CN101720326B - 碳青霉烯衍生物 - Google Patents
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
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Abstract
本发明提供新的碳青霉烯衍生物，属于医药技术领域。具体涉及式(1)和(2)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体及其中间体：其中R1、R2、R3、R4如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体及其中间体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
背景技术
碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。
EP0126587公开说明书中公开了式(a)所示的化合物，优选化合物中包括式(b)所示化合物即美罗培南，作为抗菌药物。
美罗培南已在多个国家上市，对革兰阳性菌和革兰阴性菌的活性均较强，可用于治疗腹腔感染、皮肤和皮肤软组织感染等；对肾脱氢肽酶I(DHP-I)稳定；但半衰期较短，每隔8小时给药一次。
由于抗生素的滥用，临床耐药菌越来越多，急需研究开发对各种常见的医院临床感染病原菌具有高抗菌活性和长半衰期的新碳青霉烯类抗生素。
发明内容
鉴于现有技术中存在上述问题，本发明的目的是提供一种抗菌谱广、具有较好的抗菌活性并且具有较长半衰期的碳青霉烯衍生物。
为了实现上述目的，本发明提供以下的技术方案：
[1]式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体，
其中，R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 基团：
所述取代基选自卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基或氰基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基，氨基磺酰基或低级烷基磺酰胺基。
[2]式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体：
其中，R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 
基团：
所述取代基选自磺酸基，氨甲酰基，被磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代的低级烷基磺酰胺基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基羰基、低级烷基羰氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基酰胺基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基氨基磺酰基。
[3]式(2)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体，
其中，R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 基团：
所述取代基选自卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，磺酸基，氨基磺酰基，氨甲酰基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基羰氧基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基酰胺基、低级烷基磺酰胺基。
[4]如[1]～[3]的任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体，
其中，R3代表氢原子，甲基，乙基或丙基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 基团：
所述取代基选自卤素原子，羟基，羧基，氨基，被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基，氨基磺酰基。
[5]如[4]所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、 其异构体，
其中，R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子或甲基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 
基团：
所述取代基选自甲基，乙基，羧基，羧甲基，羧乙基，三氟甲氧基或氨基磺酰基。
[6]如[1]～[5]所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体，其中，所述的化合物选自：
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-甲酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-乙酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-3-甲酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，或
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-氨基磺酰基-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。
[7]包括[1]～[3]的任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
[8]如[1]～[3]的任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
[9]如[1]～[3]的任一项所述的化合物的制备方法，包括使式(4) 或(5)化合物与式(3)化合物或其盐或酯或异构体发生亲核取代反应，得到式(1)或(2)所示化合物：
其中，R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 
基团：
所述取代基选自卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，磺酸基，氨基磺酰基，氨甲酰基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基羰氧基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基酰胺基、低级烷基磺酰胺基；
且L表示离去基团。
[10]式(3)所示的化合物及其盐、其易水解的酯、其异构体，
其中，R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 
基团：
所述取代基选自卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，磺酸基，氨基磺酰基，氨甲酰基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基羰氧基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基酰胺基、低级烷 基磺酰胺基。
本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述“低级烷基”为C1-6直链或支链的烷基。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基的酸性质子的保护基团。
本发明所述的“羧基保护基”指常规用于取代羧酸的酸性质子的保护基团。
本发明的碳青霉烯衍生物与现有技术相比，具有以下优点：具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性。
本发明的碳青霉烯衍生物的优点是：对β-内酰胺酶和DHP-I具有高度稳定性，可用于产β-内酰胺酶菌株，并且不需要与其它药物合用。
本发明的碳青霉烯衍生物的优点是：具有较长的半衰期，抗菌作用持久，用药方便。
具体实施方式
本发明的一个实施方式为，上述式(1)和(2)表示的化合物。
式(1)和(2)中，R1代表氢原子或羧基保护基，其中的“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。羧基保护基的实例包括：甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻 苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3- 
唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3- 
唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二 烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼等。
式(1)和(2)中，R2代表氢原子或氨基保护基，其中的“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团。氨基保护基的实例包括：甲基、乙基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷 
基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N’-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3- 
唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、对甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、对硝基苄氧基羰基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异 
唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶 (N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺； 叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N’，N’-二甲氨基亚甲基、N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、(酰基乙烯基)、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基、重氮基等。
式(1)和(2)中，R3代表氢原子或低级烷基，其中的“低级烷基”为C1-6直链或支链的烷基。低级烷基的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
式(1)和(2)中，R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 
基团。呋喃环上的取代基包括：卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，磺酸基，氨基磺酰基，氨甲酰基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基羰氧基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基酰胺基、低级烷基磺酰胺基等。其中，优选卤素原子，羟基，羧基，氨基，被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基，氨基磺酰基；更优选甲基，乙基，羧基，羧甲基，羧乙基，三氟甲氧基或氨基磺酰基。
在式(1)和(2)表示的化合物中，进一步优选表1中的化合物：
[表1]本发明部分化合物
本发明的式(1)和(2)表示的化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。优选的药用盐是钠盐和钾盐，例如(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-甲酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐(化合物B 单钠盐)。
本发明的式(1)和(2)表示的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，包括低级链烷酰氧烷基酯，例如新戊酰氧甲基酯、1-新戊酰氧乙基酯；低级烷氧羰基烷基酯，例如甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯；低级烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级链烷酰基氨基甲基酯，例如乙酰基氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；异丙氧羰基氧乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，可以通过常规方法制得。优选的是新戊酰氧甲基酯、异丙氧羰基氧乙基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，例如(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物A新戊酰氧甲基酯)。
本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(1)和(2)化合物具有许多立体中心，包括在4-位上、在5-位上、在6-位上等。
本发明的另一个实施方式为，包括式(1)和(2)表示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆等。
本发明的另一个实施方式为，包括式(1)和(2)表示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其 中含有生理有效量的式(1)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。
本发明式(1)和(2)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用 抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于式(1)和(2)所示的任一化合物。将本发明的化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。
本发明还提供了式(1)和(2)所示的任一化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明化合物对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌均具有优良的抗菌活性，具有出人意料的超长半衰期，且对β-内酰胺酶和DHP-I稳定，能被安全的用于治疗和/或预防 各种哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪等)包括人类由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染等。
另外，本发明还提供了式(1)和(2)所示化合物的制备方法，包括使式(4)或(5)化合物与式(3)化合物或其盐或酯或异构体发生亲核取代反应：
式(4)和(5)中R1代表的基团如前文所述，L代表离去基团；式(3)中R2、R3、R4代表的基团如前文所述。L代表的离去基团包括羟基的反应基，例如磺酸酯(例如低级烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、甲苯基磺酰氧基)、磷酸酯(例如二芳基磷酸酯如二苯基磷酸酯)或者卤化物(例如氯化物)；亚砜，例如-SOCH＝CH-NHCOCH3，它可以容易的被置换。优选为二苯基磷酸酯(-OP(O)(OPh)2)。
作为本发明的制备方法的一个具体实施方式，可以举出下述方程式表示的反应：
作为本发明的制备方法的另一个具体实施方式，可以包括以下反 应步骤：
步骤1中间体(I)的制备
在干燥的反应瓶中加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷(即原料1)，无水四氢呋喃。在氮气保护下，于室温加入1，1-羰基二咪唑(即CDI)反应，在0℃以下加入原料2的丙酮溶液，继续反应。然后滴加1mol/L盐酸，以乙酸乙酯提取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，残余物加入5mol/L的盐酸，搅拌，以稀碱溶液调节至碱性，析出固体，固体以乙腈-环己烷混合溶液重结晶，得中间体(I)。
步骤2中间体(II)的制备
反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(即原料3)的乙腈溶液，冷至-10℃以下，加入二异丙基乙胺和中间体(I)的乙腈溶液，0℃搅拌。反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得中间体(II)。
步骤3化合物(III)的制备
将中间体(II)溶入二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，于-50℃下滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液，-40℃搅拌，加入水，析出固体，过滤，将滤饼溶于THF和水的混合液中，加入10％钯-炭，室温5MPa氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层。再向THF中加入5％氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作。水相合并，0℃慢慢滴入甲醇，-10℃搅拌，过滤，滤饼重结晶，得化合物(III)；
或者，任选地制备上述化合物(III)的药学上可接受的酯或盐的步骤。
上述制备方法的反应中使用的原料和试剂等，均可以通过购买得到，也可以合成得到；例如原料1可以从上海求德生物化工有限公司购得，原料2可以从阿法埃莎(天津)化学有限公司购得，原料3可以从新乡弘辰科技有限公司购得，钯碳可以从上海沪丰生物科技有限公司购得。上述反应方程式中的R3、R4代表的基团如前文所述，化合物(III)上的羧基可以被羧基保护基保护，氮原子上的氢原子可以被氨基保护基保护，即为式(1)或(2)所示化合物。
另外，本发明的另一个实施方式是，式(3)表示的化合物及其盐、其易水解的酯、其异构体，
式(3)中，R2、R3、R4代表的基团如前文所述。作为式(3)表示的具体化合物的例子，可以列举例如上述化合物A-E的相应的中间体即中间体I-1～I-5。
实施例
以下通过实施例，对本发明的内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
原料制备例1
2-(5-氨甲基呋喃-2-基)乙酸的合成
在反应瓶中，加入2-氨甲基-5-甲基呋喃11.1g(100mmol)的二氯甲烷溶液300ml和二异丙基乙胺25ml，用冰浴冷至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯21.8g(100mmol)的二氯甲烷溶液100ml，滴加完毕后在室温下搅拌3h。反应完毕后，再加入300ml二氯甲烷稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得2-(叔丁氧羰基氨基甲基)-5-甲基呋喃(20.15g，收率：95.5％)。
将如上所述得到的2-(叔丁氧羰基氨基甲基)-5-甲基呋喃10.55g(50mmol)的三氯甲烷溶液150ml、N-溴代二酰亚胺13.35g(75mmol)和偶氮二异丁腈0.1g加入反应瓶中，加热回流5h。反应完毕后，用水和乙酸乙酯的混合液提取，分离有机层，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得到2-(叔丁氧羰基氨基甲基)-5-溴甲基呋喃(6.55g，收率：45.3％)。
将如上所述得到是2-(叔丁氧羰基氨基甲基)-5-溴甲基呋喃5.8g(20mmol)和50ml乙腈加入反应瓶中，滴加三乙胺2.3g(22mmol)，在室温下搅拌6h。反应完毕后，将反应液依次用水、饱和盐水洗，有 机层干燥、浓缩，过柱，得到5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-呋喃-2-乙腈(3.9g，收率：83.3％)。
将如上所述得到的5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-呋喃-2-乙腈2.36g(10mmol)、二氯甲烷(20ml)和1N盐酸溶液(20ml)加入反应瓶中，冰浴搅拌1h。反应完毕后，分离有机层，干燥，浓缩得到2-(5-氨甲基呋喃-2-基)乙酸(1.06g，收率：95.4％)。
原料制备例2
5-氨甲基-呋喃-2-磺酰胺的合成
反应瓶中，加入2-氨甲基呋喃9.7g(100mmol)的二氯甲烷溶液300ml和二异丙基乙胺25ml，用冰浴冷至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯21.8g(100mmol)的二氯甲烷溶液100ml，滴加完毕后在室温下搅拌3h。反应完毕后，再加入300ml二氯甲烷稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得到2-(叔丁氧羰基氨基甲基)-呋喃(18.7g，收率：95.0％)。
将如上所述得到的2-(叔丁氧羰基氨基甲基)-呋喃9.8g(50mmol)的二氯甲烷溶液150ml加入反应瓶中，用冰浴冷至0℃，滴加吡啶与三氧化硫加成物15.9g(100mmol)的二氯甲烷溶液100ml，滴加完毕后在室温下搅拌8h.反应完毕后，用水(400mlx2)提取。向水层中慢慢滴加10％的稀盐酸，调节pH值在6.5～7之间，用二氯甲烷(500mlx2)提取，有机相用饱和食盐水洗，减压浓缩，得到5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-呋喃-2-磺酸(5.5g，收率：40.0％)。
将如上所述得到的5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-呋喃-2-磺酸和40ml二氯亚砜5.5g(20mmol)加入反应瓶中，在室温下搅拌6h.反应完毕后，将过量的二氯亚砜减压蒸馏除去。接着，加入无水二氯甲烷100ml，使其能够完全溶解，冷却至0℃。在0℃下，向溶液中通干燥的氨气，搅拌反应3h。反应完毕后，将溶液过滤，滤液浓缩得到5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-呋喃-2-磺酰胺(5.2g，收率：94.8％)。
将如上所述得到的5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-呋喃-2-磺酰胺5.2g(19mmol)加入反应瓶中，接着加入200ml三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(V/V＝4∶1)，在室温下搅拌4h。反应完毕后，浓缩得到5-氨甲基-呋喃-2-磺酰胺(3.3g，收率：98.4％)。
中间体制备例1
(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[呋喃-2-基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
在干燥的反应瓶中加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmol)，无水四氢呋喃200ml。在氮气保护下，于室温加入1，1-羰基二咪唑(即CDI)9.8g(60mmol)，反应2h，在0℃以下加入5.3g(55mmol)呋喃-2-基甲胺的丙酮溶液，继续反应1h。然后滴加1mol/L盐酸100ml，以乙酸乙酯(50ml×2)提取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，残余物加入5mol/L的盐酸200ml，搅拌2h，以稀碱溶液调节至碱性，析出固体，固体以乙腈-环己烷混合溶液重结晶，得到(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[呋喃-2-基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.2g，收率：86.8％。其为中间体I-1。
中间体制备例2
(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[呋喃-2-甲酸-5基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
除了用7.76g(55mmol)的5-氨甲基呋喃-2-基-甲酸代替5.3g(55mmol)呋喃-2-基甲胺以外，与中间体制备例1操作相同，得到到(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[呋喃-2-甲酸-5基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.3g，收率：77.2％。其为中间体I-2。
中间体制备例3
(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[呋喃-2-乙酸-5-甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
除了用8.5g(55mmol)的原料制备例1制备的2-(5-氨甲基呋喃-2-基)乙酸代替5.3g(55mmol)呋喃-2-基甲胺以外，与中间体制备例1操作相同，得到固体状(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[呋喃-2-乙酸-5-甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的16.0g，收率：83.5％。其为中间体I-3。
中间体制备例4
(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[呋喃-3-甲酸-5基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
除了用7.76g(55mmol)的5-氨甲基呋喃-3-基-甲酸代替5.3g(55mmol)呋喃-2-基甲胺以外，与中间体制备例1操作相同，得到(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[呋喃-3-甲酸-5基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷13.0g，收率：70.3％。其为中间体I-4。
中间体制备例5
(2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[[呋喃-2-磺酰胺基-5-基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
除了用9.7g(55mmol)的原料制备例2制备的5-氨甲基-呋喃-2-磺酰胺代替5.3g(55mmol)呋喃-2-基甲胺以外，与中间体制备例1操作相同，得固体16.7g，收率：82.6％。其为中间体I-5。
中间体制备例6
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9g(30mmol)的乙腈溶液150ml，冷至-10℃以下，加入二异丙基乙胺8ml和中间体制备例1制备的中间体I-110.1g(31mmol)的乙腈溶液100ml，0℃搅拌15h。反应完毕后，加乙酸乙酯400ml稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.7g，收率：73.1％。其为中间体II-1。
中间体制备例7
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-甲酸-5基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
除了用中间体制备例2制备的中间体I-211.5g(31mmol)代替中间 体I-1 10.1g(31mmol)以外，与中间体制备例6操作相同。得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-甲酸-5基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯10.9g，收率：50.4％。其为中间体II-2。
中间体制备例8
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-乙酸基-5-甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
除了用中间体制备例3制备的中间体I-3 11.9g(31mmol)代替中间体I-1 10.1g(31mmol)以外，与中间体制备例6操作相同。得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-乙酸-5-甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯10.9g，收率：49.2％。其为中间体II-3。
中间体制备例9
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-3-甲酸-5基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
除了用中间体制备例4制备的中间体I-4 11.5g(31mmol)代替中间体I-1 10.1g(31mmol)以外，与中间体制备例6操作相同。得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-3-甲酸-5基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.3g，收率：52.3％。其为中间体II-4。
中间体制备例10
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-磺酰胺基-5-基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
除了用中间体制备例5制备的中间体I-5 12.6g(31mmol)代替中间 体I-1 10.1g(31mmol)以外，与中间体制备例6操作相同。得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-磺酰胺基-5-基甲基]氨基]-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.8g，收率：70.1％。其为中间体II-5。
实施例1
化合物A的制备
将中间体制备例6制备的中间体II-1 13.4g(20mmol)溶入100ml二氯甲烷中，加入苯甲醚20ml和硝基甲烷30ml，于-50℃下滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液150ml，-40℃搅拌2h，加入水200ml，析出固体，过滤，将滤饼溶于400mlTHF和水30ml的混合液中，加入10％钯-炭5g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入THF 150ml，分层，收集水层。再向THF中加入5％氯化镁水溶液20ml，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，0℃慢慢滴入甲醇50ml，-10℃搅拌1h，过滤，滤饼重结晶，得到白色晶体状的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物A)4.7g，收率：53.4％。
分子式：C20H25N3O6S
分子量：435.49
元素分析：
实测值：C，55.02％；H，5.98％；N，9.43％；S，7.22％
理论值：C，55.16％；H，5.79％；N，9.65％；S，7.36％
MS：m/e 436.49(M+1)
实施例2
化合物B的制备
除了用中间体制备例7制备的中间体II-2 14.4g(20mmol)代替中间体II-1 13.4g(20mmol)以外，与实施例1操作相同。得白色晶体状的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-甲酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2- 羧酸(化合物B)4.8g，收率：50.4％。
分子式：C21H25N3O8S
分子量：479.5
元素分析：
实测值：C，52.56％；H，5.31％；N，8.72％；S，6.64％
理论值：C，52.60％；H，5.26％；N，8.76％；S，6.69％
MS：m/e 480.5(M+1)
1H-NMR(600MHz，DMSO)：
δ(1.11，d，3H)δ(1.18，d，3H)δ(2.00，S，1H)δ(2.34，d，1H)
δ(2.59，d，1H)δ(2.63，m，1H)δ(2.96，m，1H)δ(3.14，q，1H)
δ(3.25，d，1H)δ(3.40，t，1H)δ(3.50，d，1H)δ(3.61，m，1H)
δ(3.69，t，1H)δ(4.31，s，2H)δ(4.81，s，1H)δ(6.59，d，1H)
δ(7.14，d，1H)δ(8.87，s，1H)δ(12.56，s，1H)δ(13.07，s，1H)
实施例3
化合物C的制备
除了用中间体制备例8制备的中间体II-3 15.0g(20mmol)代替中间体II-1 13.4g(20mmol)以外，与实施例1操作相同。得白色晶体状的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-乙酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物C)5.3g，收率：53.5％。
分子式：C22H27N3O8S
分子量：493.53
元素分析：
实测值：C，53.54％；H，5.51％；N，8.51％；S，6.50％
理论值：C，53.55％；H，5.49％；N，8.52％；S，6.51％
MS：m/e 494.53(M+1)
1H-NMR(600MHz，DMSO)：
δ(1.11，d，3H)δ(1.18，d，3H)δ(2.00，S，1H)δ(2.34，d，1H)
δ(2.59，d，1H)δ(2.63，m，1H)δ(2.96，m，1H)δ(3.14，q，1H)
δ(3.25，d，1H)δ(3.34，s，2H)δ(3.40，t，1H)δ(3.50，d，1H)
δ(3.61，m，1H)δ(3.69，t，1H)δ(4.31，s，2H)δ(4.81，s，1H)
δ(6.59，d，1H)δ(7.14，d，1H)δ(8.87，s，1H)δ(12.56，s，1H)
δ(13.07，s，1H)
实施例4
化合物D的制备
除了用中间体制备例9制备的中间体II-4 14.4g(20mmol)代替中间体II-1 13.4g(20mmol)以外，与实施例1操作相同。得白色晶体状的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-3-甲酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物D)4.7g，收率：49.0％。
分子式：C21H25N3O8S
分子量：479.5
元素分析：
实测值：C，52.72％；H，5.21％；N，8.70％；S，6.64％
理论值：C，52.60％；H，5.26％；N，8.76％；S，6.69％
MS：m/e 480.5(M+1)
1H-NMR(600MHz，DMSO)：
δ(1.09，d，3H)δ(1.19，d，3H)δ(2.10，S，1H)δ(2.39，d，1H)
δ(2.55，d，1H)δ(2.67，m，1H)δ(2.30，m，1H)δ(3.19，q，1H)
δ(3.30，d，1H)δ(3.47，t，1H)δ(3.58，d，1H)δ(3.69，m，1H)
δ(3.71，t，1H)δ(4.35，s，2H)δ(4.79，s，1H)δ(6.62，d，1H)
δ(7.17，d，1H)δ(8.90，s，1H)δ(12.50，s，1H)δ(13.00，s，1H)
实施例5
化合物E的制备
除了用中间体制备例10制备的中间体II-5 15.0g(20mmol)代替中间体II-1 13.4g(20mmol)以外，与实施例1操作相同。得白色晶体状的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-磺酰胺基-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物E)5.2g，收率：50.5％。
分子式：C20H26N4O8S2
分子量：514.57
元素分析：
实测值：C，46.02％；H，5.01％；N，10.44％；S，12.12％
理论值：C，46.68％；H，5.09％；N，10.89％；S，12.46％
MS：m/e 515.57(M+1)
1H-NMR(600MHz，DMSO)：
δ(1.14，d，3H)δ(1.20，d，3H)δ(2.00，S，1H)δ(2.44，d，1H)
δ(2.60，d，1H)δ(2.65，m，1H)δ(3.00，m，1H)δ(3.20，q，1H)
δ(3.30，d，1H)δ(3.40，t，1H)δ(3.50，d，1H)δ(3.65，m，1H)
δ(3.70，t，1H)δ(4.31，s，2H)δ(4.81，s，1H)δ(6.20，d，1H)
δ(6.26，d，1H)δ(7.50，s，2H)δ(8.90，s，1H)δ(12.60，s，1H)
实施例6
化合物A新戊酰氧甲基酯的制备
在反应瓶中加入实施例1得到的化合物A 8.75g(20mmol)，N，N-二甲基甲酰胺50ml，于冰浴下加入三乙胺2.5g搅拌溶解，再加入碘代甲基特戊酸酯5.33g(22mmol)在0-5℃搅拌一小时，反应完毕倒入水和乙酸乙酯的混合液，加入碳酸氢钠至pH7，过滤除去不溶物，分出有机层，有机层干燥、浓缩，重结晶得白色晶体状的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-，-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物A新戊酰氧甲基酯)8.7g，收率：79.0％。
分子式：C26H35N3O8S
分子量：549.64
元素分析：
实测值：C，56.73％；H，5.46％；N，7.72％；S，5.64％
理论值：C，56.82％；H，6.42％；N，7.65％；S，5.83％
MS：m/e 550.64(M+1)
1H-NMR(600MHz，DMSO)：
δ(1.11，d，3H)δ(1.18，d，3H)δ(1.28，S，9H)δ(2.00，S，1H)
δ(2.34，d，1H)δ(2.59，d，1H)δ(2.63，m，1H)δ(2.96，m，1H)
δ(3.14，q，1H)δ(3.25，d，1H)δ(3.40，t，1H)δ(3.50，d，1H)
δ(3.61，m，1H)δ(3.69，t，1H)δ(4.31，s，2H)δ(4.81，s，1H)
δ(6.26，d，1H)δ(6.46，d，1H)δ(6.94，d，2H)δ(7.65，d，1H)
δ(8.87，s，1H)
实施例7
化合物B单钠盐的制备
将实施例2中得到的化合物B 9.61g(20mmol)，碳酸氢钠2.5g(24mmol)和水50ml，加热到50℃，依次加入碘化钠，和吡啶，调节pH值为6.5-7.0的范围，搅拌加热到80℃，冷却至室温，再加入适量的丙酮，析出固体，过滤洗涤得白色晶体状的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-甲酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐(化合物B单钠盐)7.9g，收率：79.2％。
分子式：C21H24N3O8SNa
分子量：501.49
元素分析：
实测值：C，50.10％；H，4.98％；N，8.43％；S，6.22％
理论值：C，50.30％；H，4.82％；N，8.38％；S，6.39％
MS：m/e 502.49(M+1)
1H-NMR(600MHz，DMSO)：
δ(1.10，d，3H)δ(1.19，d，3H)δ(2.01，S，1H)δ(2.33，d，1H)
δ(2.60，d，1H)δ(2.61，m，1H)δ(2.99，m，1H)δ(3.11，q，1H)
δ(3.27，d，1H)δ(3.41，t，1H)δ(3.52，d，1H)δ(3.60，m，1H)
δ(3.70，t，1H)δ(4.33，s，2H)δ(4.82，s，1H)δ(6.58，d，1H)
δ(7.15，d，1H)δ(8.86，s，1H)δ(12.52，s，1H)
以下组合物制备例中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
组合物制备例1本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1：
处方2：
处方3：
处方4：
处方5：
处方6：
处方7：
处方8：
处方9：
处方10：
2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)和辅料(如果有)，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
组合物制备例2本发明化合物冻干粉针的制备
1、处方
处方1：
将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；按处方称取原料和辅料，将辅料加配液量80％注射用水，搅拌溶解；然后加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭，向溶液中加入原料，搅拌溶解，测定并调节溶液的pH值，补加注射用水至全量，定容；药液经0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度，半成品检验；药液分装于西林瓶中，半压塞，冻干，压塞、扎盖；成品全检，包装入库。
组合物制备例3本发明化合物片剂的制备
1、处方
处方1：
处方2：
2、制备工艺：分别按照处方1和2中的配比称取化合物和辅料来进行如下操作：将化合物粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、预胶化淀粉(或淀粉)、微晶纤维素(或低取代羟丙基纤维素)混合均匀，加入HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
以下通过部分本发明化合物的体外抗菌实验和动物药代试验进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
效果例1体外抗菌活性数据
供试菌种：以下均为临床分离菌株，购于公众机构。(1)革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)；(2)革兰阴性菌：奇异变形杆菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。
供试品：本发明化合物A-E，自制；对照药：美罗培南(注射用美罗培南)，厄他培南(注射用厄他培南钠)，市购。
实验方法：琼脂稀释法，参考《药理实验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论：实验结果见表2，本发明化合物对临床分离菌有很高的抗菌活性，与美罗培南相当或略高，显著高于厄他培南。对于本领域专业人员来说，显而易见的是本发明化合物的衍生物例如盐、酯等在体内发挥抗菌活性的仍然是本发明化合物，所以具有与本发明化合物相同的有益效果。
表2本发明化合物对临床分离菌株的体外抗菌活性
效果例2SD大鼠体内药代动力学数据
受试药物和配制：
供试品：部分本发明化合物，自制。
对照药：厄他培南(注射用厄他培南钠)，市购。
内标物：Warfarin：白色粉末，纯度为99％，批号为0072-8501，由上海市药检所提供。
药物配制：给药前配制，溶于生理盐水中，使终浓度为5mg/mL，用于静脉注射。
试验动物：雄性SD大鼠；体重200～250克；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司。
动物实验：
给药：雄性SD大鼠随机分为5组，每组3只，静注给药；给药前称定体重，静注10mg/kg给药。
样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、24h通过眼眶静脉丛取血0.5mL于肝素化离心管内，8000rpm离心6min分离上层血浆，冻存于-20℃至LC-MS/MS检测。
血浆样品中LC-MS/MS测定法的建立：
色谱条件：色谱柱：Gemini C6-Phenyl(50mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.1％甲酸-水-乙腈(5∶35∶60，v/v/v)；流速：1mL/min；柱温：35-40℃；进样体积：5μL；分流比：1/5。
质谱条件：扫描模式：正离子多反应监测(MRM)；离子源：电喷雾(ESI)；Nebulize gas：8L/min；Curtain gas：8L/min；Collision gas：4L/min；Ionspray voltage：4500v；Temperature：400℃/500℃。
标准曲线及质控样品制备：精确称取适量供试品，用超纯水配制成浓度为2.60mg/mL的储备液。将该储备液用甲醇稀释得一系列浓度为25000、5000、2500、500、250和50ng/mL的工作液。取100μL血浆，分别加入上述工作液20μL，即可得到浓度为5000、1000、500、100、50和10ng/mL的校准溶液。按同样方法，可以制得浓度为4000、800和20ng/mL的质控样品溶液，分析，做色谱图及标准曲线。
样品处理方法：取血浆样品100μL，加入20μL乙腈，200μL200ng/mL的Warfarin乙腈溶液，混旋1min，15000rpm离心5min。取上清液100μL，3μL用于LC/MS/MS进样分析。
结果和讨论：
给药浓度：将配制的药物经HPLC检测，并与标准品对照，得到静注给药溶液的浓度准确度为103.2％。
数据分析：血浆药物浓度低于检测限(10ng/ml)者计算为0，药动学参数由Winnonlin Professional 5.2药动学软件中的非房室模型计算得出。
药代动力学：根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。各化合物的血浆半衰期(t1/2)见表3，大鼠(静注)中本发明化合物的血浆半衰期显著长于美罗培南，也长于厄他培南。
表3本发明化合物的半衰期
Claims (10)
1.式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或C1-6烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
基团：
所述取代基是卤素原子，羧基，被羧基取代或未被取代的C1-6烷基，或氨基磺酰基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(2)所示的化合物，
其中，R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或C1-6烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
基团：
所述取代基是卤素原子，羧基，被羧基取代或未被取代的C1-6烷基，或氨基磺酰基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R3代表氢原子，甲基，乙基或丙基。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子或甲基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
基团：
所述取代基是甲基，乙基，羧基，羧甲基，羧乙基，或氨基磺酰基。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物为
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物选自
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-甲酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-乙酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-3-甲酸-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[呋喃-2-氨基磺酰基-5-基甲基]氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸
7.包括权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-2中任一项所述的化合物的制备方法，包括使式(4)或(5)化合物与式(3)化合物或其盐或酯或异构体发生亲核取代反应：
其中，R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或C1-6烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
基团：
所述取代基是卤素原子，羧基，被羧基取代或未被取代的C1-6烷基，或氨基磺酰基；
且L表示离去基团。
10.式(3)所示的化合物及其盐，
其中，R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或C1-6烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的基团：
所述取代基是卤素原子，羧基，被羧基取代或未被取代的C1-6烷基，或氨基磺酰基。
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