CN101298454B

CN101298454B - 含有吡唑并三嗪鎓的头孢类衍生物

Info

Publication number: CN101298454B
Application number: CN2008100966295A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: BEIJING TIANXINYUAN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2007-04-30
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2010-07-07
Anticipated expiration: 2028-04-30
Also published as: CN101298454A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有吡唑并三嗪鎓的头孢类衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物，及其盐或酯的水合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

含有吡唑并三嗪鎓的头孢类衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有吡唑并三嗪鎓的头孢类衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物，及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

自1948年Brotsu发现头孢菌素以来，头孢类抗生素发展很快，根据其研发的年代、抗菌谱、抗菌特点、药动学特点和对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，将其分为一、二、三、四代。

第四代头孢抗生素在其3位具有季铵阳离子，有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位，但随着临床使用时间的延长，逐渐出现耐药性。目前已上市的四代头孢类抗生素包括盐酸头孢吡肟、硫酸头孢噻利、盐酸头孢唑兰、硫酸头孢匹罗，3位侧链均通过亚甲基连有含有氮鎓离子的杂环。其中，头孢唑兰和头孢匹罗在3位具有含有N+作为环组成原子的稠合杂环，显示了广谱的抗菌活性，但因为长期用药，药物敏感性下降。

硫酸头孢匹罗和盐酸头孢唑兰的结构如下所示：

硫酸头孢匹罗盐酸头孢唑兰

因此，临床上仍然需要开发抗菌谱广和抗菌活性强的抗菌药物。

3、发明内容

本发明合成了一系列抗菌谱广、抗菌活性好的头孢烯抗菌素，具体技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、及其盐或酯的水合物：

其中：R¹、R²分别独立的代表氢原子，羟基，氨基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰胺基或胺基烷酰基；

R³代表氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基，被C_1-2烷基取代或未被取代的低级环烷基或苯基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子或氨基保护基；

X代表N或CH。

优选化合物为：

其中：R¹、R²分别独立的代表氢原子，羟基，氨基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷酰胺基或胺基C_0-4烷酰基；

R³代表氢原子，C_3-5环烷基或被卤素原子、羧基取代或未被取代的C_1-4烷基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、膦酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；

X代表N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹、R²分别独立的代表氢原子，羟基，甲基，甲氧基，乙酰胺基或胺基甲酰基；

R³代表氢原子，甲基，乙基，乙酸基，异丁酸基或氟代甲基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子或磷酰基；

X代表N或CH。

表1本发明部分化合物

序号	R<sup>1</sup>	R<sup>2</sup>	R<sup>3</sup>	R<sup>4</sup>	R<sup>5</sup>	X
序号	R<sup>1</sup>	R<sup>2</sup>	R<sup>3</sup>	R<sup>4</sup>	R<sup>5</sup>	X	1	H	H	H	H	H	CH
2	H	H	CH<sub>3</sub>	H	H	CH	1	H	H	H	H	H	CH
2	H	H	CH<sub>3</sub>	H	H	CH	3	H	H	CHF<sub>2</sub>	H	H	CH
4	H	H	异丁酸基	H	H	CH	3	H	H	CHF<sub>2</sub>	H	H	CH

序号	R<sup>1</sup>	R<sup>2</sup>	R<sup>3</sup>	R<sup>4</sup>	R<sup>5</sup>	X
序号	R<sup>1</sup>	R<sup>2</sup>	R<sup>3</sup>	R<sup>4</sup>	R<sup>5</sup>	X	5	H	H	环丙基	H	H	CH
6	H	H	苯基	H	H	CH	5	H	H	环丙基	H	H	CH
6	H	H	苯基	H	H	CH	7	H	H	丙烯基	H	H	CH
8	H	H	H	H	H	N	7	H	H	丙烯基	H	H	CH
8	H	H	H	H	H	N	9	H	H	CH<sub>3</sub>	H	H	N
10	H	H	CHF<sub>2</sub>	H	H	N	9	H	H	CH<sub>3</sub>	H	H	N
10	H	H	CHF<sub>2</sub>	H	H	N	11	H	H	异丁酸基	H	H	N
12	H	H	环丙基	H	H	N	11	H	H	异丁酸基	H	H	N
12	H	H	环丙基	H	H	N	13	H	H	苯基	H	H	N
14	H	H	丙烯基	H	H	N	13	H	H	苯基	H	H	N
14	H	H	丙烯基	H	H	N	15	H	2-OH	H	H	H	CH
16	H	2-OH	CH<sub>3</sub>	H	H	CH	15	H	2-OH	H	H	H	CH
16	H	2-OH	CH<sub>3</sub>	H	H	CH	17	H	2-OH	CHF<sub>2</sub>	H	H	CH
18	H	2-OH	异丁酸基	H	H	CH	17	H	2-OH	CHF<sub>2</sub>	H	H	CH
18	H	2-OH	异丁酸基	H	H	CH	19	H	2-OH	环丙基	H	H	CH
20	H	2-OH	苯基	H	H	CH	19	H	2-OH	环丙基	H	H	CH
20	H	2-OH	苯基	H	H	CH	21	H	2-OH	丙烯基	H	H	CH
22	H	2-OH	H	H	H	N	21	H	2-OH	丙烯基	H	H	CH
22	H	2-OH	H	H	H	N	23	H	2-OH	CH<sub>3</sub>	H	H	N
24	H	2-OH	CHF<sub>2</sub>	H	H	N	23	H	2-OH	CH<sub>3</sub>	H	H	N

序号	R<sup>1</sup>	R<sup>2</sup>	R<sup>3</sup>	R<sup>4</sup>	R<sup>5</sup>	X
序号	R<sup>1</sup>	R<sup>2</sup>	R<sup>3</sup>	R<sup>4</sup>	R<sup>5</sup>	X	25	H	2-OH	异丁酸基	H	H	N
26	H	2-OH	环丙基	H	H	N	25	H	2-OH	异丁酸基	H	H	N
26	H	2-OH	环丙基	H	H	N	27	H	2-OH	苯基	H	H	N
28	H	2-OH	丙烯基	H	H	N	27	H	2-OH	苯基	H	H	N

本发明所述“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述“低级烷基”以C_1-6直链或支链的烷基为好，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

本发明所述“低级烷氧基”以C_1-6直链或支链的烷氧基为好，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。

本发明所述“低级烷酰胺基”为C_1-6烷酰胺基，例如乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基、庚酰胺基等。

本发明所述“胺基烷酰基”以胺基C_0-6烷酰基为好，例如胺基甲酰基、胺基乙酰基、胺基丙酰基、胺基丁酰基、胺基戊酰基、胺基己酰基、胺基庚酰基等。

本发明所述“低级链烯基”以含有C_2-8的至少含有一个烯属双键的取代或未被取代的链烃基为好，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、异戊烯基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基、辛烯-1-基等。

本发明所述“低级链炔基”以含有C_2-8的至少含有一个三键的直链或支链的不饱和的无环烃基为好，例如乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基、庚炔基、辛炔基等。

本发明所述“低级环烷基”以C_3-10的脂环烃基为好，例如环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、乙基环丙基、环己基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、环庚基、2-甲基-环己基、3-甲基-环己基、4-甲基-环己基、2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、降冰片烷基或者金刚烷基等。

本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；N-甲酰基、N-乙酰基、N-乙酰基-吡啶鎓、N-(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-3-(对羟苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-异丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-吡啶甲酰基、N-(N’-乙酰甲硫氨酰基)、N-(N’-苯甲酰基-苯基烷基)、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基、N-对甲氧基苯甲酰基、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和N-对-P-苯甲酰基的酰胺；N-邻苯二甲酰基、N-2，3-二苯基马来酰基和N-二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；N-烯丙基、N-烯丙氧基羰基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)、季铵盐、N-甲氧基甲基、N-2-氯乙氧基甲基、N-苄氧基甲基、N-新戊酰基甲基、N-[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、N-[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、N-2-四氢吡喃基、N-2，4-二硝基苯基、N-苄基、N-3，4-二甲氧基苄基、N-邻硝基苄基、N-二(对甲氧苯基)甲基、N-三苯甲基、N-(对甲氧苯基)二苯基甲基、N-二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基N’-氧化物、N-5-二苯丙环庚烷基、N-(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-对硝基亚苄基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-二苯亚甲基、N-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、N-(酰基乙烯基)、N-(5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)、N-硼烷、N-[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、N-铜或N-锌螯合物、N-硝基、N-亚硝基、N-氧化物、N-二苯基膦基、N-二甲硫基氧膦基、N-二苯硫基氧膦基、N-二乙基磷酰基、N-二苄基磷酰基、N-二苯基磷酰基、磷酰基、N-三甲基甲硅烷基、N-苯硫基、N-邻硝基苯硫基、N-2，4-二硝基苯硫基、N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基、N-三苯甲硫基、N-苯磺酰基、N-对甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-甲基磺酰基、N-苯甲磺酰基、N-对甲苯甲磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、N-苯甲酰甲基磺酰基等。

特别优选的化合物包括：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1-1，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1-2，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1-3，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1-4，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1-5，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1-6，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-1，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-2，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-3，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-4，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-5，其结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2-6，其结构式如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法：

反应方程式

本发明化合物

以上反应方程式中取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X的定义如上文所示。

反应步骤：

(1)中间体3的制备

在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷，于氮气保护下，加入原料1(即7-ACA：(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)，加热回流，氮气保护下冷却至室温，氮气保护下，滴入TMSI，室温下剧烈搅拌反应，冰水浴冷却，搅拌，减压抽滤，滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中，于0℃下于氮气保护下，向该溶液中滴加含原料2的三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，反应，然后缓慢滴加甲醇，搅拌，反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇∶丙酮(1∶4)重结晶，抽滤，干燥，得中间体3浅黄色结晶。

(2)发明化合物粗品的制备

于反应瓶中，加入中间体3、二氯甲烷，滴加三乙胺至pH 7.5～8.2，搅拌至全部溶解，然后加入活性酯原料3，搅拌反应，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.5左右，反应完毕后过滤，加入水，分出水层，有机层用活性炭脱色，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体，即本发明化合物粗品。

(3)发明化合物精品的制备

将本发明化合物粗品投入100ml干燥的反应瓶中，加入乙腈，降温，加入无水甲酸，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加98％的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤饼溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH7.0左右，然后加入丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得本发明化合物精品。

反映方程式中所用的活性酯包括：(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯等。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖等；无机碱包括碱金属钠、钾、锂等，碱土金属包括钡、钙、镁、锌等的碱性化合物。

本发明所述的易水解的酯可以理解为式(I)中存在的一个或者多个羧基以易水解的酯基形式存在。这类酯的实例常规形式的有：低级链烷酰氧烷基酯，如乙酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙基酯和1-新戊酰氧乙基酯等；低级烷氧羰氧基烷基酯，如甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯等；内酯基酯，如苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯等；低级烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯等；低级链烷酰基氨基甲基酯，如乙酰胺基甲基酯等。也可以使用其他的酯，例如：苄基酯和氰基甲基酯等。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。

本发明所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物，及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐等中的任意一种或几种。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物或其盐、其酯的水合物与药学上可接受的辅料的药物组合物，可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g～5g，可以为0.01g、0.02g、0.025g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。

本发明化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物，及其盐或酯的水合物可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明还提供了新的头孢类抗生素在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的头孢类抗生素对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸系统感染、泌尿系统感染、血液系统感染、生殖系统感染以及皮肤和软组织感染等。

与最接近的现有技术相比较，本发明化合物具有下列优点：

(1)本发明化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌活性，抗菌谱广，对耐药菌株(如MRSA)也有较好的抗菌活性；

(2)本发明化合物毒性低、稳定性好；

(3)本发明化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于工业大生产。

以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明的头孢类抗生素的有益效果，但不应将此理解为本发明的头孢抗生素仅具有下列有益效果。

实验例：本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

供试菌种：甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、肺炎链球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、嗜麦芽黄单胞菌。

供试品：

化合物1-1～2-6，按照实施例自制；

万古霉素、头孢匹罗，市购。

实验方法：琼脂稀释法。

实验结果及结论：实验结果见表2。

从表2的数据可以看出，与万古霉素和头孢匹罗相比，本发明化合物对所有供试菌种的MIC₉₀值都明显降低，表明本发明化合物对所有供试菌种均有很好的抑菌作用，本发明的新的头孢菌素化合物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。

表2本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1 (6R，7R)-7-氨基-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷100ml，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13.6g(50mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)11.5ml(55mmol)，加热回流10h，氮气保护下冷却至室温，氮气保护下，滴入TMSI8ml(56mmol)，室温下剧烈搅拌反应4h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤，滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中，于0℃下于氮气保护下，向该溶液中滴加含6g(50mmol)吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪的50ml三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇25ml，0～5℃搅拌30min，反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇∶丙酮(1∶4)重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的浅黄色结晶8.8g，收率为52.8％。

实施例2 (6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.3g(25mmol)，加入二氯甲烷150ml，-20℃以下滴加三乙胺至pH 7.5～8.2，搅拌至全部溶解，然后加入(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯14.4g(30mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.5左右，反应完毕后过滤，加入50ml水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品，将粗品投入100ml干燥的反应瓶中，加入50ml的乙腈，降温至0℃，9ml的无水甲酸，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加3ml的98％的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物1-3)的精制品9.4g，收率为64.2％。

元素分析：C₂₂H₂₁N₉O₇S₂

分子量：587.59

实测值：C：44.85％，H：3.78％，N：21.35％，S：10.88％

理论值：C：44.97％，H：3.60％，N：21.45％，S：10.91％

实施例3 2-甲酰氧基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪的制备

将乙酐60ml和甲酸30ml在室温下搅拌30min，冷却至0℃，加入2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪13.6g(100mmol)，升温至40℃，搅拌反应1h，反应液中加入50ml水、50ml四氢呋喃，用碳酸氢钠溶液调至pH约为6，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥，滤液减压旋蒸至干，得2-甲酰氧基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪12.5g，收率：76.2％。

实施例4 (6R，7R)-7-氨基-3-(2-甲酰氧基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

参照实施例1，投2-甲酰氧基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪8.2g(50mmol)，得到产物：(6R，7R)-7-氨基-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐9.1g，收率：48.5％。

实施例5 (6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2- 甲酸内盐的制备

参照实施例2，投(6R，7R)-7-氨基-3-(2-甲酰氧基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐9.4g(25mmol)，最终得到产物：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-甲酰氧基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(即化合物2-3)9.4g，收率为62.1％。

元素分析：C₂₂H₂₁N₉O₈S₂

分子量：603.59

实测值：C：43.71％，H：3.62％，N：20.81％，S：10.53％

理论值：C：43.78％，H：3.51％，N：20.89％，S：10.62％

参照以上制备方法，还可以制备出下列化合物：

1、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物1-1；

2、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物2-1；

3、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物1-2；

4、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物2-2；

5、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物1-4；

6、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物2-4；

7、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物1-5；

8、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物2-5；

9、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物1-6；

10、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，即化合物2-6。

说明：以下化合物1-1～2-6的衍生物是指化合物1-1～2-6药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物，及其盐或酯的水合物等。

本发明要求保护的其他化合物参照上述制备方法制备。

实施例6 本发明化合物无菌粉针的制备

1、处方：

处方1

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)

共制备 1000支

处方2

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 500g(以化合物计)

共制备 1000支

处方3

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 1000g(以化合物计)

共制备 1000支

处方4

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 1500g(以化合物计)

共制备 1000支

处方5

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 2000g(以化合物计)

共制备 1000支

2、工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例7 本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1：

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 125g(以化合物计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

羧甲淀粉钠 2.0g

共制备 1000片

处方2：

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)

预胶化淀粉 80g

低取代羟丙基纤维素 50g

微晶纤维素 50g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 8.0g

硬脂酸镁 8.0g

羧甲淀粉钠 4.0g

共制备 1000片

处方3：

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 500g(以化合物计)

预胶化淀粉 80g

低取代羟丙基纤维素 50g

微晶纤维素 50g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 8.0g

硬脂酸镁 8.0g

羧甲淀粉钠 4.0g

共制备 1000片

2、工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。

实施例8 本发明化合物胶囊的制备

1、处方

处方1：

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 50g(以化合物计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

共制备 1000粒

处方2：

化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种 100g(以化合物计)

预胶化淀粉 80g

低取代羟丙基纤维素 50g

微晶纤维素 50g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 8.0g

硬脂酸镁 8.0g

共制备 1000粒

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(4)将化合物1-1～2-6或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

(5)过20目筛制颗粒。

(6)颗粒在60℃的条件下烘干。

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。

(8)取样，半成品化验。

(9)按照化验确定的装量装入胶囊。

(10)成品全检，包装入库。

Claims

1.通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：R¹代表氢原子；

R²代表氢原子或羟基；

R³代表氢原子，被羧基取代或未被取代的直链或支链的C_1-6烷基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子；

X代表N或CH。

2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，

其中：R¹代表氢原子；

R²代表氢原子或羟基；

R³代表氢原子，被羧基取代或未被取代的直链或支链的C_1-4烷基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子；

X代表N或CH。

3.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，

其中：R¹代表氢原子；

R²代表氢原子或羟基；

R³代表氢原子，甲基，乙基，乙酸基或异丁酸基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子；

X代表N或CH。

4.如权利要求3所述的化合物，选自：

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰氨基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰氨基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰氨基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-1[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰氨基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰氨基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰氨基]-3-(吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]]乙酰氨基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰氨基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰氨基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰氨基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰氨基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，或

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰氨基]-3-(2-羟基-吡唑[1，5-d][1，2，4]三嗪-1-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以及其药学上可接受的盐。

5.包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分选自舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐中的任意一种或多种。

6.包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料的药物组合物，所述的药物组合物可制成药学上可接受的任一剂型。

7.如权利要求6所述的药物组合物，含有权利要求1～4任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐0.01g～5g的活性组分。

8.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。