JPS6019787A - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ＣＩ） （４） 〔式中、Ｒ□は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ２
は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ３は水素原子
またはカルボキシル基アルキル基を示すか、またはＲ４
およびに６は互いに結合せるアルキレン鎖または酸素原
子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介す
るアルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に４
〜７員環の環状アミノ基を表わす。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩並びにその製造方法に関する。

前記一般式ＣＩ）中、ｋ工における水酸基の保護基また
はＲ２におけるアミノ基の保護基としては、好適には例
えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような低級ア
ルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシ
カルボニル、２゜２．２−１−リクロロエチルオキシカ
ルボニルの（５） ようなハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばベンジ
ルオキシカルボニル、Ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキ
シカルボニル基、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基で
ある。ｋ、ｓ　におけるカルボキシル基の保護基として
は、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルのような直鎖状、若しくは分枝鎖状の低
級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２．２−
トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、例
えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメ
チルのような低級アルコキシメチル基、例エバアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族ア
シルオキシメチル基、例えば１−メトキシカルボニルオ
キシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルのよ
うな（６） １−低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えば
ベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル
、Ｐ−ニトロベンジルのヨウナアラルキル基、ベンズヒ
ドリル基またはフタリジル基である。

Ｒ４とに、は同一であるか、あるいは互いに異なり、低
級アルキル基と１７では例えばメチル１、ラルキル基と
しては例えばベンジル、置換ベンジル、フェネチル等の
フェニル基もしくは置換フェニル基で置換された炭素数
１〜３のアルキル基を、置換低級アルキル基としては例
えば水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基
等で置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル等の炭素
数１〜４の低級アルキル基を挙げることができる。

またＲ４およびＲ６が互いに結合せるアルキレン鎖また
は酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒素原
子を介するアルキレン鎖を（７） 表わ１ツて、隣接する窒素原子と共に４〜７員環の環状
アミノ基を示す場合としては、例えばアゼチジノ基、ピ
ペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、チオモルホ
リノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基等を挙げることができ
る。

前記一般式ＣＩ）においてに、が水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。

本発明の一般式ＣＩ）で表わされるβ−ラクタム化合物
はカルバペネム（１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸）誘導体に属
し、その３位に一般式 （８） −２−ヒドロキシュ、チル基を有する新規な化合物であ
り、これらの化合物は強力な抗菌活性を有し医薬として
有用な化合物であるか、または抗菌活性を表わす化合物
の重要中間体であることを見出し本発明を完成した。

以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。

一般式（Ｉｔ） 〔式中、Ｒ６は水酸基の保護基を、〜　はカルボキシル
基の保護基を示す。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルと一般式（Ｉ
ＩＩ） 〔式中、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるメルカプタンとを塩基の存在下に不活性溶
媒中で反応させることにより一般式（） 〔式中、”２　ｔ　Ｒ４１Ｒ５１Ｒ６およびＲ７は前述
と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

ここでアルコールの反応性エステルとは、例えばアルコ
ール（Ｉｌｌの置換もしくは無置換アリールスルホン酸
エステル、低級アルカンスルホン酸エステル、ハロゲノ
低級アルカンスルホン酸エステルまたはジアリールホス
ホリックアシッドエステルを示すか、またはハロゲン化
水素とのエステルであるハロゲン化物を示す。さらに置
換もしくは無置換アリールスルホン酸エステルとしては
、例えばベンゼンスルホン酸エステル、Ｐ−トルエンス
ルホン酸エステル、Ｐ−二トロベンゼンスルホン酸エス
テル、ｐ−７’ロモベンゼンスルホン酸エステルｔｔト
ヲ、低級アルカンスルホン酸エステルとしては、例えば
メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル
ナトヲ、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステルとし
ては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステルな
どを、ジアリールホスホリックアシッドエステルとして
は、例えばジフェニルホスホリックアシッドエステルな
どを、またハロゲン化物としては、例えば塩素、臭素、
ヨウ素化物などを挙げることができる。このようなアル
コールの反応性エステルの中で好適なものとしては、Ｐ
−）ルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エス
テル、ジフェニルホスホリックアシッドエステルを挙げ
ることができる。

Ｒ６における水酸基の保護基およびＲ７におけるカルボ
キシル基の保護基は、各々前記に０およびＲ２ｓにおけ
る各保護基に対応し、好適な保護基としても同様の例を
挙げることができる。

本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホラミド等を挙げることがで
き、塩基としては炭酸カリウム、炭素水素ナトリウム、
トリエチフ０ ルアミン、ジイソ屏ロビルアミンを挙げることができる
。

原料メルカプタンＣＩＶ）は反応が十分進行するだけの
量が必要であり、大過剰量を用いることができるが、ア
ルコール（Ｉ［［）の反応性エステルに対して通常１〜
１．５当量を用いて行うことができる。

反応温度は一７８℃〜６０℃の範囲で行われるが、−４
０°Ｃ〜４０℃の範囲が好適である。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績
体をとり出すことができる。

次に、このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表わさ
れる化合物からは、公知の方法に従って水酸基の保護基
Ｒ６の除去反応、Ｒ２におけるアミノ基の保護基の除去
反応、カルボキシル基の保護基Ｒ７の除去反応を必要に
応じて適宜組合せた処理を行うことにより一般式ＣＩ）
で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。

保護基の除去方法はその種類により異なるが、一般に知
られている方法によって除去される。

例えば前記一般式（ＩＶ）において水酸基の保護基Ｒ６
および／またはＲ３におけるアミノ基の保護基がハロゲ
ノアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニ
ル基である化合物、カルボキシル基の保護基Ｒ７がハロ
ゲノアルキル基、アラルキル基またはベンズヒドリル基
である化合物は適当な還元反応に付することによって保
護基を除去することができる。そのような還元反応とし
ては保護基がハロゲノアルコキシカル（１３） ボニル基やハロゲノアルキル基である場合には酢酸、テ
トラヒドロフラン、メタノール等の有機溶媒と亜鉛によ
る還元が好適であり、保護基がアラルキルオキシカルボ
ニル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基である場合に
は白金　あるいはパラジウム−炭素のような触媒を用い
る接触還元反応が好適である。この接触還元反応で使用
される溶媒としてはメタノール、エタノールのような低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類もしくは酢酸またはこれらの有機溶媒と
、水あるいはリン酸、モルホリノプロパンスルホン酸等
の緩衝液との混合溶剤が好適である。反応温度としては
０℃〜１００℃の範囲で行われるが０６Ｃ〜４０℃の範
囲が好適である。また水素圧は常圧あるいは加圧下で行
うことができる。

なお反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績体
をとり出すことができる。

なお、前記一般式ＣＩ）で示される化合物は５位、６位
および８位の不斉炭素に基く光学異性（１４） 体および立体異性体が存在し、これらの異性体が便宜」
二ずべで単一の式で示されているが、これによって本発
明の記載の範囲は限定されるものではない。しかしなが
ら、好適には、５位の炭素原子かに配位を有する（５Ｒ
，６Ｓ）配位、（５Ｒ，ＱＲ）配位の化合物を挙げるこ
とができる。８位については、好適なものとしてに配位
を有する化合物を選択することができる。

このような配位を有する異性体を製造する場合には、原
料化合物ＩＪｒ）において各々対応する異性体を使用す
ることができる。

さらに２′−置換ピロリジン−４′イルチオ基について
も（２’ｓ　、　４’ｓ　）配位、Ｃ２”　＋　４”’
　］配位、〔２′耳１４′Ｓ、１配位、Ｃ２”　＋　４
”　）配位の４種の異性体があり、一般式Ｄ）等の一般
式では単一の式で表わされているがそれらによってなん
ら限定されるものではない。それらのうちで好適な立体
配位としては（２′Ｓｌ　”ｉ′Ｓ）配位、ｃ　２／　
Ｒ、４／　ｕ　］配位の化合物を挙げることができる。

前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は３位に各種
の２−カルバモイルピロリジン−４−イルチオ基を有す
る新規なカルバペネム誘導体群であり、これらの化合物
は優れた抗菌活性を表わし、医薬として有用な化合物で
あるか、あるいはそれらの活性を表わす化合物の重要中
間体である。

本発明にＪ：って得られる前記一般式ＣＩ）を有する化
合物としては、例えば以下に記載する化合物を挙げるこ
とができる。

ｆｌ＋３−［２−カルバモイルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸＋２１　３−　（（２−Ｎ−メチルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キレエチル）−１−アザビシクロ［３，２゜０〕−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 ＋３１　３−　（（２−Ｎ−エチルカルバモイル）ビシ
エチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸 （４１３−（（２−Ｎ　−ｎ−プロピルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ［３，２、Ｏ）−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸 ＋５１　３−［（２−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸 （６）　３−（（２−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸 ＋７１　３−（（２−Ｎ−イソブチルカルバモイル）（
１７） ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３゜２ＩＯ〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 （８）　３−（（２Ｎ　、　Ｎ−ジメチルカルバモイル
）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸 ＋９１　３−　（（２Ｎ　、　Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 αａ　３−１２−１’Ｊ、Ｆ’Ｊ−ジ−ｎ−プロピルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 Ｑｌｌ　３−［（２−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル（１
８） バモイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 Ｑ２）　３−（（２−Ｎ＃Ｎ−ジ−ｎ−ブチルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）　−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプ
ｉ・−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 ０３１３−４（２−ジイソブチルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３゜２ＩＯ〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸 ＜１４１３−（（２−メチルエチルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸 αω　３−（（２−ｎ−ブチルメチルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 （１６１３−（（２−ｎ　２チルエチルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ［３，２、Ｏ］ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 αη　３−（（２−（２−ヒドロキシエチル）カルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ〕−〇−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 αｌ　３−（（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル）カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２
，０）−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
Ｑｌ　３−　（（２−（カルバモイルメチル）カルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプ
ト−２−エン７−オン−２−カルボン酸 （２１３−（（２−ベンジルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ［３，２。

０］−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 ＠３−（（２−（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバ
モイル）ピロリジン−４−４ルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 ＠３−（（２−（２−ヒドロキシエチル）エチルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 （財）　３−［（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ（２
１） ノエチル）メチルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸 ｃ２４＋３−（（２−ベンジルメチルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕−ヘプト−２−
エン−７−オン−２−°カルボン酸 （２５１３−（（２−ベンジル、エチルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ（３，２、Ｏ）ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 ＠　３−（（２−（１−ピロリジンカルボニル））ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸 （２２） （転）　３−（（２−（１−ピペリジンカルボニル））
ピロリジン−４−イルチオ）−ｅ−（ｉ−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸 ＠３−（（２−（１−モルホリンカルボニル））ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ（３，２。

０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 ＠　３−（（２−（１−チオモルホリンカルボニル））
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸 ＠　３−（（２−（Ｉ　Ｎ−メチルビペラジンカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ（ａ、２．ｏ〕−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 （３１）　３−（（２−（１−Ｎ−エチルピペラジンカ
ルボニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 （３２）　３−　（（２−（２−Ｎ　、　Ｎ−ジエチル
アミノエチル）カルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸 （３３）　３−（（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）、エチルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ（３，２、Ｏ）へ−７”）−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸（３４）　３−　（（２−（２−Ｎ　、
　Ｎ−ジエチルアミノエチル）エチルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ（３，２，０）へ７’）−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸（３５）　３−　（（
２−（３Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアミノプロピル）カルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）＝１−アザビシクロ〔３，２ＩＯ〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 （３６）　３−１：　（２−（３−Ｎ　、　Ｎ−ジエチ
ルアミノプロピル）カルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ［３，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸 （３７）　３−　（（２−（３−ヒドロキシプロピル）
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０
）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロ（３，２、Ｏ）ヘプト−２−二ンー７−オンー２−カ
ルボン酸 （２５） （３９）　３−　（（２−（２−ヒドロキシプロピル）
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０
）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 （４０）　３−　（（２−（２−カルバモイルエチル）
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３，２，０
）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 （４１）　３−　（（２−（１−アゼチジンカルボニル
））ピロクジツー４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸 本例示化合物においては前述したように立体異性体が存
在し、単一の名称であげたが、それによって何ら限定さ
れるものではない。しかしながら好適なものとして、カ
ルバペネム骨格としては（５Ｒ，６８，８Ｒ）、（５Ｒ
，６Ｒ。

（２６） １３Ｒ）配位を有するものを挙げることができる。

また３位置換基であるピロリジニルチオ基については好
適なものとして（２′Ｓ、４′Ｓ）、（２′Ｒ，４’Ｒ
）配位を有するものを挙げることができる。

原料化合物である化合物（ＩＩ）は既に報告されている
種々の方法によって製造することができる。例えば次に
示すような文献等により化合物自体が公知であるか、ま
たはそれらに記載の方法に準じて化合物（ｎ）を得るこ
とができる。

（１）特開昭５５−２７１６９号公報 （２）　ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サ、Ｔ４　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、）第１０３
巻、第６７６５〜６７６７頁（１９８１年）（３）ジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキ７　Ｉ　
（Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　１）第９６
４〜９６８頁（１９８１年） またテトラヘドロンΦレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔｅｒｓ）第２２９３〜２２９６頁（１９８２
年）に記載されている方法あるいは特開昭５８−９６０
６０号公報に記載の方法で得られる一般式（ａ）〔式中
、Ｒ６は前述と同じ意味を示し、ＡＣはアセチル基を示
す。〕 で表わされる化合物を原料として、上記文献等（１）〜
（３）に記載の方法に準じて化合物（Ｉｆ）を合成する
ことができる。

さらにまた、特開昭５８−９６０６０号公報に記載の方
法にて得られる一般式（ｂｌ 〔式中、ＤＡＭはジーＰ−アニシルメチル基を示す。〕 で表わされる化合物をアルント・アインスター１−　（
Ａｒｎｄｔ　−Ｅｉｎｍｔｅｒｔ　）　反応等の増炭反
応に付し、次いでオキシマーキュレーシーン反応等によ
りエチニル基を１−ヒドロキシエチル基に変換し、必要
に応じてカルボキシル基の保護、脱保護反応及び水酸基
の保護反応を組合わせることによって得られる一般式（
Ｃ） 〔式中、ｋ６およびＤＡＭは前述のとおり。〕で表わさ
れる化合物より、特開昭５７−１６７９６４号公報に記
載の方法に準じて化合物（ｎ）を得ることができる。

原料化合物（ＩＩ）の反応性エステルの製造方法の一例
を以下のスキームにて示し、各工程について説明する。

（２９） 〔■３〕 〔式中、Ｒ，、Ｒ７，ＤＡＭ　は前述と同じ意味を有す
る。〕 化合物１はβ−ラクタム誘導体（Ｃ）を特願昭５６−１
９５４７０号明細書に記載の方法、すなわちアルント、
アインスタート反応によって増炭し次いでアルキルハラ
イドあるいはアラルキルハライド類と塩基の存在下で反
応させてカルボキシル基をエステルへと誘導した後、オ
キシマキュレージ１ン反応によってニブニル基を水酸基
に変換することによって得られる。

化合物２は通常の水酸基の保護反応によって得られ、例
えば各種のアシル化剤あるいはシリル化剤と反応させる
ことによって達成される。

化合物３はアルカリ加水分解、トリフルオロ酢酸等の酸
による加溶媒反応、または接触還元等の通常用いられる
カルボン酸の脱保護反応によって得ることができる。

化合物４は化合物３より特開昭５７−１６７９６４号公
報に記載の反応あるいはへテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅ＊　）第１４巻、第１３０５〜１３０６頁
（１，，９８０年）に記載の反応を利用して得ることが
できる。

さらに化合物５は化合物４をテトラヘドロン・レターズ
第３１〜３４頁（１９８０年）に記載されているごとく
、例えばカルボキシベンゼンスルホンアジド等のジアゾ
化剤と塩基の存在下で反応させることによって得ること
ができる。

以上のようにして得た化合物５は不活性溶媒中硝酸第二
セリウムアンモニウム（Ｃｅｒｉｃ　Ａｍｍ−ｏｎｉｕ
ｍ　ｎ１ｔｒａｔｅ）を用いＤＡＭ基の酸化的除去反応
に付すことによって化合物６へ導くことができる。

さらに化合物７は化合物６をテトラキスアセテートリロ
ジウム等の金属塩触媒の存在下、または光反応によって
閉環反応に付すことによって得られる。

最後に一般式［ＩＩａ）で表わされる原料化合物は化合
物７を不活性溶媒中、塩基の存在下でジフェニルホスホ
リルクロリドと反応させることによって得ることができ
る。

通常カルバペネム誘導体の製造にあたっては化合物ｌよ
り原料化合物（ＩＩａ）を製造し、そのまま単離するこ
となく各種のメルカプタン類と反応させることによって
得ることができるが原料化合物〔■３〕を一度単離し、
その後メルカプタン誘導体（ＩＩＩ）との反応を行い一
般式［ＩＶ）で表わされる化合物を得ることもできる。

光学活性な反応性エステル、例えば〔■１〕を所望する
場合には、原料となるβ−ラクタム誘導体（Ｃ）におい
て対応する立体配位を有する異性体を用いることにより
、上記反応と同様にして得ることができる。

一方、原料メルカプタン（Ｉ［）は各種の方法１こよっ
て製造することが可能であるが、例えば以下に示す方法
によって、トランス−４−ヒドロキシ−し−プロリン８
を原料化合物として２′ｓ配位を有するメルカプタン（
ｎａ　）　、　（ｍｂ〕を製造することができる。

（３３） ［Ｉ［［＆） （３５） 表８ （Ｉ［Ｉｂ） （３６） 〔式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ７は前述と同じ意味を有す
る。Ｒ８はアミノ基の保護基を示し、ｋｇはチ５オール
基の保護基を示す。〕人工程　一般によく用いられる各
種公知のアミノ酸のアミノ基の保護反応によって容易に
達成することができ、例えば塩基の存在下でアリールメ
チルオキシカルボニルクロリド等と反応させる方法、あ
るいはＳ−アシル−４゜６−シメチルー２−メルカプト
ピリミジン等を用いる方法等を挙げることができる。

Ｂ工程　カルボン酸よりエステルを得る各種の公知の方
法が可能であるが、例えば塩基の存在下でカルボン酸９
を各種のアルキルハライドあるいはアラルキルハライド
等と尋反応させることにより達成することができる。

Ｃ工程　水酸基を保護されたチオール基に変換する各種
の公知方法が可能であるが、たとえば水酸基の活性エス
テル体に誘導後、チオ酢酸、チオ安息香酸、トリチルメ
ルカプタン等の各種のチオ化試薬と塩基存在下で反応さ
せ（３８） ることに達成することができる。

また本工程はアルコール誘導体を）−リフェニルホスフ
ィン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中、チオ酢酸等のチオ
化試薬と反応させても得ることができる。

Ｄ工程　エステルをカルボキシル基に変換する各種公知
の方法が可能であるが、例えばアルカリ加水分解、ｌ・
リフルオロ酢酸、臭化水素酸等を用いる酸による方法、
または亜鉛を用いる還元的方法にＪ：って行うことがで
きる。

Ｅ工程　カルボン酸をアミド基に変換する各種の公知の
方法が可能であるが、例えばカルボン酸基をハロゲン化
剤、アシル化剤等によって、活性エステル誘導体とし、
一般式 〔式中、Ｒ４，Ｒ，は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるアミンと処理する方法によって達成される
。

Ｆ工程　各種公知のチオール保護基の脱保護法が可能で
あるが、例えばチオール保護基がアシル基である場合、
アルカリ加水分解等の方法によって除去することが可能
である。

Ｇ工程　水酸基をカルボニル基に変換する各種公知の酸
化反応が可能であるがたとえばアセトン中クロム酸−硫
酸等の酸化反応によって達成することができる。

■工程　カルボニル基を水酸基に変換する各種公知の還
元反応が可能であるが、たとえば水素化ホウ素ナトリウ
ム等で処理することにより化合物１０　と１０　の水酸
基の立体が異なる化合物１６　の混合物を得ることがで
きる。

なお、１０　と１６　の生成比は条件によって異なるが
、それぞれの化合物は再結晶、クロマトグラフィー等の
精製により単一化合物として得ることができる。

４位水酸基の異性化は上記ＧおよびＨ工程を経て達成す
ることができるが、次に述べる■およびＪ工程を経る方
法によっても達成することができる。

Ｉ、Ｊ工程　アルコール誘導体をトリフェニルホスフィ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中でギ酸と反応させホル
ミルオキシ誘導体２０　とした後、アルカリ加水分解等
の方法によりホルミル基を除去することによって達成す
ることができる。

Ｋ工程　一般によく用いられる各種公知のアミノ基の脱
保護法が可能であるが、例えばトリフルオロ酢酸や臭化
水素酸等の酸を用いる方法、亜鉛やりチウム−液体アン
モニア等を用いる還元的方法、あるいは接触還元等によ
って達成することができる。

また２１　Ｒ体のメルカプタン〔■〕の製造にあたって
は原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリ
ンを用い前述の２′Ｓ体の製造法に準じて、すなわち、
２７３体の製造で述べた諸反応を組合せることによって
製造する（４１） ことができる。

本発明の前記一般式ＣＩ）で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物のうちに工、Ｒ２およびに２゜が水素原子で
ある化合物は、スタフィロコックスやオウレウス自スタ
フィロコッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカ
ス・パイロジェンス、ストレプトコッカス・フェカーリ
スなどのダラム陽性菌、エシェリキア・コリ、プロテウ
ス・ミラビリス、セラシア・マルセッセンス、シュード
モナス・エルギノーザなどのグラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有し、抗菌剤
として有用な化合物である。さらに、β−ラクタメース
産生菌に対してもすぐれた抗菌活性を有する特徴のある
化合物である。またその他の本発明化合物は、上記のよ
うな抗菌作用を示す化合物を合成する上で重要な合成中
間体である。

また本発明化合物は、各々の化合物によって異なるが、
一般的に物理化学的安定性も高く、水への溶解性にもす
ぐれているということも特（４２） 徴として挙げることができる。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロッズ剤等による経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉的注射、直腸投与などによる非経口投与があげら
れる。

投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日約２００〜３００
０　ｍｆを１回または数回に分けて投与する。必要に応
じて減量あるいは増量することができる。

また、本発明化合物は必要に応じてｚ−７−（Ｌ−アミ
ノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−へプデノイ
ン酸ナトリウム等のジペプチダーゼ阻害剤（特開昭５６
−８１５１８号公報記載の化合物群）と組合せて投与す
ることができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

なお以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次
のとおりである。

ＰＮＺ　：　ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＭＺ　；　ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＭＢ　：　ｐ−メトキシベンジル基 ＰＮＢ　：　ｐ−二トロベンジル基 Ｐｈ：フェニル基 ＡＣニアセチル基 Ｍｓ　：メタンスルホニル基 【Ｂｕ　：　ｔ−ブチル基 Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 実施例１−１ ａ）　（ｓＲ＋ｅｓ＋５Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（６１０■）を乾燥アセトニ
トリル（２５ｄ）にとかし、窒素気流中、水冷下にジイ
ソプロピルエチルアミン（１５５１Ｉｖ）を加え、次ｔ
、ｌ’［２ｓ。

４３］１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−カルバモイル−４−メルカプトピロリジン（３３０
■）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留
去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによ
り精製しく５Ｒ，６（４５） Ｓ、、　ＱＲ、２’Ｓ　、　４’Ｓ　）−Ｐ−ニトロベ
ンジル−３−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ］−６
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレ−）（６００■）を
得た。

ＩＲＮｕ”’　：　３４２０　、１７８５　、１７４２
　。

ａｘ １７１０　、１６７７　、１５１０　。

１３４２　、１２５５ ｍ、Ｐ、　１３８〜１４２℃ 〔α）、　＋４４．４°（ｃ＝０．１０５　、　ＤＭＦ
）ｂ）　（５Ｒ，６５，８Ｒ，２’Ｓ、４’５）−Ｐ−
ニトロベンジル−３−（４−（１−Ｐ−二トロベンジル
オキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジニルチ
オ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ（
４６） ルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３１２，０〕ヘ
プト−−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（
２３４ｗｌｉ）をテトラヒドロフラン（４６ｔｄ）にと
かし、モルホリノプロパンスルホン［１［ｆｒ液（ｐＨ
＝　７．０　。

２３−）及び酸化白金（７１１１９）を加え、３．５気
圧の水素圧下４時間水素添加した。触媒を沖過した後減
圧下テトラヒドロフランを留去し、析出した不溶物を洲
去し、ｒ液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２
０Ｐ）に付すと、水で溶出される部分から（５Ｒ，ＢＳ
、８Ｒ，２’Ｓ、４’５）−３−（４−（２−カルバモ
イル）ピロリジニルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

ＵＶλＨ２０：　２９７ ａｘｎｍ ＩＲＫＢｒ（Ｃ１Ｋ　”）　：　１７５２　、１６８７
　、１５９５　、１３８５ａｘ （４７） ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ）。

２゜０〜２．１５（ＩＨ，ｔｆｍ）、２．８３〜２．９
８（ＩＨ？ｍ）　、３．１７（２ｔ（、ｄ、Ｊ＝９Ｈ１
）　。

３．３２〜３．４２（２Ｈ，ｍ）　、３．７１〜３．８
０（１Ｂ、ｍ）　、３．ｇＢ（ＩＨ，ｑｕｉｎｔｅｔ　
。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、４．１３〜４．３２（ＩＨ，ｍ）　。

４．４１　（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝８．５Ｈ２）〔α〕９°
−２５°（ｃ　＝Ｏ−０５ｔ　Ｈ２Ｏ）実施例１−２ ｕ）　（５Ｒ、６Ｓ　、１３Ｒ）−ｐ−二トロベンジル
−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）（４８） −６−（１−１１−二トロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔ａ、２．ｏ〕−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（１５
２１Ｉｇ）とＣ２Ｂ　、　４．１）−１−１１−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル−４−メ
ルカプトピロリジン（７２１１ｇ）を用い実施例１−１
　（ａ）と同様の方法により（５ｉＬ、６８゜８　Ｒ、
２’８　、４’ＩＬ　）　−ｐ−二トロベンジル−８−
（４，−（１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル−
２−カルバモイル）ピロリジニルチオ）−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ（８、２、Ｏ）ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（９５岬）を得た。

１Ｂ４５．１２６０．１１８Ｏ ＮＭＲδ（ＱＤＣ！１８）　：　１．４８　（８Ｈ、ｄ
　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）（４９−１） ８．２２（２Ｈ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝９．ＱＨｚ）６．２６
　（４）１．８　）　、　５．２５および５．４６　（
２Ｈ。

ＡＢｑ　、　Ｊ　＝　１４Ｈｚ　）　。

７．５０．７．５４および７．（ｊＱ　（ｅａｃｈ　２
Ｈ、ｄ　。

Ｊ　＝：９．Ｑ）（７，）　。

８．１８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０）ＩＺ）。

８．２１　（２Ｈ，、ｄ　、　Ｊ　＝＝：９．ＱＨ２）
〔α）”＋８７．８°（Ｃ＝０．２４４．アセトン）■
） １））　（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’Ｓ、　４’Ｒ）　−
ｐ−ニトロベンジル−８−（４−（１−Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジニ
ルチオ）−６−（１，−ｐ−二トロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（８，２，０
）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（８２１１ｊｌ）を用い、実施例１−１（１））と同様
の方法により（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’８゜４’Ｒ）−
８−（４−（２−カルバモイル）ピロリジニルチオ’］
　−６（１−ヒドロキシエチル）−１−アサビシクロ（
８、２。

（４９−２） ０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得
た。

ＵＶ　ＩＩ■２０；　２６Ｂ ａｘｎｍ 実施例１−３ リ　（５Ｒ，６８，８Ｒ）　−Ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフェニルホスホリルオキシ）−・６−（１−ｐ−
ニトロヘンシルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（１２１■）と（２Ｒ，４
Ｓ）−１−Ｐ−ニトロベンジル（５０） オキシカルボニル−２−カルバモイル−４−メルカプト
ピロリジン（５７■）を用い、実施例１−１　（ａ）と
同様の方法により（５Ｒ１６Ｓ　、８Ｒ，２’Ｒ，４’
５）−Ｐ−ニトロベンジル−３−［４−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロ
リジニルチオ］−６−（１−ｐ−ニトロヘンシルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２
，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ー）（９５■）を得た。

ｉ１ｍ ＩＲ（ＣＩ＋　１）　：　１７７５　、１７５０　、１
７００　。

ｍａｘ １５２０　、１３４５　、１２６０　。

１８Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＱ／３）　：　１，４Ｂ（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ）　。

３．２６（２Ｈ，ｂｒ、ｄ　、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、５
．２５（４Ｈ。

ｓ）、５．１８および５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝
１４Ｈｚ）　、７．４９．７．５３および７．６２（ｅ
ａｃｈ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）　、８．１７（４
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、８．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８．５Ｈ２）（５１） 〔α〕。＋４３．７°　（ｃ＝０．３５３　、アセトン
）ｂ）　（５Ｒ，（３８，８Ｒ，ｊ’ｌｔ、４’８）−
ｐ−二トロベンジル−３−［４−（１−ｐ　−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジ
ニルチオ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３゜２．０
〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（９５■）を実施例１−１（ｂ）と同様の方法により（
５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’５）−３−（４−（２
−カルバモイル）ピロリジニルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

ＵＶＨ２Ｏ：　２９７ ｍａｘ　ｎｍ 実施例１−４ （５２） す（５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ）　−Ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフェニルホスホリルオキシ）−ｅ−（ｉ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３゜２．０〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（５３■）と（２Ｒ，４Ｒ］
−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カル
バモイル−４−メルカプトピロリジン（２５■）を用い
、実施例１−１　（ａ）と同様の方法により（５Ｒ，６
Ｓ　、３Ｒ，２’Ｒ，４’Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−
３−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ）−６−（５３
） （１−１１−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）＝１−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレート（４５”Ｗ）を
得た。

ＩＲ”ｍ（ｃｉ’）　：　１７８０　、１？４５　、１
７００　。

ｍａｘ １６１０　、１５２０　、１４００　。

１３５０　、１２６０　、口ｚＯ ＮＭＲδ（ＣＤＣ／３）　：　１．４Ｂ（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−６Ｈ２）。

３．１９（２ＩＩ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、３．４４（Ｉ
Ｈ；ｄｄ。

Ｊ−２，５および７−５”　ｚ　）　＊　５−２５　（
４Ｈ＋　’　）　。

５．２３および５．４２（２）（、Ａｎ（１，Ｊ−１４
Ｈｚ）　。

７．４７．７．５２および７，６Ｑ（ｅａｃｌｉ２）Ｉ
、ｄ。

Ｊ−８，５Ｈｚ）　、８．１６（４Ｈ，ｄ、Ｊ−８，５
”）　ｔ８．１９（２Ｉ（、ｄ、Ｊ−３，５１（ｚ）〔
α）、　＋５７．６°（ｃ＝０−２７Ｌアセトン）ｂ）
　（５ｖＬ＊６Ｓｔ８Ｒ＋２”、４′Ｒ）　Ｐ−二トロ
ベンジル−３−（４−（１−Ｐ　−ベンジルオキシカル
ボニル−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ）−６−
（１−ｐ（５４） □−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレート（４５■）を実施例１−
１　（ｂｌと同様の方法により（５Ｒ＋　６８　ｒ　８
　Ｒｌ　２’　Ｒ。

４’Ｒ）−３−（４−（２−カルバモイル）ピロリジニ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ（３，２゜０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸を得た。

ＵＶＨ５！０：　２９７ ｍａｘ　ｎｍ 実施例１−５ （５Ｒ８、Ｑ　ＳＲ、ＢＲｓ　）−ｐ−二トロベンジル
−３−（ジフェニルホスホリルオキシ”）−６−（１−
Ｐ−二トロベンジルオキシ力ルポニルオキシエチル）−
１−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレー１−（８０りを上述ａ）
と同様に処理することにより（５Ｒ８，１３（５５） ＳＲ，８Ｒ８）−ｐ−二トロベンジル−３−（４−（１
−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモ
イル）ピロリジニルチオ）−６−（１−ｐ−二トロベン
ジルオキシ力ルポニルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ（３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボキシレー１−（６５■）を得り。

ＩＲ”’ｍ（ＣＩ　”）　：　１７７Ｂ　、　１７４０
　、１６９０　。

ｍａｘ １５１０　、１３４０　、１２５Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ３）　：　１．４７（３Ｈ，ｄ＠Ｊ
−８，５Ｈｚ）。

３．２０（２１（、ｂｒ、ｄ、Ｊ−８，５）Ｉす、５．
２４（４Ｈ，ｌ）　。

５．１６および５．４４（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ＝１３Ｈ
り　。

７．４６（２Ｈ，ｄ　、Ｊ−９、ＱＨｚ）　、７．５２
（２Ｈ，ｄ　。

Ｊ−９，ＱＨｚ）　、７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９，Ｑ
Ｉ（ｚ）　。

８．１３（２１１，ｄ　、Ｊ−９，Ｑｔｉｚ）　、ｓ　
、１５（２Ｈ，ｄ　、Ｊ−９、ＯＨり　、８．１９（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）更に（５ｉｔｓ　、　６ＳＲ
、８Ｒ５）　−ｐ−二トロベンジル−３−（４−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイ
（５６） ル、）ピロリジニルチオ）−６−（１−ｐ−二トロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ（ａ　＝　２　＠　０　）ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（２０■）を上述ｂ）と同様
の処理によって（５Ｒ８，６！ｌ！Ｒ，８Ｒ８）−３−
（４−（２−カルバモイル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２
，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を
得た。

ｕｙλ１１２０：２９７ ｍａｘ　ｎｍ ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２４　（３Ｈ、ｄ　、Ｊ
＝７−　ＯＨｚ　）２．１５（２Ｈ，ｍ） ２．９７（２Ｈμ＊　Ｊ＝’ｌ　、　ＯＨｚ　）４．１
９（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．０および１３、ＱＨｚ） ４．４２（ＩＨ，ｄｔ　、Ｊ＝３．０および８．５Ｈｚ
） ＩＲＫＢｒｃｍ−１３４００、１７５０、１６８２、１
５８０ａｘ （５７） 実施例２−１ リ　（５に、６８．８Ｒ）−Ｐ−ニトロベンジル−３−
（ジフェニルホスホリルオキシ−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（１２２■）を乾燥アセトニトリ
ル（ａｍｚ）にとかし、窒素気流中、水冷下にジイソプ
ロピルエチルアミン（３１■）を加え、次いで（２ｓ。

４８）−１−ｐ−二トロベンジルオキシヵ（５８） ルボニルー２−ジメチルカルバモイル−４−メルカプト
ピロリジン（６０■）を加え、そのまま１時間攪拌した
。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにより精製し、（５Ｒ、４３Ｓ　、　ｆ
３　Ｒ、２’　Ｓ　、　４’　Ｓ　）　−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルカルバモイル）ピロリジニルチ
オ）−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（９
５ＸＩｌｆ）を得た。

ＩＲ”１ｆ”　（ｃｍ−１）　：　１７８０　、１７４
５　、１７０５　。

ａｘ １６５０　、１６０５　、１５１５　。

１３４２　、１２５７ ＮＭＲδ（ＣＩ）ＣＩ！３）　：　１．４９（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．９９（３Ｈ，８）　、３．１１（３Ｈ，８）　。

（５９） ５．２５（４Ｈ，ｌ）　、５．２３および５．４６（２
Ｉ（。

ＡＲｑ　ｌ　Ｊ＝１４Ｈす、７−５３（４Ｈ１’　ｔＪ
＝８．５Ｈｚ）　。

７．６２（２Ｔ−Ｉ、ｄ、Ｊ＝８．５１１り　。

８．１８（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）〔α）、＋７．
７°（Ｃ＝０．３０３　、アセトン）ｂ）　（ｓｉｔ、
ａｓ、ｓＴＬ、２’ｓ、４’５）−Ｐ−ニトロベンジル
−３−（４−（１−Ｐ　−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−ジメチルカルバモイル）ピロリジニルチオ〕
−〇−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（９５■）
ヲシオキサン（２０ｍ／）に溶かしモルホリノプロパン
スルホン酸緩衝液（ＰＨ＝７−０　、１０ｎ／）及び酸
化白金（３５■）を加え３．５気圧の水素圧下６．５時
間水素添加した。触媒を沖過した後、減圧下ジオキサン
を留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し水層を再度減圧下
有（６０） 機溶媒を留去し、残液をポリマークロマトグラフィー（
ＣＨＰ−２０Ｐ）　に付すと水で溶出される部分から（
５Ｒ１６Ｓ、８ＲＩ２’Ｓ　、　４’Ｓ　）−３−［４
−（２−ジメチルカルバモイル）ピロリジニルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３
，２、Ｏ）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン
酸を得た。

ＩＲｌｎａｘｃｓ−１：　１７５５　、１６２７　、１
３９３　、１２５２　。

１３Ｏ ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６
，４）、１．８１〜１．９６（ＩＨ，ｍ）　、２．９６
（３Ｈ，Ｓ）　、３０３（３Ｈ。

１）　、３．１４〜３．２０（３Ｈ，ｍ）　、３．３１
〜３．４１（２Ｈ，ｍ）　、３．６２〜３．７２（ＩＨ
，ｍ）　、３．９０〜４．００（ＩＨ，ｍ）　、４．１
４〜４．２６（２Ｈ、ｍ）　。

４．６３（ＩＨμ＊　Ｊ＝８−　ｓＨｚ）（６１） 実施例２−２ リ　（５Ｒ２６Ｓ１８Ｒ）−Ｐ−ニトロベンジル−３−
（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−二ト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレー）（１２９１＋９）と（２８，４Ｒ
）−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジ
メチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン（６７
■）を用い実施例２−１　（ａ）と同様の方法により（
５Ｒ，６Ｓ　、８に、２’Ｓ　、４’Ｒ）−Ｐ−（６２
） ニトロベンジル−３−（４−（１−Ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイル）ピロリ
ジニルチオ〕−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，
０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（４０η）ヲ得り。

１６５０．１５２０．１４００　。

１３４５．１２６０．１１３Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ！３）　：　１．４８（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）。

２．９６（３Ｈ，Ｓ）、３゜１２（３Ｈ，ｓ）、５゜２
２（４Ｈ。

１）、？、４４，７．５０および７．５Ｂ（ｅａｃｈ２
Ｈ。

ｄ　、Ｊ−８，５Ｈｚ）　、ｓ　、１７（６Ｈ，ｄ　、
Ｊ＝８．５Ｈｚ）〔α）、＋３１．１°（ｃ＝０．１９
３　、アセトン）ｂ）　（５Ｒ，６３，８Ｒ，２’Ｓ＊
４’Ｒ）−Ｐ−二トロベンジル−３−（４−（１−Ｐ　
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルカル
バモイル）ピロリジニルチオ〕（６３） −６−（］−ｐ−二トロベンジルオキシヵルボニルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（４０■）
を実施例２−１　（ｂ）と同様の方法により（５Ｒ９Ｏ
５，８Ｒ，２’Ｓ　、４’Ｒ）−３−（４−（２−ジメ
チルカルバモイル）ピロリジニルチオ］−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘ
プト−２−エンー７−オン−２−カルボン酸を得た。

ＵＶ■（２０：　２９７ ａｘｎｍ 実施例２−３ ａ）　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−Ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレート（６１■）と［２Ｒ＋　４５）
　ｓ　ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメ
チルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン（３１ｗ
１）を用い、実施例２−１　（ａ）と同様の方法により
　（５Ｒ＋６８　＋８Ｒ＋２’Ｒ＋４’Ｓ）　−ｐ−ニ
トロベンジル−３−（４−（１−ｐ　−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイル）ピロリ
ジニルチオ〕−６−（１−ｐ−二トロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（１，２，
０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（３７Ｗ９）ヲ得（６５） １６５０　．１５２０　．１４００　。

１３４５　．１２６０　．１１３Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣｒ、）　：　１．４９（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．５Ｈ２）。

２゜９Ｂ（３１（，６）、３゜１６（３Ｈ，８）、５゜
２７（４１１゜ｍ）、５．１９および５．４７（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）　、７．５０．７　＊５５．７
．６４（ｅａｃｈ２１１．ｄ　。

Ｊ−１３，５Ｈｚ）　、１３ＪＱ（４ｆ（、ｄ、Ｊ＝３
，５）１ｚ）　。

８．２２（２ｔ−ｉ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）［α］、＋
２６．８°（ｃ＝０．２４３＊アセトン）ｂ）　（”’
＋６５＋８に＋２′に＋４’）　Ｐ−ニトロベンジル−
３−（４−（１−Ｐ　−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ジメチルカルバモーイル）ピロリジニルチオ〕
−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ力ルポニルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（３７７ｎ
Ｉｉ）を実施例２−１　（ｈｌと同様の方法により（５
Ｒ１６Ｓ　、　８Ｒ、２’Ｒ、４’３　）−３−［４−
（２−ジメチルカルバモイル）ピロリジニルヂ（６６） オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロ〔３，２，ｏ〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸ヲ得り。

ＵＶｍ代ｎｍ　”　２９７ 実施例２−４ リ　（５Ｒ、６Ｓ　、　８Ｒ）　−ｐ−二トロベンジル
−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−ＣＩ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ（３，２，０）−ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレート（７６！１ｖ）（６７） と（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ジメチルカルバモイル−４−メルカプトピ
ロリジン（３９■）を用い、実施例２−１　（ａ）と同
様の方法により　（５Ｒ，６５，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｒ
）　−Ｐ−二トロベンジル−３−（４−（１−ｐ　−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルカルバモ
イル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−Ｐ−＝）ロベン
ジルオキシヵルボニルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボキシレート（３５１９）を得た。

Ｒｆｉ１ｍ ｎ１□（Ｃ１ｌ　１）　：　１７７５　、１７４５　、
１７０５　。

１６５０　、１５２０　、１４４０　。

１３４２　、１２６０　、１１２Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣｔｓ）　：　１．４９（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．５Ｈり。

２．９８（３Ｈ−）、３．０９（３Ｈ，Ｉ）、５．２５
（４Ｈ。

１）、５．２６および５．４４（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝
１４Ｈり　、８．．２０（６Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８．５Ｈｚ
）（６Ｂ） 〔α斥°＋２３゜３°　（Ｃ＝０．３２９　、アセトン
）ｂ）　（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｒ）−Ｐ−
ニトロベンジル−３−（４−（１−Ｐ　−二トロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイル）ピロ
リジニルチオ〕−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（３，２
，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ート（３５■）を実施例２−１　（ｂ）と同様の方法に
よって（５Ｒ１４１，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｒ）−３−（
４−（２−ジメチルカルバモイル）ピロリジニルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（
３，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸を得た。

”ｍ浄ｎｍ　”　”９７ 以下実施例１および２と同様にして各々（６９） 対応するメルカプタン誘導体より以下の化合物を得た。

参考例１−１ ＨＩ ＮＺ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６，５５ｇ
）、トリエチルアミン（７，５ｔｎＬ　）を水（１５ｍ
ｌ）に溶解させ、これに室温で５−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−４゜６−ジメチル−２−メルカプト
ピリミジン（１５，９５ｆ）のジオキサン（８５ｍＬ＞
溶液を滴下し、そのまま室温で１．５時間攪拌し、−夜
装置した。反応液に水冷下２Ｎ−水酸化ナトリウム（８
０ｍＬ）を加えエーテルで抽出、エーテル層をＩＮ−水
酸化すトリウム（２０ｍＬ　）で洗浄後アルカリ水層を
合わせ、２Ｎ−塩酸水（１００ｍ、ｌ　）を用いて塩酸
酸性とし、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を２Ｎ−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し７
、得られる粗結晶を酢酸エチルでリハルプ精製してトラ
ンス１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。

ｍ、ｐ、　１８４．８〜１Ｂ５．５°ＣＩＲＮｕ　Ｊ　
０１　（＝−１）：　８８００（ｂ、）　、　１７Ｂ８
　、１６６０　。

ｎａｘ １６０５　、１５２０　、１Ｂ４０　、１２０５　。

１１７２　、１０７０　、９６５ 参考例１−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５，Ｏｇ））リ
エチルアミン（１８，５ｍｌ　）を乾燥ジメチルホルム
アミド（１５゜７０°Ｃで１０時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル（５００ｍｊ）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去１７残渣をエーテルから結晶化し、トランス−
１−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステ
ルヲ得り。

ｍ、ｐ、８８−８５°Ｃ １Ｂ４Ｏ、１２４５、１１６０ 参考例１−８ トラン７、−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（８，６ｇ）、トリフェニルホスフィン
（７，８６Ｆ　）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｚ
、）に溶解（８０） し、水冷、窒素気流ト、ジエチルアゾジカーボネ−１−
（５，２２ｇ）の乾燥テトラヒドロフランＣ５ｍｔ＞溶
液を滴下しそのまま３０分間攪拌した後、チオ酢酸（２
，２８ｆ）を滴下し、水冷下１時間、その後室温で８時
間攪拌し、反応液を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｉ）−プロ
リン−ｐ−メトキシベンジルエステルヲ得た。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｒ（ｃｍ　）　：　１７４０（ｓｈ）、　１７１５　
、１５２０　。

ａｘ １４０５　、１８４８　、１１２Ｏ ＮＭＲａ（（３ＤＯｔｓ　）：　２．８１　（８［、ｓ
　）、Ｂ、７９（８Ｈ、８）、５．１０（２Ｈ，８）、
５．２４　（２Ｈ、ｓ　）７．４９　（２Ｈ、ｄ　、　
Ｊ＝９．０Ｈｚ　）８．１８　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝ｇ
、ＱＨｚ　）参考例１−４ （ａ　１　Ｓ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−Ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（９，７６１）、アニソール（４，８２ｆ）
をトリフロロ酢酸（８５ｍ／−）とともに８０分室温で
攪拌。

減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、シス−１−（ｐ−二ｌ、ロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。

ｍ、ｐ、１０７−１０９°Ｃ Ｎ１ｌ　’　ｏ　ｌ　−１ １Ｒ’　（ｔｙｎ　）：１７２５．１６８５．１６６０
（ｓｈ）　。

ａｆ １Ｂ４０　、１１８０　、　ｉｔｔ。

参考例１−５ シ：）、１　（Ｔ’−二トロペンジルオキシカルボニル
）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（１８０ｖ）を乾
燥テトラヒドロフラン（２ｍｔ）にとかし、ジメチノ１
アミン塩酸塩（４８ｓｖ）、Ｎ　、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン（７８Ｗ）、ジシクロへキシルカルボジイミド
（１５２−ｒ）を順次加え、−夜攪拌した。

不溶物を枦去し、涙液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、
水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣を、シリ
カゲルクロマトグラフィーに付しく２８．４８　）−１
−（Ｔ）−二トロベンジルオキシカルボニル）−２−ジ
メチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジンを得
た。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｒ（ｃｍ　）：　１７０５．１６５０．１５１５．１
４００　。

ａｘ １８４０．１１０５ ｌ１０５Ｎ　（ＯＤＣＬｓ）　：　２．８２（８Ｈ，ｓ
　）、２．９７（８Ｈ，ｓ）８．１１（８ＩＩ、８）、
５．２Ｈ２Ｈ，ｓ）８．１８　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ−６
，５Ｈｚ　）〔α〕　−１−１２１°（ａ＝ｏ、８Ｔ９
アセトン）参考例１−６ （２８，４８）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−ジメチルカルバモイル−４−アセチルチ
オピロリジン（４０Ｔｑ）をメタノール（４ｍｔ　）に
とかし、ＩＮ−Ｎａ囃ＩＴ　（０，１ｍｌ　）を室温１
５分間攪拌した。ソノ後Ｉ　Ｎ−Ｉ（Ｏｔ（０，１１ｍ
ｌ　）を加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エチルで希釈
し、（８４） 水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去しく２８．４８）−１−（
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチル
カルバモイル−４−メルカプトピロリジンを得た。

１８４０　、１１６５　、１１０５　。

ＮＭｍａ（（３ＤＯ１Ｂ）：　１．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈ２）、２．９７（８Ｈ，８）、８．０８　（８Ｈ
，ｓ　）、５．１９（２１（、ｓ）、 ７．４８　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９．Ｈｚ　）、８．１
５（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　）以下参考例１−５と同
様にして各々対応するアミンを用いて以Ｆのチオアセテ
ートを得た。

ＮＺ 参考例２−１ トランス−１−（ｐ−二トロベンジルオキシ力ルボニル
）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン８．１０ｆ、トリエ
チルアミン１．１０ｇを乾燥テトラヒドロフラン４０　
ｍｌ　に溶解させ、−２５°Ｃ〜−８５°Ｃでクロロギ
酸エチル１．２゜ｆの乾燥テトラヒドロフラン１０　ｍ
Ａ　溶液を滴下し、そのまま６０分攪拌後−２５°Ｃ〜
−４０°Ｃで濃アンモニア水１０　ｍＬ　を滴下した。

徐々に室温まで昇温しさらに１時間攪拌後減圧下に反応
液を濃縮した。残渣に水２０　ｍＡとエーテル５０　ｍ
ｌ−を加え水冷後得られる白色結晶を枦取し、冷水と冷
エーテルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−（ｐ
−二トロベンジルオキシ力ルボニル）−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンアミドを得た。

ｒｎ、ｐ、　１６８．８〜１６４．０’０■Ｒ”””（
ａｔ＋　’　）　：　８４６０　、８８７０　、８２０
０　、１６８７　。

ａｘ １６４０．１６２１　．１５Ｂ９　、［１４１。

１１８０．１０７８ 参考例２−２ １〜ランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド２．８２ｆ
、）リエチルア疋ン１．６７ｆの乾燥テトラヒドロフラ
ン４０　ｍｌ　！ＩＩＡ濁液に室温でメタンスルホニル
クロライＦ　１．８９ｆの乾燥テトラヒドロフラン１０
　ｍｌ溶液を滴下し、１時間撹拌後反応液を減圧下に濃
縮した。残渣に水ＲＯｍｌとエーテル８０　ｍｌを加え
水冷後得られる白色結晶を押収し、冷水及び冷エーテル
で順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオ
キシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。

ｍ、ｐ、１４９．５−１５１°Ｃ 参考例２−８ ５０％水素化ナトリウム８７４岬の乾燥ジメチルホルム
アミド１８　ｍＡ懸濁液に窒素％　流下チオ酢酸６４ｆ
／ｙの乾燥ジメチルホルムアミド１４ｍＡ溶液を加え、
室温で２５分間攪拌し、この溶液にヨウ化ナトリウム９
７５岬ヲ加え次いでトランス−１−（ｐ−ニトロヘンシ
ルオキシカルボニル）−４−メタンスル（９０） ホニルオキシーＬ−プロリンアミド２．５２ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド１２　ｍｌ溶液を加え７０′Ｇで６
時間加熱攪拌した。反応液を冷食塩水にあけベンゼン抽
出、抽出ｉヲ１．０％亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩
水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結晶
をテトラヒドロフランとベンゼンの混合溶媒でリパルプ
精製してシス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−チオアセトキシ−Ｔ、−プロリンアミドを
得た。

ｍ、ｐ、１６８．５−１６９．５″Ｃ １６８８、１５１０、１８８０、１１００Ｃａ　）ｎ　
２　Ｂｏ（Ｑ−０−８８４、ＤＭＦ）参考例２−４ （９１） （２８、４８）−１−（１）−二トロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−カルバモイル−４−アセチルチオビロ
リジン（９５０１ａｉ）をメタノール（９５ｍｔ）にと
かし、アルゴン気流中ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（
２，５９）ｌ＋／−）を室温で加えそのまま１５分間攪
拌した。反応液にＩＮ−塩酸水溶液（２，５９ｍｌ）を
加え、中和し、減圧下、メタノールを留去し、析出した
結晶をρ取、水洗することにより（２８，４８）−１−
（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−カルバ
モイル−４−メルカプトピロリジンを得た。

ｍ、ｐ　、１．５８〜１６２°Ｃ 参考例８−１ オキザリルクロリド（０，２ｍＡ　）の乾燥塩化メチレ
ン（５）ｎＬ　）溶液に−６０〜−７０°Ｃでジメチル
スルホキシド（０，８５ｍｌ　）の乾燥塩化メチレン溶
液（１ｍｌ　）を滴下し、１０分後、）・ランス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシ−２−プロリン　ｐ−メトキシベンジルエステル（
８６０＝ｖ）の乾燥塩化メチレン溶ｉ（１０ｍｌ　）を
−５０°Ｃ以下で滴下し、１５分間攪拌した。次にトリ
エチルアミン（１，０１ｇ’）を滴下し、室温まで加温
、塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、芒硝乾燥
、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付＋、、ｔ−（ｐ−二トロベンジルオキし ジカルボニル）−４−オキソ−そ−プロリンＩ）−メト
キシベンジルエステル １８４５　、１２４５　、１１５５ ＮＭＪ１．δ（Ｃ１）Ｏｚａ　）　：　８．７８　（８
］Ｉ　、　８　）、８．９５（２Ｈ，ｓ）、５．０８（
２１１，８）、６．８５（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｉｆｚ）、８．１．２（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）参考例３−２ ■０ ハ ＮＺ ■−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル）−４−オ
キソ−Ｌ−プロリン　ｐ−メトキシベンジルエステル（
６５０ｗｑ）をエタノール（４Ｆｉｍｔ）にとかし、室
温で、水素化を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキ（９４） シート−プロリン　ｐ−メトキシベンジルエステルとト
ランス−１−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン　ｐ−メトキシベンジ
ルエステルを得た。

トランス体、　ＩＩＬ、ＮＭＲは参考例１−２の化合物
のスペクトルデータと一 致した。

１５１５　、１４０５　、１８５０　、１２５０　。

１１７０　、１１２Ｏ ＮＭＲδ（（］ＤＯｚａ　）　：　８．７８　（８Ｈ、
８）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ）、８．１２　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ−９Ｈｚ
　）参考例８−８ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、）
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンｐ−メトキシベンジル
エステル（６１０ｑ）を用いて、参考例１−８と同様の
方法によりトランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン　ｐ−
メトキシベンジルエステルを得た。

参考例８−４ ｆｊ ＮＺ ａ）　ｌ−ランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（１８０
ｒ）を用い、参考例１−５と同様の方法により〔２８，
４ＪＬ）−１−（ｐ−二トロベンジルオキシ力ルボニル
）−２−ジメチルカルバモイル・−４−アセチルチオピ
ロリジン（１００Ｉｉｖ）を得た。

１８４０　、１１１５ 〔α’：ｌ、＋８２．８°（０＝０．８７５．アセトン
）ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（８０岬）
を参考例１−６と同様の方法により〔２ｓ　、　４　Ｉ
ｔ　−）　−１−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−ジメチルカルバモイル−４−メルカプトピロ
リジンを得たｆｉｌｍ　−１ １ＩＬ　（ｔＹｎ）　：　１７００　、１６５０　、１
５１０　、１４２０　。

ｍ＆Ｘ １４００　、１８４０　、１１２Ｏ ＮＭｌｔδ（ＣＤＣｔｓ）：　１．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、２．９７（８ｆ（、ｓ）、８．１６（８Ｉ
Ｌｓ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、 ８．１６　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）参考例
８−５ Ｈ町 ＮＺ ａ）トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−ブロリン（１８０ｖ）
を用い、参考例１−７と同様の方法により〔２８，４Ｒ
）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−カルバモイル−４−アセチルチオピロリジン（１Ｂ２
ｑ）を得た。

１６８５　、１５１２　、１４８０　、１４００　。

１Ｂ４５．１１７５　、１１１５ （９８） 〔α）　＋７．８６°（０＝０．６２５．アセトン）ｂ
）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（１００ｖ）を
参考例１−６と同様の方法によりＣ２ｓ、４Ｒ）−１−
（１）−二トロペンジルオキシカルボニル）−２−カル
バモイル−４−メルカプトピロリジンを得た。

ＩＲ”ｍ（ｚ　’　）：　１７００　、１，６８５　、
１５１５　、１４８５　。

ａｘ １４００　、１８４２　、１１１８ ＮＭＲδ（ＯＤＯｚａ　’）　：　２．２６　（ＩＨ、
ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、 ８．１１　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）参考例
４−１ ＮＺ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考例１−１
および１−２と同様の方法によす得タシスー１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−
プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステル（１６６４）
ト、トリフェニルホスフィン（２０２■）全乾燥テトラ
ヒドロフラン（１，５ｍｌ）にとかし、次にギ酸（２７
＋ｖ）を加える。さらにジエチルアゾジカーボネー）　
（１８４”）を室温窒素気流下で加え、８０分攪拌後、
溶媒留去。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製シ、トラン
ス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ホ
ルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベンジルエ
ステルヲ得た。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｒ（ｃｍ　）　：　１７２０　、１５１５．１４０２
　、１８４２　。

ａｘ １２４５　、１１６５　、１１２Ｏ ＮＭＲδ（ＯＤＯｚａ）：　８．７６（８Ｈ，ｓ　）、
４．５０（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．１５（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．４１　（ＩＨ、ｍ）、
７．９７（１，１（、ｓ）参考例４−２ トランス−１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル−
４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ−メトキシベン
ジルエステル（２１５ｑ）をテトラヒドロフラン（１，
１ｍｌ　）にとかし、Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０１ｆ　水０．９
８ｍ１を加え、１０分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、飽
和食塩水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残渣を薄層クロ
マトグラフィーで精製し、トランス−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリ
ン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｒ（ｃｍ　）：　８４２５（ｂｒ）、　１７８５　、
１７０５　。

ａｘ １５１０　、１４００　、１８４０　、１２４０　。

１６２ ＮＭ’Ｒａ（ＣＤＯＬｓ）：２．８８（２Ｈ，ｍ）、８
．５８　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝３．５Ｈｚ　）、８．７
８（８Ｈ，８）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．０７（２
Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１８Ｈｚ　）、６．７８（２Ｈ，ｄ
　、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７７（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ
　）、８．００　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）
、８．０７（２１１Ｔ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｅｒｚ）参考例
４−８ ８ （１０２） ａ）ｌ、ランス−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステル （１１０ｍＦ）を用い、参考例１−８．１−４および１
−６と同様の方法により〔２Ｒ１４Ｒ〕−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイ
ル−４−アセチルチオビロリジンを得り。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｒ（鋸　）：　１７０５　、１６５０　、１５１５．
１４８５　。

ａｘ １８４０　、１１１５ 〔α）８０−７．８８°（ｅ−０，２１０、アセトン）
ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（４２りを用
い参考例１−６と同様の方法によりｌ１ｒ２１１．４Ｒ
〕−１−１）−二トロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジンを得
た。

ｆｉｌｍ　−１ 、ｆｌｌ、　（ｃｍ　）　：　１７１０　、１６６０　
、１５２５　、１４４０　。

１１１１Ｘ １Ｂ４７　、１１８０　、１１２２ （１ｒｌ　ｊｌｌ　） 参考例　４−４ ｈｒ　ｑ。

■ ＮＺ ａ）トランス−ｔ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステル （１１０ＴｍＩ）を用い、参考例１−８．１−４および
１−７と同様の方法により〔２Ｒ１４Ｒ）−１−Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル−４
−アナチルチオピロリジン４０キを得た。

１１０ 〔α）　＋８９．６°（（ン＝０．２９８　、　Ｉ）Δ
１．Ｆ）ｌ） １））上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（４０η）
を用い参考例１−ａと同様の方法により、〔２几、　４
　Ｒ’］　−１，−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル−４−メルカプトピロリジンを得
た。

ＴＨ梨”ｊ０’（ｃｍ　’　）：　８２００　、１７１
０　、１６５５　、１５１２　。

　ａｘ １８４０　、１１１５ 参考例５−１ ａ）シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（８００ｗｇ
）より参考例１−１．１−２゜１−８．１−４および１
−５と同様の方法により（２Ｒ，４８〕−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルカルバ
モイル−４−アセチルチオピロリジン（４５岬）を得た
。

１４００　、１８４５　、１１２０ （ａ〕−２９，６°（０−０，２１５，アセトン）１〕
）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（８０〜）を参
考例１−６と同様の方法により〔２Ｒ，４Ｓ〕−１−（
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチル
カルバモイル− た。

（１０６） 参考例５−２ １ｉ　ＰＮＺ ａ）シス−４−ヒドロキシ−１）−プロリン（８００ｗ
）より参考例１−１．１−２。

１−８．１−４および１−７と同様の方法により［２Ｒ
．４８’）−１−１）−二トロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル−４−アセチルチオピロリジン（
８２ｑ）を得た。

ｆｉｌｍ　−ｔ ＩＲ　（ｃｍ　）　：　１７０５（ｓｈ）、１６８５．
　１５２０。

ａｗ １４２５　、　１４０２　、　１８４２　、　１１２２
〔α〕，３０’　−６．９　２°（　Ｃ＝０．６　ｆ３
　５　、アセトン）ｒ１＾りＡ ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（６６■）を
参考例１−６と同様の方法によりＣ２Ｒ，４Ｓ　］−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモ
イル−４−メルカプトビロリジンを得た。

参考例６−１ トランス−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５０（ｌｖ）、！：Ｐ
−ニトロベンジルプロミド（８８８岬）を用い、参考例
１−２と同様の方法によりトランス−ｔ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−ブロリ
ンーｐ−ニトロベンジルエステルヲ得た。

（ＪＯｔｉ　−ｔ ＩＲ（ｃｍ　）　：　［８０（ｂｒ）　、　１７５０　
、１７０５　。

ａＸ １５２（１、１４２５、１４００、１８４２。

１６Ｏ ＮＭＲδ（ＯＤＣ！ｚａ）　：　２．２０（８１１，ｍ
）、８．６７（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ　）、４．６０　（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ
　）、５．１５（２Ｈ，８）、５．２８　（２Ｈ，Ａｌ
１ｑ　）、７．４７　（４Ｈ、（１、Ｊ　＝８．５Ｉ（
ｚ　）、８．１５　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　
）参考例６−２ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエ
ステルヲ参考例１−ａおよび１−６と同様の方法により
シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
メルカプト−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエステ
ルを得た。

ｆｉｌ■ｌ　−１ ■ル　（ｃｍ　）　：　１７００　、１６８５　、１６
００　、１５１０　。

ａｘ １４８０　、１４０（１，１８４０、１１０５参考例６
−８ ａ）シス−１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル−
４−メルカプト−Ｌ−プロリン（１１０） −ｐ−ニトロベンジルエステル（１１５Ｗ）を乾燥テト
ラヒドロフラン（８ｍ、／、）にとかし、トリエチルア
ミン（８０ｑ　）を加えた後、水冷下クロルギ酸エチル
（２８，５ｗ９）を滴下し、１０分間攪拌後、°酢酸エ
チルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥。溶
媒留去し、シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−工トキシカルボニルチオ−２−プロリン−ｐ
−ニトロベンジルエステル（１８Ｂ−ｖ）を得た。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｒ（ｃｍ　）：　１７５５　、１，７１０　、１６１
０　、１５２５　。

ａｘ １４０５　、１Ｂ５０　、１１６０　、１０１５　。

５０ ｂ）上記ａ）で得たエステル誘導体（１８８岬）をテト
ラヒドロフラン−水（１：１）混液（５ｍｔ　）にとか
し、ｌ　Ｎ　−ＮａＯＨ水（０，２６ｍＡ　）を加え、
室温で２．５時間攪拌後、ＩＮ−Ｈｏｔ　（０，８ｍｌ
、）加え、酢酸エチルで抽出水洗、芒硝乾燥後、溶媒留
去。残渣をシリカ（’＋　］　］　） ゲル薄層クロマトグラフィーに付しシス−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−４し −エトキシカルボニルチオー心−プロリンを得た。

１１６５　、１１４５ ＮＭＲａ　（ＣＤＣｚａ）：１．８０（８Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ　）、４．２８（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　）、
５．２４（２Ｈ，ｓ）、 ７．５０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、８．１７
（２Ｈ，ｄ、Ｊ工９Ｈｚ） ＮＺ ａ）シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−工Ｉ・キシカルボニルチオ−Ｌ−プロリン（７２１
Ｉｖ’）を乾燥テトラヒドロフラン（８ｍ１．）にとか
し、ｌ−リエチルア芝ン（４０ｑ）を加えた後、水冷下
、クロルギ酸エチル（４１−ｖ）を滴下し、１５分攪拌
後、メチルアミン（４０％）水溶液（１，５ｍ１）を滴
下し、更に１５分攪拌。

反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で洗浄し芒硝
乾燥。溶媒留去し、〔２Ｓ。

４８）−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−２
−メチルカルバモイル−４−工トキシカルボニルチオピ
ロリジンを得た。

１５２０　、１４２５　、１４０５　。

１Ｂ４５　、１１８０　、１１６Ｏ ＮＭＩＬδ（ＯＤＯｚａ）　：　１．８０（８Ｈ，ｔ　
、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８０（８Ｈ，ｄ　、Ｊ＝＝５Ｈｚ
　）、４．２７　（２ＺＴ　、　ｑ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　
）５．２２（２Ｈ，８）、 ７．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ８．１８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ） い　上記ａ）で得たメチルカルバモイル誘導体（８２ｗ
９）をメタノール、水（１：１）混液（４ｍＬ’）にと
かし、ｌ　Ｎ　−ＮａＯＨＯ，２５ｍｌ　を加えて、室
温、８０分攪拌後、ｌＮ−ＨｏＬ　０．２７　ｍＬを加
え、酢酸エチルで抽出し、水洗、芒硝乾燥後溶媒留去し
〔２８゜４８〕−１−ｐ−二トロベンジルオキシヵルボ
ニル−２−メチルカルバモイル−４−メルカプトピロリ
ジンを得た。

Ｎｕ　’　ｏ　ｌ　−１ ■几　’　（ｃｍ　）：　８２８０．１７１０．１６５
０　。

ａｘ １５１０　、１８４０　、１１６５ ＮＭＩＬδ（ＯＤＯｚａ）：　２．７９（８Ｈ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ　）、
５．２８（２Ｈ，ｓ）、 ７．５０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、８．２０
（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　）（１１４） 以下参考例６−４　ａ）と同様にして各々対応するアミ
ンを用いて、以下のチオカーボネートを得た。

１ ＮＺ 以下参考例１−６あるいは６−４　（ｂ）と同様にして
以下のメルカプタンを得た。

ＮＺ （１１７） ８４１− 参考例８−１ ａ）トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−フロリン（１０Ｆ
）と５−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−４，
６−シメチルー２−メルカプトピリミジン（２８，２ｆ
）を用い参考例１−１と同様の方法により・トランス−
１−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。

「ｉｌｍ　−１ １Ｒ（ｃｍ　）：　８４００（ｂｒ）、１６９２．１４
８０　。

ａｘ １Ｂ５５．１２４５　．１１７０．１１２２ＮＭＲδ（
ＯＤＯｚｓ）：　２．２Ｂ（２Ｈ，ｍ）、８．７３　（
８Ｈ、ｓ　）、５．００（２Ｈ，ｓ）、６．７８（２Ｈ
，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ　） ｂ）上記ａ）で得たプロリン誘導体（０，５７ｇ）とベ
ンジルアミン（０，２１５’！　）ヲ用イ、参考例２−
１と同様の方法によりトランス−１−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−ベンジル
プロリンアミドを得た。

ＩＲＮｕ”’（ｍ　’　）：　８８７５　、８８００　
、１６６５　、１２４８　。

ａｘ １１６５　、１１２０　、１１０２ ５Ｎ几δ（ＣＤＣｔｓ）：　８．７６（８Ｈ，ｓ　）、
４．８５（４Ｈ，ｍ）、４．９６（２Ｈ，！１）、 ６．７９　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、７．２０
（５Ｈ，Ｂ） Ｃ）上記ｂ）で得ｔ：ペンジルプロリンアミド（０，５
Ｆ）を用い、参考例１−８と同様の方法により（２８，
４１Ｊ　”３−１−ｐ−メト。

キシベンジルぢキシカルボニル−２−ベンジルカルバモ
イル−４−アセチルチオピロリジンを得た。

１１ＬＮ“１・＋０１（個−”　）：　１３２８０　、
１６９０　、１６７５　、１２４０ａｘ ＮＭＩＬδ（ＯＤＯｚａ　）：　２．２７（８Ｈ，ｓ　
）、８．８２（８Ｈ，Ｓ）、４．４２　（２Ｈ、ｄ　、
　Ｊ＝６Ｈｚ　）、５．０５（２Ｈ１ｓ）、 ６．８７　（２Ｉ（、ｄ　、　Ｊ　＝８Ｈｚ　）、７．
２８　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、７．２８ｒ５
Ｈ，１１） 参考例８−２ ＭＺ ■ ａ）（２８，４Ｓ　’］−１．−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル−２−ベンジルカルバモイル−４−ア
ナチルチオピロリジン（１’ｌ’１ｗｖ）とアニソール
（８６１１ｖ）をトリフロロ酢酸０．５　ｍＡ　にとか
し、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢
酸エチルで希釈、重曹水及び水で洗浄後、芒硝乾燥。溶
媒留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに
付し、〔２，ｓ。

４８〕−２−ベンジルカルバモイル−４−アセチルチオ
ピロリジンを得た。

１８５０　、１１２０　、９５Ｏ ＮＭＲａ　（ＣＤＯｔｓ　）：　２．２８　Ｃ８Ｈ，ｓ
　）　、　８．８８　（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ７．８２（５Ｈ，５） ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（４０岬）を
参考例１−６と同様の処理に付し、〔２８，４８）−２
−ベンジルカルバモイル−４−メルカプトビロリジンヲ
得た。

１５１０　、１１８２ 参考例９−１ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシ−２−アゼチジノン（７ｆ）を乾燥塩化メチ
レン（５０ｍｔ　）にトカシ、ジメチルホルムアＥ）’
（０，８ｍｔ　）を加えた後、氷冷Ｆオキザリルクロリ
ド（２ｍＬ　）を滴下し、室温で２時間攪拌した。

（１２Ｂ） 反応液を減圧下、濃縮し、濃縮液に乾燥塩化メチレン（
５０ｍｌ　）を加えて、再び減圧下濃縮。残渣を真空下
で乾燥した後、乾燥エーテル（１００ｍｔ　）に溶解し
、これをジアゾメタン−エーテル（０，１７Ｍ）溶液（
１２０ｍｌ　）にトリエチルアミン（４ｍｌ）を加えた
ものに水冷下で滴下、そのまま１．５時間攪拌］７た後
、酢酸エチルで希釈し、ｌ　Ｎ　−ＨｅＬ水で順次洗浄
、芒硝乾燥後、溶媒留去。油状の残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより　１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−８−エチニル−４−ジアゾアセチル−２−アゼチジ
ノンを得た。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｒ（ｃｍ　）　：２１１０　、１７５５　、１６４０
　、１６１２　。

ａｘ １５０５　、１２４０　、　ＨＴ’ｌ　、　１０８０　
。

２８ ＮＭＲａ　（ＣＤＯＬｓ　）：　８．７８　（６Ｈ、！
１　）、５．００（ＬＨ，Ｒ）、５．８０（ＩＨ，ｓ）
、 ６．８４（４Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８．５Ｈｚ）（１２４） 参考例９−２ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
ジアゾアセチル−２−アゼチジノン（０，７Ｆ）を塩化
メチレン（８００ｍｔ）に溶解し、水、（１ｍｔ　）を
加え、水冷下、脱酸素をしながら、高圧水銀灯の光を１
時間照射後、］　Ｎ　−Ｎａ０ＩＴ　水で抽出した。水
層を塩酸酸性にもどし、酢酸エチルで抽出。水洗、芒硝
乾燥後、溶媒留去により１−（ジーｐ　−アニシルメチ
１Ｌｚ）−８−エチニル−４−カルボキシメチル−２−
アゼチジノンを得た、ｆｉｌｍ　−１ ＪＲ（α　）：〜８０００　、１７００　、１６１２　
、１５１０　。

ａｘ １８００　、１１８０　、１０８０　、８２ＯＮＭＲδ
（ＯＤＯ／、ｓ）：　２．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ＱＨｚ
）８．７８（６Ｈ，ｓ）、５．８０白■、ｓ＋）、６．
７８　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ−＝９．０Ｉｌｚ　）、７．
０８（４Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９．ＯＨ２）参考例９−８ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシメチル−２−アゼチジノン（２，８Ｆ）を乾
燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ　）にとかし、トリ
エチルアミン（１，５ｍｔ）を加え、次にｐ−メトキシ
ベンジルクロリド（１，８ｇ）を滴下し、７０°Ｃで８
時間攪拌後、酢酸エチルとエーテルで希釈し、希塩酸、
水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマ
トにより、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−ａ−エチ
ニル−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノンを得た。

１’１ｌＩｎ　Ｉ ＪＲ（ｃｍ　）　：　１７５０　、１６１２　、１５１
０　”、　１２５０　。

ｍａ！ １１７５．１０１０ ８８Ｎ　ａ　（ＣＤＣｔ、ｓ　１　：　２．８６　（２
■、　ｄ　、　Ｊ＝６．５）Ｔｚ　）、８．７２（６Ｈ
，ｓ）、８．７５（８ＥＩ、ｓ）、４．８８（２Ｅ［、
ｓ）、５．７８　（ＩＨ、ｓ　）参考例９−４ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノン（２，８５ｆ）をテトラヒドロフラン（１４
ｍｔ　）に溶解し、水（７ｍｊ）と、酢酸第二水銀（２
，Ｏｇ）を加え、８５°Ｃで５時間攪拌した。ｌＮ−Ｎ
ａＯＨ水（１２ｍｌ）を０　’０で加え、水素化ホウ素
ナトリウム（０，２５１’）をＩＮ−（１２，７） ＮａＯＨ水（１ｒｒＬ　）に溶解した液を滴下し、同温
度で１５分間攪拌後、２Ｎ−塩酸で中和し、エーテルを
加えてセライト濾過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗
浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、
１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（２，６Ｆ）を得た。

ｆｉｌｍ　−１ １ＬＬ　（ｔｙｎ　）：８４８０　、１７８０　、１６
１５　、１５１０　。

ａｘ １２４７　、１１７８　、１０８０　、８２ＯＮＭＲδ
（ＯＤＯｚｇ　）：　１．２Ｂ　（８Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝
６．５Ｈｚ　）２．４２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ８．７７（９Ｈ，ｓ） ４．９５（２Ｈ，５） ５−７８（ＩＨ，ｓ） 参考例９−５ （１２８） １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（２，６ｆ）を乾燥塩化メ
チレン（１ｂｎｄ、）にとかし、４−ジメチルアミノピ
リジン（１，２２１）を加え、水冷下、ｐ−ニ）・ロベ
ンジルクロロホーメート（１，８９’）の乾燥塩化メチ
レン（’ＩｒｐＬ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌後
、塩化メチ１／ンと水を加え、塩化メチレン層をＩＮ−
塩酸、水、５％重曹水、水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒
留去し、シリカゲルクロマトによｌ）、１−（ジ−ｐ−
アユシルメチル）−８−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−４−Ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（２，２
ｙ）を得た。

ｆｉｌｉｎ　−１ １、ＩＬ　（ａｎ　）　：　１７５５　、１６１０　、
１５１０　、１８５０　。

ａｘ １２４５　、１１７５　、１０８Ｏ ＮＮ１几δ（ＣＤＯＬｍ）：　１．８５（８Ｈ，ｄ　、
Ｊ＝６．５Ｈｚ　）、２．４０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝
（ｉ、５Ｈｚ　）、８．０９　（ＩＨ、ｄ　ｄ　、　、
Ｔ＝２．５および６’Ｈｚ）、８．７８（６Ｈ，ｓ）、
８．７７（８Ｈ，！１）、４．９１（２Ｉ（，１）、５
．１８（２Ｈ，ｓ）、５．７１（ＩＨ，ｓ） 参考例９−６ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−ｐ−
メトキシベカルフル蒼キシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノン（２゜２（１）を乾燥塩化メチレン（２０ｔｒ
Ｌ　ｌにとか（、、ｍ−ジメトキシベンゼン（０，８８
１）、トリフルオロ酢酸（２，６ｍ１）を加え、室温で
４時間攪拌、溶媒留去し、油状の残渣をシリカゲルクロ
マトに付し、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
）−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノン（１，７
５ｙ）を得た。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｒ（副　）：〜８０００．１７４５．１６１５．１５
１０　。

ａｘ １２５０　、１１８０　、１０１０ ８５Ｎδ（ＣＤＯＡａ）：　１．８５（８Ｈ、ｄ　、Ｊ
＝１３．５Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝１３
，５Ｈｚ　）、８．１０１００ｌ１．８．７８　（６Ｈ
、ｓ　）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、５．７５（ＬＨ，ｓ
’）、６．７Ｂ（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ）、７．４６
　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｅ（ｚ　）、８．１０（２Ｈ
，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　）（１８１） 参考例９−７ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−’カ
ルボキシメチルー２−アゼチジノン（０，８ｆ’）を乾
燥ｍ　化メチＬ／ン（２０ｍｌ　）に溶解し、これにＮ
−メチルモルホリン（０，１７７ＦＩＡ　）を加える。

次に−１０°Ｃ以下に冷却し、クロルギ酸エチル（０，
１５ｍｔ　）を滴下し、８０分攪拌した。

一方、ｔ−ブチル−（ｐ−ニトロベンジル）マロネート
（０，８１ｆ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｔ　
）に溶解し、水冷、窒素気流下に水素化ナトリウム（５
０％純度）（０，１４９）を加え、そのまま３０分攪拌
した。この溶液を先に調製した混合酸無水物の溶液に一
１０°Ｃ以下で滴下し、１時間攪拌。

（１Ｂ２） 室温まで昇温し、反応液を減圧下に濃縮し、濃縮液を冷
水おＪ：び酢酸エチルで希釈し、１Ｎ−塩酸、水で洗浄
し、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−８−（］−］ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル−４−ＣＤ−ｔ＝’ｊトキシカルボニルー
８−　（ＴＪ−二トロベンジルオキシカルボニル）−２
−オキソプロピル〕−２−アゼチジノンを得た。

ｆｉｌｍ　−１。

ＩＩＬ　（ｔＭ）、１７５０．１６１０．１５１０．１
８４５゜ｍａ！ ２５Ｏ ＮＭＩＩＬδ（０］Ｘ］ｚｓ　）　：　１．８８　（９
Ｈ、１１＞、８．７５（６ＥＴ、ｓ）、５．１７（４Ｈ
，ｓ）、５．７７（ＩＨ，ｂｒ、！＋）、６．７７（４
Ｈ，ｄ　、Ｊ＝３，５ＩＩｚ）、７．４５（４Ｈ，ｄ　
、Ｊ　＝９Ｈｚ　）、８．１５（４ＴＪ、（］　、、ｒ
＝９ｔ＋ｚ　）参考例９−８ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−〔８
−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（ｐ−二トロペンジル
オキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕−２−アゼ
チジノン（２，３ｇ）を乾燥塩化メチレン（１２０ｍｌ
　）に溶解し、トリフロロ酢酸（１０ｍｔ　）を加え、
室温で１時間攪拌した。

反応液を重曹水、水で洗浄した後、芒硝乾燥し溶媒留去
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１
−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−〔８−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−３−オキソ
プロピル−２−アゼチジノンを得た。

１５１０　、１８４５　、１２５Ｏ ＮＭＲδ（ＯＤＯｚｓ）：　１．４１０１１１．ｄ　、
Ｊ＝６．５Ｉｉｚ）、２．６１　（２１１、ｄ　、　Ｊ
＝６．５Ｈｚ　）、８．２７（２ＩＪ、１１）、８．７
６（６Ｈ，ｓ）、５．７７（ＬＨ，ｓ）、６．８２（４
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９１１ｚ）、７．４７　（２０、ｄ　、　Ｊ−９Ｈ
ｚ　）、７．５８　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝９Ｈｚ　）
、８．２０（４）１．ｄ　、Ｊ＝９１Ｔｚ　）参考例９
−９ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ｐ−二ト
ロペンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−〔８
−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）−２−オキ
ソプロ（１８５） ピル〕−２−アゼチジノン（１，９Ｆ）、ｐ−カカルギ
シベンゼンスルホニルアジド（６６０■）を乾燥アセト
ニトリル（５０ｍｔ　）にとかし、窒素気流中、水冷下
にトリエチルアミン（１，４ｍｔ）を滴下し、そのまま
１５分間攪拌、酢酸エチルで希釈し、生じた沈澱を戸別
し、炉液を減圧上濃縮し、油状の残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、■−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−８−（１−Ｉ）　−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−ＣＢ−（Ｔ）−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−オキソ−８−ジアゾプロピル
シー２−アゼチジノンを得た。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｉｔ　（鋸　）　：　２１５０　、１７５０　、１７
２０（ｓｈ）　。

ａｘ １６５０　、１５１０　、１２５０　、１３デＯＮＭＲ
Ｊ　（ＯＤＯｚａ　：　１．８８（８１（、ｄ　、Ｊ＝
６．５Ｈｚ　）、２．９５　（２ＥＴ　、　ｄ　、　Ｊ
＝６．５Ｈｚ　）、８．７８（６Ｈ，ｓ）、５．１７（
２Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、５．７４　（ＬＨ
、ｓ　）６．７１（２Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ） ６．７６（２Ｉ（、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）、７゜０８（２
０，ｄ、Ｊ＝９０２）、 ７゜１４．（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４２（４Ｈ
，ｄ　、Ｊ＝９１１ｚ　）、８．１１　（２［１，＋ｉ
　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、８．１６　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ
＝９Ｈｚ　）参考例９−１０ １−（ジーｐ・−アニンルメチル）−８−（１，−ｐ−
二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）＝４−
ＣＢ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
オキソ−８−ジアシゾロビル］−２−アゼチジノン（１
，２７ｉを１０％［Ｔ２Ｏ−アセＩ・ニトリル（５０ｍ
ｔ　）に溶解し、セリ・ツク、アンモニウムナイトレイ
ｌ−（ｃｏｒｉｃ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｎ１ｔｒａｔｅ
　。

２．７Ｎ）を水冷下一度に加え、激しく攪拌後更に室温
にて３０分間攪拌した。冷水を加え酢酸エチル抽出、水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトによ１）
８−（１−１−二トロペンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−４−ＣＢ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソ−８−ジアゾプロピル１−２−ア
ゼチジノンを得た。

ｆｉｌｍ　−１ ＩＲ（ｃｍ　）　：　２１４５　、１７５０　、１７２
０　、１６５０　。

１ＢＫ １５２０　、１８４５　、１２６Ｏ ＮＭＩＬδ（ＣＤＣｚａ）：　１．４５（８Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝６．５Ｈｚ　）、３、Ｑ　１　（ｌＨ、ｄｄ　、Ｊ
＝９および１８Ｈｚ）、８．２９（ＩＴＪ、ｄｄ、Ｊ＝
４．５および３８Ｈｚ）、４．００　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）
、井ｈ÷１＝→で５．２４　（２Ｈ、ｓ　）、５．８６
（２Ｈ，ｓ）、６．１２（ＩＨｌｓ）、７．５５　（４
Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝３．５Ｈｚ　）、８．２１　（２Ｈ、
ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）、８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝８．５Ｈｚ）参考例９−１１ ａ）８−（１−ｐ−−二］・ロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−ＣＢ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−オキソ−８−ジアゾプロピルジ−
２−アゼチジノン（０，５５Ｎ）を脱気した乾燥ベンゼ
ン（２５ｍｔ　）にとかし、触媒量のロジウム（Ｉ［）
アセテート・を加え、約８分間窒素ガスを吹込んだ後、
２０分間還流した。次に反応液を冷却し、触媒を炉別、
ベンゼンで触媒を洗浄し涙液、洗液を減圧上濃縮１７て
（１８９） ■）−二トロベンジルー６−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロＣ
８，２，０）へブタン−３，７−シオンー２−カルボキ
シレートを得た。

ｆｉｌｍ　−１ １Ｒ（鋸　）　：　１７’！０　、１７４５　、１５２
０．１８５０　。

ａＸ ２６Ｏ ＮＭｆＬδ（ＯＤＯＬａ）：　１．５０（８Ｈ，ｄ　、
Ｊ＝６．５Ｈｚ　）、２．５０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．
０および１８Ｈｚ）、２．８９（Ｉｎ、ｄｄ、Ｊ＝８．
０および１３Ｈｚ）、８．８９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．
０および８．０Ｈｚ）４．１４　（ＩＨ、ｄ　ｔｔ　、
　Ｊ＝２．０および７．０Ｈｚ）、４．７７（ＩＨ，８
）、５．２６（４Ｈ，ｓ）、７．５２（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ　）、８．２１（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ
）ｂ）上記で得られたケトエステル誘導体を乾燥アセト
ニトリル（２５ｍＬ　）にとかし氷冷下、ジイソプロピ
ルエチルアミン（１９５ｗ９）全加工、次にジフェニル
クロロホスフ（１４０） エート（８００Ｗ）の乾燥アセトニトリル（２ｙｎｔ）
溶液を滴下し１時間攪拌、酢酸エチルで希釈し、水洗、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶媒留去ｐ−ニトロ
ベンジル−５，６−１−ランス−８−（ジフェニルホス
ホリル）−６−（１−ｐ−二トロペンジルオキシ力ルポ
ニルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔８，２，０’
）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
を得た。

１４８０　、１＋１１４５　、１２９５　、１２５５　
、１１８０　。

１１５８　、　９６５ ＮＭ几δ（ＣＤ（３ｚｓ　）　：　１．４６（８Ｈ，ｄ
　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）８．２４（２Ｈ，ｌ）ｒ、ｄ
、Ｊ−４，５ＩＩｚ）８．４０（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝８
．０および８．５Ｈ７）５．２４（２Ｈ，ｓ）、 ５．８２　（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ＝１８Ｉ（ｚ　）７
．２８（ＩＯＩＬｓ）、 （１４１，） ７．５８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ　）８．１４（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８，５Ｈｚ　）８．２８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ
＝８．５Ｈｚ　）また（　８Ｒ，４Ｓ　）−１−（ジ−
ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−カルボキシ
ー２−アゼチジノン〔比旋光度〔α〕ｏ　−＋６８．８
°、（ｃ＝０．１２　、ＣＨＣｔｓ　）ｌを用いること
により、（５Ｉｔ、（ｉｓ　、３Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１
−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル）
　−１−アサビシクロＣＦ４．２　、（１−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレートを得た。

（１４２完） 手続補正書（自発） 昭和５８年　９月２乙日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、　事件の表示 昭和５８年　特許願出１２７４８６号 ２、発明の名称 新規なβ−ラクタム化合物及Ｏ・その 製造法 ８、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪ＴＩｊ東区北浜５丁目１５番地名　称　（
２０９，）住友化学工業株式会社代表者　土　方　武 ４、代理人 住　所　大阪市東区北浜５丁目１６番地（１） ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （ｌ）明細書において、次に示すとおり補正する。

（２） （２）明細書第７４頁の実施例１０において、Ｒ１−Ｒ
４が１１であり　Ｒ５がＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓである化合
物（下より第２段）のスペクトル・チー　タ（７）ｉｌ
ｌコＩ　ＮＭＨ／Ｊ　（ＣＤＣｌ２）ＪとあるのをｒＮ
ＭＩ？δ（１）２０）Ｊ　とする。

（３）回書面頁の表のあとに次のとおり加入する。

「実施例１０において、Ｒ１−Ｒ４がＨであり　Ｒ５が
Ｃｌ　２　ＣＨ２（Ｊｌ　３およびＣＨ２Ｃ）ｌ　＝　
ＣＨ２である２つの化合物は、Ｒ１およびＲ２がＰＮＺ
でありＲ３がＰＮＢでありＲ４がＨであり１ン５がＣＨ
２Ｃｌ　＝　ＣＨ２である化合物を、実施例２−１　（
ｂ＋と同様の処理に付した際に同時に得られた。−］ （４）　回書第７７頁の表のあとに次のとおり加入する
。

「実施例１７ ａ）　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　Ｉ）　＝トロベンジル−
８−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ（ｉ（，２，（１３−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（７６Ｔｎｇ）とＣ２
Ｓ　、４ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２〜（ｌ−ピロリジンカルボニル）−４−メルカプ
トピロリジン（８６〜）を用い、実施例２−１　（ａ）
と同様の方法により（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ’、４
’５）−ｐ−ニトロベンジル−８−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−（１−ピロリジンカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ〕　６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−ｉ−ア
ザビシクロに＋１．２．（１−ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（８５■）を得た。

ＴＲ”ｍ（ｃｓ’）：　１７Ｂ０．１７４５．＋７０７
　。

ａｘ １６４６．１６２０，１４４０　。

１８５０．１２６２ ＮＭＲＪ（ＣＤＣ，ｇ３）　：　１．４９（ＢＨ，ｄ、
Ｊ−６，５Ｈｚ）。

５．２６（４Ｈ，ｓ）、５．２４およ び５．４８（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊセ １４Ｈｚ）　、７．４４（，２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝９Ｈｚ）　、７．４８（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ。

ｄ　Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１９（６Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９ＦＩｚ） ｂ）　（５１＜　、　６５　、ｓｌぜ、２’Ｓ、４’５
）−ｐ−ニトロベンジル−ａ−〔ｔ−ｐ−ニトロベンジ
ル（５） オキシカルボニル−２−（１−ピロリジンカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ（８，２，（ｍｌ−ヘプト−２−エン−７＝オン−
２−カルボキシレート（３５り）を実施例２−１　（Ｉ
ｌｌと同様の方法により（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、
４’Ｓ）−８−１：２−（１−ピロリジンカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ（８，２，０）−ヘプト−２
−７−オンー２−カルボン酸を得た。

２０ ＵＶ　ｎｍ　：　２９８ ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ２０Ｃ１，２７（８Ｈ、ｄ　、　Ｊ−６Ｈ
ｚ　）　。

１．８８（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．９４〜２．０９（ＩＨ，ｍ）。

２．４２（ｌ（、ｔ、Ｊ−７Ｈ２）。

２．７７〜２．９２　（ＩＨ、ｍ）　。

（６） ８．１］−８，４２（５Ｈ，ｍ）。

８．８１〜８．９９　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　。

４．１．４〜４．２９　（２Ｈ、ｍ　）実施例１８ ａ）（５Ｒ，６８，８Ｒ）−ｐ−”−トロベンジルール ８−（ジフェニルホスホリ参オキシ）−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ〔８、２、０：ｌヘプト〜２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（７６町）と〔２Ｓ。

４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−（ｌ−アゼチジンカルボニル）−４−メルカプトピロ
リジン（８５〜）を用い、実施例２−１　（ａ）と同様
の方法により（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４′Ｓ）　
ｐ−ニトロベンジル−８−［１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（ｌ−アゼチジンカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ［：’８，２．０］−ヘプトー２−エン−７−オン−
カルボキシレート（５０■）を得た。

ＩＲ”””（ｒ、ｍ　’）：１７８２，１７６０，１７
１０゜ａＸ １６６０．１５２２，１４４５゜ １８５５．１２７０，１１４０゜ ＮＭＲδ（ＣＤＣｊ？３）：１．４８（８Ｈ，ｄ、Ｊ−
６Ｈｚ）。

５．２６（４Ｈ，ｓ　）、５．１８お よび５．４２（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝ １４Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝８．５Ｈｚ　）　、　７．５８　（２Ｈ。

ｄ　、　Ｊ−８，５Ｈｚ　）　、７．６２（２Ｈ、ｄ　
、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）　。

８．１９（６Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）ｂ）（５Ｒ，６
Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’５）−ｐ−ニトロベンジル−８
−（１−１）−二トロペンジルオキシカルボニル−２−
（１−アゼチジンカルボニル）印リジンー４−イルチオ
〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチルンー１−アザビシクロ（８，２，０）ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー１−（５０
ｑ）を実施例２−１（１））と同様の方法により（５Ｒ
１６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’５）−８−４：２−（１−
アゼチジンカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロＩＩ
　Ｈ、２、０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ホン酸を得た。

（９） （５）明細書において、次に示すとおり補正する。

（１０） （６）明細書第９６頁第７行と第８行の１１旧こ次のと
おり加入する。

１４００．１Ｂ４５，１２０５．１１６５ＮＭＩ？δ（
ＣＩ）Ｃ１３）　：　２．１１２（８Ｈ，ｓ　）、５．
２０（２Ｈ，ｂｒ。

ｓ）、７．４２（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）。

８．１２　（２１１、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）」 （７）明細書において、次に示すとおり補正する。

（８）明細書第８７頁の表の最下段に続けて。

次のとおり加入する。

（９）明細書第１１８頁の表の最下段に続けて、次のと
おり加入する。

（１Ｂ完）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒよは水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ２
   は水素原子またはアミノ基の保護基を、ｋ３　は水素原
   子またはカルホキは置換低級アルキル基を示すか、また
   はＲ４およびＲ５は互いに結合せるアルキレン鎖または
   酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒素原子
   を介するアルキレン鎮を表わして、隣接する窒素原子と
   共に４〜７員環の環状アミノ基を表わす。〕 （１） で、表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上
   許容される塩。 ＋２１　Ｒ，、Ｒ２およびに、が水素原子である特許請
   求の範囲第１項に記載のβ−ラクタム化合物およびその
   薬理学上許容される塩。 （３）　一般式〔Ｉ〕 〔式中、ｋｏ　は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ
   ２は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ３は水素原
   子またはカルホキは置換低級アルキル基を示すか、また
   はＲ４およびＲ５は互いに結合せるアルキレン鎖または
   酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒素原子
   を介するアルキレン鎖（２） を表わして、隣接する窒素原子と共に４〜７員環の環状
   アミノ基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するにあたり、
   一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ６は水酸基の保護基を、Ｒ７はカルボキシル
   基の保護基を示す。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルと一般式（Ｉ
   ［Ｉ） 〔式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は前述と同じ意味を有す
   る。〕 で表わされるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて
   一般式（ＩＶＩ （３） 〔式中、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ６およびＲ７は前述と同
   じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、Ｒｏ、　Ｒ
   ２および／またはＲ，ｓ　が水素原子であるβ−ラクタ
   ム化合物を所望する場合には、次いでカルボキシル基の
   保護基Ｒ７の除去反応、水酸基の保護基に６の除去反応
   およびＲ２におけるアミノ基の保護基の除去反応を必要
   に応じて適宜組合せた反応に付することを特徴とする上
   記一般式ＣＩ）で表わされるβ−ラクタム化合物および
   その薬理学上許容される塩の製造法。