CN102030766B - 含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素 - Google Patents

含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域,具体涉及通式(I)所示的含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素或其药学上可接受的盐:其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、n如说明书中所定义;本发明还涉及这些化合物的制备方法,含有这些化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备治疗和/或预防头孢菌素类敏感性疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。

Description

含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素
1、技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素或其药学上可接受的盐,这些化合物的制备方法,含有这些化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C,经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是抗菌谱广,对酸及各种细菌产生的β-内酰胺酶较稳定。
二十世纪70年代以来,多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床,为治疗细菌感染,特别对青霉素类等耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素,主要原因在于其不仅具有类似青霉素的优良药理特点,而且有更适合临床需要的优点。例如,其作用靶位在细菌的细胞壁,毒性低微,可安全地用于小儿、老人、妊娠妇女和哺乳妇女;药物的组织分布好,能顺利透过血脑屏障的品种较多,适用于各种部位的细菌感染;引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青霉素类,可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较高的临床实用价值,是当前开发较快的一类抗生素。
头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物,已发展到第四代,各代的抗菌谱有所不同,第一代以抗革兰阳性菌为主,对革兰阴性菌活性较差,第二代头孢菌素的抗革兰阴性菌活性提高,第三代头孢菌素的抗革兰阴性菌和抗革兰阳性菌活性较平衡,第四代头孢菌素的抗革兰阳性菌和革兰阴性菌活性均大大提高,对铜绿假单孢菌的活性较头孢他啶更好。目前已经上市的该类药品有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢噻利和头孢唑兰等。例如,盐酸头孢吡肟是第四代头孢菌素,抗菌谱广、抗菌作用强,对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性,结构式如下:
由于临床上长期应用,致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性,极大地影响了头孢类抗生素的抗菌疗效,影响了其在临床上的应用,迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。
3、发明内容
本发明的目的是提供了具有较好的抗菌活性的含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素。
本发明的另一目的是提供了包含本发明头孢菌素衍生物的制剂。
本发明的还一目的是提供本发明头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
本发明的技术方案如下:
通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BSA00000302998300021
其中:R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基;
R3为氢原子,或未被取代或被卤素原子、羟基、羧基、氨基取代的C1-6烷基;
R4为未被取代或被羧基、氨基、羟基、氨甲酰基、氨基磺酰基或卤素原子取代的C1-6烷基;
R5为氢原子,羧基,氨基甲酰基,或被氟原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代或未被取代的C1-6烷基;
R6为氢原子,甲基,甲氧基或氨基甲酰基;
X为N或CR7,R7为氢原子或卤素原子;
Y为N或CR8,R8为氢原子、卤素原子、C1-6烷基羰基或C1-6烷基胺基甲酰基;
n为1~3的整数。
优选的化合物为:
其中:R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基;
R3为氢原子,或未被取代或被卤素原子、羟基、羧基、氨基取代的C1-4烷基;
R4为未被取代或被羧基、氨基、羟基或卤素原子取代的C1-4烷基;
R5为氢原子,羧基,或被氟原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代或未被取代的C1-4烷基;
R6为氢原子,甲基或甲氧基;
X为N或CR7,R7为氢原子或卤素原子;
Y为N或CR8,R8为氢原子、卤素原子、C1-4烷基羰基或C1-4烷基胺基甲酰基;
n为1或2。
再优选的化合物为:
其中:R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基;
R3为氢原子,或未被取代或被卤素原子、羟基、羧基取代的C1-4烷基;
R4为C1-4烷基;
R5为氢原子,羧基,或被氟原子、羟基、氨基或羧基取代或未被取代的C1-4烷基;
R6为氢原子,甲基或甲氧基;
X为N或CR7,R7为氢原子、氟原子或氯原子;
Y为N或CR8,R8为氢原子、C1-4烷基羰基或C1-4烷基胺基甲酰基;
n为1或2。
进一步优选的化合物为:
其中:R1和R2分别独立的为氢原子;
R3为氢原子,或未被取代或被羧基取代的C1-4烷基;
R4为C1-4烷基;
R5为氢原子,羧基,或被羟基、氨基或羧基取代或未被取代的C1-4烷基;
R6为氢原子;
X为N或CH;
Y为N或CR8,R8为氢原子或C1-4烷基胺基甲酰基;
n为1。
更进一步优选的化合物为:
其中:R1和R2分别独立的为氢原子;
R3为氢原子,甲基,乙基或2-羧基-异丙基;
R4为甲基;
R5为氢原子;
R6为氢原子;
X、Y分别独立的为N或CH;
n为1。
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基”中的“C1-6烷基”是指直链、支链或环状的含有1-6个碳原子的烷基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团,此类基团的实例包括:重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、三氯甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲氨基)丙基、1,1-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1,4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2,4,6-三甲基苄基,对甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基或N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯;甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N,N’-苯甲酰氨基-苯基氨基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基或对甲酰胺苯甲酰基;邻苯二甲酰基、2,3-二苯基马来酰基或二硫代琥珀酰基的环亚酰胺基;烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2,2,2-三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)-2,2,2-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2,4-二硝基苯基、苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N’-氧化物、2-丙基-5-苯基丙环庚烷基、N,N’-二甲氨基亚甲基、N,N’-异亚丙基氨基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5,6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二苄基膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
特别优选的化合物:
Figure BSA00000302998300051
本发明还提供了本发明化合物的制备方法。
制备方法一:
Figure BSA00000302998300061
反应步骤:
步骤1  中间体1的制备
在干燥的反应瓶中,加入三氟三氯乙烷,于氮气保护下,加入原料1,六甲基二硅胺烷(HMDS),加热回流,氮气保护下冷却,氮气保护下滴入三甲基碘硅烷(TMSI),室温下剧烈搅拌反应,冰水浴冷却,搅拌,减压抽滤,滤饼用三氟三氯乙烷洗涤,滤液收集在预冷的烧瓶中,于氮气保护下,向该溶液中滴加含原料2的三氟三氯乙烷溶液,滴加完毕,反应,然后缓慢滴加甲醇,搅拌反应,反应液脱色,抽滤,滤液减压浓缩至干,甲醇纯化,抽滤,干燥,得中间体1。
步骤2  式I化合物的制备
于反应瓶中,加入中间体1,加入氯仿,滴加三乙胺至pH 7.5~8.0,搅拌至全部溶解,然后加入原料3,搅拌反应,反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右,反应完毕后过滤,加入水,分出水层,有机层用活性炭脱色,抽滤,滤液减压浓缩得式I化合物固体粗品。将粗品溶解在去离子水中,用5%的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 6.5~7.0,然后加入10倍量的异丙醇,搅拌析晶,过滤,滤饼用甲醇-乙腈混合液纯化,得式I化合物精品。
以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和n如前文所定义。
制备方法二:
Figure BSA00000302998300071
式I
反应步骤:
步骤1  中间体2的制备
将原料1溶解到乙腈中,向其中加入NaI,控制温度在15-25℃,5-15min内向其中缓慢加入三氟甲磺酸,该温度下搅拌10-30min后冷却至5-10℃,向反应体系滴加0℃的水,有固体析出后在15-25℃继续搅拌10-30min,过滤收集固体,经冷水洗涤后干燥得中间体2。
步骤2  中间体1的制备
15-25℃下,向中间体2的乙腈溶液中加入BSA,搅拌下缓慢加入原料2,并于该温度下搅拌反应结束,向其中加入水,然后过滤收集固体,以乙腈洗涤后得中间体1。
步骤3  式I化合物的制备
将中间体1溶解在水中,8-10℃下以NaOH调节pH值到5.8左右,然后向其中滴加THF并以NaOH调节pH值到6.8,20-40min内分两批向体系中加入原料3,每批加入后以NaOH调节溶液pH值到6.8,搅拌反应完全,乙酸乙酯萃取水相用HCl调节至酸性,有固体析出,过滤收集得式I化合物。
以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和n如前文所定义。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐,包括与无机酸形成的盐,如盐酸,氢溴酸,磷酸,硫酸等的盐;与有机酸形成的盐,如乙酸,三氟乙酸,柠檬酸,甲酸,马来酸,草酸,丁二酸,苯甲酸,酒石酸,富马酸,扁桃酸,抗坏血酸,苹果酸,甲磺酸或甲苯磺酸等的盐;这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外,通式(I)所示化合物也可以与碱形成无毒盐,包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。金属盐的实例有由碱金属衍生的盐,例如锂(Li+)、钠(Na+)、钾(K+);由碱土金属衍生的盐,例如钙(Ca2+)、镁(Mg2+);其它金属阳离子盐如铁(Fe2+或Fe3+)、铝(Al3+)和锌(Zn2+)离子也包括在本发明的范围内;由有机碱衍生的季铵盐的实例包括葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基胺盐,四乙基胺盐、苯甲基三甲基胺盐、苯基三乙基胺盐等;由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N,N’-二苄基-1,2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐;氨基酸盐,如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐等。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型,优选为口服制剂、注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g~10g,优选0.1g~5g,可以为0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时,可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂,注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液,可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等;其规格有1mL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL、500mL等,其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100mL)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物,可用适宜的注射用溶剂配制后注射,也可用静脉输液配制后静脉滴注;无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时,可采用现有制药领域中的常规方法生产,可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水,也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液;常用的非水性溶剂为植物油,主要为供注射用大豆油,其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时,可以不加入附加剂,也可根据药物的性质加入适宜的附加剂,如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等,优选氯化钠或葡萄糖;常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等;常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等;常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等;常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等;常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时,可制成常规的固体制剂,如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等;也可制成口服液体制剂,如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂,以口服普通片为主,另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂,依据其溶解与释放特性,可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合,以适当方法制成的球状或类球状固体制剂,包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂,可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物,分散在液体介质中,制成供口服的混悬液体制剂,也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时,可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等;常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等;常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等;常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的含有二氢吡咯并杂环的头孢抗生素具有广的抗菌谱和强的抗菌活性,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性,可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病,例如用来预防和治疗人和动物由致病菌引起的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科、妇科及皮肤软组织感染等。
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明头孢抗生素的有益效果,但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例  本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种:以下临床分离菌株均在公众机构购买。
肺炎链球菌、大肠杆菌。
供试品:本发明部分化合物,其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例;
头孢吡肟:注射用盐酸头孢吡肟,市购;头孢他啶:注射用头孢他啶,市购。
实验方法:琼脂稀释法,参考《药理试验方法学》P1659-1660,人民卫生出版社,主编:徐叔云等,版次:1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论:
表1  本发明化合物的抗菌活性
Figure BSA00000302998300101
由表1实验结果可见,本发明化合物对以上供试菌株都有较好的抗菌活性,与头孢他啶和头孢吡肟相比,本发明化合物均具有更好的抗菌活性。本发明化合物具有较好的临床应用潜力。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 (6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二 氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐
1、噻吩-2,3-二甲酸
-60℃,氮气保护下,向2-噻吩甲酸(20g,0.156mol)的THF(500mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(187.5mL,0.468mol),于该温度下继续搅拌2小时后向其中通入二氧化碳气体,气流连续通3小时后TLC监测反应完毕,自然升温后向反应体系中加入稀盐酸(300mL)淬灭反应,然后以二氯甲烷萃取三次,合并有机相后依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂得粗产物,粗品经异丙醇纯化后得白色固体11g,收率41%。
2、噻吩[3,2-c]呋喃-4,6-二酮
Figure BSA00000302998300111
将噻吩-2,3-二甲酸(1.27g,7.35mmol)溶解在乙酸酐(10mL)中,加热回流3小时后减压蒸除溶剂得产品,直接用于下一步反应。
3、5-甲基-5H-噻吩[3,2-c]吡咯-4,6-二酮
噻吩[3,2-c]呋喃-4,6-二酮(0.3g,1.95mmol),甲胺盐酸盐(0.26g,3.9mmol)和碳酸氢钠(0.24g,2.925mmol)加入到甲苯(10mL)中,于160℃加热5小时,TLC监测反应结束,反应混合物降至室温后过滤,滤液减压蒸除溶剂后得到5-甲基-5H-噻吩[3,2-c]吡咯-4,6-二酮0.19g,收率58.3%。
4、5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡咯
Figure BSA00000302998300113
0℃下,向5-甲基-5H-噻吩[3,2-c]吡咯-4,6-二酮(50mg,0.3mmol)的乙醚(10mL)溶液中一次加入四氢锂铝(30mg),自然升至25℃后反应5小时,TLC监测反应完全,5mL水淬灭反应后过滤,滤液经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得粗品,柱层析纯化得黄色油状物13.8mg,收率33%。
5、(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐
Figure BSA00000302998300114
在干燥的反应瓶中,加入三氟三氯乙烷50mL,于氮气保护下,加入(6R,7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)5.4g(20mmol),六甲基二硅胺烷(HMDS)4.6mL(22mmol),加热回流8小时,氮气保护下冷却至10℃,氮气保护下,滴入TMSI 3.2mL(22mmol),室温下剧烈搅拌反应6小时,冰水浴冷却至0℃,搅拌30分钟,减压抽滤,滤饼用三氟三氯乙烷洗涤,滤液收集在预冷的烧瓶中,0℃下于氮气保护下,向该溶液中滴加含2.9g(21mmol)5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡咯的20mL三氟三氯乙烷溶液,滴加完毕,于0~5℃反应2小时,然后缓慢滴加甲醇10mL,0~5℃搅拌30分钟,反应液脱色,抽滤,滤液减压浓缩至干,甲醇纯化,抽滤,干燥,得产物2.5g,收率35.6%。
6、(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐
Figure BSA00000302998300121
于反应瓶中,加入(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐7.0g(20mmol),加入氯仿120mL,-20℃以下滴加三乙胺至pH 7.5~8.0,搅拌至全部溶解,然后加入(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯8.8g(25mmol),搅拌反应12小时,反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右,反应完毕后过滤,加入50mL水,分出水层,有机层用活性炭脱色30分钟,抽滤,滤液减压浓缩得(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在去离子水中,用5%的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH6.5~7.0,然后加入10倍量的异丙醇,搅拌,过滤,滤饼用甲醇-乙腈混合液纯化,得产物6.9g,收率64.5%。
分子式:C21H22N6O5S3 分子量:534.63 质谱(m/e):535(M+1)
元素分析:实测值:C:47.16%,H:4.13%,N:15.75%,S:17.98%
          理论值:C:47.18%,H:4.15%,N:15.72%,S:17.99%
实施例2  (6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二 氢-4H-噻吩并[3.2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐
1、(6R,7R)-7-氨基-3-碘甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
Figure BSA00000302998300131
将(6R,7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.5g(9.2mmol)溶解到乙腈(10mL)中,向其中加入NaI(1.5g,10mmol),控制温度在18℃,10min内向其中缓慢加入三氟甲磺酸(9.3g,62mmol),该温度下搅拌20min后冷却至5-10℃,向反应体系滴加0℃的水(10mL),有固体析出后在18℃继续搅拌20min,过滤收集固体,经冷水洗涤后干燥得黄色粉末1.0g,收率32%。
2、(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐
20℃下,向(6R,7R)-7-氨基-3-碘甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(102mg,0.3mmol)的乙腈溶液中加入BSA(164.8mg,0.81mmol),搅拌下缓慢加入5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡咯2.9g(21mmol),并于该温度下搅拌4小时,LC-MS监测显示反应结束,向其中加入水(0.2mL)然后过滤收集固体,以乙腈洗涤后得产品直接用于后面的反应。
3、(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐
Figure BSA00000302998300133
将(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐610mg(1.27mmol)溶解在水(10mL)中,8-10℃下以NaOH(2N)调节pH值到5.8左右,然后向其中滴加THF(11.5mL)并以NaOH(2N)调节pH值到6.8,30min内分两批向体系中滴加(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯669.4mg(1.91mmol),每批加入后以NaOH(2N)调节溶液pH值到6.8,搅拌反应2小时后,LC-MS监测显示反应完全,乙酸乙酯萃取(50mL×3)水相用HCl(2N)调节至酸性,有固体析出,过滤收集得粗品。粗品经制备色谱纯化后得浅色固体176mg,收率25.9%。
分子式:C21H22N6O5S3 分子量:534.63 质谱(m/e):535(M+1)
元素分析:实测值:C:47.16%,H:4.13%,N:15.75%,S:17.98%
          理论值:C:47.18%,H:4.15%,N:15.72%,S:17.99%
1H-NMR(DMSO,300MHZ,ambient temperature):δ:9.434-9.407(1H,d,J=8.1Hz);7.679-7.663(1H,d,J=4.8Hz);7.317(2H,brs);7.071~7.054(1H,J=5.1Hz);6.872(1H,s);5.923~5.880(1H,dd,J=8.1Hz&J=5.1Hz);5.251-5.235(1H,d,J=4.8Hz);5.153~4.485(6H,m);3.985~3.915(1H,d,J=17.1Hz);3.905(3H,s);3.635~3.582(1H,d,J=17.1Hz);3.21(s,3H).
实施例3(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]3-(5-甲 基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-甲 酸内盐
Figure BSA00000302998300141
制备方法参考实施例1,投(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐7.03g(20mmol),(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-甲氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯8.8g(25mmol)。得产物6.8g,收率为63.5%。
分子式:C20H21N7O5S3 分子量:535.62 质谱(m/e):536(M+1)
元素分析:实测值:C:44.55%,H:3.99%,N:18.25%,S:17.92%
          理论值:C:44.85%,H:3.95%,N:18.31%,S:17.96%
实施例4(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻 吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐
Figure BSA00000302998300151
制备方法参考实施例1,投(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐7.03g(20mmol),(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯8.4g(25mmol)。得产物7.5g,收率为72.0%。
分子式:C20H20N6O5S3 分子量:520.61 质谱(m/e):521(M+1)
元素分析:实测值:C:46.76%,H:3.92%,N:16.22%,S:18.02%
          理论值:C:46.14%,H:3.87%,N:16.14%,S:18.48%
实施例5(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二 氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐
Figure BSA00000302998300152
制备方法参考实施例1,投(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐7.03g(20mmol),(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯8.4g(25mmol)。得产物7.31g,收率为70.1%。
分子式:C19H19N7O5S3 分子量:521.59 质谱(m/e):522(M+1)
元素分析:实测值:C:43.42%,H:3.90%,N:18.76%,S:18.98%
          理论值:C:43.75%,H:3.67%,N:18.80%,S:18.44%
实施例6(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(5- 甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2- 甲酸内盐
Figure BSA00000302998300153
制备方法参考实施例1,投(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐7.03g(20mmol),(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯12.0g(25mmol)。得产物6.3g,收率为51.9%。
分子式:C24H26N6O7S3 分子量:606.69 质谱(m/e):607(M+1)
元素分析:实测值:C:47.28%,H:4.51%,N:13.84%,S:15.74%
          理论值:C:47.51%,H:4.32%,N:13.85%,S:15.86%
实施例7(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二 氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的半硫 酸盐
Figure BSA00000302998300161
于反应瓶中,加入(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐535mg(1mmol),将其溶解在2mL水中,冰浴下用10%的氢氧化钠溶液调pH 9~10,然后用1.5M硫酸调pH 2.2至2.6,搅拌反应0.5小时,滴加20mL丙酮后继续搅拌析晶,抽滤,洗涤,滤饼用甲醇纯化,真空干燥,得其半硫酸盐451mg,收率77.3%。
根据以上制备方法,还可以制备以下化合物。
Figure BSA00000302998300162
Figure BSA00000302998300171

Claims (6)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure DEST_PATH_FSB00000778495900011
其中:R1和R2分别独立的为氢原子;
R3为氢原子,或未被取代或被羧基取代的C1-6烷基;
R4为C1-6烷基;
R5为氢原子;
R6为氢原子;
X为N或CR7,R7为氢原子;
Y为CR8,R8为氢原子;
n为1。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:R1和R2分别独立的为氢原子;
R3为氢原子,甲基,乙基或2-羧基-异丙基;
R4为甲基;
R5为氢原子;
R6为氢原子;
X为N或CH;
Y为CH;
n为1。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中化合物选自:
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐,
(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐,
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐,
(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐,或 
(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。
4.如权利要求1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于其药学上可接受的盐为盐酸盐或硫酸盐。
5.含有权利要求1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂,其特征在于包括一种或多种药用载体。
6.权利要求1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。 
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000981A1 (en) * 1990-07-05 1992-01-23 Dae Woong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 3-substituted cephem compounds and processes for preparation thereof
CN1325850A (zh) * 1996-12-19 2001-12-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 带有碱性取代基的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素
CN1644583A (zh) * 2004-01-19 2005-07-27 广州白云山制药股份有限公司 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和用它制备头孢吡肟的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000981A1 (en) * 1990-07-05 1992-01-23 Dae Woong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 3-substituted cephem compounds and processes for preparation thereof
CN1325850A (zh) * 1996-12-19 2001-12-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 带有碱性取代基的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素
CN1644583A (zh) * 2004-01-19 2005-07-27 广州白云山制药股份有限公司 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和用它制备头孢吡肟的应用

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Address after: 578101 Yangpu Economic Development Zone, Hainan Province, 1201 Building K2, Huating Coastal Road, Gangbei Road

Patentee after: Hainan Sihuan Pharmaceutical Co.,Ltd

Address before: 250101 No. 2518 Tianchen Street, Jinan High-tech Development Zone, Shandong Province

Patentee before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd.

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EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20110427

Assignee: Jilin Shengtong Chemical Co., Ltd.

Assignor: Hainan Sihuan Pharmaceutical Co.,Ltd

Contract record no.: X2019980000733

Denomination of invention: Flomoxef antibiotic containing pyrrolinheterocycle

Granted publication date: 20120808

License type: Common License

Record date: 20191126

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