CN101157698A

CN101157698A - 新的头孢菌素衍生物

Info

Publication number: CN101157698A
Application number: CNA2007101614049A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Individual
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-09-22
Filing date: 2007-09-19
Publication date: 2008-04-09

Abstract

本发明涉及一种新的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。研究发现新的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，具有抗菌谱广、抗菌活性强及耐药性小等优点，具有良好的临床使用价值。其中R¹、R²、R³、R⁴如说明书中所定义。

Description

新的头孢菌素衍生物

1、技术领域

本发明涉及新的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗菌素，有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效好、毒性小，过敏反应较青霉素少的优点。头孢菌素类抗生素对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、淋病双球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等有高度的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定、对产β-内酰胺酶的耐氨苄西林的菌株(金葡萄、流感嗜血杆菌等)仍有较强的杀灭作用。

头孢克洛(cefaclor，CCL，头孢氯氨苄，商品名：希刻劳、新达罗、欣可诺、史达功、可福乐、达富康)是属第二代口服头孢抗生素。1976年由美国开发研制，1979年获FDA批准，1982年在美国上市，1985年即替代头孢氨苄成为当年世界首位畅销抗生索。1994年2月国内将头孢克洛以商品名“新达罗”推向中国市场。由于头孢克洛具有抗菌谱广，高效、口服吸收良好、组织分布广、不良反应轻微等突出优点，成为当前临床上治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织等感染性疾病较理想、较可靠的一线抗生素药物。其化学结构如下所示。

头孢克肟(cefixime，FR 17027，FK 027，CL 284635)是口服半合成第三代头孢菌素。具有类似注射用第三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢甲肟和头孢唑肟)的体外抗菌活性。可抑制大多数革兰阴性菌包括嗜血菌属、奈瑟球菌属和肠杆菌科的大多数菌种，如耐氨苄西林、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑和头孢氨苄菌株的生长。它对肺炎链球菌和大多数β-溶血性链球菌有活性，但对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的活性差。其结构式如下所示。

近年来，耐头孢类抗生素的革兰阴性菌、超广谱β-内酰胺酶产生菌呈上升趋势。细菌基因的突变是导致细菌产生耐药性的根本原因。在抗生素的选择压力下，突变率可成百倍增加，并极易发展为多重耐药，给临床治疗造成严重困难，因此新的抗菌谱广、抗菌活性强、耐药性小的药物的研发已成为医药科研领域关注的焦点。

3、发明内容

本发明旨在提供一种新的具有抗菌谱广、抗菌活性强和耐药性小的头孢菌素衍生物。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：

R¹和R²可以相同或不同，分别独立地代表氢原子、C_1-4烷基或与邻近的碳原子一起形成3-5个碳原子的环烷基；

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴代表卤素原子。

优选的化合物为：

R¹和R²可以相同或不同，分别独立地代表氢原子或C_1-4烷基；

R³代表氢原子或羧基保护基，

其中所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R⁴代表氟原子、氯原子或溴原子。

进一步优选的化合物为：

R¹和R²分别独立地代表甲基；

R³代表氢原子或羧基保护基，

其中所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R⁴代表氯原子。

本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述的“C_1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。

本发明所述的“C_2-4烯基”包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。

本发明所述的“形成3-5个碳原子的环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等。

本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼等。

本发明进一步优选的个别化合物为：

化学名称：(6R，7R)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰胺基])-3-氯-3-头孢烯-4-羚酸。以下简称化合物A：

结构式：

本发明人对最优化合物A的衍生物进行了研究，发现其二钠盐具有良好的水溶性。其化学名称和结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰胺基])-3氯-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐。以下简称化合物B：

结构式：

本发明还提供了制备上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得：

反应方程式：

实验步骤：

在干燥的反应瓶中，依次加入原料1、原料2和二氯甲烷，搅拌下，于0～5℃下，用三乙胺调节pH，迅速升温至25℃，反应，用水萃取反应溶液，稀盐酸调节水相pH，析出白色固体，过滤，真空干燥，即得本发明化合物。

以上反应方程式中的R¹、R²、R⁴代表的基团如前文所述，本发明化合物头孢母核上的羧基可以被羧基保护基保护，或者可以成易水解的酯，即通式(I)所述的化合物。

本发明所述的易水解的酯可以理解为式(I)中存在的一个或者多个羧基以易水解的酯基形式存在。这类酯的实例常规形式的包括：包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。

本发明所述的可药用的盐为常规的盐，包括由无机酸衍生的盐，如与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等形成的盐；由有机酸衍生的盐，如与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸或甲苯磺酸等形成的盐；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化合物(I)也可以与碱形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如与锂离子(Li⁺)、钠离子(Na⁺)、钾离子(K⁺)等形成的盐；和由碱土金属衍生的盐，例如与钙离子(Ca²⁺)、镁离子(Mg²⁺)等形成的盐，由其它金属阳离子衍生的盐，如与铁离子(Fe²⁺或Fe³⁺)、铝离子(Al³⁺)或锌离子(Zn²⁺)离子等形成的盐也包括在本发明的范围内；由有机碱衍生的盐，如与葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、四甲基铵，四乙基铵、苯甲基三甲基铵或苯基三乙基铵等形成的盐；由胺衍生的盐，如与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N’-二苄基-1，2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐；由氨基酸盐，如与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸等形成的盐。

本发明所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明所述的异构体是指其所有差向立体异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，如在6-位上，在7-位上。

本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有式(I)所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物0.01g～10g(按式(I)所示化合物计)作为必需的活性组分，可以为0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，例如对优选化合物A及其衍生物而言，可以为0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，优选0.25g、0.5g、1g、2g。本领域普通技术人员可以理解的是：此药物剂量还依赖于哺乳动物的年龄，状况以及欲预防或/和治疗疾病的种类。上述药物组合物可以以肠胃外给药、口服等方式施用于需要治疗的患者，优选注射剂或口服制剂。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填丁空心胶囊或密封于软质囊材中的同体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明还进一步要求保护头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染疾病的药物中的用途，本发明的头孢菌素衍生物对革兰阳性菌和阴性菌等细菌尤其是革兰阴性菌具有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)由病原微生物引起的各种疾病，可治疗由敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科及皮肤软组织感染。

本发明的头孢菌素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)首次提供了一种新的头孢菌素衍生物，尤其是(6R，7R)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰胺基])-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(即上述优选化合物A)。

(2)本发明进一步对上述优选化合物即化合物A的衍生物进行研究，实验发现其二钠盐即化合物B具有更好水溶性，具有更好的易于制成注射剂的特性。

(3)本发明进一步对上述优选化合物即化合物A进行药效学实验，结果表明其具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐药性小、改善药代动力学性质等优点。

(4)本发明化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过实验例来进一步阐述本发明的头孢菌素衍生物的有益效果，这些实验例包括本发明的新的头孢菌素衍生物的药效学实验。本发明的新的头孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。

实验例1：化合物A的抗菌谱及抗菌活性

供试菌种：

革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌20株、表皮葡萄球菌17株、化脓性链球菌21株、肺炎链球菌13株、草绿色链球菌15株；

革兰氏阴性菌：产气肠杆菌14株、阴沟肠杆菌15株、大肠埃希菌20株、流感嗜血杆菌25株、肺炎克雷伯菌10株、铜绿假单胞菌20株；

以上菌株均为临床分离菌株。

供试药物：

头孢克肟，市购；

头孢克洛，市购；

本发明化合物A，制备方法参加上述描述。

实验方法：

琼脂稀释法。

表1化合物A的抗菌谱及抗菌活性

细菌	MIC值(μg/ml)
	MIC值(μg/ml)			化合物A	头孢克洛	头孢克肟
	革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌	金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌化脓性链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌产气肠杆菌阴沟肠杆菌大肠埃希菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌	6.36.31.60.11.612.5251.60.81.66.3	化合物A	头孢克洛	头孢克肟	12.512.51.60.46.3＞100＞1002512.512.5＞100	25256.30.812.525＞1003.11.63.1＞100

实验结果及结论：结果见表1。

从表1可以看出，化合物A对所有供试菌种均有很好的抑菌作用。上述实验结果本发明的新的头孢菌素衍生物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。

实验例2：化合物A的耐药性研究

实验菌株：实验用菌株主要来源于痰、咽拭子、血液、分泌物、尿液、胸腔积液、腹腔积液等。共分离出二种革兰氏阴性杆菌：大肠埃希菌114株，肺炎克雷伯菌137株，其余分离的菌株未作统计。

供试品：

头孢克洛，市购；

头孢克肟，市购；

本发明化合物A，自制。

实验方法：采用纸片扩散法进行药敏实验，严格按照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)2006年制定的规则进行操作及判读。

表2化合物A的耐药情况

注：S：敏感；R：耐药。

实验结果及结论：结果见表2。

本发明化合物A对临床分离的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的耐药性显著低于头孢克洛和头孢克肟。实验结果表明本发明化合物A在抗革兰氏阴性菌方面有意想不到的效果。

实验例3：化合物A的体内抑菌试验

供试品：

对照组1：头孢克洛，市购；

对照组2：头孢克肟，市购；

供试组：化合物A，自制。

受试动物：健康小鼠180只，体重25～30g，雌雄各半，随机分为两大组，每一个大组分为对照组低、中、高剂量组，化合物A低、中、高剂量组，共18组，每组10只。

菌液：用5％胃膜素稀释大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌混悬液，含菌量均为10¹⁰个/ml。

实验方法：每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，将对照组和化合物A低、中、高剂量组，分别用生理盐水稀释，注射菌液后即刻灌胃给药。观察动物7天内的生存数，判断各药品的保护作用。

表3化合物A对2种试验菌感染小鼠的体内保护作用

菌种	组别	给药剂量(mg/kg)	每组动物数(只)	生存数	死亡数
菌种	组别	给药剂量(mg/kg)	每组动物数(只)	生存数	死亡数	大肠埃希菌	对照组1(低)对照组1(中)对照组1(高)对照组2(低)对照组2(中)对照组2(高)化合物A(低)化合物A(中)化合物A(高)	2550100255010060120180	101010101010101010	357457569	753653541
肺炎克雷伯菌	对照组1(低)对照组1(中)对照组1(高)对照组2(低)对照组2(中)对照组2(高)化合物A(低)化合物A(中)化合物A(高)	2550100255010060120180	101010101010101010	568347679	542763431	大肠埃希菌		2550100255010060120180	101010101010101010	357457569	753653541

实验结果及讨论：结果见表3。

化合物A低、中、高剂量组对于感染大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌小鼠的保扩作用明显强于头孢克洛和头孢唑肟低、中、高剂量组；化合物A高剂量组对于感染细菌的小鼠的保护作用最强。

说明化合物A对于感染小鼠有很好的保护作用，且剂量越高，效果越明显。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1 [6R，7R]-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰胺基)-3氯-3-头孢烯-4-羧酸(II)的制备

在100ml干燥的反应瓶中，依次加入7-ACCA(0.01mol)2.35g，α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯(0.012mol)5.7g和二氯甲烷50ml，搅拌下，于0～5℃下，用三乙胺调节pH至8，迅速升温至25℃，反应24小时，用水萃取反应溶液，2mol/L的稀盐酸调节水相pH至2，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到白色固体4.52g，收率：82.9％。

实施例2 [6R，7R]-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰胺基])-3-氯 -3-头孢烯-4-羧酸单硫酸盐(III)的制备

在100ml干燥的反应瓶中，加入乙腈20ml，降温至0℃，搅拌下加入的[6R，7R]-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰胺基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(0.002mol)1.09g和无水甲酸1ml，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加98％的浓硫酸0.4ml，反应3小时，过滤，滤饼用10ml乙腈洗涤，真空干燥，得到白色的固体化合物0.97g，收率：82.6％。

实施例3 [6R，7R]-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[[(异丙氧亚氨基)-2-羚酸]乙酰胺基])-3-氯 -3-头孢烯-4-羚酸的制备

在100ml反应瓶中，加入水20ml，降温至0℃，搅拌下加入[6R，7R]-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰胺基])-3--氯-3-头孢烯-4-羧酸单硫酸盐(0.002mol)1.17g，在0℃搅拌下，用7.5％的氨水缓慢调节pH至7.0，固体全部溶解。用2mol/L的盐酸调节pH至3.5，析出白色固体，过滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到微黄色固体0.86g，收率：87.9％。

分子式：C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂

元素分析结果：

实测值：C：39.20％，H：3.33％，Cl：7.20％，N：14.32％，S：13.11％

理论值：C：39.23％，H：3.29％，Cl：7.24％，N：14.30％，S：13.09％

实施例4 化合物A(或化合物B)无菌粉针的制备

1、处方：

处方1：

化合物A(或化合物B) 125g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

共制备 1000支

处方2：

化合物A(或化合物B) 250g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

共制备 1000支

处方3：

化合物A(或化合物B) 500g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

共制备 1000支

处方4：

化合物A(或化合物B) 1000g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

共制备 1000支

处方5：

化合物A(或化合物B) 2000g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

共制备 1000支

2、制备工艺：

(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；

(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；

(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例5 化合物A(或化合物B)颗粒剂的制备

1、处方

处方1：

化合物A(或化合物B) 250g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

糖粉 2000.0g

2％HPMC60％乙醇溶液适量

共制备 1000包

处方2：

化合物A(或化合物B) 500g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

糖粉 4000.0g

2％HPMC60％乙醇溶液适量

共制备 1000包

处方3：

化合物A(或化合物B) 1000g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

糖粉 8000.0g

2％HPMC60％乙醇溶液适量

共制备 1000包

2、制备工艺：

(1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将化合物A(或化合物B)粉碎过100目筛备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将化合物A与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC60％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，

(4)过20目筛制颗粒。

(5)颗粒在60℃的条件下烘干。

(6)干颗粒过18目筛整粒。

(7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。

(8)包装，成品全检，包装入库。

实施例6 化合物A(或化合物B)片剂的制备

1、处方：

处方1：

化合物A(或化合物B) 250g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

羧甲淀粉钠 2.0g

共制备 1000片

处方2：

化合物A(或化合物B) 500g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

预胶化淀粉 80g

低取代羟丙基纤维素 50g

微晶纤维素 50g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 8.0g

硬脂酸镁 8.0g

羧甲淀粉钠 4.0g

共制备 1000片

处方3：

化合物A(或化合物B) 1000g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

预胶化淀粉 120

低取代羟丙基纤维素 70g

微晶纤维素 70g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 16.0g

硬脂酸镁 16.0g

羧甲淀粉钠 8.0g

共制备 1000片

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(4)将化合物A(或化合物B)、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

(5)过20目筛制颗粒。

(6)颗粒在60℃的条件下烘干。

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

(8)取样，半成品化验。

(9)按照化验确定的片重压片。

(10)成品全检，包装入库。

实施例7 化合物A(或化合物B)胶囊剂的制备

1、处方

处方1：

化合物A(或化合物B) 250g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

共制备 1000粒

处方2：

化合物A(或化合物B) 500g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

预胶化淀粉 80g

低取代羟丙基纤维素 50g

微晶纤维素 50g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 8.0g

硬脂酸镁 8.0g

共制备 1000粒

处方3：

化合物A(或化合物B) 1000g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

预胶化淀粉 120g

低取代羟丙基纤维素 70g

微晶纤维素 70g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 16.0g

硬脂酸镁 16.0g

共制备 1000粒

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(5)过20目筛制颗粒。

(6)颗粒在60℃的条件下烘干。

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。

(8)取样，半成品化验。

(9)按照化验确定的装量装入胶囊。

(10)成品全检，包装入库。

实施例8 化合物A(或化合物B)分散片的制备

1、处方

处方1：

化合物A(或化合物B) 250g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

交联聚维酮 30g

预胶化淀粉 30g

微晶纤维素 20g

羟丙基纤维素 20g

水适量

硬脂酸镁 2g

二氧化硅 4g

交联聚乙烯吡咯烷酮 5g

共制备 1000片

处方2：

化合物A(或化合物B) 500g(以C₁₆H₁₆ClN₅O₇S₂计)

交联聚维酮 40g

预胶化淀粉 40g

微晶纤维素 20g

羟丙基纤维素 30g

水适量

硬脂酸镁 4g

二氧化硅 8g

交联聚乙烯吡咯烷酮 15g

共制备 1000片

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将化合物A(或化合物B)、预胶化淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素混合均匀，加入水适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

(4)20目筛制颗粒。

(5)颗粒在60℃的条件下烘干。

(6)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、二氧化硅和交联聚乙烯吡咯烷酮，过18目筛整粒，混合均匀。

(7)取样，半成品化验。

(8)按照化验确定的片重压片。

(9)成品全检，包装入库。

Claims

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：

R³代表氢原子或羧基保护基；

R⁴代表卤素原子。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，其中：

R³代表氢原子或羧基保护基，

R⁴代表氟原子、氯原子或溴原子。

3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，其中

R¹和R²分别独立地代表甲基；

R³代表氢原子或羧基保护基，

R⁴代表氯原子。

4.如权利要求3所述的化合物为：

(6R，7R)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰胺基])-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物。

5.权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。

6.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯为式(I)中存在的一个或者多个羧基以易水解的酯基的形式存在，包括：烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，环烷酰氧烷基酯，环烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。

7.包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，其它药用活性成分包括β-内酰胺酶抑制剂，选自舒巴坦、舒巴坦钠、舒巴坦匹酯、他唑巴坦、他唑巴坦钠、克拉维酸、克拉维酸钾中的一种或几种。

8.包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物和/或一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中含有权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物0.01g～10g作为必需的活性成分。

10.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。