CN101190922B - 头孢菌素衍生物 - Google Patents
头孢菌素衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101190922B CN101190922B CN2007101970378A CN200710197037A CN101190922B CN 101190922 B CN101190922 B CN 101190922B CN 2007101970378 A CN2007101970378 A CN 2007101970378A CN 200710197037 A CN200710197037 A CN 200710197037A CN 101190922 B CN101190922 B CN 101190922B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- compounds
- group
- amino
- compd
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title abstract description 17
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title abstract description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- -1 isomer Chemical class 0.000 abstract description 98
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 19
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 10
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 7
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-heptanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCC(O)=O OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical group O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 3
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical class NC1=NC=NS1 VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DKCBBBPKMAOGMN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-methyl-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound CC(O)=O.CC1=CSC(S)=N1 DKCBBBPKMAOGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OCN=C1 NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC(CC(=O)NN)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)pyridine Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CC=CN=C1 UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010061259 Klebsiella infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropyl alcohol Natural products CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HAUXSVQKDKQHTF-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide;chromium Chemical compound [Cr].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] HAUXSVQKDKQHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound [Na+].CC(O)C(O)=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000373 tazobactam sodium Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JLZWQNRGNMXIJY-UHFFFAOYSA-N triethylstannane Chemical compound CC[SnH](CC)CC JLZWQNRGNMXIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)所示的新头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6如说明书中所定义；这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。
Description
1、技术领域
本发明涉及新的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代，但由于临床上长期应用，致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大的影响了头孢类抗生素的抗菌疗效。特别是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌以及耐药肠球菌引起的传染病已成为严重的临床问题，迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。
头孢地嗪为半合成的第三代头孢抗生素，于1990年首次在日本上市，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定，但也因长期应用产生了耐药性，专利US4278793也公开了多种类似化合物，但未提供药理活性。
3、发明内容
为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本发明提供了新的具有免疫活性的头孢菌素衍生物，其具有广谱、高效、耐药性小的特点。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：
其中：
R1、R2分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基、羟基或氰基取代或未被取代的直链或支链的C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧羰基；
R3代表氢原子或羧基保护基；
R4代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的直链或支链的C1-6烷基，被C1-3烷基取代或未被取代的3～6元环烷基、芳基或芳烷基，链烯基或炔基；
R5、R6分别独立的代表氢原子或氨基保护基。
优选为：
其中：
R1、R2分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基，甲基氨基，乙基氨基，甲氧羰基或乙氧羰基；
R3代表氢原子或羧基保护基，
所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；
R4代表氢原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基-异丙基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基，环丙基，环丁基，环戊基，苯基，苯甲基或苄基；
R5、R6分别独立的代表氢原子或氨基保护基，
所述的氨基保护基选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基。
进一步优选为：
其中：
R1代表氢原子，羧基，甲基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基或甲基氨基；
R2代表氢原子，羧基，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基或氨乙基；
R3代表氢原子或羧基保护基，
所述的羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；
R4代表氢原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基-异丙基；
R5、R6分别独立的代表氢原子或氨基保护基，
所述的氨基保护基选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基。
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述的“C1-6烷基氨基”包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、新戊氨基、己氨基等。
本发明所述的“C1-6烷氧羰基”包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述的“3～6元环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环乙基等。
本发明所述的“芳基”包括苯基、苄基等。
本发明所述的“芳烷基”包括苯甲基、苯乙基等。
本发明所述的“链烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者1，1-二甲烯丙基等。
本发明所述的“炔基”包括乙炔基、1-丙炔基或者炔丙基等。
本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼等。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二苄基膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
更进一步优选为：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物A，结构式：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物B，结构式：
本发明人对上述优选化合物的衍生物进行了研究，发现其钠盐，尤其是二钠盐具有良好的易于制成注射剂的特性。其化学名称和结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，以下简称化合物A’，结构式：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，以下简称化合物B’，结构式：
本发明还提供了制备上述优选化合物及其钠盐的制备方法。
制备方法一，反应方程式如下：
反应步骤：
(1)中间体的制备
在干燥的反应瓶中，依次加入原料2(7-ACA，即(6R，7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)，原料1和二氯甲烷，快速搅拌并控制温度，用三乙胺调节pH，迅速升温至室温反应，反应完毕后用水萃取反应液，合并水相后用稀盐酸调节pH，析出白色固体，过滤，真空干燥，得中间体。
(2)本发明化合物的制备
在反应瓶中，依次加入上述反应所得中间体、碳酸氢钠、水，快速搅拌下加入原料3、碳酸氢钠和水，搅拌反应，反应完毕后冷却，用浓盐酸调节反应液pH，乙酸乙酯萃取数次，弃去乙酸乙酯液，水相用稀盐酸调节pH，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，得本发明化合物。
(3)本发明化合物钠盐的制备
在反应瓶中，依次加入本发明化合物、水，冷却后加入碳酸氢钠/水溶液，加毕，溶解得微黄色溶液，升温，加入活性炭，搅拌后过滤，滤液降温，搅拌下滴加入丙酮，滴加完毕后冰浴下搅拌，冷冻析晶，过滤，干燥，得本发明化合物钠盐。
制备方法二，反应方程式如下：
反应步骤：
(1)中间体’的制备
在锥形瓶中加入原料2(即7-ACA)和水，振荡制成均匀悬浊液待用，在三口瓶中加入原料3和水，搅拌下分批加入NaOH固体，然后用饱和NaHCO3溶液调节pH，水浴，滴加入7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液调节反应液pH，加完后反应，然后加入活性炭搅拌后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH，搅拌后过滤，滤饼用水洗涤后用乙醇洗涤，室温真空干燥得中间体’。
(2)本发明化合物的制备
在四口瓶中，加入二氯甲烷和中间体’，控温搅拌，然后缓慢滴加三乙胺，搅拌，得澄清溶液(待用)。
在四口瓶中，加入四氢呋喃和原料1，搅拌后缓慢加入上述溶液，在15℃左右搅拌反应，反应完毕，过滤将不溶物去除，加入水萃取，然后用二氯甲烷洗涤水相，在0℃左右的冰浴下，将水相用稀盐酸调节pH，析出白色固体，静止半小时，过滤，用水洗涤固体，洗去盐酸，然后将得到的固体在混合溶剂(水∶乙醇＝9∶1)中洗涤，得到的产物，常温真空干燥，得白色固体，即本发明化合物。
(3)本发明化合物钠盐的制备
在反应瓶中，加入本发明化合物和无水乙醇，搅拌溶解，然后将异辛酸钠固体溶于乙醇中，在冰浴下，将异辛酸钠溶液滴加到本发明化合物的乙醇溶液中，析出白色沉淀，过滤，常温真空干燥，得到白色固体，即本发明化合物钠盐。
上述反应方程式中的R1、R2、R4、R5、R6代表的基团如上文所述，羧基可以被羧基保护基保护，如通式(I)所示化合物。
通式(I)所示的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如乙酰氧基乙酯、乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯、甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，例如在2末位的羧基处。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括碱金属钠、钾、锂，碱土金属包括钡、钙、镁、锌的碱性化合物。
本发明包括上面所述的任一化合物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有本发明化合物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐0.1g～10g(以本发明化合物计)的活性组分，可以为0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，优选为0.25g、0.5g、1g、2g。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊等；也可制成液体制剂，如口服液、糖浆等。用于肠胃外给药时，可制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本发明中优选常用口服制剂、注射剂，如片、胶囊、颗粒、冻干粉针、无菌粉针、水针、输液等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水合物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇等增溶剂；还可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等；粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等；还可根据实际需要加入一种或多种注射剂常用的添加剂或补充成分，如pH调节剂，如氢氧化钠或盐酸；增量剂，如葡萄糖或葡聚糖；缓冲剂，如磷酸二氢钾等。
本发明还提供了头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的头孢菌素衍生物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性，如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎双球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、痢疾杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌等细菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，以及各种感染，如呼吸道感染、外伤创口感染和泌尿道感染等，也可用于败血症、脑膜炎等。
本发明的新头孢菌素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)提供了一种新头孢菌素衍生物，尤其是化合物A和化合物B，具有较好的抗菌活性、较低的细菌耐药性；
(2)本发明进一步对上述优选化合物即化合物A、B的衍生物进行研究，实验发现其二钠盐即化合物A’、B’具有很好的易于制成注射剂的特性；
(3)本发明进一步对化合物A’、B’进行药效学实验，结果表明其具有广谱、高效的抗菌作用，耐药性小等优点，而且对小鼠网状内皮系统(RES)血流中惰性炭粒有很强的廓清能力，对小鼠有免疫保护作用；
(4)本发明上述化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的新头孢菌素衍生物的有益效果，这些实验例包括本发明的新头孢菌素衍生物抗菌活性实验、耐药性实验、药效学实验。本发明的新头孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性
供试菌株：
供试菌株为医院分离菌株，共130株，其中革兰阳性菌61株，革兰阴性菌69株。
革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎双球菌；
革兰阴性菌：大肠埃希菌、奇异变形杆菌、痢疾杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌。
供试品：
头孢地嗪：市购；本发明化合物A’、B’，自制，其化学名称和结构式如前文所述。
实验方法：琼脂稀释法。
实验结果和结论：
表1本发明化合物的体外抗菌活性
实验结果及结论：结果见表1。
从表1可以看出，本发明化合物A’和B’对所有供试革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较好的抗菌活性，与头孢地嗪相比，抗菌活性显著提高。
实验例2：本发明化合物的耐药性研究
实验菌株：实验用菌株主要来源于包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔积液、腹腔积液等。共分离出139株大肠埃希菌，117株肺炎克雷伯杆菌两种革兰氏阴性杆菌，其余分离的菌株未作统计。
供试品：
头孢地嗪：市购；
本发明化合物A’、B’，自制，其化学名称和结构式如前文所述。
方法：采用纸片扩散法进行药敏实验，严格按照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)2005年制定的规则进行操作及判读。
表2本发明化合物的耐药情况
注：S：敏感；R：耐药。
实验结果及结论：结果见表2。耐药性实验结果显示，与临床分离的大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌对头孢地嗪的耐药性比较，大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌对本发明化合物A’和B’的耐药性显著降低，本发明化合物A’和B’具有更好的抗菌活性。
实验例3：化合物A’与化合物B’的体内抑菌实验
供试品：
对照组：注射用头孢地嗪钠，山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司，规格：1.0g；
供试组：本发明化合物A’，本发明化合物B’，自制，其化学名称和结构式如前文所述。
受试动物：健康小鼠400只，体重18～22g，雌雄兼用，随机分为空白对照组、对照组低、中、高剂量组，化合物A’低、中、高剂量组，化合物B’低、中、高剂量组，共20组，每组20只。
菌液：用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌混悬液，含菌量均为1010个/ml。
实验方法：每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，分别造成金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌感染模型。将不同剂量的注射用头孢地嗪钠、本发明化合物A’、本发明化合物B’分别用生理盐水稀释，注射菌液后1、6小时分别腹腔注射头孢地嗪钠、本发明化合物A’、本发明化合物B’，空白对照组腹腔注射生理盐水。感染后观察24小时动物生存数，计算存活率，判断药品保护作用，结果见表3。
表3本发明化合物A’和B’对2种实验菌感染小鼠的体内保护作用
实验结果：结果见表3。
金黄色葡萄球菌感染小鼠实验中，与空白对照组比较，各给药组小鼠存活数均能显著提高，且化合物A’和化合物B’各剂量组对感染小鼠的保护作用又强于对照组(注射用头孢地嗪钠)各剂量组；
肺炎克雷伯杆菌感染小鼠实验中，与空白对照组比较，各给药组小鼠存活数均能显著提高，且化合物A’和化合物B’各剂量组对感染小鼠的保护作用又强于对照组(注射用头孢地嗪钠)各剂量组。
表明，本发明化合物A’和本发明化合物B’对感染小鼠有较强的保护作用。
实验例4：化合物A’和B’对小鼠网状内皮系统(RES)血流中惰性炭粒廓清能力的影响
原理：当颗粒异物进入人体血液循环时，可迅速被单核巨噬细胞吞噬而清除，其主要部位为肝、脾，故测定对血中异物的清除能力可以反映机体网状内皮系统的吞噬功能状况。
实验动物：小鼠，体重18～22g，60只。
器材：分光光度计，特制尖嘴玻璃吸管，4号针头和0.25ml注射器等。
药品及试剂：生理盐水、本发明化合物A’、本发明化合物B’、印度墨汁。
实验方法：取小鼠60只，随即分为对照组、化合物A’组、化合物B’组，每组20只，药物组每日腹腔注射化合物A’180mg/kg化合物B’180mg/kg、对照组同法注射等容积生理盐水，连续6天，于末次给药后1h，各鼠由尾经脉注射稀释的印度墨汁0.1ml/10g，然后每隔5min在小鼠眼后经脉丛用尖嘴吸管取血0.025ml，加入盛有1mg/ml Na2CO3溶液的试管中，摇匀后于675nm测定吸光度(A)，计算炭粒在血液中消失的t1/2。
表4本发明化合物对小鼠炭粒廓清率的影响(X±S，n＝20)
注：与对照组相比，*p＜0.05。
实验结果及结论：实验结果见表4。
与对照组相比，本发明化合物A’组的吸光度显著降低，且t1/2显著缩短(p＜0.05)；
与对照组相比，本发明化合物B’组的吸光度显著降低，且t1/2显著缩短(p＜0.05)。
表明，小鼠给予本发明化合物A’、B’后其血中炭粒的清除能力明显提高，本发明化合物A’、B’对小鼠网状内皮系统(RES)血流中惰性炭粒有很强的廓清能力，对小鼠有很强的免疫保护作用。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 化合物A及其钠盐A’的制备方法一
(1)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备
在干燥的反应瓶中，依次加入27.2g 7-ACA(0.1mol)，40.5g(0.12mol)(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯和500ml二氯甲烷，快速搅拌并控温在5℃以下，用三乙胺调节pH为8，迅速升温至室温，反应4小时。反应完毕后用水萃取反应溶液两次(100ml/次)，合并水相后用2mol/L的稀盐酸调节pH为2～3，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到白色固体34.8g，收率78.7％。
(2)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑3-基)2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制备
在反应瓶中，依次加入22.1g(0.05mol)上步所得白色固体，碳酸氢钠4.2g(0.05mol)，水200ml，快速搅拌下加入2-巯基-4-甲基噻唑乙酸9.5g(0.05mol)、碳酸氢钠4.2g(0.05mol)和水100ml的溶液，于60℃搅拌反应6小时。反应完毕后反应液冷至室温，用浓盐酸调节pH为4～5，乙酸乙酯萃取数次，弃去。水相用2mol/L的稀盐酸调节pH为2，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，即得化合物A 18.9g，收率：66.1％。
分子式：C18H17N7O7S4
分子量：571.63
元素分析结果：
理论值：C：37.82％，H：3.00％，N：17.15％，S：22.44％
实测值：C：37.68％，H：3.18％，N：17.03％，S：22.25％
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.45(1H，w)，12.76(1H，w)，9.56(1H，t)，8.17(2H，s)，5.77(1H，q)，5.08(1H，t)，4.55(1H，t)，4.02(1H，t)，3.84(3H，s)，3.77(2H，s)，3.69(1H，t)，3.53(1H，t)，2.04(1H，s)
(3)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠(即化合物A’)的制备
在反应瓶中，依次加入17.1g(0.03mol)化合物A，水100ml，冷却到5℃以下后加入碳酸氢钠5g(0.06mol)/水50ml溶液，加毕，溶解得微黄色溶液。升至室温，加入活性炭1g，搅拌0.5h后过滤，滤液降至10℃左右。搅拌下滴加1L丙酮，滴加完毕后冰浴下搅拌0.5h，冷冻析晶。过滤，干燥，即得化合物A’13.5g，收率：73.3％。
实施例2 化合物A及其钠盐A’的制备方法二
(1)(6R，7R)-7-氨基-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备
在锥形瓶中加入(6R，7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即7-ACA)2.8g(0.01mol)，水15ml，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml三口瓶中加入2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸2.9g(0.015mol)，水40ml，搅拌下分批加入NaOH固体0.56g(0.014mol)，然后用饱和NaHCO3溶液调节pH至6.4，水浴控温70℃，再滴加入7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液使反应液pH约为6.4，15min加完，加完后反应35min，然后加入活性炭搅拌10min后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH至3，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗涤两次后用乙醇洗涤一次，室温真空干燥得中间体3.2g，收率75％。
(2)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制备
在500ml的四口瓶中，加入250ml二氯甲烷和5g中间体，温度控制在10℃以内，搅拌30min后，然后缓慢滴加4.15ml三乙胺，搅拌90min，得澄清的中间体溶液(待用)。
在1000ml的四口瓶中，加入250ml四氢呋喃和4g(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，搅拌10分钟，然后缓慢加入中间体溶液(30min加完)，在15℃左右，搅拌反应6h，反应完毕，过滤将不溶物去除，加入200ml水萃取，然后用二氯甲烷洗涤水相，在0℃左右的冰浴下，将水相用2mol/L的稀盐酸调节pH至2.8左右，析出白色固体，静止半小时，过滤，用水洗涤固体，洗去盐酸，然后将得到的固体在30ml的混合溶剂(水∶乙醇＝9∶1)中洗涤8小时，得到的产物，常温真空干燥，得白色固体1.3g左右，收率为19.2％。
分子式：C18H17N7O7S4
分子量：571.63
元素分析结果：
理论值：C：37.82％，H：3.00％，N：17.15％，S：22.44％
实测值：C：37.71％，H：3.11％，N：17.11％，S：22.38％
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.39(1H，w)，12.81(1H，w)，9.60(1H，t)，8.19(2H，s)，5.75(1H，q)，5.05(1H，t)，4.57(1H，t)，4.06(1H，t)，3.88(3H，s)，3.79(2H，s)，3.71(1H，t)，3.56(1H，t)，2.07(1H，s)
(3)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐(即化合物A’)的制备
在100ml的反应瓶中，加入1g(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸和20ml的无水乙醇，搅拌溶解。然后将0.57g的异辛酸钠固体溶于5ml的乙醇中，在冰浴下，将已辛酸钠溶液滴加到(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶液中，析出白色沉淀，过滤，常温真空干燥，得到白色固体0.65g，收率为62.9％。
实施例3 化合物B及其钠盐B’的制备方法一
(1)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备
在干燥的反应瓶中，依次加入(6R，7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即7-ACA)27.2g(0.1mol)，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯43.9g(0.12mol)和二氯甲烷500ml，快速搅拌并控温5℃以下，用三乙胺调节pH为8，迅速升温至室温，反应4小时，反应完毕后用水萃取反应溶液两次(100ml/次)，合并水相后用2mol/L的稀盐酸调节pH为2～3，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到白色固体32.1g，收率70.4％。
(2)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B)的制备
在反应瓶中，依次加入22.8g(0.05mol)上步所得白色固体，碳酸氢钠4.2g(0.05mol)，水200ml，快速搅拌下加入2-巯基-4-甲基噻唑乙酸9.5g(0.05mol)、碳酸氢钠4.2g(0.05mol)和水100ml的溶液，于60℃搅拌反应6小时。反应完毕后反应液冷至室温，用浓盐酸调节pH为4～5，乙酸乙酯萃取数次，弃去。水相用2mol/L的稀盐酸调节pH为2，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，即得化合物B 20.2g，收率：68.9％。
分子式：C19H19N7O7S4
分子量：585.66
元素分析结果：
理论值：C：38.97％，H：3.27％，N：16.74％，S：21.90％
实测值：C：38.90％，H：3.31％，N：16.68％，S：21.85％
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.42(1H，w)，12.74(1H，w)，9.50(1H，t)，8.11(2H，s)，5.84(1H，q)，5.09(1H，t)，4.47(1H，t)，4.08(1H，t)，3.78(3H，s)，3.75(2H，s)，3.76(1H，t)，3.46(1H，t)，2.25(3H，s)
(3)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛2-烯-2-甲酸二钠盐(即化合物B’)的制备
在反应瓶中，依次加入17.6g(0.03mol)化合物B，水100ml，冷却到5℃以下后加入碳酸氢钠5g(0.06mol)/水50ml溶液，加毕，溶解得微黄色溶液。升至室温，加入活性炭1g，搅拌0.5h后过滤，滤液降至10℃左右。搅拌下滴加1L丙酮，滴加完毕后冰浴下搅拌0.5h，冷冻析晶。过滤，干燥，即得化合物B’11.9g，收率：63.0％。
实施例4 化合物B及其钠盐B’的制备方法二
(1)(6R，7R)-7-氨基3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-8-氧代5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备
在锥形瓶中加入(6R，7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即7-ACA)2.8g(0.01mol)，水15ml，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml三口瓶中加入2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸2.9g(0.015mol)，水40ml，搅拌下分批加入NaOH固体0.56g(0.014mol)，然后用饱和NaHCO3溶液调节pH至6.4，水浴控温70℃，再滴加入7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液使反应液pH约为6.4，15min加完，加完后反应35min，然后加入活性炭搅拌10min后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH至3，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗涤两次后用乙醇洗涤一次，室温真空干燥得中间体3.2g，收率75％。
(2)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B)的制备
在500ml的四口瓶中，加入250ml二氯甲烷和5g中间体，温度控制在10℃以内，搅拌30min后，然后缓慢滴加4.15ml三乙胺，搅拌90min，得澄清的中间体溶液(待用)。
在1000ml的四口瓶中，加入250ml四氢呋喃和5g 2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯，搅拌10分钟，然后缓慢加入中间体溶液(30min加完)，在15℃左右，搅拌反应6h，反应完毕，过滤将不溶物去除，加入200ml水萃取，然后用二氯甲烷洗涤水相，在0℃左右的冰浴下，将水相用2mol/L的稀盐酸调节pH至2.8左右，析出白色固体，静止半小时，过滤，用水洗涤固体，洗去盐酸，然后将得到的固体在30ml的混合溶剂(水∶乙醇＝9∶1)中洗涤8小时，得到的产物，常温真空干燥，得白色固体1.2g左右，收率为16.5％。
分子式：C19H19N7O7S4
分子量：585.66
元素分析结果：
理论值：C：38.97％，H：3.27％，N：16.74％，S：21.90％
实测值：C：38.92％，H：3.32％，N：16.75％，S：21.93％
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.43(1H，w)，12.77(1H，w)，9.58(1H，t)，8.15(2H，s)，5.79(1H，q)，5.10(1H，t)，4.50(1H，t)，4.04(1H，t)，3.81(3H，s)，3.76(2H，s)，3.72(1H，t)，3.51(1H，t)，2.22(3H，s)
(3)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐(即化合物B’)的制备
在100ml的反应瓶中，加入1g(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸和20ml的无水乙醇，搅拌溶解。然后将0.57g的异辛酸钠固体溶于5ml的乙醇中，在冰浴下，将已辛酸钠溶液滴加到(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的乙醇溶液中，析出白色沉淀，过滤，常温真空干燥，得到白色固体0.65g，收率为60.5％。
实施例5本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 250g(以C18H17N7O7S4计)
共制备 1000支
处方2：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 500g(以C18H17N7O7S4计)
共制备 1000支
处方3：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 1000g(以C18H17N7O7S4计)
共制备 1000支
处方4：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 2000g(以C18H17N7O7S4计)
共制备 1000支
处方5：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 250g(以C19H19N7O7S4计)
共制备 1000支
2、制备工艺：
(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；
(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；
(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例6 本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 125g(以C18H17N7O7S4计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方2：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 250g(以C18H17N7O7S4计)
预胶化淀粉 80g
低取代羟丙基纤维素 50g
微晶纤维素 50g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 8.0g
硬脂酸镁 8.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方3：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 500g(以C18H17N7O7S4计)
预胶化淀粉 80g
低取代羟丙基纤维素 50g
微晶纤维素 50g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 8.0g
硬脂酸镁 8.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
2、制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将化合物A或B的衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的片重压片。
(10)成品全检，包装入库。
实施例7 本发明化合物胶囊的制备
1、处方
处方1：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 125g(以C18H17N7O7S4计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
共制备 1000粒
处方2：
化合物A或B的衍生物中的任意一种 250g(以C18H17N7O7S4计)
预胶化淀粉 80g
低取代羟丙基纤维素 50g
微晶纤维素 50g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 8.0g
硬脂酸镁 8.0g
共制备 1000粒
2、制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将化合物A或B的衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的装量装入胶囊。
(10)成品全检，包装入库。
Claims (7)
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1代表羧甲基；
R2代表甲基或乙基；
R4代表氢原子，甲基或乙基；
R3、R5、R6分别独立的代表氢原子。
2.如权利要求1所述的化合物，选自：
(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，或
(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫杂-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1～2任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐为钠盐。
4.包括权利要求1～2任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，含有权利要求1～2任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐0.1g～10g的活性组分。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。
7.权利要求1～2任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101970378A CN101190922B (zh) | 2006-12-01 | 2007-12-01 | 头孢菌素衍生物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200610070615.7 | 2006-12-01 | ||
| CN200610070615 | 2006-12-01 | ||
| CN2007101970378A CN101190922B (zh) | 2006-12-01 | 2007-12-01 | 头孢菌素衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101190922A CN101190922A (zh) | 2008-06-04 |
| CN101190922B true CN101190922B (zh) | 2010-06-02 |
Family
ID=39486137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007101970378A Active CN101190922B (zh) | 2006-12-01 | 2007-12-01 | 头孢菌素衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101190922B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1052863A (zh) * | 1989-12-29 | 1991-07-10 | 大制药株式会社 | 头孢菌素衍生物的制备方法及其含有头孢菌素衍生物的抗菌剂 |
| US5567813A (en) * | 1993-06-10 | 1996-10-22 | Lucky Ltd. | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
| US5607927A (en) * | 1992-03-12 | 1997-03-04 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cephalosporin derivative |
-
2007
- 2007-12-01 CN CN2007101970378A patent/CN101190922B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1052863A (zh) * | 1989-12-29 | 1991-07-10 | 大制药株式会社 | 头孢菌素衍生物的制备方法及其含有头孢菌素衍生物的抗菌剂 |
| US5607927A (en) * | 1992-03-12 | 1997-03-04 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cephalosporin derivative |
| US5567813A (en) * | 1993-06-10 | 1996-10-22 | Lucky Ltd. | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 李爱军 等.盐酸头孢甲肟的合成.中国抗生素杂志30 3.2005,30(3),147-148,192. |
| 李爱军等.盐酸头孢甲肟的合成.中国抗生素杂志30 3.2005,30(3),147-148,192. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101190922A (zh) | 2008-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101190922B (zh) | 头孢菌素衍生物 | |
| CN101230070A (zh) | 新型抗感染头孢类化合物 | |
| CN101143871B (zh) | 头孢菌素衍生物 | |
| CN102040615B (zh) | 含有二氢吡咯并环烷基的头孢抗生素 | |
| CN101210021A (zh) | 新的头孢菌素类化合物 | |
| CN101210023B (zh) | 一种头孢菌素衍生物 | |
| CN101230069B (zh) | 新的头孢菌素衍生物 | |
| CN101210022B (zh) | 头孢类抗生素 | |
| CN101456871B (zh) | 含有巯基噻唑的头孢菌素衍生物 | |
| CN101362763B (zh) | 含有巯基吡咯烷的碳青霉烯衍生物 | |
| CN101376656A (zh) | 培南衍生物 | |
| CN101220041B (zh) | 头孢衍生物 | |
| CN101143872B (zh) | 3-卤素取代头孢菌素衍生物 | |
| CN101418016B (zh) | 膦酰化头孢衍生物 | |
| CN101407525A (zh) | 头孢菌素衍生物 | |
| CN101343282B (zh) | 含有稠环的头孢菌素衍生物 | |
| CN101245080A (zh) | 含有吡唑并三唑的头孢菌素衍生物 | |
| CN101210020B (zh) | 新型头孢菌素化合物 | |
| CN101245081B (zh) | 头孢菌素衍生物 | |
| CN101298454B (zh) | 含有吡唑并三嗪鎓的头孢类衍生物 | |
| CN102030766B (zh) | 含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素 | |
| CN101412720B (zh) | 含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物 | |
| CN101245079B (zh) | 头孢抗生素衍生物 | |
| CN101343281A (zh) | 新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物 | |
| CN101550154A (zh) | 含有吡唑并三唑的头孢菌素衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20080523 Address after: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone in Shandong City, No. 2518, block A Applicant after: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. Address before: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone in Shandong City, No. 2518, block A Applicant before: Huang Zhenhua |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170815 Address after: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone of Shandong province 250101 City No. 2518 Co-patentee after: Langfang high Bojing State Pharmaceutical Co. Ltd. Patentee after: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. Address before: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone of Shandong province 250101 City No. 2518 block A Patentee before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190613 Address after: 101113 Room 301, Building 3, East of Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing (in Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.) Co-patentee after: Langfang high Bojing State Pharmaceutical Co. Ltd. Patentee after: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. Address before: 250101 No. 2518 Tianchen Street, Jinan High-tech Development Zone, Shandong Province Co-patentee before: Langfang high Bojing State Pharmaceutical Co. Ltd. Patentee before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210929 Address after: 134000 No. 68, Xiangjiang Road, Meihekou City, Tonghua City, Jilin Province Patentee after: Jilin Zhen Ao Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 101113 Room 301, Building 3, East of Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing (in Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.) Patentee before: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Patentee before: Langfang high Bojing State Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |