JP3005045B2 - 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents
新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法Info
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- JP3005045B2 JP3005045B2 JP2336512A JP33651290A JP3005045B2 JP 3005045 B2 JP3005045 B2 JP 3005045B2 JP 2336512 A JP2336512 A JP 2336512A JP 33651290 A JP33651290 A JP 33651290A JP 3005045 B2 JP3005045 B2 JP 3005045B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法に
関する。さらに詳細には第四級アンモニウム官能基をピ
ロリジン環上に有する3−ピロリジニルチオ−1−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
誘導体及びその製造法に関する。
関する。さらに詳細には第四級アンモニウム官能基をピ
ロリジン環上に有する3−ピロリジニルチオ−1−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
誘導体及びその製造法に関する。
従来、広範囲のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し
て優れた抗菌スペクトルを持つβ−ラクタム化合物の一
つとしてカルバペネム骨格を有するものが報告されてい
る。
て優れた抗菌スペクトルを持つβ−ラクタム化合物の一
つとしてカルバペネム骨格を有するものが報告されてい
る。
しかし、現在この分野で上市されているイミペネムは
生体内で腎デヒドロペプチデース−I(DHP−I)の作
用を受け易い。従って、イミペネムはDHP−Iによる不
活性化を抑制するために、その阻害剤であるシラスタチ
ンとの配合処方とされている。
生体内で腎デヒドロペプチデース−I(DHP−I)の作
用を受け易い。従って、イミペネムはDHP−Iによる不
活性化を抑制するために、その阻害剤であるシラスタチ
ンとの配合処方とされている。
しかしながら、臨床的には抗菌剤本来の抗菌活性がそ
のまま発揮されることが好ましく、配合剤なしで抗菌活
性と同時にDHP−Iに対する耐性をも保有するβ−ラク
タム化合物の開発が期待される。
のまま発揮されることが好ましく、配合剤なしで抗菌活
性と同時にDHP−Iに対する耐性をも保有するβ−ラク
タム化合物の開発が期待される。
前述の問題点を解決するために、本発明者らは鋭意検
討を重ねた結果、第4級アンモニウム官能基をピロリジ
ン環上に有する3−ピロリジニルチオ−1−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘導体
が強い抗菌活性と同時にDHP−Iに対する耐性を有する
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。
討を重ねた結果、第4級アンモニウム官能基をピロリジ
ン環上に有する3−ピロリジニルチオ−1−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−2−カルボン酸誘導体
が強い抗菌活性と同時にDHP−Iに対する耐性を有する
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は一般式〔I〕 〔式中、R0は水素原子または水酸基の保護基を、R1は低
級アルキル基を、R2はカルボキシル基の保護基、または
陰電荷を、R3は水素原子またはアミノ基の保護基を、R4
は低級アルキル基、または置換された低級アルキル基
を、kは0から4の整数を、Xは酸残基、またはR2が陰
電荷である時の分子内COOを、及びQ は次の一般式
からのうちいずれかの第四級窒素原子を含む基を示
す。
級アルキル基を、R2はカルボキシル基の保護基、または
陰電荷を、R3は水素原子またはアミノ基の保護基を、R4
は低級アルキル基、または置換された低級アルキル基
を、kは0から4の整数を、Xは酸残基、またはR2が陰
電荷である時の分子内COOを、及びQ は次の一般式
からのうちいずれかの第四級窒素原子を含む基を示
す。
一般式 (式中、R5は水素原子、低級アルキル基または2−ヒド
ロキシエチル基を、R6は水素原子または低級アルキル基
を、nは0〜4の整数を示す。) 一般式 (式中、R7およびR8はそれぞれ低級アルキル基を示すか
またはR7とR8が一緒になってアルキレン基を、またはR8
は置換された低級アルキル基を示す。) 一般式 (式中、R9は低級アルキル基を、または置換された低級
アルキル基を示す。) 一般式 (式中、R5、R6、R9およびnは前記と同じ意味を示
す。)〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物及びその塩に関
するものである。
ロキシエチル基を、R6は水素原子または低級アルキル基
を、nは0〜4の整数を示す。) 一般式 (式中、R7およびR8はそれぞれ低級アルキル基を示すか
またはR7とR8が一緒になってアルキレン基を、またはR8
は置換された低級アルキル基を示す。) 一般式 (式中、R9は低級アルキル基を、または置換された低級
アルキル基を示す。) 一般式 (式中、R5、R6、R9およびnは前記と同じ意味を示
す。)〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物及びその塩に関
するものである。
なお、前記一般式〔I〕において、R2が陰電荷を示
し、及びXが、R2が陰電荷である時の分子内COOを示す
新規なβ−ラクタム化合物は次の一般式〔I−a〕 〔式中、R0、R1、R3、R4、k及びQ は前記と同じ意味
を示す。〕 で表わされる分子内第四級塩を形成している。
し、及びXが、R2が陰電荷である時の分子内COOを示す
新規なβ−ラクタム化合物は次の一般式〔I−a〕 〔式中、R0、R1、R3、R4、k及びQ は前記と同じ意味
を示す。〕 で表わされる分子内第四級塩を形成している。
前記一般式〔I〕で表わされる新規なβ−ラクタム化
合物のうち、特に好適なものとしては一般式〔I−b〕 〔式中、R4、k及びQ は前記と同じ意味を示す。〕 で表わされる化合物が挙げられる。
合物のうち、特に好適なものとしては一般式〔I−b〕 〔式中、R4、k及びQ は前記と同じ意味を示す。〕 で表わされる化合物が挙げられる。
さらに、本発明は一般式〔II〕 〔式中、R0、R1、及びkは前記と同じ意味を、R2aはカ
ルボキシル基の保護基を、R3aはアミノ基の保護基を、
及びQは、Q を表わす前記一般式ないしの基か
ら、陽電荷を除いたところの対応する第三級窒素原子を
含む基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物と一般式〔III〕 R4−Xa 〔III〕 〔式中、R4は前記と同じ意味を、及びXaは酸残基を示
す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式〔IV〕 〔式中、R0、R1、R2a、R3a、R4、k、Q 、及びXaは前
記と同じ意味を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、R0及びR3が
水素原子で、R2が陰電荷であるβ−ラクタム化合物を所
望する場合には、次いでR0における水酸基の保護基の除
去反応、カルボキシル基の保護基R2aの除去反応、及び
アミノ基の保護基R3aの除去反応を適宜組合せた反応に
付することを特徴とする前記一般式〔I〕で表わされる
新規β−ラクタム化合物及びその塩の製造法に関する。
ルボキシル基の保護基を、R3aはアミノ基の保護基を、
及びQは、Q を表わす前記一般式ないしの基か
ら、陽電荷を除いたところの対応する第三級窒素原子を
含む基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物と一般式〔III〕 R4−Xa 〔III〕 〔式中、R4は前記と同じ意味を、及びXaは酸残基を示
す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式〔IV〕 〔式中、R0、R1、R2a、R3a、R4、k、Q 、及びXaは前
記と同じ意味を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、R0及びR3が
水素原子で、R2が陰電荷であるβ−ラクタム化合物を所
望する場合には、次いでR0における水酸基の保護基の除
去反応、カルボキシル基の保護基R2aの除去反応、及び
アミノ基の保護基R3aの除去反応を適宜組合せた反応に
付することを特徴とする前記一般式〔I〕で表わされる
新規β−ラクタム化合物及びその塩の製造法に関する。
前記一般式〔I〕中、R0における水酸基の保護基また
はR3及びR3aにおけるアミノ基の保護基としては、好適
には例えばtert−ブチルオキシカルボニルのような炭素
数1〜5の低級アルコキシカルボニル基、例えば2−ヨ
ウ化エチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチ
ルオキシカルボニルのような炭素数1〜5のハロゲノア
ルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニル
のような置換または無置換の炭素数3〜7の低級アルケ
ニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基、例えばトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシ
リルのようなトリアルキルシリル基である。
はR3及びR3aにおけるアミノ基の保護基としては、好適
には例えばtert−ブチルオキシカルボニルのような炭素
数1〜5の低級アルコキシカルボニル基、例えば2−ヨ
ウ化エチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチ
ルオキシカルボニルのような炭素数1〜5のハロゲノア
ルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニル
のような置換または無置換の炭素数3〜7の低級アルケ
ニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基、例えばトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシ
リルのようなトリアルキルシリル基である。
また、R2及びR2aにおけるカルボキシル基の保護基と
しては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好
適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブ
チルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数1〜5の
低級アルキル基、例えば2−ヨウ化エチル、2,2,2−ト
リクロロエチルのような炭素数1〜5のハロゲノ低級ア
ルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イ
ソブトキシメチルのような炭素数1〜5の低級アルコキ
シメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルのような炭素数1〜5の低級脂肪族アシルオキシ
メチル基、例えば1−エトキシカルボニルオキシエチル
のような1−(C1〜C5)低級アルコキシカルボニルオキ
シエチル基、例えばベンジル、p−メトキシベンジル、
o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルのようなアラ
ルキル基、例えばアリル、2−メチルアリル、3−メチ
ルアリルのような炭素数3〜7の低級アルケニル基、ベ
ンズヒドリル基、またはフタリジル基である。
しては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好
適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブ
チルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数1〜5の
低級アルキル基、例えば2−ヨウ化エチル、2,2,2−ト
リクロロエチルのような炭素数1〜5のハロゲノ低級ア
ルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イ
ソブトキシメチルのような炭素数1〜5の低級アルコキ
シメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルのような炭素数1〜5の低級脂肪族アシルオキシ
メチル基、例えば1−エトキシカルボニルオキシエチル
のような1−(C1〜C5)低級アルコキシカルボニルオキ
シエチル基、例えばベンジル、p−メトキシベンジル、
o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルのようなアラ
ルキル基、例えばアリル、2−メチルアリル、3−メチ
ルアリルのような炭素数3〜7の低級アルケニル基、ベ
ンズヒドリル基、またはフタリジル基である。
また、R1、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9における低級
アルキル基としては例えばメチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチルまたはn−ペンチルのよ
うな炭素数1〜5のものが挙げられる。
アルキル基としては例えばメチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチルまたはn−ペンチルのよ
うな炭素数1〜5のものが挙げられる。
またR4、R8及びR9における置換された低級アルキル基
としては、カルボキシメチル、アセチルメチル、プロピ
オニルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルアミノ
カルボニルメチル、N,N−ジメチルアミノカルボニルメ
チル、2−シアノエチル、2−メトキシエチル、2−エ
トキシエチル、2−カルボキシルエチル、2−ヒドロキ
シエチル、2−カルバモイルエチル、2−N−メチルア
ミノカルボニルエチル、2−N,N−ジメチルアミノカル
ボニルエチル、3−カルボキシルプロピル、4−ヒドロ
キシブチル、5−ヒドロキシペンチルまたは、ベンジル
等の炭素数1〜7のものが挙げられる。
としては、カルボキシメチル、アセチルメチル、プロピ
オニルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルアミノ
カルボニルメチル、N,N−ジメチルアミノカルボニルメ
チル、2−シアノエチル、2−メトキシエチル、2−エ
トキシエチル、2−カルボキシルエチル、2−ヒドロキ
シエチル、2−カルバモイルエチル、2−N−メチルア
ミノカルボニルエチル、2−N,N−ジメチルアミノカル
ボニルエチル、3−カルボキシルプロピル、4−ヒドロ
キシブチル、5−ヒドロキシペンチルまたは、ベンジル
等の炭素数1〜7のものが挙げられる。
また、R7とR8が一緒になってアルキレン基を示す場合
には、そのアルキレン基は窒素原子と結合して例えばア
ジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等の3
〜7員環を形成する。
には、そのアルキレン基は窒素原子と結合して例えばア
ジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等の3
〜7員環を形成する。
また、X及びXaで示される酸残基としては、例えば塩
素、臭素、フッ素またはヨウ素のようなハロゲン等の無
機酸残基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、p−トル
エンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ等のような有機酸残基
等が挙げられる。
素、臭素、フッ素またはヨウ素のようなハロゲン等の無
機酸残基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、p−トル
エンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ等のような有機酸残基
等が挙げられる。
また、前記一般式〔I〕の塩は常用の無毒性塩であ
る。そのような塩としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような
無機塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有機塩基
塩;例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸付加塩、例え
ばギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
等の有機酸付加塩等が挙げられる。
る。そのような塩としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような
無機塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有機塩基
塩;例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸付加塩、例え
ばギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
等の有機酸付加塩等が挙げられる。
以下に、本発明化合物の製造方法について詳細に述べ
る。
る。
一般式〔II〕で示される化合物の第四級化は公知の方
法によって達成することができる。すなわち水、アセト
ンやメチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフ
ランやジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、ま
たはジクロロメタン、ジクロロエタンあるいはクロロホ
ルム等のハロゲン炭化水素類のような反応に悪影響を及
ぼさない溶媒またはその混合物中で一般式〔II〕で示さ
れる化合物と一般式〔III〕で示される化合物を反応さ
せることにより行なうことができる。反応温度は特に限
定されないが、通常は−40〜+60℃の範囲が好適であ
る。
法によって達成することができる。すなわち水、アセト
ンやメチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフ
ランやジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、ま
たはジクロロメタン、ジクロロエタンあるいはクロロホ
ルム等のハロゲン炭化水素類のような反応に悪影響を及
ぼさない溶媒またはその混合物中で一般式〔II〕で示さ
れる化合物と一般式〔III〕で示される化合物を反応さ
せることにより行なうことができる。反応温度は特に限
定されないが、通常は−40〜+60℃の範囲が好適であ
る。
反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取
り出すことができる。
り出すことができる。
次に、得られた一般式〔IV〕で表わされる化合物から
は、必要に応じて公知の方法に従い、R0における水酸基
の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基R2aの除
去反応、アミノ基の保護基R3aの除去反応を適宜組み合
わせて行なうか、またはこれら保護基を同時に除去する
反応を実施することによりR0及びR3のうち一つ以上が水
素原子で、R2が陰電荷である一般式〔I〕で表わされる
β−ラクタム化合物を製造することができる。
は、必要に応じて公知の方法に従い、R0における水酸基
の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基R2aの除
去反応、アミノ基の保護基R3aの除去反応を適宜組み合
わせて行なうか、またはこれら保護基を同時に除去する
反応を実施することによりR0及びR3のうち一つ以上が水
素原子で、R2が陰電荷である一般式〔I〕で表わされる
β−ラクタム化合物を製造することができる。
これらの基の除去方法は酸、塩基、還元剤等で処理す
るそれ自体公知の方法であり、例えばT.W.Greene:Prote
ctive Groups in Organic Synthesis,J.Wiley & Sons
Inc.,1981を参照することができる。酸としては好適に
はトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アル
ミニウム等またはその混合したものを挙げることができ
る。塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸酸塩、硫化ナトリウムあるいは
硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化
テトラブチルアンモニウムを挙げることができる。還元
による方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およ
びパラジウム−炭素あるいは白金等による水素化分解等
が挙げられる。
るそれ自体公知の方法であり、例えばT.W.Greene:Prote
ctive Groups in Organic Synthesis,J.Wiley & Sons
Inc.,1981を参照することができる。酸としては好適に
はトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アル
ミニウム等またはその混合したものを挙げることができ
る。塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸酸塩、硫化ナトリウムあるいは
硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化
テトラブチルアンモニウムを挙げることができる。還元
による方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およ
びパラジウム−炭素あるいは白金等による水素化分解等
が挙げられる。
また、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
を使う手法も用いることができる。
を使う手法も用いることができる。
使用される溶媒としては本反応に悪影響を及ぼさない
ものであれば特に限定はないが、水、メタノールやエタ
ノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキ
サン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれら
の混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適
宜冷却または加熱することにより反応を抑制または促進
することが可能であり、好適温度としては−30℃〜+40
℃が挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的手法に
より成績体を取り出すことができるが、例えば反応混合
物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部
分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得る
ことができる。
ものであれば特に限定はないが、水、メタノールやエタ
ノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキ
サン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれら
の混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適
宜冷却または加熱することにより反応を抑制または促進
することが可能であり、好適温度としては−30℃〜+40
℃が挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的手法に
より成績体を取り出すことができるが、例えば反応混合
物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部
分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得る
ことができる。
また、本発明の原料化合物である一般式〔II〕のβ−
ラクタム化合物は、一般式〔V〕 〔式中、R0、R1及びR2aは前記と同じ意味を表わし、Z
は水酸基の反応性エステルを示す。〕 で表わされる化合物と一般式〔VI〕 〔式中、R3a、k、及びQは前記と同じ意味を示す。〕 で表わされるメルカプタン化合物を不活性溶媒中、塩基
の存在下に反応させることにより製造することができ
る。
ラクタム化合物は、一般式〔V〕 〔式中、R0、R1及びR2aは前記と同じ意味を表わし、Z
は水酸基の反応性エステルを示す。〕 で表わされる化合物と一般式〔VI〕 〔式中、R3a、k、及びQは前記と同じ意味を示す。〕 で表わされるメルカプタン化合物を不活性溶媒中、塩基
の存在下に反応させることにより製造することができ
る。
ここでZで示される水酸基の反応性エステルとして
は、例えばベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエン
スルホン酸エステル、p−ニトロベンゼンスルホン酸エ
ステル、p−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置
換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル、例えば
メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル
等の炭素数1〜5の低級アルカンスルホン酸エステル、
例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素
数1〜5のハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステル、
例えばジフェニルリン酸エステル等のジアリールリン酸
エステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩
素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙
げることができる。このようなアルコールの反応性エス
テルの中で好適なものとしては、p−トルエンスルホン
酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフェニルリ
ン酸エステルを挙げることができる。
は、例えばベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエン
スルホン酸エステル、p−ニトロベンゼンスルホン酸エ
ステル、p−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置
換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル、例えば
メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル
等の炭素数1〜5の低級アルカンスルホン酸エステル、
例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素
数1〜5のハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステル、
例えばジフェニルリン酸エステル等のジアリールリン酸
エステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩
素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙
げることができる。このようなアルコールの反応性エス
テルの中で好適なものとしては、p−トルエンスルホン
酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフェニルリ
ン酸エステルを挙げることができる。
一般式〔V〕で示される化合物と、一般式〔VI〕で示
される化合物から、一般式〔II〕で示される化合物を得
るのに用いられる不活性溶媒のうち好適なものとして
は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドを
挙げることができる。
される化合物から、一般式〔II〕で示される化合物を得
るのに用いられる不活性溶媒のうち好適なものとして
は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドを
挙げることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、t−ブトキシカリウムの
ような無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−7−エン(DBU)
のような有機塩基等が挙げられる。特に好適なものとし
て、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBUを挙げるこ
とができる。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要
であり、一般式〔VI〕で示されるメルカプタン化合物に
対して通常1〜3当量を用いて行なうことができる。
ナトリウム、水素化カリウム、t−ブトキシカリウムの
ような無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−7−エン(DBU)
のような有機塩基等が挙げられる。特に好適なものとし
て、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBUを挙げるこ
とができる。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要
であり、一般式〔VI〕で示されるメルカプタン化合物に
対して通常1〜3当量を用いて行なうことができる。
一般式〔VI〕で示されるメルカプタン化合物は、反応
が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰量を用い
ることができるが、一般式〔V〕で示される化合物に対
して、通常1〜2当量を用いて行なうことができる。反
応温度は−78〜+60℃の範囲で行なわれるが、−40〜+
40℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有
機化学的手法によって成績体を取り出すことができる。
が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰量を用い
ることができるが、一般式〔V〕で示される化合物に対
して、通常1〜2当量を用いて行なうことができる。反
応温度は−78〜+60℃の範囲で行なわれるが、−40〜+
40℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有
機化学的手法によって成績体を取り出すことができる。
なお、一般式〔V〕で表わされる化合物は公知であ
り、例えば特公昭63−55514号公報には記載されてい
る。
り、例えば特公昭63−55514号公報には記載されてい
る。
一方、原料メルカプタン化合物〔VI〕は公知の各種の
方法、例えば特開昭60−58987号公報に記載の方法によ
ってトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンあるいは
シス−4−ヒドロキシ−D−プロリンより製造すること
ができる。
方法、例えば特開昭60−58987号公報に記載の方法によ
ってトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンあるいは
シス−4−ヒドロキシ−D−プロリンより製造すること
ができる。
前記一般式〔I〕で示される化合物には次式 に示されるように、カルバペネム骨格の4位、5位、6
位、および8位の不斉炭素に基づく光学異性体および立
体異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一
の式で示されているが、これによって本発明の記載の範
囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子
に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むもの
である。しかしながら、好適なものとして5位の炭素原
子がS配位を有する(5S,6S)配位、または(5S,6R)配
位の化合物を挙げることができる。8位については、好
適なものとしてはR配位を有する化合物を選択すること
ができる。また4位についてはR配位とS配位の異性体
があり、好適なものとしてはR配位を挙げることができ
る。
位、および8位の不斉炭素に基づく光学異性体および立
体異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一
の式で示されているが、これによって本発明の記載の範
囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子
に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むもの
である。しかしながら、好適なものとして5位の炭素原
子がS配位を有する(5S,6S)配位、または(5S,6R)配
位の化合物を挙げることができる。8位については、好
適なものとしてはR配位を有する化合物を選択すること
ができる。また4位についてはR配位とS配位の異性体
があり、好適なものとしてはR配位を挙げることができ
る。
さらに好適なものとしては、式〔I′−a〕で示す
(4R,5S,6S,8R)配位、式〔I′−b〕で示す(4R,5S,6
R,8R)配位を有する化合物を挙げることができる。
(4R,5S,6S,8R)配位、式〔I′−b〕で示す(4R,5S,6
R,8R)配位を有する化合物を挙げることができる。
最も好適な配位を有する化合物としては次の一般式
〔I′〕で示す化合物を挙げることができる。
〔I′〕で示す化合物を挙げることができる。
〔式中,R0、R1、R2、R3、R4、Q 、kおよびXは前記
と同じ意味を示す。〕 このような配位を有する異性体を製造する場合は、原
料化合物〔V〕と〔VI〕において各々対応する異性体を
使用して行なうことができる。
と同じ意味を示す。〕 このような配位を有する異性体を製造する場合は、原
料化合物〔V〕と〔VI〕において各々対応する異性体を
使用して行なうことができる。
前記一般式〔I〕で示される本発明化合物は、カルバ
ペネム骨格の3位に各種の第四級アンモニウム官能基が
導入された2−置換ピロリジン−4−イルチオ基を有
し、4位に低級アルキル基を有する新規なβ−ラクタム
化合物であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わ
し、医薬として有用な化合物であるか、あるいはそれら
の活性を表わす化合物の重要中間体である。
ペネム骨格の3位に各種の第四級アンモニウム官能基が
導入された2−置換ピロリジン−4−イルチオ基を有
し、4位に低級アルキル基を有する新規なβ−ラクタム
化合物であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わ
し、医薬として有用な化合物であるか、あるいはそれら
の活性を表わす化合物の重要中間体である。
本発明によって得られるR0、およびR3が水素原子で、
R2が陰電荷である前記一般式〔I〕を有する具体例とし
ては、例えば以下の表1に示した化合物を挙げることが
できる。
R2が陰電荷である前記一般式〔I〕を有する具体例とし
ては、例えば以下の表1に示した化合物を挙げることが
できる。
表1に例示した化合物においては、前述したように立
体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含む
ものである。
体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含む
ものである。
本発明による前記一般式〔I〕で表わされる新規β−
ラクタム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、ス
トレプトコッカス・パイロジエンス、エシエリキア・コ
リ、セラシア・マルセッセンス、シュードモナス・エル
ギノーザ等のグラム陽性菌並びにグラム陰性菌に優れた
抗菌力を示す抗菌剤として有用である。イミペネムをは
じめカルバペネム系化合物は生体内、特に腎に局在する
DHP−Iに不安定であることが知られているが、本発明
化合物、特にR1がR配位のメチル基である化合物等は各
々の化合物によってその程度は異なるが、DHP−Iに対
してより安定になっていることがその特徴として挙げる
ことができ、本発明化合物のあるものはDHP−Iに対し
てきわめて安定である。また、各々の化合物によってそ
の程度は異なるが生体内半減期(T1/2)がイミペネム等
に比して長い傾向にあるということもその特徴として挙
げることができる。
ラクタム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、ス
トレプトコッカス・パイロジエンス、エシエリキア・コ
リ、セラシア・マルセッセンス、シュードモナス・エル
ギノーザ等のグラム陽性菌並びにグラム陰性菌に優れた
抗菌力を示す抗菌剤として有用である。イミペネムをは
じめカルバペネム系化合物は生体内、特に腎に局在する
DHP−Iに不安定であることが知られているが、本発明
化合物、特にR1がR配位のメチル基である化合物等は各
々の化合物によってその程度は異なるが、DHP−Iに対
してより安定になっていることがその特徴として挙げる
ことができ、本発明化合物のあるものはDHP−Iに対し
てきわめて安定である。また、各々の化合物によってそ
の程度は異なるが生体内半減期(T1/2)がイミペネム等
に比して長い傾向にあるということもその特徴として挙
げることができる。
本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用
いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内
注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与があ
げられる。
いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内
注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与があ
げられる。
前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦型
剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することに
より製造することができる。注射剤型で用いる場合には
許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加する
こともできる。
剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することに
より製造することができる。注射剤型で用いる場合には
許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加する
こともできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等に
よって異なるが、通常は成人に対し、一日100〜3000mg
を一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量
あるいは増量することができる。
よって異なるが、通常は成人に対し、一日100〜3000mg
を一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量
あるいは増量することができる。
次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限
定されるものではない。なお以下の実施例及び参考例で
用いている略号の意味は次の通りである。
に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限
定されるものではない。なお以下の実施例及び参考例で
用いている略号の意味は次の通りである。
PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル基 PNB:p−ニトロベンジル基 Ph:フェニル基 Ac:アセチル基 TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル基 Me:メチル基 実施例1 (4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
(3−(4−ピリジル)プロピル)メチルアミノカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
ト(100mg)をアセトン(2.0ml)に溶かしよう化メチル
(1.14g)を加え、室温下20時間撹拌した後、溶媒を減
圧下に留去し、残渣をテトラヒドロフラン(5.0ml)、
0.1M−リン酸緩衝液(pH=7.0、5.0ml)に溶かし、10%
パラジウム炭素(150mg)を加え、室温下、常圧で1.5時
間水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液をジクロロメ
タンで3回洗い、水層中の溶媒を減圧下に留去した後、
ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製
し、2%テトラヒドロフラン水溶液による溶出分画を集
め凍結乾燥することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−3−〔2−((3−(1−メチルピリジニウム−
4−イル)プロピル)メチルアミノカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
(3−(4−ピリジル)プロピル)メチルアミノカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
ト(100mg)をアセトン(2.0ml)に溶かしよう化メチル
(1.14g)を加え、室温下20時間撹拌した後、溶媒を減
圧下に留去し、残渣をテトラヒドロフラン(5.0ml)、
0.1M−リン酸緩衝液(pH=7.0、5.0ml)に溶かし、10%
パラジウム炭素(150mg)を加え、室温下、常圧で1.5時
間水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液をジクロロメ
タンで3回洗い、水層中の溶媒を減圧下に留去した後、
ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製
し、2%テトラヒドロフラン水溶液による溶出分画を集
め凍結乾燥することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−3−〔2−((3−(1−メチルピリジニウム−
4−イル)プロピル)メチルアミノカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
UVmaxnm(H2O):257,263(sh),298; IRmaxcm-1(KBr):3400,1737,1682,1367; NMRδ(D2O):1.18(3H,d,J=7.3Hz),1.26(3H,d,J=
6.6Hz),3.04(3H,s),4.20(3H,s),7.87(2H,d,J=6.
6Hz),8.60(2H,d,J=6.6Hz) 実施例2 (4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
((2−(3−ピリジル)エチル)メチルアミノカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
ト(270mg)をアセトン(25ml)に溶かし、室温下よう
化メチル(3.42g)を加え3時間撹拌した。反応液の溶
媒を減圧下に留去し、残渣をテトラヒドロフラン(15m
l)、0.1M−リン酸緩衝液(pH=7.0、15.0ml)に溶か
し、10%パラジウム炭素(500mg)を加え、室温下、常
圧で1時間水素添加した。実施例1と同様な後処理の
後、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)による精
製を行い、2%テトラヒドロフラン水溶液による溶出分
画を集め凍結乾燥することにより(4R,5S,6S,8R,2′S,
4′S)−3−〔2−((1−メチルピリジニウム−3
−イル)エチル)メチルアミノカルボニル)ピロリジ
ン)−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
6.6Hz),3.04(3H,s),4.20(3H,s),7.87(2H,d,J=6.
6Hz),8.60(2H,d,J=6.6Hz) 実施例2 (4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
((2−(3−ピリジル)エチル)メチルアミノカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
ト(270mg)をアセトン(25ml)に溶かし、室温下よう
化メチル(3.42g)を加え3時間撹拌した。反応液の溶
媒を減圧下に留去し、残渣をテトラヒドロフラン(15m
l)、0.1M−リン酸緩衝液(pH=7.0、15.0ml)に溶か
し、10%パラジウム炭素(500mg)を加え、室温下、常
圧で1時間水素添加した。実施例1と同様な後処理の
後、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)による精
製を行い、2%テトラヒドロフラン水溶液による溶出分
画を集め凍結乾燥することにより(4R,5S,6S,8R,2′S,
4′S)−3−〔2−((1−メチルピリジニウム−3
−イル)エチル)メチルアミノカルボニル)ピロリジ
ン)−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
UVmaxnm(H2O):268,273,298; IRmaxcm-1(KBr):3320,1748,1637,1585,1378; NMRδ(D2O):1.20(3H,d,J=7.3Hz),1.27(3H,d,J=
6.3Hz),2.81(1H,m),3.00〜3.30(5H,m),3.09(3H,
s),3.45(3H,m),3.79(1H,m),4.20(4H,m),4.38(4
H,s),7.98(1H,dd,J=6.3Hzおよび8.3Hz),8.44(1H,
d,J=8.3Hz),8.69(1H,d,J=6.3Hz),8.79(1H,s) 実施例3 (4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレート(200mg)を
アセトン(2.0ml)に溶かし、室温下、よう化メチル
(1.14g)を加え20時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧
下に留去し、残渣をテトラヒドロフラン(10.0ml)、0.
1M−リン酸緩衝液(pH=7.0、10.0ml)に溶かし、10%
パラジウム炭素(241mg)を加え室温下、常圧で1.5時間
水素添加を行った。実施例1と同様な後処理を行った
後、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)で精製
し、水および1%テトラヒドロフランによる溶出分画を
集め凍結乾燥することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−3−〔2−(4,4−ジメチル−ピペラジニウム−
1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4
−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カ
ルボキシレートを得た。
6.3Hz),2.81(1H,m),3.00〜3.30(5H,m),3.09(3H,
s),3.45(3H,m),3.79(1H,m),4.20(4H,m),4.38(4
H,s),7.98(1H,dd,J=6.3Hzおよび8.3Hz),8.44(1H,
d,J=8.3Hz),8.69(1H,d,J=6.3Hz),8.79(1H,s) 実施例3 (4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレート(200mg)を
アセトン(2.0ml)に溶かし、室温下、よう化メチル
(1.14g)を加え20時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧
下に留去し、残渣をテトラヒドロフラン(10.0ml)、0.
1M−リン酸緩衝液(pH=7.0、10.0ml)に溶かし、10%
パラジウム炭素(241mg)を加え室温下、常圧で1.5時間
水素添加を行った。実施例1と同様な後処理を行った
後、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)で精製
し、水および1%テトラヒドロフランによる溶出分画を
集め凍結乾燥することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−3−〔2−(4,4−ジメチル−ピペラジニウム−
1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4
−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カ
ルボキシレートを得た。
UVmaxnm(H2O):299; IRmaxcm-1(KBr):3440,1745,1640,1587,1464,1387,126
0; NMRδ(D2O):1.21(3H,d,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=
6.6Hz),1.72(1H,m),2.78(1H,m),3.11(1H,dd,J=
4.0Hzおよび12.5Hz),3.27(6H,s),3.20〜3.60(9H,
m),3.80〜4.20(5H,m),4.23(3H,m) 上記実施例1と同様な方法で表2に示す化合物を得
た。
0; NMRδ(D2O):1.21(3H,d,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=
6.6Hz),1.72(1H,m),2.78(1H,m),3.11(1H,dd,J=
4.0Hzおよび12.5Hz),3.27(6H,s),3.20〜3.60(9H,
m),3.80〜4.20(5H,m),4.23(3H,m) 上記実施例1と同様な方法で表2に示す化合物を得
た。
実施例23 (4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
((2−(2−ピリジル)エチル)メチルアミノカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
ト(208mg)を乾燥ジクロロメタン(3.0ml)に溶かし、
氷冷下撹拌しているところへメチルトリフルオロメタン
スルホン酸(64mg)を滴下し、同温度で1時間撹拌し
た。反応液にテトラヒドロフラン(10.0ml)、0.1M−リ
ン酸緩衝液、10%−パラジウム炭素(350mg)を加え室
温下、常圧で1時間水素添加を行なった。実施例1と同
様な後処理を行なった後、ポリマークロマトグラフィー
(CHP−20P)による精製を行い、2%テトラヒドロフラ
ン水溶液による溶出分画を集め、凍結乾燥することによ
り(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−3−〔2−((2−
(1−メチルピリジニウム−2−イル)エチル)メチル
カルボニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキ
シレートを得た。
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
((2−(2−ピリジル)エチル)メチルアミノカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
ト(208mg)を乾燥ジクロロメタン(3.0ml)に溶かし、
氷冷下撹拌しているところへメチルトリフルオロメタン
スルホン酸(64mg)を滴下し、同温度で1時間撹拌し
た。反応液にテトラヒドロフラン(10.0ml)、0.1M−リ
ン酸緩衝液、10%−パラジウム炭素(350mg)を加え室
温下、常圧で1時間水素添加を行なった。実施例1と同
様な後処理を行なった後、ポリマークロマトグラフィー
(CHP−20P)による精製を行い、2%テトラヒドロフラ
ン水溶液による溶出分画を集め、凍結乾燥することによ
り(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−3−〔2−((2−
(1−メチルピリジニウム−2−イル)エチル)メチル
カルボニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキ
シレートを得た。
UVmaxnm(H2O):269,274,298; IRmaxcm-1(KBr):3450,1737,1625,1580,1372,1251,115
3; NMRδ(D2O):1.20(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=
6.3Hz),1.60(1H,m),3.00(1H,m),3.16(3H,s),3.2
6(1H,dd,J=3.3Hzおよび12.2Hz),3.30〜3.60(5H,
m),3.65(1H,m),3.94(1H,m),4.13(1H,m),4.23(2
H,m),4.40(3H,s),4.52(1H,dd,J=7.2Hzおよび9.9H
z),7.90(1H,d,J=7.9Hz),7.92(1H,t,J=6.0Hz),8.
45(1H,t,J=7.9Hz),8.76(1H,d,J=6.0Hz) 上記実施例23と同様な方法で表3に示す化合物を得
た。
3; NMRδ(D2O):1.20(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=
6.3Hz),1.60(1H,m),3.00(1H,m),3.16(3H,s),3.2
6(1H,dd,J=3.3Hzおよび12.2Hz),3.30〜3.60(5H,
m),3.65(1H,m),3.94(1H,m),4.13(1H,m),4.23(2
H,m),4.40(3H,s),4.52(1H,dd,J=7.2Hzおよび9.9H
z),7.90(1H,d,J=7.9Hz),7.92(1H,t,J=6.0Hz),8.
45(1H,t,J=7.9Hz),8.76(1H,d,J=6.0Hz) 上記実施例23と同様な方法で表3に示す化合物を得
た。
実施例32 (4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレート(200mg)を
アセトン(3.0ml)に溶かし、室温下ヨードアセトアミ
ド(200mg)を加え20時間同温度で撹拌した。この反応
液を減圧下溶媒留去し、酢酸エチル(20ml)を残渣に加
え充分に撹拌した後、静置し、酢酸エチル可溶部をデカ
ントにより除き、不溶部をテトラヒドロフラン(10m
l)、0.1M−リン酸緩衝液(pH7.0,10ml)に溶かし、10
%パラジウム炭素(430mg)を加え、室温下、常圧で2
時間水素添加した。実施例1と同様の後処理の後ポリマ
ークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、1%
テトラヒドロフラン水溶液による溶出分画を集め凍結乾
燥することにより(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−3−
〔2−(4−(アミノカルボニルメチル)−4−メチル
−ピペラジニウム−1−イルカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレート(200mg)を
アセトン(3.0ml)に溶かし、室温下ヨードアセトアミ
ド(200mg)を加え20時間同温度で撹拌した。この反応
液を減圧下溶媒留去し、酢酸エチル(20ml)を残渣に加
え充分に撹拌した後、静置し、酢酸エチル可溶部をデカ
ントにより除き、不溶部をテトラヒドロフラン(10m
l)、0.1M−リン酸緩衝液(pH7.0,10ml)に溶かし、10
%パラジウム炭素(430mg)を加え、室温下、常圧で2
時間水素添加した。実施例1と同様の後処理の後ポリマ
ークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、1%
テトラヒドロフラン水溶液による溶出分画を集め凍結乾
燥することにより(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−3−
〔2−(4−(アミノカルボニルメチル)−4−メチル
−ピペラジニウム−1−イルカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
UVmaxnm(H2O):297; IRmaxcm-1(KBr):3400,1740,1692,1652,1441,1400,125
3,1177,1136; NMRδ(D2O):1.23(3H,d,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=
6.3Hz),2.05(1H,m),3.10(1H,m),3.45(3H,s),3.4
8(3H,m),3.70〜4.40(13H,m), 上記実施例32と同様な方法で表4に示す化合物を得
た。
3,1177,1136; NMRδ(D2O):1.23(3H,d,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=
6.3Hz),2.05(1H,m),3.10(1H,m),3.45(3H,s),3.4
8(3H,m),3.70〜4.40(13H,m), 上記実施例32と同様な方法で表4に示す化合物を得
た。
ヨードアセトアミドの代わりに種々のアルキル化剤
(Y)を用い、実施例32と同様にして表5の化合物を合
成した。
(Y)を用い、実施例32と同様にして表5の化合物を合
成した。
参考例1 シス−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−4−アセチルチオ−L−プロリン(552mg,1.5mmol)
とトリエチルアミン(303mg,3.0mmol)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(6ml)溶液に、氷冷下塩化ギ酸エチル(184
mg,1.7mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)溶液
を滴下して0.5時間撹拌した。次いで4−(3−アミノ
プロピル)ピリジン(306mg,2.25mmol)を加えて1時間
撹拌した。酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液、食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム−無
水炭酸ナトリウム乾燥、溶媒留去した残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、(2S,4S)−1−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−2−〔3−(4−ピ
リジルプロピル)アミノカルボニル〕−4−アセチルチ
オピロリジンを得た。
−4−アセチルチオ−L−プロリン(552mg,1.5mmol)
とトリエチルアミン(303mg,3.0mmol)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(6ml)溶液に、氷冷下塩化ギ酸エチル(184
mg,1.7mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)溶液
を滴下して0.5時間撹拌した。次いで4−(3−アミノ
プロピル)ピリジン(306mg,2.25mmol)を加えて1時間
撹拌した。酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液、食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム−無
水炭酸ナトリウム乾燥、溶媒留去した残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、(2S,4S)−1−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−2−〔3−(4−ピ
リジルプロピル)アミノカルボニル〕−4−アセチルチ
オピロリジンを得た。
IRmaxcm-1(neat):3300(br),1693,1602,1520,1400,1
340,1107; NMRδ(CDCl3):2.32(3H,s),2.4〜2.8(4H,m),3.2〜
3.5(3H,m),3.9〜4.1(1H,m),4.1〜4.2(1H,m),4.3
〜4.4(1H,m),5.25(2H,s),6.66(1H,br.s),7.10(2
H,d,J=5.0Hz),7.49(2H,d,J=7.6Hz),8.20(2H,d,J
=8.3Hz),8.49(2H,m) 次の表6に示すチオアセテートは、それぞれに対応す
るアミンを用いて参考例1と同様の方法により得た。
340,1107; NMRδ(CDCl3):2.32(3H,s),2.4〜2.8(4H,m),3.2〜
3.5(3H,m),3.9〜4.1(1H,m),4.1〜4.2(1H,m),4.3
〜4.4(1H,m),5.25(2H,s),6.66(1H,br.s),7.10(2
H,d,J=5.0Hz),7.49(2H,d,J=7.6Hz),8.20(2H,d,J
=8.3Hz),8.49(2H,m) 次の表6に示すチオアセテートは、それぞれに対応す
るアミンを用いて参考例1と同様の方法により得た。
参考例17 シス−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−4−アセチルチオ−L−プロリン(736mg,2.0mmol)
の乾燥塩化メチレン(6ml)溶液にジメチルホルムアミ
ド(触媒量)を加え、シュウ酸クロリド(305mg,2.4mmo
l)の乾燥塩化メチレン(2ml)溶液を室温で加え1時間
撹拌した。氷冷下メチル〔3−(4−ピリジル)プロピ
ル〕アミン(300mg,2.0mmol)、次いでトリエチルアミ
ン(485mg,4.8mmol)の乾燥塩化メチレン(2ml)溶液を
加え15分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て分液し、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、(2S,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−2−〔3−(4−ピリジル)プロピル〕メチ
ルアミノカルボニル−4−アセチルチオピロリジンを得
た。
−4−アセチルチオ−L−プロリン(736mg,2.0mmol)
の乾燥塩化メチレン(6ml)溶液にジメチルホルムアミ
ド(触媒量)を加え、シュウ酸クロリド(305mg,2.4mmo
l)の乾燥塩化メチレン(2ml)溶液を室温で加え1時間
撹拌した。氷冷下メチル〔3−(4−ピリジル)プロピ
ル〕アミン(300mg,2.0mmol)、次いでトリエチルアミ
ン(485mg,4.8mmol)の乾燥塩化メチレン(2ml)溶液を
加え15分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て分液し、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、(2S,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−2−〔3−(4−ピリジル)プロピル〕メチ
ルアミノカルボニル−4−アセチルチオピロリジンを得
た。
IRmaxcm-1(neat):1715(sh),1700,1654,1600,1518,1
340,1160,1107; NMRδ(CDCl3):1.7〜2.2(3H,m),2.33(3H,s),2.4〜
2.9(3H,m),2.9〜3.1(3H,m),3.3〜3.7(3H,m),3.9
〜4.2(2H,m),4.5〜4.8(1H,m),5.21(2H,s),6.9〜
7.2(2H,m),7.3〜7.6(2H,m),8.1〜8.3(2H,m),8.4
〜8.6(2H,m) 次の表7に示すチオアセテートは、それぞれに対応す
るアミンを用いて参考例17と同様の方法により得た。
340,1160,1107; NMRδ(CDCl3):1.7〜2.2(3H,m),2.33(3H,s),2.4〜
2.9(3H,m),2.9〜3.1(3H,m),3.3〜3.7(3H,m),3.9
〜4.2(2H,m),4.5〜4.8(1H,m),5.21(2H,s),6.9〜
7.2(2H,m),7.3〜7.6(2H,m),8.1〜8.3(2H,m),8.4
〜8.6(2H,m) 次の表7に示すチオアセテートは、それぞれに対応す
るアミンを用いて参考例17と同様の方法により得た。
参考例27 (2R,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−カルボキシメチル−4−アセチルチオピロ
リジン(382mg,1.0mmol)を用い、参考例1と同様の方
法により(2R,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−2−〔2−(3−ピリジルエチル)アミ
ノカルボニル〕メチル−4−アセチルチオピロリジンを
得た。
ニル)−2−カルボキシメチル−4−アセチルチオピロ
リジン(382mg,1.0mmol)を用い、参考例1と同様の方
法により(2R,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−2−〔2−(3−ピリジルエチル)アミ
ノカルボニル〕メチル−4−アセチルチオピロリジンを
得た。
IRmaxcm-1(neat):3295(br),1690(sh),1680,1650
(sh),1513,1418,1395,1338,1100; NMRδ(CDCl3):2.2〜2.7(2H,m),2.34(3H,s),2.7〜
3.0(3H,m),3.25(1H,dd,J=7.3Hzおよび11.2Hz),3.4
〜3.7(2H,m),3.8〜4.3(3H,m),5.19(2H,s),5.98
(1H,br.s),7.15〜7.35(1H,m),7.35〜7.65(3H,m),
8.22(2H,d,J=8.6Hz),8.4〜8.6(2H,m) 次の表8に示すチオアセテートは、それぞれに対応す
るアミンを用いて参考例27と同様の方法により得た。
(sh),1513,1418,1395,1338,1100; NMRδ(CDCl3):2.2〜2.7(2H,m),2.34(3H,s),2.7〜
3.0(3H,m),3.25(1H,dd,J=7.3Hzおよび11.2Hz),3.4
〜3.7(2H,m),3.8〜4.3(3H,m),5.19(2H,s),5.98
(1H,br.s),7.15〜7.35(1H,m),7.35〜7.65(3H,m),
8.22(2H,d,J=8.6Hz),8.4〜8.6(2H,m) 次の表8に示すチオアセテートは、それぞれに対応す
るアミンを用いて参考例27と同様の方法により得た。
参考例30 (2R,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−カルボキシメチル−4−アセチルチオピロ
リジン(382mg,1.0mmol)を用い、参考例2と同様の方
法により(2R,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−2−〔(4−メチル)ピペラジン−1−
イル〕カルボニルメチル−4−アセチルチオピロリジン
を得た。
ニル)−2−カルボキシメチル−4−アセチルチオピロ
リジン(382mg,1.0mmol)を用い、参考例2と同様の方
法により(2R,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−2−〔(4−メチル)ピペラジン−1−
イル〕カルボニルメチル−4−アセチルチオピロリジン
を得た。
IRmaxcm-1(neat):1687,1634,1515,1420,1398,1340,12
85,1100; NMRδ(CDCl3):1.8〜2.0(1H,m),2.2〜2.6(6H,m),
2.29(2H,s),2.34(3H,s),2.6〜2.9(1H,m),3.2〜3.
8(5H,m),3.8〜4.0(1H,m),4.0〜4.5(2H,m),5.21
(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.23(2H,d,J=8.6H
z) 参考例31 (2R,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−(2−カルボキシ)エチル−4−アセチル
チオピロリジン(198mg,0.50mmol)を用い、参考例2と
同様の方法により(2R,4S)−1−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−2−(3−ピリジルアミノ)カ
ルボニルエチル−4−アセチルチオピロリジンを得た。
85,1100; NMRδ(CDCl3):1.8〜2.0(1H,m),2.2〜2.6(6H,m),
2.29(2H,s),2.34(3H,s),2.6〜2.9(1H,m),3.2〜3.
8(5H,m),3.8〜4.0(1H,m),4.0〜4.5(2H,m),5.21
(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.23(2H,d,J=8.6H
z) 参考例31 (2R,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−(2−カルボキシ)エチル−4−アセチル
チオピロリジン(198mg,0.50mmol)を用い、参考例2と
同様の方法により(2R,4S)−1−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−2−(3−ピリジルアミノ)カ
ルボニルエチル−4−アセチルチオピロリジンを得た。
IRmaxcm-1(neat):3280(br),1700(sh),1680,1516,
1400,1338; NMRδ(CDCl3):1.6〜2.8(6H,m),2.35(3H,s)3.28
(1H,dd,J=6.8Hzおよび11.7Hz),3.92(1H,m),4.0〜
4.3(2H,m),5.26(2H,s),7.2〜7.4(2H,m),7.53(2
H,dd,J=8.7Hz),8.25(2H,dd,J=8.7Hz),8.3〜8.45
(1H,m),8.67(1H,d,J=2.3Hz),9.23(1H,br.s) 参考例32 (2S,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−(3−(4−ピリジル)プロピル)メチル
アミノカルボニル)−4−アセチルチオピロリジン(33
2mg)をメタノール(30ml)に溶かし、1N−水酸化ナト
リウム水溶液(0.70ml)を室温下に加え10分間撹拌し
た。反応液に1N−塩酸(0.70ml)を加え減圧下にメタノ
ールを留去した後、残渣にジクロロメタンを加え、水
洗、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、(2S,4S)−1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−(3−(4
−ピリジル)プロピル)メチルアミノカルボニル)−4
−メルカプトピロリジンを得た。
1400,1338; NMRδ(CDCl3):1.6〜2.8(6H,m),2.35(3H,s)3.28
(1H,dd,J=6.8Hzおよび11.7Hz),3.92(1H,m),4.0〜
4.3(2H,m),5.26(2H,s),7.2〜7.4(2H,m),7.53(2
H,dd,J=8.7Hz),8.25(2H,dd,J=8.7Hz),8.3〜8.45
(1H,m),8.67(1H,d,J=2.3Hz),9.23(1H,br.s) 参考例32 (2S,4S)−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−(3−(4−ピリジル)プロピル)メチル
アミノカルボニル)−4−アセチルチオピロリジン(33
2mg)をメタノール(30ml)に溶かし、1N−水酸化ナト
リウム水溶液(0.70ml)を室温下に加え10分間撹拌し
た。反応液に1N−塩酸(0.70ml)を加え減圧下にメタノ
ールを留去した後、残渣にジクロロメタンを加え、水
洗、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、(2S,4S)−1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−(3−(4
−ピリジル)プロピル)メチルアミノカルボニル)−4
−メルカプトピロリジンを得た。
これを精製することなく次の反応に用いた。
次の表9に示すメルカプタン誘導体は対応するチオア
セテート体より参考例32と同様な方法により得た。
セテート体より参考例32と同様な方法により得た。
参考例33 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(218mg)を乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶かし、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン(94mg)、ジフェニル
クロロホスフェート(178mg)を加え同温度で2時間撹
拌した。ここに乾燥アセトニトリル(3.0ml)に溶かし
た(2S,4S)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−2−(3−(4−ピリジル)プロピル)メチルアミ
ノカルボニル−4−メルカプトピロリジン(311mg)、
ジイソプロピルエチルアミン(94mg)を加えさらに2時
間撹拌、反応液を酢酸エチルで希釈し、リン酸−カリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウム乾
燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−p−ニトロベンジル−3−〔1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−2−((3−(4−ピリジル)
プロピル)メチルアミノカルボニル)ピロリジン−4−
イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−
7−オン−2−カルボキシレートを得た。
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(218mg)を乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶かし、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン(94mg)、ジフェニル
クロロホスフェート(178mg)を加え同温度で2時間撹
拌した。ここに乾燥アセトニトリル(3.0ml)に溶かし
た(2S,4S)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−2−(3−(4−ピリジル)プロピル)メチルアミ
ノカルボニル−4−メルカプトピロリジン(311mg)、
ジイソプロピルエチルアミン(94mg)を加えさらに2時
間撹拌、反応液を酢酸エチルで希釈し、リン酸−カリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウム乾
燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−p−ニトロベンジル−3−〔1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−2−((3−(4−ピリジル)
プロピル)メチルアミノカルボニル)ピロリジン−4−
イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−
7−オン−2−カルボキシレートを得た。
IRmaxcm-1(neat):3380,1763,1700,1644,1601,1517,14
03,1339; NMRδ(CDCl3):1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.37(3H,d,J
=6.3Hz),3.08,2.96(全部で3H,それぞれs),5.21(2
H,br.s),5.24(1H,d,J=13.8Hz),5.51(1H,d,J=13.8
Hz),6.97〜7.20(2H,m),7.35〜7.63(2H,m),7.65(2
H,d,J=8.9Hz),8.10〜8.30(4H,m),8.52(2H,m) 参考例34 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(54mg)を乾燥アセトニトリル(1.0ml)に溶かし、ジ
イソプロピルエチルアミン(22mg)、ジフェニルクロロ
ホスフェート(45mg)を氷冷下に加え、同温度で1時間
撹拌した。ここに乾燥アセトニトリル(1.0ml)に溶か
した(2S,4S)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−2−(2−(3−ピリジル)エチル)メチルアミ
ノカルボニル−4−メルカプトピロリジン(95mg)、ジ
イソプロピルエチルアミン(22mg)を加え、さらに1.5
時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水
洗、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより(4R,5
S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−3−〔1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−((2−
(3−ピリジル)エチル)メチルアミノカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒ
ドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−2−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
03,1339; NMRδ(CDCl3):1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.37(3H,d,J
=6.3Hz),3.08,2.96(全部で3H,それぞれs),5.21(2
H,br.s),5.24(1H,d,J=13.8Hz),5.51(1H,d,J=13.8
Hz),6.97〜7.20(2H,m),7.35〜7.63(2H,m),7.65(2
H,d,J=8.9Hz),8.10〜8.30(4H,m),8.52(2H,m) 参考例34 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(54mg)を乾燥アセトニトリル(1.0ml)に溶かし、ジ
イソプロピルエチルアミン(22mg)、ジフェニルクロロ
ホスフェート(45mg)を氷冷下に加え、同温度で1時間
撹拌した。ここに乾燥アセトニトリル(1.0ml)に溶か
した(2S,4S)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−2−(2−(3−ピリジル)エチル)メチルアミ
ノカルボニル−4−メルカプトピロリジン(95mg)、ジ
イソプロピルエチルアミン(22mg)を加え、さらに1.5
時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水
洗、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより(4R,5
S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−3−〔1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−((2−
(3−ピリジル)エチル)メチルアミノカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒ
ドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−2−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
IRmaxcm-1(neat):3400,1755,1690,1512,1332; NMRδ(CDCl3):1.27(3H,d,J=7.0Hz)、1.37(3H,d,J
=6.3Hz),2.88,2.96,3.00(全部で3H,それぞれs),3.
27(1H,m),5.30(3H,m),5.50(1H,d,J=13.5Hz),7.2
6(1H,m),7.4〜7.6(3H,m),7.65(2H,d,J=8.6Hz),
8.22(4H,d,J=8.6Hz),8.4〜8.6(2H,m) 参考例35 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(181mg)を乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶かし、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン(81mg)、ジフェニル
クロロホスフェート(175mg)を加え同温度で1時間撹
拌した。ここに(2S,4S)−1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−2−(2−(2−ピリジル)エチル)
メチルアミノカルボニル−4−メルカプトピロリジン
(303mg)を乾燥アセトニトリル(3.0ml)に溶かして加
え、さらにジイソプロピルエチルアミン(81mg)を加
え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、リ
ン酸−カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マ
グネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより、(4R,5S,6S,8R,
2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−3−〔1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−2−((2−(2−ピ
リジル)エチル)メチルアミノカルボニル)ピロリジン
−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エ
ン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
=6.3Hz),2.88,2.96,3.00(全部で3H,それぞれs),3.
27(1H,m),5.30(3H,m),5.50(1H,d,J=13.5Hz),7.2
6(1H,m),7.4〜7.6(3H,m),7.65(2H,d,J=8.6Hz),
8.22(4H,d,J=8.6Hz),8.4〜8.6(2H,m) 参考例35 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(181mg)を乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶かし、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン(81mg)、ジフェニル
クロロホスフェート(175mg)を加え同温度で1時間撹
拌した。ここに(2S,4S)−1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−2−(2−(2−ピリジル)エチル)
メチルアミノカルボニル−4−メルカプトピロリジン
(303mg)を乾燥アセトニトリル(3.0ml)に溶かして加
え、さらにジイソプロピルエチルアミン(81mg)を加
え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、リ
ン酸−カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マ
グネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより、(4R,5S,6S,8R,
2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−3−〔1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−2−((2−(2−ピ
リジル)エチル)メチルアミノカルボニル)ピロリジン
−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エ
ン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
NMRδ(CDCl3):1.28(3H,d,J=7.3Hz),1.34(3H,d,J
=6.3Hz),1.87(1H,m),2.73(1H,m),2.92,2.93,2.9
5,3.01(全部で3H,それぞれs),4.80(1H,m),5.26(3
H,m),5.49(1H,d,J=13.9Hz),7.00〜7.75(7H,m),8.
22(4H,m),8.50(1H,m). 参考例36 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(2.55g)を乾燥アセトニトリル(10.0ml)に溶かし、
ジイソプロピルエチルアミン(1.09g)、ジフェニルク
ロロホスフェート(2.06g)を氷冷下に加え2時間同温
度で撹拌した。ここに乾燥アセトニトリル(10.0ml)に
溶かした(2S,4S)−1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−2−(4−メチルピペラジン−1−イルカル
ボニル)−4−メルカプトピロリジン(3.08g),ジイ
ソプロピルエチルアミン(1.09g)を加えさらに4時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、リン酸−カリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム乾
燥、除媒、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニ
トロベンジル−3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−2−(4−メチルピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6
−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
トを得た。
=6.3Hz),1.87(1H,m),2.73(1H,m),2.92,2.93,2.9
5,3.01(全部で3H,それぞれs),4.80(1H,m),5.26(3
H,m),5.49(1H,d,J=13.9Hz),7.00〜7.75(7H,m),8.
22(4H,m),8.50(1H,m). 参考例36 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(2.55g)を乾燥アセトニトリル(10.0ml)に溶かし、
ジイソプロピルエチルアミン(1.09g)、ジフェニルク
ロロホスフェート(2.06g)を氷冷下に加え2時間同温
度で撹拌した。ここに乾燥アセトニトリル(10.0ml)に
溶かした(2S,4S)−1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−2−(4−メチルピペラジン−1−イルカル
ボニル)−4−メルカプトピロリジン(3.08g),ジイ
ソプロピルエチルアミン(1.09g)を加えさらに4時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、リン酸−カリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム乾
燥、除媒、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニ
トロベンジル−3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−2−(4−メチルピペラジン−1−イルカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6
−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
トを得た。
IRmaxcm-1(neat):3400,1750,1695,1630,1593,1500,14
23,1390,1324,1271,1193,1120; NMRδ(CDCl3):1.26(3H,d,J=7.3Hz),1.34(3H,d,J
=6.3Hz),1.91(1H,m),2.32(3H,s),2.73(1H,s),
4.72(1H,m),5.22(3H,m),5.43(1H,d,J=13.9Hz),
7.40〜7.60(2H,m),7.64(2H,d,J=8.9Hz),8.20(4H,
d,J=8.9Hz) 上記参考例36と同様な方法で表10に示す化合物を得
た。
23,1390,1324,1271,1193,1120; NMRδ(CDCl3):1.26(3H,d,J=7.3Hz),1.34(3H,d,J
=6.3Hz),1.91(1H,m),2.32(3H,s),2.73(1H,s),
4.72(1H,m),5.22(3H,m),5.43(1H,d,J=13.9Hz),
7.40〜7.60(2H,m),7.64(2H,d,J=8.9Hz),8.20(4H,
d,J=8.9Hz) 上記参考例36と同様な方法で表10に示す化合物を得
た。
参考例51 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(217mg)を乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶かし、氷
冷下にジイソプロピルエチルアミン(93mg)、ジフェニ
ルクロロホスフェート(178mg)を加え、3時間撹拌し
た。ここに乾燥アセトニトリル(2.0ml)、乾燥テトラ
ヒドロフラン(4.0ml)に溶かした(2S,4S)−1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−2−(2−(1−メ
チルピペリジン−4−イル)エチル)アミノカルボニル
−4−メルカプトピロリジン(293mg)、1,8−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン(218mg)、を加え1
時間撹拌した。反応液にリン酸緩衝液(pH.7.0)を加え
ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウ
ム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製することで(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−p−ニトロベンジル−3−〔1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−2−((2−(1−メチルピペ
リジン−4−イル)エチル)アミノカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(217mg)を乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶かし、氷
冷下にジイソプロピルエチルアミン(93mg)、ジフェニ
ルクロロホスフェート(178mg)を加え、3時間撹拌し
た。ここに乾燥アセトニトリル(2.0ml)、乾燥テトラ
ヒドロフラン(4.0ml)に溶かした(2S,4S)−1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−2−(2−(1−メ
チルピペリジン−4−イル)エチル)アミノカルボニル
−4−メルカプトピロリジン(293mg)、1,8−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン(218mg)、を加え1
時間撹拌した。反応液にリン酸緩衝液(pH.7.0)を加え
ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウ
ム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製することで(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−p−ニトロベンジル−3−〔1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−2−((2−(1−メチルピペ
リジン−4−イル)エチル)アミノカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
IRmaxcm-1(neat):3300,1762,1703,1519,1487,1342,12
04,; NMRδ(CDCl3):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J
=6.3Hz),2.35(3H,br.s). 参考例52 前記参考例と同様な方法により(4R,5S,6S,8R,2′S,
4′S)−p−ニトロベンジル−〔1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−2−((2−(1−メチルピペ
リジン−4−イル)エチル)アミノカルボニルメチル)
ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−
ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得
た。
04,; NMRδ(CDCl3):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J
=6.3Hz),2.35(3H,br.s). 参考例52 前記参考例と同様な方法により(4R,5S,6S,8R,2′S,
4′S)−p−ニトロベンジル−〔1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−2−((2−(1−メチルピペ
リジン−4−イル)エチル)アミノカルボニルメチル)
ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−
ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得
た。
IRmaxcm-1(neat):3350,1758,1693,1518,1339; NMRδ(CDCl3):1.25(3H,d,J=7.0Hz),1.36(3H,d,J
=6.3Hz),2.35(3H,br.s). 参考例53 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(256mg)を乾燥アセトニトリル(1.5ml)に溶かし、ジ
イソプロピルエチルアミン(108mg)、ジフェニルクロ
ロホスフェート(206mg)を氷冷下に加え、同温度で4
時間撹拌した。一方(2S,4S)−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−2−(3−(4−ピリジル)プロ
ピル)アミノカルボニル)−4−メルカプトピロリジン
を乾燥アセトニトリル(3.0ml)に懸濁し、ビス(トリ
メチルシリル)アセトアミド(165mg)を加え、60℃に
加熱して溶かしたのちに放冷した。この溶液を上記のホ
スフェート体の溶液に氷冷下加え、さらにジイソプロピ
ルエチルアミン(108mg)を加え、15分後、1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン(203mg)を追加し
1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、リン酸
−カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネ
シウム乾燥、除媒し、残渣を再び酢酸エチル(50ml)に
溶かし、氷冷下、0.1N−塩酸(5.0ml)を加え激しく1
時間撹拌した。ここにリン酸緩衝液を加えジクロロメタ
ンで3回抽出、有機層を硫酸マグネシウム乾燥、除媒
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル
−3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2
−((3−(4−ピリジル)プロピル)アミノカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
トを得た。
=6.3Hz),2.35(3H,br.s). 参考例53 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチル
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(256mg)を乾燥アセトニトリル(1.5ml)に溶かし、ジ
イソプロピルエチルアミン(108mg)、ジフェニルクロ
ロホスフェート(206mg)を氷冷下に加え、同温度で4
時間撹拌した。一方(2S,4S)−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−2−(3−(4−ピリジル)プロ
ピル)アミノカルボニル)−4−メルカプトピロリジン
を乾燥アセトニトリル(3.0ml)に懸濁し、ビス(トリ
メチルシリル)アセトアミド(165mg)を加え、60℃に
加熱して溶かしたのちに放冷した。この溶液を上記のホ
スフェート体の溶液に氷冷下加え、さらにジイソプロピ
ルエチルアミン(108mg)を加え、15分後、1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン(203mg)を追加し
1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、リン酸
−カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネ
シウム乾燥、除媒し、残渣を再び酢酸エチル(50ml)に
溶かし、氷冷下、0.1N−塩酸(5.0ml)を加え激しく1
時間撹拌した。ここにリン酸緩衝液を加えジクロロメタ
ンで3回抽出、有機層を硫酸マグネシウム乾燥、除媒
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル
−3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2
−((3−(4−ピリジル)プロピル)アミノカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレー
トを得た。
IRmaxcm-1(neat):3350,1760,1697,1518,1340; NMRδ(CDCl3):1.26(3H,d,J=7.0Hz),1.36(3H,d,J
=6.3Hz),1.84(2H,m),2.60(2H,m),7.09(2H,m),
7.49(2H,m),7.62(2H,m),8.20(4H,m),8.48(2H,d,
J=5.9Hz) 上記参考例53と同様な方法で表11に示す化合物を得
た。
=6.3Hz),1.84(2H,m),2.60(2H,m),7.09(2H,m),
7.49(2H,m),7.62(2H,m),8.20(4H,m),8.48(2H,d,
J=5.9Hz) 上記参考例53と同様な方法で表11に示す化合物を得
た。
参考例61 a)(4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−4−メチ
ル−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(256mg)を乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶かし、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン(108mg)、ジフェニ
ルクロロホスフェート(200mg)を加え2時間同温度で
撹拌した。ここに乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶か
した1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
(4−(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル)−4−メルカプ
トピロリジン(491mg)、ジイソプロピルエチルアミン
(108mg)を加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、リン酸−カリウム水溶液、飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製することで(4R,5
S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−3−〔1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−(4−
(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピ
ペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−7−オ
ン−2−カルボキシレートを得た。
ル−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボキシレート
(256mg)を乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶かし、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン(108mg)、ジフェニ
ルクロロホスフェート(200mg)を加え2時間同温度で
撹拌した。ここに乾燥アセトニトリル(2.0ml)に溶か
した1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−
(4−(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル)−4−メルカプ
トピロリジン(491mg)、ジイソプロピルエチルアミン
(108mg)を加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、リン酸−カリウム水溶液、飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製することで(4R,5
S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル−3−〔1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−(4−
(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピ
ペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−7−オ
ン−2−カルボキシレートを得た。
IRmaxcm-1(neat):3250,1763,1703,1664,1657,1521,13
42; NMRδ(CDCl3):0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.29(3H,
d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.50(6H,m),3.
38(2H,m),3.56(2H,m),3.76(2H,m),5.10〜5.55(4
H,m),7.40〜7.60(2H,m),7.65(2H,d,J=8.3Hz),8.2
4(4H,m) b)(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル
−3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2
−(4−(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル)ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレート(476mg)を乾燥テ
トラヒドロフラン(4.0ml)に溶かし、室温下撹拌し、
酢酸(657mg)、1N−ふっ化テトラブチルアンモニウム
テトラヒドロフラン溶液(2.16ml)を加え、同温度で9
時間撹拌した。反応液にリン酸緩衝液(pH7.0)を加
え、ジクロロメタンで3回抽出、有機層を硫酸マグネシ
ウムにて乾燥、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−p−ニトロベンジル−3−〔1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−2−(4−(2−ヒドロキシエ
チル)ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
42; NMRδ(CDCl3):0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.29(3H,
d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.50(6H,m),3.
38(2H,m),3.56(2H,m),3.76(2H,m),5.10〜5.55(4
H,m),7.40〜7.60(2H,m),7.65(2H,d,J=8.3Hz),8.2
4(4H,m) b)(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニトロベンジル
−3−〔1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2
−(4−(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル)ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレート(476mg)を乾燥テ
トラヒドロフラン(4.0ml)に溶かし、室温下撹拌し、
酢酸(657mg)、1N−ふっ化テトラブチルアンモニウム
テトラヒドロフラン溶液(2.16ml)を加え、同温度で9
時間撹拌した。反応液にリン酸緩衝液(pH7.0)を加
え、ジクロロメタンで3回抽出、有機層を硫酸マグネシ
ウムにて乾燥、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより、(4R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−p−ニトロベンジル−3−〔1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−2−(4−(2−ヒドロキシエ
チル)ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ〕−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
IRmaxcm-1(neat):3250,1762,1703,1658,1521,1342,; NMRδ(CDCl3):1.28(3H,d,J=7.3HZ),1.36(3H,d,J
=6.0Hz),1.92(1H,m),2.80(6H,m),2.93(1H,m),
3.20〜3.80(9H,m),4.08(1H,m),4.26(3H,m),4.73
(1H,m),5.25(3H,m),5.49(1H,d,J=13.8Hz),7.35
〜7.60(2H,m),7.64(2H,d,J=8.9Hz),8.22(4H,m) 参考例62 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−3−(ジフ
ェニルホスホリルオキシ)−4−メチル−6−(1−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−
7−オン−2−カルボキシレート(714mg)を乾燥アセ
トニトリル(3.0ml)に溶かし、氷冷下(2S,4S)−1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−(4−(2
−ジメチルアミノエチル)ピペリジン−1−イルカルボ
ニル)−4−メルカプトピロリジン(505mg)を乾燥ア
セトニトリル(3.0ml)に溶かして加え、さらに1.8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン(182mg)を加
え2時間同温度で撹拌した。反応液をジクロロメタンで
希釈し、飽和食塩水洗、硫酸マグネシウム乾燥、除媒
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製することで(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニト
ロベンジル−3−〔1−p−ニトロベンジル−2−(4
−(2−ジメチルアミノエチル)ピペリジン−1−イル
カルボニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル
−6−(1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ)エチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
2−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
=6.0Hz),1.92(1H,m),2.80(6H,m),2.93(1H,m),
3.20〜3.80(9H,m),4.08(1H,m),4.26(3H,m),4.73
(1H,m),5.25(3H,m),5.49(1H,d,J=13.8Hz),7.35
〜7.60(2H,m),7.64(2H,d,J=8.9Hz),8.22(4H,m) 参考例62 (4R,5R,6S,8R)−p−ニトロベンジル−3−(ジフ
ェニルホスホリルオキシ)−4−メチル−6−(1−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−2−エン−
7−オン−2−カルボキシレート(714mg)を乾燥アセ
トニトリル(3.0ml)に溶かし、氷冷下(2S,4S)−1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−(4−(2
−ジメチルアミノエチル)ピペリジン−1−イルカルボ
ニル)−4−メルカプトピロリジン(505mg)を乾燥ア
セトニトリル(3.0ml)に溶かして加え、さらに1.8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン(182mg)を加
え2時間同温度で撹拌した。反応液をジクロロメタンで
希釈し、飽和食塩水洗、硫酸マグネシウム乾燥、除媒
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製することで(4R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−p−ニト
ロベンジル−3−〔1−p−ニトロベンジル−2−(4
−(2−ジメチルアミノエチル)ピペリジン−1−イル
カルボニル)ピロリジン−4−イルチオ〕−4−メチル
−6−(1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ)エチル)−1−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
2−エン−7−オン−2−カルボキシレートを得た。
NMRδ(CDCl3):1.22(3H,d,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J
=6.3Hz),2.38(6H,s),5.00〜5.50(6H,m),7.00〜7.
70(6H,m),8.18(6H,m).
=6.3Hz),2.38(6H,s),5.00〜5.50(6H,m),7.00〜7.
70(6H,m),8.18(6H,m).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 深澤 万左友 大阪府大阪市此花区春日出中3丁目1番 98号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 納田 浩司 大阪府大阪市中央区道修町2丁目2番8 号 住友製薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 477/20 A61K 31/44,31/445,31/495 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】一般式[I] [式中、R0は水素原子または水酸基の保護基を、R1は低
級アルキル基を、R2はカルボキシル基の保護基、または
陰電荷を、R3は水素原子またはアミノ基の保護基を、R4
は低級アルキル基、またはカルボキシル、アセチル、プ
ロピオニル、カルバモイル、N−メチルアミノカルボニ
ル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、シアノ、メトキ
シ、エトキシ、ヒドロキシもしくはフェニルで置換され
た低級アルキル基を、kは0から4の整数を、Xは酸残
基、またはR2が陰電荷である時の分子内COOを、及びQ
は次の一般式からのうちいずれかの第四級窒素原
子を含む基を示す。 一般式 (式中、R5は水素原子、低級アルキル基または2−ヒド
ロキシルエチル基を、R6は水素原子または低級アルキル
基を、nは0から4の整数を示す。) 一般式 (式中、R7及びR8はそれぞれ低級アルキル基を示すかま
たはR7とR8が一緒になってアルキレン基を、またはR8は
カルボキシル、アセチル、プロピオニル、カルバモイ
ル、N−メチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミ
ノカルボニル、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキ
シもしくはフェニルで置換された低級アルキル基を示
す。) 一般式 (式中、R9は低級アルキル基、またはカルボキシル、ア
セチル、プロピオニル、カルバモイル、N−メチルアミ
ノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、シア
ノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシもしくはフェニル
で置換された低級アルキル基を示す。) 一般式 (式中、R5、R6、R9及びnは前記と同じ意味を示
す。)] で表される新規なβ−ラクタム化合物及びその塩。 - 【請求項2】一般式 [式中、R0は水素原子または水酸基の保護基を、R1は低
級アルキル基を、R2はカルボキシル基の保護基、または
陰電荷を、R3は水素原子またはアミノ基の保護基を、R4
は低級アルキル基、またはカルボキシル、アセチル、プ
ロピオニル、カルバモイル、N−メチルアミノカルボニ
ル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、シアノ、メトキ
シ、エトキシ、ヒドロキシもしくはフェニルで置換され
た低級アルキル基を、kは0から4の整数を、Xは酸残
基、またはR2が陰電荷である時の分子内COOを、及びQ
は次の一般式からのうちいずれかの第四級窒素原
子を含む基を示す。 一般式 (式中、R5は水素原子、低級アルキル基または2−ヒド
ロキシルエチル基を、R6は水素原子または低級アルキル
基を、nは0から4の整数を示す。) 一般式 (式中、R7及びR8はそれぞれ低級アルキル基を示すかま
たはR7とR8が一緒になってアルキレン基を、またはR8は
カルボキシル、アセチル、プロピオニル、カルバモイ
ル、N−メチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミ
ノカルボニル、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキ
シもしくはフェニルで置換された低級アルキル基を示
す。) 一般式 (式中、R9は低級アルキル基、またはカルボキシル、ア
セチル、プロピオニル、カルバモイル、N−メチルアミ
ノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、シア
ノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシもしくはフェニル
で置換された低級アルキル基を示す。) 一般式 (式中、R5、R6、R9及びnは前記と同じ意味を示
す。)]で表される新規なβ−ラクタム化合物及びその
塩を製造するにあたり、一般式[II] [式中、R0、R1及びkは前記と同じ意味を、R2aはカル
ボキシル基の保護基を、R3aはアミノ基の保護基を、及
びQは、Q を表わす前記一般式ないしの基から、
陽電荷を除いたところの対応する第三級窒素原子を含む
基を示す。] で表わされるβ−ラクタム化合物と一般式[III] R4−Xa [III] [式中、R4は前記と同じ意味を、及びXaは酸残基を示
す。] で表わされる化合物とを反応させて一般式[IV] [式中、R0、R1、R2a、R3a、R4、k、Q 及びXaは前記
と同じ意味を示す。] で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、R0及びR3が
水素原子でR2が陰電荷であるβ−ラクタム化合物を所望
する場合には、次いでR0における水酸基の保護基の除去
反応、カルボキシル基の保護基R2aの除去反応、及びア
ミノ基の保護基R3aの除去反応を適宜組み合わせた反応
に付することを特徴とする前記一般式[I]で表わされ
るβ−ラクタム化合物及びその塩の製造法。
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---|---|---|---|
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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JP3495290 | 1990-02-14 | ||
JP2336512A JP3005045B2 (ja) | 1990-02-14 | 1990-11-29 | 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 |
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ID=26373828
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2336512A Expired - Fee Related JP3005045B2 (ja) | 1990-02-14 | 1990-11-29 | 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 |
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Country | Link |
---|---|
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---|---|---|---|---|
JP3091297B2 (ja) * | 1992-01-10 | 2000-09-25 | 住友製薬株式会社 | ピロリジン誘導体およびその製造方法 |
HUP9901376A3 (en) * | 1995-12-21 | 2000-03-28 | Sankyo Company Ltd Chuo Ku | 1-methylcarbapenem derivatives, their use, production thereof and medicaments containing the same |
EP1449841A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-25 | Bayer CropScience SA | New fungicidal compounds |
-
1990
- 1990-11-29 JP JP2336512A patent/JP3005045B2/ja not_active Expired - Fee Related
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