析(C₂₁H₂₅N₇O₅S₂)：

实测值：C：48.48％，H：4.97％，N：18.81％，S：12.29％

理论值：C：48.54％，H：4.85％，N：18.87％，S：12.34％

实施例4(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物3)的制备

参照实施例2，投投(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯9.4g(28mmol)。最终得到产物：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐7.9g。

MS(ISP)：507.12(M+H)⁺

分子量：506.56

元素分析(C₁₉H₂₂N₈O₅S₂)：

实测值：C：45.17％，H：4.51％，N：22.02％，S：12.70％

理论值：C：45.05％，H：4.38％，N：22.12％，S：12.66％

实施例5(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物4)的制备

参照实施例2，投(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯9.4g(28mmol)。最终得到产物：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.1g。

MS(ISP)：506.12(M+H)⁺

分子量：505.57

元素分析(C₂₀H₂₃N₇O₅S₂)：

实测值：C：47.56％，H：4.74％，N：19.25％，S：12.60％

理论值：C：47.51％，H：4.59％，N：19.39％，S：12.68％

实施例6(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2- 烯-2-甲酸内盐(化合物5)的制备

参照实施例2，投(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯13.3g(28mmol)。得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。

将粗品投入100ml干燥的反应瓶中，加入50ml的乙腈，降温至0℃，8ml的无水甲酸，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加3ml的98％的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用10ml乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH5.8-6.2，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇∶乙腈(5∶1)重结晶，最终得到产物：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐9.1g。

MS(ISP)：593.16(M+H)⁺

分子量：592.65

元素分析(C₂₃H₂₈N₈O₇S₂)：

实测值：C：46.55％，H：4.92％，N：18.83％，S：10.76％

理论值：C：46.61％，H：4.76％，N：18.91％，S：10.82％

实施例7(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2- 烯-2-甲酸内盐(化合物6)的制备

参照实施例2，投(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯13.3g(28mmol)。得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。

将粗品投入100ml干燥的反应瓶中，加入50ml的乙腈，降温至0℃，8ml的无水甲酸，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加3ml的98％的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用10ml乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH5.5-6.0，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇∶乙腈(5∶1)重结晶，最终得到产物：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐9.2g。

MS(ISP)：592.16(M+H)⁺

分子量：591.66

元素分析(C₂₄H₂₉N₇O₇S₂)：

实测值：C：46.80％，H：5.08％，N：16.45％，S：10.95％

理论值：C：48.72％，H：4.94％，N：16.57％，S：10.84％

实施例8本发明化合物无菌粉针的制备

1、处方：

处方1：

化合物1～6或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)

共制备 1000支

处方2：

化合物1～6或其衍生物中的任意一种 500g(以化合物计)

共制备 1000支

处方3：

化合物1～6或其衍生物中的任意一种 1000g(以化合物计)

共制备 1000支

处方4：

化合物1～6或其衍生物中的任意一种 2000g(以化合物计)

共制备 1000支

2、制备工艺：

(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；

(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；

(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例9本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1：

化合物1～6或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

羧甲淀粉钠 2.0g

共制备 1000片

处方2：

化合物1～6或其衍生物中的任意一种 125g(以化合物计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

羧甲淀粉钠 2.0g

共制备 1000片

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(4)将化合物1～6或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

(5)过20目筛制颗粒。

(6)颗粒在60℃的条件下烘干。

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

(8)取样，半成品化验。

(9)按照化验确定的片重压片。

(10)成品全检，包装入库。

实施例10本发明化合物胶囊的制备

1、处方：

处方1：

化合物1～6或其衍生物中的任意一种 250g

预胶化淀粉适量

低取代羟丙基纤维素适量

微晶纤维素适量

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶适量

硬脂酸镁适量

共制备 1000粒

处方2：

化合物1～6或其衍生物中的任意一种 125g

预胶化淀粉适量

低取代羟丙基纤维素适量

微晶纤维素适量

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶适量

硬脂酸镁适量

共制备 1000粒

2、制备工艺：

(1)将原料、辅料分别粉碎过100目筛，备用；

(2)按照处方量称取原料和辅料；

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；

(4)将化合物1～6或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；

(5)过20目筛制颗粒，颗粒在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀；

(6)取样，半成品化验；

(7)按照化验确定的装量装入胶囊；

(8)成品全检，包装入库。

Claims

1.通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹代表氢原子或磷酰基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，羟基，氨基，C_1-6烷氧基，被氨基、羧基取代或未被取代的C_1-6烷基，C_1-6烷酰基胺基、氨基甲酰基或氨基乙酰基；

Z代表N或CH。

2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹代表氢原子或磷酰基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙酸基，甲氨基，乙氨基或甲酰胺基；

Z代表N或CH。

3.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹代表氢原子；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子；

Z代表N或CH。

4.如权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹代表氢原子；

R²代表氢原子，甲基，乙基或异丁酸基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子；

Z代表N或CH。

5.如权利要求4所述的化合物，选自：

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；或

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氢吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐；及其药学上可接受的盐。

6.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐是乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。

7.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中含有权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐0.01g～5g的活性组分。

9.权利要求1～5任一权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。