CN101781319B - 含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物 - Google Patents

含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广，对酸及对各种细菌产生的β-内酰胺酶较稳定。
二十世纪70年代以来，多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素，主要原因在于其不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且有更适合临床需要的优点。例如，其作用靶位在细菌的细胞壁，故毒性低微，可安全地用于小儿、老人、妊娠妇女和哺乳妇女；药物的组织分布好，能顺利透过血脑屏障的品种较多，适用于各种部位的细菌感染；引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较高的临床实用价值，是当前开发较快的一类抗生素。
头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代，各代的抗菌谱有所不同，第一代以抗革兰阳性菌为主，对革兰阴性菌活性较差，第二代头孢菌素的抗革兰阴性菌活性提高，第三代头孢菌素的抗革兰阴性菌和抗革兰阳性菌活性较平衡，第四代头孢菌素的抗革兰阳性菌和革兰阴性菌活性均大大提高，尤其是对铜绿假单孢菌的活性，较抗铜绿假单孢菌的金标准药物头孢他啶更好。目前已经上市的该类药品有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢噻利和头孢唑兰等。硫酸头孢匹罗是第四代头孢菌素，抗菌谱广、抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，结构式如下：
硫酸头孢匹罗
然而由于临床上长期应用，致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大地影响了头孢类抗生素的抗菌疗效，影响了其在临床上的应用。近年来，铜绿假单胞菌导致的感染日益增多、耐药性日益增强，已成为条件致病菌的代表菌，引起的传染病已成为严重的临床问题，迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。
3、发明内容
本发明的目的是提供新型高活性和对耐药菌有良好活性的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物。
本发明的另一目的是提供包含本发明新型高活性和对耐药菌有良好活性的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物药物组合物和制剂。
本发明的还一目的是提供新型高活性和对耐药菌有良好活性的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：
Figure G2009101405447D00021
其中：R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；
X为CR7或N，R7为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，
所述C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基未被取代或被1～5个选自卤素原子、羟基、羧基或氨基的取代基取代；
R4、R5和R6分别独立的为氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基C1-6烷基，杂环基C1-6烷基，-NR8R9，-NHCOR8，-NHSO2R8或-NHSOR8，所述R8和R9分别独立的为C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环基或杂环基C1-6烷基，或者R5与R6连接成含有1-3个杂原子的3-8元环状基团与三氮唑环进行稠和，所述杂原子选自N、O或S，
所述C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，未被取代或被1～5个选自羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基或卤素原子的取代基取代，
所述芳基、芳基C1-6烷基或杂环基、杂环基C1-6烷基或3-8元环状基团，未被取代或被1～5个Q取代，
所述的Q为羧基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、甲酰胺基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、氨甲酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基胺基亚磺酰基、二(C1-6烷基)胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基亚磺酰基、C1-6烷基氧羰基或C1-6烷基羰氧基；
n为1～3的整数。
优选的化合物为：
其中：R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；
X为CR7或N，R7为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子，C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基，
所述C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基未被取代或被1～3个选自卤素原子、羟基、羧基或氨基的取代基取代；
R4、R5和R6分别独立的为氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-NR8R9，-NHCOR8，-NHSO2R8或-NHSOR8，SO2R所述R8和R9分别独立的为C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基，或者R5与R6连接成含有1-2个杂原子的4-7元环状基团与三氮唑环进行稠和，所述杂原子选自N、O或S，
所述C1-4烷基或C1-4烷氧基未被取代或被1～3个选自羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基或卤素原子的取代基取代，所述芳基或4-7元环状基团未被取代或被1～3个Q取代，
所述的Q为羧基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、甲酰胺基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、磺酸基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、氨甲酰基C1-4烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基胺基亚磺酰基、二(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基亚磺酰基、C1-4烷基氧羰基或C1-4烷基羰氧基；
n为1～3的整数。
再优选的化合物为：
其中：R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；
X为CR7或N，R7为氢原子、氟原子或氯原子；
R3为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基未被取代或被1～3个选自卤素原子、羟基或羧基的取代基取代；
R4、R5和R6分别独立的为氢原子，羧基，氨基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基，或者R5与R6连接成含有1-2个杂原子的5-6元环状基团与三氮唑环进行稠和，所述杂原子选自N、O或S，
所述C1-4烷基或C1-4烷氧基未被取代或被1～3个选自羧基、氨基、羟基、氨甲酰基、氨基磺酰基或卤素原子的取代基取代，所述5-6元环状基团未被取代或被1～3个Q取代，
所述的Q为羧基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、甲酰胺基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、磺酸基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、氨甲酰基C1-4烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基胺基亚磺酰基、二(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基亚磺酰基、C1-4烷基氧羰基或C1-4烷基羰氧基；
n为1或2。
进一步优选的化合物为：
其中：R1和R2分别独立的为氢原子；
X为CH或N；
R3为氢原子，未被取代或被羧基取代的C1-4烷基；
R4、R5和R6分别独立的为氢原子，三氟甲基，C1-4烷基或者R5与R6连接成含有1-2个杂原子的4-8元环状基团与三氮唑环进行稠和，所述杂原子选自N、O或S，
所述C1-4烷基未被取代或被1～2个选自羧基、氨基、羟基或卤素原子的取代基取代，所述5-6元环状基团未被取代或被1～2个Q取代，所述的Q为氨基、甲基、卤素、羟基、烷氧基、羧基；
n为1或2。
更进一步优选的化合物为：
其中：R1和R2分别独立的为氢原子；
X为CH或N；
R3为氢原子，甲基或异丁酸基；
R4、R5和R6分别独立的为氢原子，甲基，或者R5与R6连接成5-6元环状基团与三氮唑环进行稠和，所述5-6元环状基团选自吡咯酮、吡咯、2，5-二氢吡咯、吡咯烷、噁唑、噁唑烷、四氢噻唑、四氢咪唑、吡啶、哌啶、二氢嘧啶、哌嗪、吡嗪，所述5-6元环状基团未被取代或被1个Q取代，所述的Q为氨基、甲基、氟、羟基、烷氧基；
n为1。
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、3-戊基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，例如可以为乙烯基、1-丙烯基、1-丙基-2-烯、2-丙烯基、1-丁烯基、1-丁基-2-烯、1-丁基-3-烯、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙基-2-烯、2-甲基-1-丙基-2-烯、1-戊烯基、1-戊基-2-烯、1-戊基-3-烯、1-戊基-4-烯、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-丁基-2-烯、2-甲基-1-丁基-2-烯、3-甲基-1-丁基-2-烯、1-甲基-1-丁基-3-烯、2-甲基-1-丁基-3-烯、3-甲基-1-丁基-3-烯、1-己烯基、1-己基-2-烯、1-己基-3-烯、1-己基-4-烯、1-己基-5-烯、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-1-戊基-2-烯、2-甲基-1-戊基-2-烯、3-甲基-1-戊基-2-烯、4-甲基-1-戊基-2-烯、1-甲基-1-戊基-3-烯、2-甲基-1-戊基-3-烯、3-甲基-1-戊基-3-烯、4-甲基-1-戊基-3-烯、1-甲基-1-戊基-4-烯、2-甲基-1-戊基-4-烯、3-甲基-1-戊基-4-烯、4-甲基-1-戊基-4-烯、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，例如可以为乙炔基、1-丙炔基、1-丙基-2-炔、1-丁炔基、1-丁基-2-炔、1-丁基-3-炔、1-戊炔基、1-戊基-2-炔、1-戊基-3-炔、1-戊基-4-炔、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-1-丁基-2-炔、1-甲基-1-丁基-3-炔、2-甲基-1-丁基-3-炔、1-己炔基、1-己基-2-炔、1-己基-3-炔、1-己基-4-炔、1-己基-5-炔、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-1-戊基-2-炔、4-甲基-1-戊基-2-炔、1-甲基-1-戊基-3-炔、2-甲基-1-戊基-3-炔等。
本发明所述的“芳基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环例如萘基等。
本发明所述的“含有1-3个杂原子的3-8元环状基团”选自氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等，优选吡咯、吡啶、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、5，6-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯或1，4-二氧杂环辛三烯等。
本发明所述“杂环基”为含有1-3个杂原子的3-8元环状基团，其中3-8元环状基团如上文所定义。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、三氯甲基、卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N-甲基甲酰胺基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙胺基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、肉桂基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N’-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、2，4，6-三甲基苄基、对甲氧基苄基、对甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、对硝基苄氧基羰基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N-甲基甲酰胺基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基、N’-苯胺基硫代羰基的氨基甲酸酯、甲酰基、乙酰基、乙酰基吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基胺基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、对苯甲酰基的酰胺、邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基、二硫代琥珀酰基的环亚酰胺、叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基胺基)]-2，2，2-三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)-2，2，2-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N’，N’-二甲胺基亚甲基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基、重氮基等。
特别优选的化合物包括：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00071
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00072
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00073
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物4，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00074
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物5，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00081
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物6，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物7，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物8，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00084
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物9，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物10，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物11，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00093
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物12，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00094
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物13，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00101
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物14，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00102
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物15，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00103
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物16，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00104
 化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物17，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00105
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物18，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00111
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐，以下简称化合物19，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二三氟乙酸盐，以下简称化合物20，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00113
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸硫酸盐，以下简称化合物21，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00114
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸硫酸盐，以下简称化合物22，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00121
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐，以下简称化合物23，其结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三盐酸盐，以下简称化合物24，其结构式如下：
Figure G2009101405447D00123
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
反应方程式：
Figure G2009101405447D00124
反应步骤：
步骤1化合物A的制备
在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷，于氮气保护下，加入原料1，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)，加热回流2～15h，氮气保护下冷却。氮气保护下，滴入四甲基硅烷(TMSI)，室温下剧烈搅拌反应，冰水浴冷却，搅拌，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。于氮气保护下，向该溶液中滴加含原料2的三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，反应，然后缓慢滴加甲醇，搅拌。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得化合物A。
步骤2化合物B的制备
于反应瓶中，加入上步所得化合物A，加入氯仿，-30～0℃范围内滴加三乙胺调pH，搅拌至全部溶解。然后加入原料3，搅拌反应5～20h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.0～7.5。反应完毕后过滤，加入水，分出水层，有机层用活性炭脱色，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体，即化合物B粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 6.5～7.0，然后加入5～50倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得化合物B。
以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n如前文所定义，即通式(I)所示的化合物。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括与无机酸形成的盐，如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等的盐；与有机酸形成的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸，甲磺酸或甲苯磺酸等的盐；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化合物(I)也可以与碱形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)、钾(K+)；由碱土金属衍生的盐，例如钙(Ca2+)、镁(Mg2+)；其它金属阳离子盐如铁(Fe2+或Fe3+)、铝(Al3+)和锌(Zn2+)离子也包括在本发明的范围内；由有机碱衍生的季铵盐的实例包括葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基胺盐，四乙基胺盐、苯甲基三甲基胺盐、苯基三乙基胺盐等；由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N’-二苄基-1，2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐等。
本发明要求保护的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如低级链烷酰氧烷基酯，乙酸甲酯、乙酸乙酯、新戊酰氧甲基酯、1-新戊酰氧乙基酯；低级链烷氧羰基氧烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基氧羰基氧乙基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级链烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯、乙氧基甲基酯、戊氧基甲基酯；低级链烷酰基胺基甲基酯，乙酰胺基甲基酯。也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯；1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，例如在2位的羧基处。
本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、对映异构、非对映异构、顺反异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来；而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，例如在6-位上、7-位上等。
本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分选自舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸钾盐等中的任意一种或多种。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g～10g，优选0.1～5g，可以为0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。
本发明化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1mL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL、500mL等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100mL)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物具有抗菌谱广和抗菌活性强的特点，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，例如用来预防和治疗人和动物由致病菌引起的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科、妇科及皮肤软组织感染等。
本发明的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
本发明化合物抗菌谱更广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，尤其是对于铜绿假单胞菌具有特别优良的活性，对β-内酰胺酶有更好的稳定性。
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：以下临床分离菌株均在公众机构购买。
革兰氏阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)；
革兰氏阴性菌：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌(产ESBLs，即超广谱β-内酰胺酶)、铜绿假单胞菌。
供试品：化合物1～18，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例；
头孢匹罗：注射用硫酸头孢匹罗，市购；头孢他啶：注射用头孢他啶，市购。
实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
表1本发明化合物对临床分离革兰氏阳性菌抗菌活性
Figure G2009101405447D00161
由表1实验结果可见，本发明化合物对临床以上革兰氏阳性代表菌株都有较好的抗菌活性：总体来看与头孢他啶相比，本发明化合物抗菌活性更强；与头孢匹罗相比，化合物1、2、3、7、8、10、11、15、17、18抗菌活性更强，化合物5、6、9、13、14抗菌活性相当，化合物4、12、16抗菌活性稍差。
表2本发明化合物对临床分离革兰氏阴性茵抗菌活性
由表2实验结果可见，本发明化合物对临床以上革兰氏阴性代表菌株都有很好的抗菌活性，尤其对铜绿假单胞菌抗菌活性有显著效果。总体来看与头孢他啶相比，本发明化合物抗菌活性更强；与头孢匹罗相比，化合物3、5、6、7、9、10、12、13、16的抗菌活性更强，化合物1、4、8、14、18的抗菌活性相当，化合物2、11、15、17抗菌活性稍差。
实验结论：上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，具有抗菌谱广、抗菌活性高、对β-内酰胺酶较稳定的优点。其中化合物1、2、3、7、8、10、11、15、17、18的抗革兰阳性菌活性尤其突出，化合物3、5、6、7、9、10、12、13、16对铜绿假单胞菌有显著的抗菌活性，它们均是具有很好的临床应用潜力的新化合物。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并 [1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物1)的制备
步骤1(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷20mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.72g(10mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)2.30mL(11.0mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至10℃。氮气保护下，滴入TMSI 2mL(11.2mmol)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃于氮气保护下，向该溶液中滴加含1.32g(10mmol)2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶的10mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇8mL，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-甲酸内盐1.60g，收率为46.5％。
步骤2化合物1的制备
于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.86g(2.5mmol)，加入氯仿15mL，-20℃以下滴加三乙胺至pH7.3～7.8，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.06g(3mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右。反应完毕后过滤，加入5mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的精制品0.64g，收率：48.6％。
分子式：C21H20N8O5S2    分子量：528.56    质谱(m/e)：529(M+1)
元素分析：
实测值：C：47.55％，H：3.92％，N：20.96％，S：12.08％
理论值：C：47.72％，H：3.81％，N：21.20％，S：12.13％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.66(d，1H)，9.12(s，1H)，8.45-8.36(m，1H)，7.94-7.81(m，1H)，7.62-7.51(m，1H)，7.42-7.31(m，1H)，6.79(s，1H)，5.74(dd，1H)，5.15～5.09(m，3H)，2.86(s，3H)
实施例2(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4] 三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物2)的制 备
制备方法参考实施例1步骤2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.86g(2.5mmol)，(Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.05g(3mmol)，得产品0.56g，收率：42.3％。
分子式：C20H19N9O5S2    分子量：529.55    质谱(m/e)：530(M+1)
元素分析：
实测值：C：45.24％，H：3.81％，N：23.67％，S：12.08％
理论值：C：45.36％，H：3.62％，N：23.81％，S：12.11％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.64(d，1H)，9.15(s，1H)，8.46-8.37(m，1H)，7.95-7.80(m，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，5.72(dd，1H)，5.13～5.09(m，3H)，2.83(s，3H)
实施例3(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡 咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物3)的 制备
步骤12-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑的制备
于干燥的反应瓶中加入1，1′-偶氮-1，1′-二氯环丁烷4.12g(20mmol)、乙腈0.84g(20mmol)、二氯甲烷(60mL)，搅拌下冷至-60℃。此温度下缓慢滴加SbCl53.60g(12.0mmol)的无水二氯甲烷溶液。滴加完毕后，-60℃下继续搅拌1h，经1h缓慢升至0℃后再经1h缓慢升至23℃，此温度下保温反应10min。反应完毕，加入正戊烷(150mL)，结晶、过滤。滤饼溶于乙腈(100mL)中，冷至0℃后滴加NaHCO3水溶液(30mL水中含有30mmol)和氨水(6mL)。混合液在23℃下搅拌2h。反应完毕用氯仿(30mL)萃取三次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥、过滤、旋蒸至干。加入二氯甲烷结晶，得产品1.48g，收率：60.0％。
步骤2(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
参照实施例1之步骤1，投(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.72g(10mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)2.3mL(11mmol)，TMSI 2mL(11.2mmol)，2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑1.23g(10mmol)，得产品1.32g，收率：39.7％。
步骤3化合物3的制备
参照实施例1之步骤2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，(Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.06g(3.0mmol)，得产品0.52g，收率：39.5％。
分子式：C20H22N8O5S2    分子量：518.57    质谱(m/e)：519(M+1)
元素分析：
实测值：C：46.19％，H：4.42％，N：21.43％，S：12.34％
理论值：C：46.32％，H：4.28％，N：21.61％，S：12.37％
1HNMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.67(d，1H，J＝8.1Hz)，6.74(s，1H)，5.76(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.37～5.28(m，3H)，4.31～4.25(m，2H)，3.87(s，3H)，3.64(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.46(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.02(br s，2H)，2.92(s，3H)，2.15～1.98(m，2H).
实施例4(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并 [1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物4)的制备
制备方法参考实施例1步骤2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.01g(3mmol)，得产品0.85g，收率：66.7％。
分子式：C19H20N8O5S2    分子量：504.54    质谱(m/e)：505(M+1)
元素分析：
实测值：C：45.06％，H：4.15％，N：22.09％，S：12.77％
理论值：C：45.23％，H：4.00％，N：22.21％，S：12.71％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.65(d，1H，J＝8.1Hz)，6.70(s，1H)，5.78(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.39～5.26(m，3H)，4.30～4.23(m，2H)，3.61(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.48(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.05(br s，2H)，2.94(s，3H)，2.17～1.96(m，2H).
实施例5(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7- 二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-甲酸内盐 (化合物5)的制备
制备方法参考实施例1步骤2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸特丁酯)硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.44g(3mmol)。得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的粗品。
将粗品投入100mL干燥的反应瓶中，加入50mL的乙腈，降温至0℃，再加入9mL的无水甲酸，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加3mL的98％的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.51g，收率：34.5％。
分子式：C23H26N8O7S2分    子量：590.63    质谱(m/e)：591(M+1)
元素分析：
实测值：C：46.64％，H：4.61％，N：18.82％，S：10.91％
理论值：C：46.77％，H：4.44％，N：18.97％，S：10.86％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.69(d，1H，J＝8.1Hz)，6.71(s，1H)，5.75(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.40～5.26(m，3H)，4.29～4.21(m，2H)，3.63(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.49(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.00(br s，2H)，2.96(s，3H)，2.14～1.97(m，2H)，1.48(s，6H)
实施例6(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二 氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化 合物6)的制备
制备方法参考实施例1步骤2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，(Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.05g(3mmol)，得产品0.38g，收率：28.7％。
分子式：C19H21N9O5S2    分子量：519.56    质谱(m/e)：520(M+1)
元素分析：
实测值：C：43.78％，H：4.19％，N：24.17％，S：12.41％
理论值：C：43.92％，H：4.07％，N：24.26％，S：12.34％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.67(d，1H，J＝8.1Hz)，5.76(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.38～5.29(m，3H)，4.34～4.27(m，2H)，3.84(s，3H)，3.65(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.42(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.06(br s，2H)，2.91(s，3H)，2.15～1.97(m，2H).
实施例7(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三 氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物7)的制 备
步骤1(6R，7R)-7-氨基3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷20mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.72g(10mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)2.30mL(11.0mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至10℃。氮气保护下，滴入TMSI 2mL(11.2mmol)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃于氮气保护下，向该溶液中滴加含1.23g(10mmol)5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶的10mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇10mL，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐1.56g，收率为46.5％。
步骤2化合物7的制备
于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，加入氯仿15mL，-20℃以下滴加三乙胺至pH 7.3～7.8，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.06g(3mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右。反应完毕后过滤，加入5mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的精制品0.68g，收率：52.6％。
分子式：C20H22N8O5S2    分子量：518.57    质谱(m/e)：519(M+1)
元素分析：
实测值：C：46.55％，H：4.12％，N：21.96％，S：12.38％
理论值：C：46.32％，H：4.28％，N：21.61％，S：12.37％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.64(d，1H，J＝8.1Hz)，8.98(s，1H)，6.75(s，1H)，5.86(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.18～5.13(m，3H)，4.25～4.23(m，2H)，3.83(s，3H)，3.54(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.45(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，2.99(br s，2H)，2.04～1.93(m，4H).
实施例8(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并 [1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯2-甲酸内盐(化合物8)的制备
制备方法参考实施例7步骤2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.01g(3mmol)，得产品0.89g，收率：70.2％。
分子式：C19H20N8O5S2    分子量：504.54    质谱(m/e)：505(M+1)
元素分析：
实测值：C：45.28％，H：4.09％，N：22.17％，S：12.68％
理论值：C：45.23％，H：4.00％，N：22.21％，S：12.71％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.68(d，1H，J＝8.1Hz)，8.97(s，1H)，6.77(s，1H)，5.84(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.17～5.15(m，3H)，4.27～4.22(m，2H)，3.52(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.48(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，2.96(br s，2H)，2.05～1.91(m，4H).
实施例9(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四 氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合 物9)的制备
制备方法参考实施例7步骤2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸特丁酯)硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.44g(3mmol)。得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的粗品。
将粗品投入100mL干燥的反应瓶中，加入50mL的乙腈，降温至0℃，再加入9mL的无水甲酸，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加3mL的98％的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.46g，收率：31.2％。
分子式：C23H26N8O7S2    分子量：590.63    质谱(m/e)：591(M+1)
元素分析：
实测值：C：46.64％，H：4.61％，N：18.82％，S：10.91％
理论值：C：46.77％，H：4.44％，N：18.97％，S：10.86％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.68(d，1H，J＝8.1Hz)，8.95(s，1H)，6.78(s，1H)，5.83(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.14～5.11(m，3H)，4.28～4.23(m，2H)，3.51(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.47(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，2.94(br s，2H)，2.02～1.94(m，4H)，1.40(s，6H).
实施例10(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物 10)的制备
制备方法参考实施例7步骤2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，(Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.05g(3mmol)，得产品0.50g，收率：38.7％。
分子式：C19H21N9O5S2    分子量：519.56    质谱(m/e)：520(M+1)
元素分析：
实测值：C：43.78％，H：4.19％，N：24.17％，S：12.41％
理论值：C：43.92％，H：4.07％，N：24.26％，S：12.34％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.64(d，1H，J＝8.1Hz)，8.98(s，1H)，5.86(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.18～5.13(m，3H)，4.25～4.23(m，2H)，3.83(s，3H)，3.54(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.45(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，2.99(br s，2H)，2.04～1.93(m，4H).
实施例11(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑3-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物11)的制 备
制备方法参考实施例7步骤2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，(Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-肟基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.01g(3mmol)，得产品0.58g，收率：45.7％。
分子式：C18H19N9O5S2    分子量：505.53    质谱(m/e)：506(M+1)
元素分析：
实测值：C：42.78％，H：3.69％，N：24.87％，S：12.71％
理论值：C：42.77％，H：3.79％，N：24.94％，S：12.69％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.66(d，1H，J＝8.1Hz)，8.95(s，1H)，5.87(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.16～5.12(m，3H)，4.23～4.21(m，2H)，3.55(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.45(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，2.97(br s，2H)，2.05～1.95(m，4H).
实施例12(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺 基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2- 甲酸内盐(化合物12)的制备
制备方法参考实施例9步骤，投(6R，7R)-7-氨基-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸特丁酯)硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.44g(3mmol)。得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.36g，收率：24.2％。
分子式：C22H25N9O7S2    分子量：591.62    质谱(m/e)：592(M+1)
元素分析：
实测值：C：44.64％，H：4.21％，N：21.32％，S：10.81％
理论值：C：44.66％，H：4.26％，N：21.31％，S：10.84％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.63(d，1H，J＝8.1Hz)，8.95(s，1H)，5.87(dd，1H，J1＝8.1Hz J2＝5.1Hz)，5.19～5.12(m，3H)，4.27～4.25(m，2H)，3.53(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，3.41(d，1H，ABq，J＝18.3Hz)，2.96(br s，2H)，2.02～1.94(m，4H)，1.45(s，6H).
实施例13(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物 13)的制备
步骤1(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷20mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.72g(10mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)2.30mL(11.0mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至10℃。氮气保护下，滴入TMSI 2mL(11.2mmol)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃于氮气保护下，向该溶液中滴加含1.37g(10mmol)2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶的10mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇10mL，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐1.51g，收率为43.2％。
步骤2(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.87g(2.5mmol)，加入氯仿15mL，-20℃以下滴加三乙胺至pH 7.3～7.8，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.06g(3mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右。反应完毕后过滤，加入5mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.44g，收率：33.1％。
分子式：C21H24N8O5S2    分子量：532.6    质谱(m/e)：533(M+1)
元素分析：
实测值：C：47.14％，H：4.76％，N：19.83％，S：12.32％
理论值：C：47.36％，H：4.54％，N：21.04％，S：12.04％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.54(d，1H)，6.65(s，1H)，5.76(dd，1H)，5.08～5.03(m，3H)，4.15～4.13(m，2H)，3.73(s，3H)，3.44(d，1H)，3.35(d，1H)，2.99(br s，2H)，2.87(s，3H)，1.98～1.91(m，4H).
实施例14(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四 氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合 物14)的制备
步骤1(6R，7R)-7-氨基-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷20mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.72g(10mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)2.30mL(11.0mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至10℃。氮气保护下，滴入TMSI 2mL(11.2mmol)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃于氮气保护下，向该溶液中滴加含1.91g(10mmol)2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶的10mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇10mL，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐1.16g，收率为28.8％。
步骤2(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-甲酸内盐的制备
于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐1.0g(2.5mmol)，加入氯仿15mL，-20℃以下滴加三乙胺至pH 7.3～7.8，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.06g(3mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右。反应完毕后过滤，加入5mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.43g，收率：29.6％。
分子式：C21H21N8O5S2    分子量：586.57    质谱(m/e)：587(M+1)
元素分析：
实测值：C：42.85％，H：3.89％，F：9.54％，N：18.89％，S：10.61％
理论值：C：43.00％，H：3.61％，F：9.72％，N：19.10％，S：10.93％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.68(d，1H)，6.82(s，1H)，5.91(dd，1H)，5.28～5.23(m，3H)，4.35～4.33(m，2H)，3.93(s，3H)，3.64(d，1H)，3.55(d，1H)，2.87(br s，2H)，2.14～2.03(m，4H).
实施例15(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6，8-二氢-5H-[1，2，4]三 氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-甲酸内盐(化合物15)的制备
步骤1(6R，7R)-7-氨基-3-[6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷20mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.72g(10mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)2.30mL(11.0mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至10℃。氮气保护下，滴入TMSI 2mL(11.2mmol)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃于氮气保护下，向该溶液中滴加含1.25g(10mmol)6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪的10mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇10mL，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐1.61g，收率为47.6％。
步骤2(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-[6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.84g(2.5mmol)，加入氯仿15mL，-20℃以下滴加三乙胺至pH 7.3～7.8，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.06g(3mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右。反应完毕后过滤，加入5mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.37g，收率：28.6％。
分子式：C19H20N8O6S2    分子量：520.54    质谱(m/e)：521(M+1)
元素分析：
实测值：C：43.57％，H：3.98％，N：21.31％，S：12.56％
理论值：C：43.84％，H：3.87％，N：21.53％，S：12.32％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.58(d，1H)，8.98(s，1H)，6.65(s，1H)，5.82(dd，1H)，5.21～5.16(m，3H)，4.71(s，2H)，4.28～4.23(m，2H)，3.92～3.76(m，7H).
实施例16(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢 -5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化 合物16)的制备
步骤1(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷20mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.72g(10mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)2.30mL(11.0mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至10℃。氮气保护下，滴入TMSI 2mL(11.2mmol)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃于氮气保护下，向该溶液中滴加含1.39g(10mmol)2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪的10mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇10mL，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐1.76g，收率为50.1％。
步骤2(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.88g(2.5mmol)，加入氯仿15mL，-20℃以下滴加三乙胺至pH 7.3～7.8，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.06g(3mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右。反应完毕后过滤，加入5mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.30g，收率：22.8％。
分子式：C20H22N8O6S2    分子量：534.57    质谱(m/e)：535(M+1)
元素分析：
实测值：C：44.68％，H：4.38％，N：20.73％，S：12.86％
理论值：C：44.94％，H：4.15％，N：20.96％，S：12.00％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.56(d，1H)，6.77(s，1H)，5.84(dd，1H)，5.16～5.11(m，3H)，4.67(s，2H)，4.25～4.23(m，2H)，3.98～3.56(m，7H)，2.83(s，3H).
实施例17(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a] 吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物17)的制备
步骤1(6R，7R)-7-氨基-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷20mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.72g(10mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)2.30mL(11.0mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至10℃。氮气保护下，滴入TMSI 2mL(11.2mmol)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃于氮气保护下，向该溶液中滴加含1.19g(10mmol)[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶的10mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇10mL，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐1.21g，收率为36.5％。
步骤2(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.83g(2.5mmol)，加入氯仿15mL，-20℃以下滴加三乙胺至pH 7.3～7.8，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.06g(3mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右。反应完毕后过滤，加入5mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.28g，收率：21.7％。
分子式：C20H18N8O5S2    分子量：514.54    质谱(m/e)：515(M+1)
元素分析：
实测值：C：46.37％，H：3.72％，N：21.53％，S：12.74％
理论值：C：46.69％，H：3.53％，N：21.78％，S：12.46％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.68(d，1H)，9.17(s，1H)，8.19～8.15(m，1H)，8.08～8.04(m，1H)，7.97～7.92(m，1H)，7.58～7.54(m，1H)，6.78(s，1H)，5.94～5.83(m，1H)，5.79(s，2H)，5.24(d，1H)，3.85(s，3H)，3.46(s，2H).
实施例18(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6-甲基-[1，2，4]三氮唑 并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物18)的制备
步骤1(6R，7R)-7-氨基-3-[6-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷20mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.72g(10mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)2.30mL(11.0mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至10℃。氮气保护下，滴入TMSI 2mL(11.2mmol)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃于氮气保护下，向该溶液中滴加含1.33g(10mmol)6-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶的10mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇10mL，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-[6-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐1.89g，收率为54.8％。
步骤2(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备
于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-[6-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.86g(2.5mmol)，加入氯仿15mL，-20℃以下滴加三乙胺至pH7.3～7.8，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯1.06g(3mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右。反应完毕后过滤，加入5mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐0.24g，收率：18.5％。
分子式：C21H20N8O5S2    分子量：528.56    质谱(m/e)：529(M+1)
元素分析：
实测值：C：47.14％，H：4.76％，N：19.83％，S：12.32％
理论值：C：47.72％，H：3.81％，N：21.20％，S：12.13％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：9.62(d，1H)，9.11(s，1H)，8.12～8.09(m，1H)，8.03～7.98(m，1H)，7.53～7.48(m，1H)，6.71(s，1H)，5.87～5.76(m，1H)，5.72(s，2H)，5.18(d，1H)，3.83(s，3H)，3.44(s，2H)，2.76(s，3H).
实施例19(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四 氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐 (化合物19)的制备
在100mL干燥的反应瓶中，加入乙腈50mL，降温至0℃，搅拌下加入的(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸0.29g(0.5mmol)和氯仿6mL，在0℃搅拌1h，然后滴加36.5％的浓盐酸0.3mL，反应3h，过滤，滤饼用100mL乙腈洗涤，真空干燥，得到白色的固体化合物0.15g，收率：45.3％。
分子式：C21H23Cl2F3N8O5S2    分子量：659.49
元素分析：
实测值：C：38.03％，H：3.86％，Cl：10.52％，F：8.43％，N：16.73％，S：9.85％
理论值：C：38.25％，H：3.52％，Cl：10.75％，F：8.64％，N：16.99％，S：9.72％
实施例20(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢 -5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-甲酸二三氟乙 酸盐(化合物20)的制备
在100mL干燥的反应瓶中，加入乙腈50mL，降温至0℃，搅拌下加入的(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸0.26g(0.5mmol)和氯仿6mL，在0℃搅拌1h，然后滴加36.5％的浓盐酸0.3mL，反应3h，过滤，滤饼用100mL乙腈洗涤，真空干燥，得到白色的固体化合物0.10g，收率：26.3％。
分子式：C24H24F6N8O10S2    分子量：762.62
元素分析：
实测值：C：37.65％，H：3.43％，F：14.78％，N：14.36％，S：8.27％
理论值：C：37.80％，H：3.17％，F：14.95％，N：14.69％，S：8.41％
实施例21(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡 啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸硫酸盐(化合物21)的制备
在100mL干燥的反应瓶中，加入乙腈50mL，降温至0℃，搅拌下加入的(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸0.25g(0.5mmol)和氯仿6mL，在0℃搅拌1h，然后滴加80％的硫酸0.2mL，反应3h，过滤，滤饼用20mL甲醇和80mL乙腈洗涤，真空干燥，得到白色的固体化合物0.11g，收率：36.2％。
分子式：C20H20N8O9S3    分子量：612.62
元素分析：
实测值：C：39.02％，H：3.43％，N：18.11％，S：15.46％
理论值：C：39.21％，H：3.29％，N：18.29％，S：15.70％
实施例22(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4] 三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸硫酸盐(化合物22) 的制备
在100mL干燥的反应瓶中，加入乙腈30mL，降温至0℃，搅拌下加入的(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐2.1g(4mmol)和无水乙酸10mL，在0℃搅拌反应2小时，然后滴加80％的硫酸1.0mL，反应2小时，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，真空干燥，得到白色的固体化合物，即为(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸硫酸盐0.96g，收率：38.1％。
分子式：C20H21N9O9S3    分子量：627.63
元素分析：
实测值：C：38.78％，H：3.19％，N：21.17％，S：14.41％
理论值：C：38.27％，H：3.37％，N：20.09％，S：15.33％
实施例23(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡 咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(化合物 23)的制备
制备方法参考实施例7，投(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐2.1g(4mmol)，36.5％的浓盐酸1.5mL得到白色的固体化合物，即为(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐1.33g，收率：56.2％。
分子式：C20H23ClN8O5S2    分子量：555.03
元素分析：
实测值：C：43.78％，H：4.19％，Cl：6.39％，N：21.17％，S：11.21％
理论值：C：43.28％，H：4.18％，Cl：6.39％，N：20.19％，S：11.55％
实施例24(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮 唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三盐酸盐(化合物24)的 制备
制备方法参考实施例7，投(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐2.1g(4mmol)，36.5％的浓盐酸1.5mL得到白色的固体化合物，即为(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三盐酸盐1.66g，收率：66.2％。
分子式：C20H25Cl3N8O5S2    分子量：627.95
元素分析：
实测值：C：38.28％，H：4.10％，Cl：16.89％，N：17.77％，S：10.24％
理论值：C：38.25％，H：4.01％，Cl：16.94％，N：17.84％，S：10.21％
参考上述制备方法，还制备了以下化合物：
Figure G2009101405447D00331
Figure G2009101405447D00341
Figure G2009101405447D00351
Figure G2009101405447D00361
制剂实施例1本发明化合物无菌分装制剂的制备
1、处方
处方1                           处方2
化合物1        1000g            化合物8        750g
赖氨酸         1000g            精氨酸         1250g
共制备         1000支           共制备         1000支
2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料(无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备)，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
制剂实施例2本发明化合物冻干粉针的制备
1、处方
处方1                           处方2
化合物2        250g             化合物10        100g
甘露醇         750g             右旋糖酐        400g
注射用水       适量             注射用水        适量
共制备         1000支           共制备          1000支
2、制备工艺：取处方量的化合物，加入注射用水适量，加热，搅拌，使其溶解，加液量0.1％针用活性炭，搅拌15分钟，滤过，备用。取处方量的甘露醇(或右旋糖酐)，加入注射用水适量，加热，搅拌，使溶解，加溶液量0.1％针用活性炭，搅拌15分钟，滤过，备用。将上述两种液体混合，调适宜pH，补加注射用水至全量，于无菌条件下，用0.2μm微孔滤膜滤过除菌，测定含量后，分装于1000支管制玻璃瓶中。灌装后的管制瓶置入已预冻干燥机中，冷冻至-37℃保温3.5小时，抽真空，约1.5℃/小时升温，当温度达0℃后，按1.5℃/小时升温至36℃，高温真空干燥两小时(真空度控制在0.1mm汞柱以下)。加塞，压盖，质检合格后，包装，即得。
制剂实施例3本发明化合物片剂的制备
1、处方：
化合物12                       125g
淀粉                           200g
羟丙基纤维素                   40g
微晶纤维素                     45g
1％HPMC的50％乙醇水溶液        85g
微粉硅胶                       3g
硬脂酸镁                       2g
共制备                         1000片
化合物16                       150g
淀粉                           240g
羟丙基纤维素                   50g
微晶纤维素                     55g
1％HPMC的50％乙醇水溶液        100g
微粉硅胶                       3g
硬脂酸镁                       2g
共制备                         1000片
2、制备工艺：按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1％HPMC的50％乙醇水溶液，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
制剂实施例4本发明化合物凝胶剂的制备
1、处方
化合物17                 10g
卡波普940                8g
乙醇                     50g
甘油                     50g
吐温80                   2g
尼泊金乙酯               0.5g
蒸馏水                   至1000g
共制备                   100支
2、制备工艺：在搅拌下，向水中搅拌加入卡波普940，向甘油和吐温80中加入化合物17，搅拌溶解，加入上述分散体系中；将尼泊金乙酯用乙醇溶解，加入上述溶液中，搅匀，即成水溶性基质的凝胶剂。

Claims (5)

1.以下化合物或其药学上可接受的盐：
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-肟基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-三氟甲基5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三氮唑并[5，1-c]噁嗪-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二三氟乙酸盐，
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三氮唑-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐，和
(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-1-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三盐酸盐。
2.包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于与舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸钾盐中的任意一种或多种药用活性成分形成的药物组合物。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐制成的药学上可接受的任一剂型，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。
4.如权利要求3所述的剂型，其特征在于含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐0.01g～10g作为必需的活性成分。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
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Yoshimura, Yoshinobu et al..Studies on condensed-heterocyclic azolium cephalosporins. V. Synthesis and antibacterial activity of 3-(condensed-triazolo-pyridinium, -pyrimidinium, and -pyridazinium)methyl cephalosporins.《J. Antibiot.》.1992,第45卷(第5期),表1-3.
Yoshimura, Yoshinobu et al..Studies on condensed-heterocyclic azolium cephalosporins. V. Synthesis and antibacterial activity of 3-(condensed-triazolo-pyridinium,-pyrimidinium, and-pyridazinium)methyl cephalosporins.《J. Antibiot.》.1992,第45卷(第5期),表1-3. *

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