CN101418016B

CN101418016B - 膦酰化头孢衍生物

Info

Publication number: CN101418016B
Application number: CN2008101713354A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: BEIJING TIANXINYUAN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2007-10-24
Filing date: 2008-10-11
Publication date: 2011-08-31
Anticipated expiration: 2028-10-11
Also published as: CN101418016A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的膦酰化头孢衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

Description

膦酰化头孢衍生物

1、技术领域

本发明涉及膦酰化头孢衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

头孢类抗生素是临床上广泛应用的抗生素，目前已发展为四代。

头孢地嗪(Cefodizime)是一种非肠道的广谱第三代头孢菌素，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对多数β-内酰胺酶有良好的稳定性，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。在体外对金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林菌株例外)、肺炎链球菌、链球菌属、奈瑟氏淋球菌(包括产青霉素酶菌)、奈瑟氏脑膜炎双球菌、卡它布拉汉氏菌、大肠杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、柠檬酸菌属、克雷白氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、普罗维登斯菌、摩根氏杆菌、流感嗜血杆菌及律状杆菌有效；对拟杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄菌、螺杆菌有不同的敏感性；对假单胞菌属、不动杆菌属、肠球菌、产单核细胞李司特氏菌、支原体及衣原体不敏感。

头孢地嗪临床疗效与其它三代头孢菌素类似，其特点是具有免疫调节活性，可用于免疫抑制和免疫缺陷患者，是首次应用于临床的兼有调生物反应的抗生素。临床主要用于敏感菌引起的各系统感染，如呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、消化系统感染、败血症、骨关节感染、皮肤软组织感染，各种手术的预防感染用药，特别适合免疫功能差的肿瘤病人感染的治疗；用于多种革兰阴性厌氧菌所致的呼吸系统、尿道、腹腔、及耳、鼻等急性感染。

但由于临床上广泛使用，甚至滥用抗生素药物，造成了细菌耐药性越来越强，极大的影响了头孢类抗生素的抗菌疗效。因此急需研究开发具有抗菌活性良好，且耐药性低的抗生素。

3、发明内容

为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本发明提供了新的具有免疫保护的膦酰化头孢衍生物，其具有广谱、高效、耐药性小的特点。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R¹代表膦酰基或可以转化为膦酰基的基团；

R²代表氢原子，C_1～6烷基或被羧基取代的C_1～6烷基；

R³代表羧基或—COOR⁶，所述的R⁶代表羧基保护基或碱金属阳离子；

R⁴代表羧基或羧基取代的C_1～6烷基；

R⁵代表C_1～6烷基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表膦酰基或烷基膦酰基；

R²代表氢原子，甲基，乙基，乙酸基，2-甲基-乙酸基或异丁酸基；

R³代表羧基或—COOR⁶，所述的R⁶代表羧基保护基或碱金属阳离子，其中碱金属阳离子包括钠离子和钾离子；

R⁴代表羧基，羧甲基或羧乙基；

R⁵代表甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表膦酰基、二甲基膦酰基、二乙基膦酰基或二异丙基膦酰基；

R²代表氢原子，甲基或异丁酸基；

R⁴代表羧基；

R⁵代表甲基或乙基。

本发明所述的“C_1～6烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。

本发明所述的“碱金属阳离子”包括锂离子(Li⁺)、钠离子(Na⁺)、钾离子(K⁺)、铷离子(Rb⁺)、铯离子(Cs⁺)、钫离子(Fr⁺)。

本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧基酸性质子的保护基团。此类基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-2，5-二氢噁唑基、4-烷基-5-氧代-2，5-二氢噁唑基、5-烷基-4-氧代-1，2，3-噁二唑烷基、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基、N，N’-二异丙基酰肼等。

更进一步优选的化合物为：

化学名称：(6R，7R)-7-[2-[2-(二异丙基膦酰)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称化合物1，结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[2-[2-(二乙基膦酰)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称化合物

2，结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[2-(2-膦酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称化合物3，结构式如下：

本发明要求保护的化合物药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐；优选甲磺酸盐、盐酸盐和钠盐。尤其是二钠盐具有良好的易于制成注射剂的特性，其化学名称和结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[2-[2-(二异丙基膦酰)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠，简称化合物1’，结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[2-[2-(二乙基膦酰)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠，简称化合物2’，结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[2-(2-膦酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠，简称化合物3’，结构式如下：

本发明要求保护的化合物的易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：

反应步骤：

步骤1：化合物A的制备

冰盐浴下，控温，于四口瓶中加入原料2，水，搅拌，用氢氧化钠溶液调pH至碱性，固体全溶，加入四丁基溴化胺和原料1(即亚磷酸原料)，滴加次氯酸钠溶液，加毕继续反应，停止反应，加入乙醚萃取一次，水层用盐酸于冰浴下调pH至酸性，冷冻析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，过滤，滤饼于RH＝75％下常温减压干燥，得浅棕黄色粉末，即化合物A。

步骤2：化合物B的制备

将上步所得本发明化合物悬浮于去离子水中，然后用碳酸钠调节pH，搅拌后为澄清溶液，然后加入丙酮，搅拌均匀后冷冻析晶，过滤，滤饼减压干燥，得化合物B。

以上反应方程式中的R¹、R²、R⁴、R⁵代表的基团如前文所述，本发明化合物母核上的羧基可以被羧基保护基保护或者成药学上可接受的盐，即通式(I)所述的化合物。

本发明所述的异构体是指其所有差向立体异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，如在6-位上；在7-位上。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐等中的任意一种或几种。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂。其中含有生理有效量的通式(1)所示化合物0.05g～5g的活性组分，可以为0.05g、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。

本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明还提供了膦酰化头孢衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明膦酰化头孢衍生物对革兰阳性菌和阴性菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，以及各种感染，如呼吸道感染和泌尿道感染等。

本发明的膦酰化头孢衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明化合物抗菌活性高，对革兰阳性菌和阴性菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；

(2)本发明化合物半衰期长；

(3)本发明化合物的二钠盐，具有更好的易于制成注射剂的特性；

(4)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例1本发明化合物钠盐的体外抗菌活性

供试菌种：

革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌80株、草绿色链球菌52株、溶血性链球菌22株、肺炎链球菌35株；

革兰阴性菌：大肠埃希菌76株、肺炎杆菌25株、痢疾杆菌46株、伤寒杆菌35株。

供试品：

本发明化合物钠盐1’～3’，自制，其化学名称和结构式如前文所述；

头孢地嗪：市购。

实验方法：

琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。

实验结果和结论：

表1本发明化合物钠盐对标准菌株的抗菌活性

由表1实验结果可见，与头孢地嗪相比，本发明优选的化合物钠盐1’～3’对金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌和伤寒杆菌均具有更好的抗菌活性，表明本发明优选的化合物钠盐1’～3’对革兰氏阳性菌和阴性菌均有良好的抗菌活性。

实验例2：本发明化合物钠盐的耐药性研究

实验菌株：实验用菌株主要来源于包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔积液、腹腔积液等。共分离出655株大肠埃希菌，586株肺炎链球菌，其余分离的菌株未作统计。

供试品：

头孢地嗪：市购。

方法：采用纸片扩散法进行药敏实验，严格按照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)2005年制定的规则进行操作及判读。

表2本发明化合物钠盐的耐药情况

注：S：敏感；R：耐药。

实验结果及结论：结果见表2。临床分离的大肠埃希菌、肺炎链球菌对头孢地嗪、本发明化合物钠盐1’～3’的耐药率实验结果显示，与头孢地嗪相比，大肠埃希菌、肺炎链球菌对本发明化合物钠盐1’～3’的耐药率低，表明本发明化合物钠盐1’～3’具有更好的抗菌活性。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1本发明化合物1及其钠盐的制各

步骤1：亚磷酸二异丙酯的制备

于500ml四口瓶中加入240ml无水异丙醇和40ml甲苯，冰水浴控温15℃以下，搅拌下滴加70ml三氯化磷(PCl₃)于4小时内加完，升温至50～60℃，继续反应6小时，同时减压抽出体系中生成的氯化氢气体，减压浓缩，将浓缩后的液体精馏，收集62～67℃/0.095MP的馏分即得。

步骤2：本发明化合物1的制备

冰盐浴下，控温0℃左右，于1000ml四口瓶中加入头孢地嗪酸26.5g(45mmol)，加入200ml水，搅拌，用25％的氢氧化钠溶液调pH至9.5，固体全溶。加入137mg四丁基溴化胺和7.94g(48mmol)亚磷酸二异丙酯，滴加24ml浓度为12％的次氯酸钠溶液。加毕继续反应4小时。停止反应，加入乙醚萃取一次，水层用盐酸于冰浴下调pH至3～4，冷冻析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，过滤，滤饼于RH＝75％下常温减压干燥48小时，得浅棕黄色粉末24.73g，收率：73.4％。

分子式：C₂₆H₃₃N₆O₁₀PS₄

分子量：748.7

元素分析：

实测值：C：41.58％H：4.60％N：11.07％P：4.08％S：17.04％

理论值：C：41.70％H：4.44％N：11.22％P：4.14％S：17.13％

¹H-NMR(600MHz，DMSO)δ：

1.18(m，12H)，2.25(s，3H)，3.51(s，2H)，3.75(d，2H)，3.82(s，3H)，4.06(d，2H)，4.45(d，2H)，5.11(d，1H)，5.75(m，1H)，6.73(s，1H)，7.23(w，2H)，9.60(d，2H).

IR(KBr)cm^-1：3431，3269，3122，2939，1774，1660，1552，1361，1049，729，526.

步骤3：本发明化合物1钠盐1’的制备

将上步所得产物10g悬浮于100ml去离子水中，然后用10％的碳酸钠调节pH5.5～7.5，搅拌后为澄清溶液。然后加入100ml丙酮，搅拌均匀后冷冻析晶。过滤，滤饼于40℃减压干燥6h，得(6R，7R)-7-[2-[2-(二异丙基膦酰)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠8.4g，收率：79.3％。

实施例2本发明化合物2及其钠盐的制各

步骤1：亚磷酸二乙酯的制备

于1000ml四口瓶中加入230ml无水乙醇和50ml四氯化碳，冰水浴控温15℃以下，搅拌下滴加88ml三氯化磷(PCl₃)于4小时内加完，升温至50～60℃，继续反应6小时，同时减压抽出体系中生成的氯化氢气体，减压浓缩，将浓缩后的液体精馏，收集89～93℃/0.095MP的馏分即得。

步骤2：本发明化合物2的制备

冰盐浴下，控温0℃左右，于1000ml四口瓶中加入头孢地嗪酸26.5g(45mmol)，加入200ml水，搅拌，用25％的氢氧化钠溶液调pH至9.5，固体全溶，加入108mg四丁基溴化胺和6.6g(48mmol)亚磷酸二乙酯，滴加22.5ml浓度为12％的次氯酸钠溶液。加毕继续反应4小时。停止反应，加入乙醚萃取一次，水层用盐酸于冰浴下调pH至3，冷冻析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，过滤，滤饼于40℃减压干燥8小时，得微黄色粉末26.68g，收率：82.3％。

分子式：C₂₄H₂₉N₆O₁₀PS₄

分子量：720.8

元素分析：

实测值：C：39.88％H：4.15％N：10.95％P：4.19％S：17.71％

理论值：C：39.99％H：4.06％N：11.66％P：4.30％S：17.80％

¹H-NMR(600MHz，DMSO)δ：

IR(KBr)cm^-1：3433，3269，3122，2925，1770，1660，1552，1362，1255，1193，727.

步骤3：本发明化合物2钠盐2’的制备

将上步所得产物10g悬浮于100ml去离子水中，然后用10％的碳酸钠调节pH5.5～7.5，搅拌后为澄清溶液，然后加入150ml丙酮，搅拌均匀后冷冻析晶。过滤，滤饼于40℃减压干燥6h，得(6R，7R)-7-[2-[2-(二乙基膦酰)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠8.9g，收率：86.1％。

实施例3本发明化合物3及其钠盐的制备

步骤1：本发明化合物3的制备

冰盐浴下，控温0℃左右，于1000ml四口瓶中加入头孢地嗪酸26.5g(45mmol)，加入200ml水，搅拌，用25％的氢氧化钠溶液调pH至9～10，固体全溶，加入108mg四丁基溴化胺和4.2g(50mmol)亚磷酸，滴加22.5ml浓度为12％的次氯酸钠溶液。加毕继续反应4小时。停止反应，加入乙醚萃取一次，水层用盐酸于冰浴下调pH至3，冷冻析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，过滤，滤饼于40℃减压干燥8小时，得微黄色粉末26.5g，收率：78.5％。

分子式：C₂₀H₂₁N₆O₁₀PS₄

分子量：664.65

元素分析：

实测值：C：36.01％H：3.41％N：12.43％P：4.50％S：19.22％

理论值：C：36.14％H：3.18％N：12.64％P：4.66％S：19.30％

¹H-NMR(600MHz，DMSO)δ：

1.22(m，2H)，2.19(s，3H)，3.49(s，2H)，3.71(d，2H)，3.82(s，3H)，4.03(d，2H)，4.52(d，2H)，5.13(d，1H)，5.75(m，1H)，6.80(s，1H)，7.22(w，2H)，9.58(d，2H).

IR(KBr)cm^-1：3441，3262，3127，2924，1773，1662，1549，1360，1257，1189，729.

步骤2：本发明化合物3钠盐3’的制备

将上步所得产物10g溶于100ml去离子水中，然后用10％的碳酸钠调节pH5.5～7.5，搅拌后为澄清溶液，然后加入300ml丙酮，搅拌均匀后冷冻析晶。过滤，滤饼于40℃减压干燥6h，得(6R，7R)-7-[2-[2-膦酰氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠8.6g，收率：80.2％。

实施例4本发明化合物无菌粉针的制各

1、处方：

处方1：

处方2：

处方3：

处方4：

2、制备工艺：

(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；

(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；

(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例5本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1：

处方2：

处方3：

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；

(2)按照处方量称取原料和辅料；

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的50％乙醇水溶液备用；

(4)将原料、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC(50％乙醇水溶液)，搅拌均匀，制成适宜软材；

(5)过20目筛制颗粒；

(6)颗粒在60℃的条件下烘干；

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；

(8)取样，半成品化验；

(9)按照化验确定的片重压片；

(10)成品全检，包装入库。

Claims

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹代表膦酰基；

R²代表氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或被羧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；

R³代表羧基或-COOR⁶，所述的R⁶代表羧基保护基或碱金属阳离子；

R⁴代表羧基或被羧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；

R⁵代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹代表膦酰基；

R³代表羧基或-COOR⁶，所述的R⁶代表羧基保护基或碱金属阳离子，其中碱金属阳离子为钠离子和钾离子；

R⁴代表羧基，羧甲基或羧乙基；

3.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

R²代表氢原子，甲基或异丁酸基；

R⁴代表羧基；

R⁵代表甲基或乙基。

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物为：

(6R，7R)-7-[2-[2-(二异丙基膦酰)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7-[2-[2-(二乙基膦酰)氨基-4-噻唑基]-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，和

(6R，7R)-7-[2-(2-膦酰氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

5.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐为乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或锌盐。

6.包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。

7.如权利要求6所述的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

8.如权利要求6所述的药物组合物，含有权利要求1～4任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐0.05g～5g作为必需的活性成分。

9.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。