CN101220041B - 头孢衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示头孢衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及头孢衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
随着抗生素的问世，细菌感染成了一种可治疗的疾病。头孢菌素类(Cephalosporis)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三代。第一代头孢菌素常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。第二代头孢菌素主要品种有头孢孟多、头孢西汀，头孢呋新，头孢克罗等。第三代头孢菌素常用有：头孢哌酮、头孢三嗪、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢唑肟等。近年来发现一些新品种如头孢匹罗(Cefpirome)等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。
头孢他啶是半合成广谱第三代头孢菌素，抗菌谱广、抗菌作用强，对多种β-内酰胺酶稳定，对绿脓杆菌具有高度活性，为治疗严重感染病人的第一线用药。其结构如下：
然而头孢类抗生素广泛用于临床后，由于治疗不规范，治疗时间较长，因而常造成细菌耐药性的产生。细菌基因的突变是导致细菌产生耐药的根本原因。在抗生素的选择性压力下，突变率可成百倍增加，并极易发展为多重耐药，而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、AmpC酶与金属β-内酰胺酶(MBL)产生菌、多种耐药性结核杆菌(MDRMT)等的出现，给临床治疗造成严重困难。致病菌对各种抗菌药物的耐药已成为临床预防或治疗上的严重问题。这就需要与其它己用的药物无交叉耐药的崭新抗生素。本发明人通过大量实验研究得到本发明的具有优良抗菌活性的化合物。
3、发明内容
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：
其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯；
R3代表氢原子，未被取代或被卤素原子、氨基、羟基、羧基取代的C1-6烷基；
R4代表羧基，-COOR8，易水解的酯或药学上可接受的羧酸盐，所述的R8代表羧基保护基；
R5、R6、R7分别独立的代表氢原子，卤素原子，氨基，羟基，羧基，未被取代或被卤素原子、氨基、羟基、羧基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X代表N或CH。
优选的化合物为：
其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，
所述的氨基保护基选自重氮基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基，
所述的易水解的酯选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R3代表氢原子，未被取代或被羟基、羧基取代的C1-6烷基；
R4代表羧基，-COOR8，易水解的酯或药学上可接受的羧酸盐，
所述的R8代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，
所述的药学上可接受的羧酸盐选自葡甲胺羧酸盐，二乙胺、三乙胺的羧酸盐，精氨酸、赖氨酸的羧酸盐，钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的羧酸盐；
R5、R6、R7分别独立的代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，羧基，未被取代或被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基取代的C1-6烷基或烷氧基；
X代表N或CH。
进一步优选的化合物为：
其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，
所述的氨基保护基选自重氮基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R3代表氢原子，未被取代或被羟基、羧基取代的C1-6烷基：
R4代表羧基，-COOR8，易水解的酯或药学上可接受的羧酸盐，
所述的R8代表羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，
所述的药学上可接受的羧酸盐选自葡甲胺羧酸盐，钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的羧酸盐；
R5、R6、R7分别独立的代表氢原子，羟基，羧基，未被取代或被羟基、羧基取代的C1-4烷基或烷氧基；
X代表N或CH。
更优选的化合物为：
其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，
所述的氨基保护基选自重氮基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R3代表氢原子，甲基，乙基，异丙基，被羧基取代的甲基、乙基或异丙基；
R4代表羧基，-COOR8，易水解的酯或药学上可接受的羧酸盐，
所述的R8代表羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
所述的药学上可接受的羧酸盐选自葡甲胺羧酸盐，钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的羧酸盐；
R5、R6、R7分别独立的代表氢原子，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，被羧基取代的甲基或被羧基取代的乙基；
X代表N或CH。
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述的“C1-6烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基，新戊基、己基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基，新戊氧基、己氧基等。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异
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本发明要求保护的化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。
本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-
唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-
唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二
烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼等。
本发明所述的“药学上可接受的羧酸盐”包括有机碱羧酸盐，例如葡甲胺羧酸盐、氨基葡萄糖羧酸盐、三甲基胺羧酸盐、三乙基胺羧酸盐、二环己基胺羧酸盐、N，N-苄基-1，2-乙二胺羧酸盐、精氨酸羧酸盐、赖氨酸羧酸盐；无机碱羧酸盐包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂羧酸盐。
更进一步优选的化合物如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称化合物1，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称化合物2，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称化合物3，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称化合物4，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称化合物5，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物6，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物7，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物8，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物9，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物10，结构式如下：
本发明人对上述最优化合物1～10的衍生物进行了研究，发现其钠盐具有良好的易于制成注射剂的特性。其化学名称和结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，以下简称化合物1’，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，以下简称化合物2’，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，以下简称化合物3’，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，以下简称化合物4’，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，以下简称化合物5’，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，以下简称化合物6’，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，以下简称化合物7’，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，以下简称化合物8’，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，以下简称化合物9’，结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，以下简称化合物10’，结构式如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：
反应步骤：
步骤1 中间体1的制备
于干燥反应瓶中，加入乙酐和甲酸，搅拌冷却，加入原料1，缓慢升温，搅拌。反应完毕蒸除溶剂，剩余物中加入水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空蒸发至干，得中间体1。
步骤2 中间体2的制备
在干燥反应瓶中，加入中间体1和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，过氧化苯甲酰，四氯化碳，加热搅拌回流，反应毕，冷却至室温，过滤，滤液减压回收溶剂。乙醇-乙酸乙酯重结晶，得中间体2。
步骤3 中间体3的制备
于干燥的反应瓶中，加入原料2，无水甲醇，冰浴冷却下缓慢滴加含甲醇钠的甲醇溶液，滴完，然后保温搅拌，升至室温再搅拌，减压浓缩至于下步备用。于干燥的反应瓶中加入中间体2，二甲基甲酰胺，搅拌均匀后加入原料2钠盐，室温搅拌反应，然后将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，先后用去离子水和饱和的氯化钠溶液洗涤。分出有机层，减压浓缩至干，重新投入反应瓶中，加入乙醇，浓盐酸，回流搅拌反应，将反应液减压浓缩至干，剩余物再用乙醇溶解，分批加入乙醇钠，升温，搅拌后，停止反应，反应液用稀盐酸调节pH，过滤，滤液浓缩至原体积1/3，冷却析晶，得中间体3。
步骤4 中间体4的制备
于干燥反应瓶中将原料3溶于干燥丙酮中，冰盐浴下加入NaI，保温反应。停止反应，加入乙酸乙酯和水萃取，水层用乙酸乙酯提取两次，合并有机层，用饱和的NaCl水溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干，真空干燥后得碘代物固体。在反应瓶中加入碘代物固体，氯仿，搅拌溶解后，然后分批加入含中间体3的氯仿悬浮液。加毕，搅拌反应。过滤，滤液用的水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物以丙酮-水纯化，得中间体4。
步骤5 中间体5的制备
将中间体4加入到二氯甲烷溶液中，冰盐浴降温，加入五氯化磷和吡啶，保温搅拌，室温搅拌。于冰盐浴下缓慢加入甲醇，在室温搅拌，加入水搅拌小时，减压回收溶剂。将剩余物溶解于去离子水中，冰盐浴下用饱和溶液调pH。用二氯甲烷提取次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，乙醚固化后，干燥，得中间体5。
步骤6 中间体6的制备
在三颈瓶中加入中间体5及原料4，然后加入二氯甲烷及滴DMA，滴加三乙胺调pH至，搅拌反应。反应完毕后加入蒸馏水搅拌，静置分层。有机相用水洗涤次，合并水相，并用二氯甲烷洗涤水相次。冷却下用稀盐酸调节水相pH，析晶。过滤，滤饼用少量异丙醇和丙酮洗涤，得中间体6。
步骤7 本发明化合物的制备
在三口瓶内加入乙腈，降低温度至零摄氏度，在不断搅拌下加入中间体6。搅拌下缓慢加入无水甲酸，在下搅拌。然后在内滴入浓HCl，继续下搅拌反应，过滤，滤饼用乙睛洗涤两次，将滤饼溶解于去离子水中，冷却搅拌下用NaHCO3调节pH，析出固体，过滤，滤饼用少量水洗后干燥即得本发明化合物。
步骤8 本发明化合物钠盐的制备
将本发明化合物溶于甲醇中，冰浴下NaHCO3溶液调节pH，搅拌后，加入丙酮析晶，放置后过滤，滤饼下减压干燥，得本发明化合物的钠盐。
以上反应方程式中的R1、R2、R3、R5、R6、R7、X代表的基团如前文所述，本发明化合物头孢母核上的羧基可以被羧基保护基保护，或者可以成药学上可接受的盐或体内易水解的酯，即通式(I)所述的化合物。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N，N-苄基-1，2-乙二胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐。
本发明要求保护的化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。
本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明包括上面所述的任一化合物及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g～5g，可以为0.01、0.02、0.03、0.04、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了头孢衍生物及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途本发明的头孢衍生物对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、临床分离乙型溶血性链球菌、奇异变形杆菌、淋球菌等细菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，对败血症、脑膜炎也有效。
本发明的头孢衍生物与最接近的现有技术相比，具有下述优点：
(1)首次提供了一种新的头孢衍生物及药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，尤其是本发明的最优化合物及其盐，其抗菌活性更强。
(2)本发明进一步对上述优选化合物即化合物1～10进行研究，实验发现其钠盐具有更好的易于制成注射剂的特性。
(3)本发明进一步对上述优选化合物1’～10’进行药效学实验，结果表明其具有广谱、高效的抗菌作用及对感染的实验动物有很好的保护作用等优点。
(4)本发明进一步对化合物1’～10’进行急毒试验，结果表明毒性较低，保证临床用药安全。
(5)本发明上述化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的头孢衍生物的有益效果，本发明的头孢衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。
实验例：本发明优选化合物的抗菌谱及抗菌活性
供试菌种：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、临床分离乙型溶血性链球菌。
供试药物：头孢他啶：注射用头孢他啶，东北制药集团公司沈阳第一制药厂，规格：1.0g；
本发明化合物1’～10’，自制。
实验方法：琼脂稀释法
实验结果：见表1。
表1本发明优选化合物的抗菌谱及抗菌活性
| 代表菌株 | 抗菌药物 | MIC<sub>90</sub>值(μg/ml) |
| 大肠埃希菌 | 头孢他啶化合物1’化合物2’化合物3’化合物4’化合物5’化合物6’化合物7’化合物8’化合物9’化合物10’ | 82212212211 |
| 肺炎克雷伯菌 | 头孢他啶化合物1’化合物2’化合物3’化合物4’化合物5’化合物6’化合物7’化合物8’化合物9’化合物10’ | 0.250.1250.0630.1250.1250.1250.0630.0630.1250.0630.063 |
| 流感嗜血杆菌 | 头孢他啶化合物1’化合物2’化合物3’化合物4’化合物5’化合物6’化合物7’化合物8’化合物9’化合物10’ | 0.50.1250.250.1250.0630.1250.1250.1250.250.1250.125 |
| 奇异变形杆菌 | 头孢他啶化合物1’化合物2’化合物3’化合物4’化合物5’化合物6’化合物7’化合物8’化合物9’化合物10’ | 0.1250.0630.0630.0630.0630.0630.0630.0630.0630.0630.063 |
| 阴沟肠杆菌 | 头孢他啶化合物1’化合物2’化合物3’化合物4’化合物5’化合物6’化合物7’化合物8’化合物9’化合物10’ | 3288161688161688 |
| 金黄色葡萄球菌 | 头孢他啶化合物1’ | 82 |
| 化合物2’化合物3’化合物4’化合物5’化合物6’化合物7’化合物8’化合物9’化合物10’ | 124412222 |
| 肺炎链球菌 | 头孢他啶化合物1’化合物2’化合物3’化合物4’化合物5’化合物6’化合物7’化合物8’化合物9’化合物10’ | 20.510.50.5110.50.511 |
| 化脓性链球菌 | 头孢他啶化合物1’化合物2’化合物3’化合物4’化合物5’化合物6’化合物7’化合物8’化合物9’化合物10’ | 168488884488 |
| 临床分离乙型溶血性链球菌 | 头孢他啶化合物1’化合物2’化合物3’化合物4’化合物5’化合物6’化合物7’化合物8’化合物9’化合物10’ | 328816168816161616 |
实验结论：
从表1可以看出，与头孢他啶相比，本发明化合物1’～10’对所有供试菌种的MIC90值均明显较低，表明本发明化合物1’～10’对供试菌种的抑菌作用比头孢他啶好。
表明本发明的新的头孢菌素衍生物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 本发明化合物1’～10’的制备
1、(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-
咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即
化合物1)及其钠盐(即化合物1’)的制备
步骤1：4-甲基-2-巯基-1，3-噻唑基-5-甲酸乙酯的制备
于反应瓶中，加入4-甲基-2-巯基-5-羧基-1，3-噻唑35g(0.2mol)，乙醇200ml，搅拌下升温至50℃，缓慢滴加浓硫酸10ml，升温至70℃，搅拌反应5h。反应完毕蒸除溶剂，剩余物中加入100ml乙酸乙酯，搅拌后分出有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，使pH7，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液真空蒸发至干，得相品4-甲基-2-巯基-1，3-噻唑基-5-甲酸乙酯36.6g，收率：90.1％，直接投入下步使用。
步骤2：4-甲基-2-甲酰硫代-1，3-噻唑基-5-甲酸乙酯的制备
于干燥反应瓶中，加入乙酐100ml和甲酸50ml，搅拌冷却至0℃以下，加入4-甲基-2-巯基-1，3-噻唑基-5-甲酸乙酯36.6g(0.18mol)，缓慢升温至50℃，搅拌1h。反应完毕蒸除溶剂，剩余物中加入200ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH约为7，用100ml乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液真空蒸发至干，得4-甲基-2-甲酰硫代-1，3-噻唑基-5-甲酸乙酯32.6g，收率：78.4％。
步骤3：4-溴甲基-2-甲酰硫代-1，3-噻唑基-5-甲酸乙酯的制备
在干燥反应瓶中，加入4-甲基-2-甲酰硫代-1，3-噻唑基-5-甲酸乙酯32.6g(0.14mol)，N-溴代丁二酰亚胺35.6g(0.2mol)，过氧化苯甲酰10g，四氯化碳500ml，加热搅拌回流4h。反应毕，冷却至室温，过滤，滤液减压回收溶剂。乙醇-乙酸乙酯重结晶，得4-溴甲基-2-甲酰硫代-1，3-噻唑基-5-甲酸乙酯21.5g，收率：49.5％。
步骤4：4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-2-巯基-5-羟基-1，3-噻唑的制备
于干燥的反应瓶中，加入3-(吡啶-3-基)-1H-咪唑10.2g(70mmol)，无水甲醇100ml，冰浴冷却下缓慢滴加含2.1g甲醇钠的50ml甲醇溶液，约30min滴完。然后保温搅拌30min，升至室温再搅拌30min。减压浓缩至干下步备用。
于干燥的反应瓶中加入4-溴甲基-2-甲酰硫代-1，3-噻唑基-5-甲酸乙酯21.5g(69mmol)，二甲基甲酰胺80ml，搅拌均匀后加入上步制备的3-(吡啶-3-基)-1H-咪唑钠盐，室温搅拌反应24 h。然后将反应液倾入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×3萃取。合并有机相，先后用去离子水和饱和的氯化钠溶液洗涤。分出有机层，减压浓缩至干，重新投入反应瓶中，加入乙醇100ml，浓盐酸20ml，回流搅拌反应0.5h，将反应液减压浓缩至干。剩余物再用100ml乙醇溶解，分批加入乙醇钠4g，升温至30℃，搅拌4h后，停止反应，反应液用稀盐酸调节pH6，过滤，滤液浓缩至原体积1/3，冷却析晶，得4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-2-巯基-5-羧基-1，3-噻唑8.8g，收率：40.1％。
步骤5：(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]
硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯的制备
于干燥反应瓶中将14.8g(30mmol)7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)溶于250ml干燥丙酮中，冰盐浴下加入NaI 15g(100mmol)，保温反应5h。停止反应，加入500ml乙酸乙酯和400ml水萃取，水层用乙酸乙酯提取两次(200ml×2)，合并有机层，用饱和的NaCl水溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干，真空干燥后得碘代物固体。在反应瓶中加入碘代物固体15.6g(27mmol)，氯仿100ml，搅拌溶解后，然后分批加入含8.8g(27.6mmol)4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-2-巯基-5-羧基-1，3-噻唑的40ml氯仿悬浮液。加毕，搅拌反应20h。过滤，滤液用20ml×2的水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物以丙酮-水(2∶1)纯化，得(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯12.1g，收率：58.5％。
步骤6：(6R，7R)-7-氨基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羟基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]
-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯的制备
将(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯12.1g(15.7mmol)加入100ml二氯甲烷，冰盐浴降温至-15℃左右，加入五氯化磷6g和吡啶2.5ml，保温搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。于冰盐浴下缓慢加入甲醇50ml，在室温搅拌0.5h，加入水50ml搅拌0.5小时，减压回收溶剂。将剩余物溶解于去离子水中，冰盐浴下用饱和NaHCO3溶液调pH到7。用二氯甲烷提取50ml×3次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，乙醚固化后，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯5.1g，收率：49.8％。
步骤7：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3[[4-[4-(吡啶-3-
基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲
酸对甲氧苄酯
在三颈瓶中加入上步中间体5.1g(7.8mmol)及α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯2.8g(8mmol)，然后加入30ml二氯甲烷及3滴DMA，滴加三乙胺调pH至8左右，搅拌反应2h。反应完毕后加入蒸馏水30ml搅拌5min，静置分层。有机相用50ml水洗涤2次，合并水相，并用30ml二氯甲烷洗涤水相2次。冷却下用稀盐酸调节水相pH至4，析晶。过滤，滤饼用少量异丙醇和丙酮洗涤2次，得固体产物5.7g，收率约86.8％。
步骤8：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-
基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲
酸二钠盐的制备
在500ml三口瓶内加入200ml乙腈，降低温度至零摄氏度，在不断搅拌下加入淡黄色固体5.7g(6.8mmol)。搅拌下缓慢加入25ml无水甲酸，在0℃下搅拌2h。然后在5min内滴入15ml浓HCl，继续0℃下搅拌反应3h。过滤，滤饼用总计50ml乙睛洗涤两次。将滤饼溶解于去离子水中，冷却搅拌下用5％NaHCO3调节pH2～3，析出固体，过滤，滤饼用少量水洗后干燥即得化合物1。
将化合物1溶于20ml甲醇中，冰浴下5％NaHCO3溶液调节pH9，搅拌1h后，加入100ml丙酮析晶，放置后过滤，滤饼40℃下减压干燥，得其钠盐(即化合物1’)5.2g，收率：62.1％。
分子式：C27H21N9Na2O7S4
分子量：757.75
元素分析：C，42.72％；H，2.88％；N，16.49％；Na，6.01％；S，16.85％；(计算：C，42.80％；H，2.79％；N，16.64％；Na，6.07％；S，16.93％)
2、(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-
基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲
酸(即化合物2)及其钠盐(即化合物2’)的制备
参考化合物1制备的操作，侧链活性酯为α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物2)及其钠盐(即化合物2’)。
分子式：C26H20N10Na2O7S4
分子量：758.74
元素分析C，41.09％；H，2.72％；N，18.52％；Na，6.01％；S，16.85％；(计算：C，41.16％；H，2.66％；N，18.46％；Na，6.06％；S，16.90％)
3、(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]
甲基-5-羟基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物
3)及其钠盐(即化合物3’)的制备
参考化合物1’制备的操作，侧链活性酯为α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物3)及其钠盐(即化合物3’)。
分子式：C26H19N9Na2O7S4
分子量：743.72
元素分析C，41.87％；H，2.62％；N，16.90％；Na，6.11％；S，17.08％；(计算：C，41.99％；H，2.57％；N，16.95％；Na，6.18％；S，17.25％)
4、(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪
唑]甲基-5-羟基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化
合物4)及其钠盐(即化合物4’)的制备
参考化合物1’制备的操作，侧链活性酯为α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1.3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物4)及其钠盐(即化合物4’)。
分子式：C25H18N10Na2O7S4
分子量：744.71
元素分析C，40.25％；H，2.57％；N，18.78％；Na，6.15％；S，17.10％；(计算：C，40.32％；H，2.44％；N，18.81％；Na，6.17％；S，17.22％)
5、(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-
咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物
5)及其钠盐(即化合物5’)的制备
步骤1：4-甲基-2-甲酰硫代-1，3-噻唑的制备
于干燥反应瓶中，加入乙酐50ml和甲酸30ml，搅拌冷却至0℃以下，加入4-甲基-2-巯基-1，4-噻唑13.1g(0.1mol)，缓慢升温至60℃，搅拌1h。反应完毕蒸除溶剂，剩余物中加入100ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH约为7，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液真空蒸发至干，得4-甲基-2-甲酰硫代-1，3-噻唑13.7g，收率：86.3％。
步骤2：4-溴甲基-2-巯基-1，3-噻唑的制备
在干燥反应瓶中，加入4-溴甲基-2-甲酰硫代-1，3-噻唑12.7g(0.08mol)，N-溴代丁二酰亚胺17.8g(0.1mol)，过氧化苯甲酰4.0g，四氯化碳200ml，加热搅拌回流2h。反应毕，冷却至室温，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物中加入浓盐酸，40℃搅拌0.5h后冷冻析晶，得粗品。乙醚-石油醚重结晶，得4-溴甲基-2-巯基-1，3-噻唑10.5g，收率：62.5％。
步骤3：4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-2-巯基-1，3-噻唑的制备
于干燥的反应瓶中加入4-溴甲基-2-巯基-1.3-噻唑10.5g(0.05mol)，二甲基甲酰胺100ml，搅拌均匀后加入1-甲基吡咯5.1g(0.06mol)，升温至50℃搅拌反应24h。然后将反应液倾入100ml水中，用乙酸乙酯50ml×3萃取。合并有机相，先后用去离子水和饱和的氯化钠溶液洗涤。分出有机层，减压浓缩至干，得4-(1-甲基吡咯-1-基)甲基-2-巯基-1，3-噻唑溴化物10.3g，收率：70.1％。
步骤4：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-
基))-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐
的制备
参考化合物1’之步骤5、6、7、8的操作，侧链活性酯为α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(甲氧亚胺基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物5)及其钠盐(即化合物5’)。
分子式：C26H22N9NaO5S4
分子量：691.76
元素分析C，45.02％；H，3.33％；N，18.16％；Na，3.21％；S，18.46％；(计算：C，45.14％；H，3.21％；N，18.22％；Na，3.32％；S，18.54％)
6、(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-
基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即
化合物6)及其钠盐(即化合物6’)的制备
参考化合物5’制备的操作，侧链活性酯为α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物6)及其钠盐(即化合物6’)。
分子式：C25H21N10NaO5S4
分子量：692.75
元素分析C，43.25％；H，3.17％；N，20.13％；Na，3.28％；S，18.48％；(计算：C，43.34％；H，3.06％；N，20.22％；Na，3.32％；S，18.51％)
7、(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]
甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物7)及
其钠盐(即化合物7’)的制备
参考化合物5’制备的操作，侧链活性酯为α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物7)及其钠盐(即化合物7’)。
分子式：C25H20N9NaO5S4
分子量：677.73
元素分析C，44.25％；H，3.06％；N，18.54％；Na，3.31％；S，18.87％；(计算：C，44.30％；H，2.97％；N，18.60％；Na，3.39％；S，18.92％)
8、(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪
唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物8)
及其钠盐(即化合物8’)的制备
参考化合物5’制备操作，侧链活性酯为α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物8)及其钠盐(即化合物8’)。
分子式：C24H19N10NaO5S4
分子量：678.72
元素分析C，42.39％；H，2.91％；N，20.57％；Na，3.30％；S，18.83％；(计算：C，42.47％；H，2.82％；N，20.64％；Na，3.39％；S，18.90％)
9、(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡
啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
(即化合物9)及其钠盐(即化合物9’)的制备
参考化合物5’制备操作，侧链活性酯为α-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。将其投入100ml干燥的反应瓶中，加入40ml的乙腈，降温至0℃，6ml的无水甲酸，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加2ml的98％的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物9)及其钠盐(即化合物9’)。
分子式：C29H26N9NaO7S4
分子量：763.82
元素分析C，45.26％；H，3.78％；N，16.31％；Na，3.12％；S，16.53％；(计算：C，45.60％；H，3.43％；N，16.50％；Na，3.01％；S，16.79％)
10、(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基
-3-[[4-[4-([吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛
-2-烯-2-甲酸(即化合物10)及其钠盐(即化合物10’)的制备
参考化合物9制备操作，侧链活性酯为α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯。得(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物10)及其钠盐(即化合物10’)。
分子式：C28H25N10NaO7S4
分子量：764.81
元素分析C，43.75％；H，3.49％；N，18.11％；Na，3.25％；S，16.54％；(计算：C，43.97％；H，3.29％；N，18.31％；Na，3.01％；S，16.77％)
实施例2 本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物1～10或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)
共制备 1000支
处方2：
化合物1～10或其衍生物中的任意一种 500g(以化合物计)
共制备 1000支
处方3：
化合物1～10或其衍生物中的任意一种 1000g(以化合物计)
共制备 1000支
处方4：
化合物1～10或其衍生物中的任意一种 2000g(以化合物计)
共制备 1000支
处方5：
化合物1’～10’或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)
共制备 1000支
处方6：
化合物1’～10’或其衍生物中的任意一种 500g(以化合物计)
共制备 1000支
处方7：
化合物1’～10’或其衍生物中的任意一种 1000g(以化合物计)
共制备 1000支
处方8：
化合物1’～10’或其衍生物中的任意一种 2000g(以化合物计)
共制备 1000支
2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例3 本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物1～10或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方2：
化合物1～10或其衍生物中的任意一种 125g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方3：
化合物1’～10’或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方4：
化合物1’～10’或其衍生物中的任意一种 125g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将化合物1～10、1’～10’或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
Claims (9)
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，
所述的氨基保护基选自重氮基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R3代表氢原子，未被取代或被卤素原子、氨基、羟基、羧基取代的C1-6烷基；
R4代表羧基，易水解的酯或药学上可接受的羧酸盐，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R5、R6、R7分别独立的代表氢原子，卤素原子，氨基，羟基，羧基，未被取代或被卤素原子、氨基、羟基、羧基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X代表N或CH。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，
所述的氨基保护基选自重氮基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R3代表氢原子，未被取代或被羟基、羧基取代的C1-6烷基；
R4代表羧基，易水解的酯或药学上可接受的羧酸盐，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，
所述的药学上可接受的羧酸盐选自葡甲胺羧酸盐，二乙胺、三乙胺的羧酸盐，精氨酸、赖氨酸的羧酸盐，钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的羧酸盐；
R5、R6、R7分别独立的代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，羟基，羧基，未被取代或被氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基取代的C1-6烷基或烷氧基；
X代表N或CH。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，
所述的氨基保护基选自重氮基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R3代表氢原子，未被取代或被羟基、羧基取代的C1-4烷基；
R4代表羧基，易水解的酯或药学上可接受的羧酸盐，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，
所述的药学上可接受的羧酸盐选自葡甲胺羧酸盐，钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的羧酸盐；
R5、R6、R7分别独立的代表氢原子，羟基，羧基，未被取代或被羟基、羧基取代的C1-4烷基或烷氧基；
X代表N或CH。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，
所述的氨基保护基选自重氮基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R3代表氢原子，甲基，乙基，异丙基，被羧基取代的甲基、乙基或异丙基；
R4代表羧基，易水解的酯或药学上可接受的羧酸盐，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
所述的药学上可接受的羧酸盐选自葡甲胺羧酸盐，钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的羧酸盐；
R5、R6、R7分别独立的代表氢原子，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，被羧基取代的甲基或乙基；
X代表N或CH。
5.如权利要求4所述的化合物，为：
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-5-羧基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，
(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，
(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，或
(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基-3-[[4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑]甲基-1，3-噻唑-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
6.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐选自乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N，N-二苄基-1，2-乙二胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐。
7.包括权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物，含有权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐0.01g～5g作为必需的活性成分。
9.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
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