JP2559949B2 - １−メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents
１−メチルカルバペネム誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌剤であるカ
ルバペネム誘導体（１）に関する。
ルバペネム誘導体（１）に関する。
【０００２】
【従来の技術】チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで分
解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemothe
r.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(198
3)) 。
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで分
解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemothe
r.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(198
3)) 。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は、チエナマ
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
な１−メチルカルバペネム誘導体（１）が、チエナマイ
シン誘導体に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチダー
ゼＩに対して安定であり、かつ尿中回収率も高いことを
見出し、本発明を完成した。
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
な１−メチルカルバペネム誘導体（１）が、チエナマイ
シン誘導体に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチダー
ゼＩに対して安定であり、かつ尿中回収率も高いことを
見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００５】
【化３】
【０００６】を有する１−メチルカルバペネム誘導体お
よびその薬理上許容される塩に関する。
よびその薬理上許容される塩に関する。
【０００７】式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基を
示し、Ｒ5 は水素原子または生体内で加水分解を受ける
エステル残基を示す。Ａは次の一般式を示す。
示し、Ｒ5 は水素原子または生体内で加水分解を受ける
エステル残基を示す。Ａは次の一般式を示す。
【０００８】一般式
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、ｍは１を示し、ｄは０を示し、Ｒ
8 は水素原子、低級アルキル基を示し、Ｒ9 は水素原
子、低級アルキル基、−C(=NH)R10 基（式中Ｒ10は水素
原子、低級アルキル基を示す）を示す。）式（１）の説
明において、Ｒ1 ならびにＡが一般式で示される基に
おけるＲ8 ，Ｒ9 およびＲ10の低級アルキル基は、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルが
あげられる。
8 は水素原子、低級アルキル基を示し、Ｒ9 は水素原
子、低級アルキル基、−C(=NH)R10 基（式中Ｒ10は水素
原子、低級アルキル基を示す）を示す。）式（１）の説
明において、Ｒ1 ならびにＡが一般式で示される基に
おけるＲ8 ，Ｒ9 およびＲ10の低級アルキル基は、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルが
あげられる。
【００１１】Ｒ5 の生体内で加水分解を受けるエステル
残基は、例えばアシルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基があげられ
る。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロ
イルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、１−
（イソブチリルオキシ）エチル、アセトキシメチル、１
−（アセトキシ）エチル、１−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシメチルがあげられる。アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘ
キシルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチ
ルカルボニルオキシ）エチルがあげられる。
残基は、例えばアシルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基があげられ
る。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロ
イルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、１−
（イソブチリルオキシ）エチル、アセトキシメチル、１
−（アセトキシ）エチル、１−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシメチルがあげられる。アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘ
キシルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチ
ルカルボニルオキシ）エチルがあげられる。
【００１２】また、本発明の化合物（１）は必要に応じ
て、薬理上許容される塩にすることができる。
て、薬理上許容される塩にすることができる。
【００１３】薬理上許容される塩としてはたとえば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ペンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳
酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の
薬理上許容される酸付加塩、あるいはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基との塩があげられる。
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ペンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳
酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の
薬理上許容される酸付加塩、あるいはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基との塩があげられる。
【００１４】好適なＲ1 ，Ｒ8 ，Ｒ9 およびＲ10は、水
素原子、および低級アルキル基でありその好適なアルキ
ル基はメチルまたはエチル基である。
素原子、および低級アルキル基でありその好適なアルキ
ル基はメチルまたはエチル基である。
【００１５】好適なＲ5 は、水素原子または生体内で加
水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエステ
ル残基は、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル、ピバロイルオキシメチル、１−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ）エチル基である。
水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエステ
ル残基は、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル、ピバロイルオキシメチル、１−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ）エチル基である。
【００１６】Ａが一般式で示される基を有する特に好
適な化合物（１）としてはｄは０であり、ｍは１であ
り、Ｒ1 は水素原子、メチル基であり、Ｒ8 は水素原
子、メチル基、エチル基であり、Ｒ9 は水素原子、メチ
ル基、エチル基、アセトイミドイル基またはホルムイミ
ドイル基であり、Ｒ5 が水素原子である化合物である。
適な化合物（１）としてはｄは０であり、ｍは１であ
り、Ｒ1 は水素原子、メチル基であり、Ｒ8 は水素原
子、メチル基、エチル基であり、Ｒ9 は水素原子、メチ
ル基、エチル基、アセトイミドイル基またはホルムイミ
ドイル基であり、Ｒ5 が水素原子である化合物である。
【００１７】式（１）は異性体の一つまたは混合物を示
す。それらの異性体で好適なものとしては１位の配位が
Ｒ配位であり、５位および６位はチエナマイシンと同一
配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位並びに６位置換基の水酸
基を有するα位の配位が、Ｒ配位である化合物をあげる
ことができる。
す。それらの異性体で好適なものとしては１位の配位が
Ｒ配位であり、５位および６位はチエナマイシンと同一
配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位並びに６位置換基の水酸
基を有するα位の配位が、Ｒ配位である化合物をあげる
ことができる。
【００１８】好適な化合物（１）の例を以下に示す。
【００１９】
【化５】
【００２０】
【化６】
【００２１】一般式（１）を有する１−メチルカルバペ
ネム誘導体は以下に示す方法（Ａ法）によって製造する
ことができる。
ネム誘導体は以下に示す方法（Ａ法）によって製造する
ことができる。
【００２２】Ａ法
【００２３】
【化７】
【００２４】上記式中Ｒ24はカルボキシ基の保護基を示
し、たとえばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのよう
なアルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニト
ロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチル
アリルのようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロ
エチル、２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−
トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基または２
−トリメチルシリルエチル基があげられる。
し、たとえばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのよう
なアルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニト
ロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチル
アリルのようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロ
エチル、２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−
トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基または２
−トリメチルシリルエチル基があげられる。
【００２５】Ｒ25はアルカンスルホニル基、たとえばメ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。Ａ′およびＲ26はＡおよびＲ1 と同意義かもし
くはＡおよびＲ1 において保護基が必要な場合その保護
基をも含むことを示す。その保護基は水酸基、イミノ
基、アミノ基およびカルボキシ基の通常の保護基であ
り、その代表例はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルがあげられる。
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。Ａ′およびＲ26はＡおよびＲ1 と同意義かもし
くはＡおよびＲ1 において保護基が必要な場合その保護
基をも含むことを示す。その保護基は水酸基、イミノ
基、アミノ基およびカルボキシ基の通常の保護基であ
り、その代表例はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルがあげられる。
【００２６】本合成法は式（２）を有する化合物に塩基
の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式（３）を有する化
合物を製造し、得られた化合物（３）を単離することな
く塩基の存在下式（４）を有する化合物を反応させて式
（５）を有する化合物を製造し、カルボキシ基の保護基
Ｒ26の除去反応に付して、またはその除去反応後、必要
に応じて生体内で加水分解を受けるエステルに変換する
ことによって一般式（１）を有する目的化合物を製造す
るものである。化合物（２）から化合物（３）を得る反
応において使用される無水アルカンスルホン酸としては
たとえば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールス
ルホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無
水ｐ−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハラ
イドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド、
ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリル
ハライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルクロラ
イド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげるこ
とができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ−ト
ルエンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライ
ドが好適である。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類ま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類があげられる。使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげら
れる。
の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式（３）を有する化
合物を製造し、得られた化合物（３）を単離することな
く塩基の存在下式（４）を有する化合物を反応させて式
（５）を有する化合物を製造し、カルボキシ基の保護基
Ｒ26の除去反応に付して、またはその除去反応後、必要
に応じて生体内で加水分解を受けるエステルに変換する
ことによって一般式（１）を有する目的化合物を製造す
るものである。化合物（２）から化合物（３）を得る反
応において使用される無水アルカンスルホン酸としては
たとえば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールス
ルホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無
水ｐ−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハラ
イドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド、
ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリル
ハライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルクロラ
イド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげるこ
とができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ−ト
ルエンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライ
ドが好適である。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類ま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類があげられる。使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげら
れる。
【００２７】反応温度は特に限定はないが、副反応を抑
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
２０℃乃至４０℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間
である。
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
２０℃乃至４０℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間
である。
【００２８】かくして得られた化合物（３）は単離する
ことなく反応混合液を塩基の存在下式（４）を有する化
合物と処理することができる。本工程において使用され
る塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基が
あげられる。
ことなく反応混合液を塩基の存在下式（４）を有する化
合物と処理することができる。本工程において使用され
る塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基が
あげられる。
【００２９】反応温度には特に限定はないが、通常−２
０℃乃至室温で行われる。反応時間は３０分乃至１０８
時間である。
０℃乃至室温で行われる。反応時間は３０分乃至１０８
時間である。
【００３０】反応終了後、本反応の目的化合物（５）は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物（５）を単離することなく次の
カルボキシ基の保護基除去反応に付すこともできる。得
られた化合物（５）は必要に応じて常法に従ってカルボ
キシ基の保護基Ｒ24の除去処理を行ってカルボン酸誘導
体に変換することができる。保護基Ｒ24の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られて
いる方法によって除去される。好適には反応は式（５）
を有する化合物のうちの置換基Ｒ24がハロゲノアルキル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よって除去し得る保護基である化合物を還元剤と接触さ
せることによって達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシ基の保護基がたとえば２，２−ジ
ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好
適であり、保護基がたとえばベンジル、４−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る場合には水素およびパラジウム−炭素のような接触還
元触媒または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存
在下で行われ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反
応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常は
５分間乃至１２時間である。
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物（５）を単離することなく次の
カルボキシ基の保護基除去反応に付すこともできる。得
られた化合物（５）は必要に応じて常法に従ってカルボ
キシ基の保護基Ｒ24の除去処理を行ってカルボン酸誘導
体に変換することができる。保護基Ｒ24の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られて
いる方法によって除去される。好適には反応は式（５）
を有する化合物のうちの置換基Ｒ24がハロゲノアルキル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よって除去し得る保護基である化合物を還元剤と接触さ
せることによって達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシ基の保護基がたとえば２，２−ジ
ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好
適であり、保護基がたとえばベンジル、４−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る場合には水素およびパラジウム−炭素のような接触還
元触媒または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存
在下で行われ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反
応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常は
５分間乃至１２時間である。
【００３１】反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。
【００３２】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製
することができる。また必要に応じて生体内で加水分解
を受けるエステルに常法によって変換することができ、
常法により薬理学的に許容される塩として精製すること
もできる。
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製
することができる。また必要に応じて生体内で加水分解
を受けるエステルに常法によって変換することができ、
常法により薬理学的に許容される塩として精製すること
もできる。
【００３３】なお、Ａ′およびＲ26に水酸基、イミノ
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
（たとえばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はｐ−ニトロベンジル基）は前述のカルボキシ基の保護
基（Ｒ24がｐ−ニトロベンジル基の場合）の除去と同時
にその保護基を除去できる。
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
（たとえばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はｐ−ニトロベンジル基）は前述のカルボキシ基の保護
基（Ｒ24がｐ−ニトロベンジル基の場合）の除去と同時
にその保護基を除去できる。
【００３４】一方、本発明の式（１）を有する１−メチ
ルカルバペネム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっ
ても製造することができる。
ルカルバペネム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっ
ても製造することができる。
【００３５】
【化８】
【００３６】Ｂ法； 式中、Ｒ24は前述したものと同意義であり、Ｒ27はメチ
ル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルのようなア
ルキル基；フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエ
チル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメ
チル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフルオ
ロメチルもしくはトリフルオロエチルのようなハロゲノ
アルキル基；２−アセチルアミノエチル基；２−アセチ
ルアミノビニル基；置換基を有してもよいフェニルもし
くはナフチルのようなアリール基、これらのアリール基
は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基を有し
てもよい。その置換基は、弗素、塩素、臭素、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、カ
ルバモイル、モノおよびジ置換アルキルカルバモイル
（アルキル基は例えばメチル、エチル、プロピル基を示
す。）、ニトロ、水酸基もしくはシアノ基があげられる
または置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジ
ニルのようなヘテロアリール基、これらのヘテロアリー
ル基は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基を
有してもよい、その置換基は弗素、塩素、臭素、メチ
ル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルがあげられ
る。
ル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルのようなア
ルキル基；フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエ
チル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメ
チル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフルオ
ロメチルもしくはトリフルオロエチルのようなハロゲノ
アルキル基；２−アセチルアミノエチル基；２−アセチ
ルアミノビニル基；置換基を有してもよいフェニルもし
くはナフチルのようなアリール基、これらのアリール基
は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基を有し
てもよい。その置換基は、弗素、塩素、臭素、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、カ
ルバモイル、モノおよびジ置換アルキルカルバモイル
（アルキル基は例えばメチル、エチル、プロピル基を示
す。）、ニトロ、水酸基もしくはシアノ基があげられる
または置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジ
ニルのようなヘテロアリール基、これらのヘテロアリー
ル基は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基を
有してもよい、その置換基は弗素、塩素、臭素、メチ
ル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルがあげられ
る。
【００３７】本合成法における式（６）を有する化合物
は、特開昭62-30781において開示されている。式（６）
を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを反応させ
て一般式（５）を有する化合物を製造する反応は不活性
溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ
−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
等の無機塩基があげられる。反応温度には特に限定はな
いが、副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望
ましく通常は−２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間
は主に反応温度、反応試薬の種類によって異なるが、通
常１５分間乃至７５時間である。反応終了後、本反応の
目的化合物（５）は、常法に従って反応混合物から採取
することができる。
は、特開昭62-30781において開示されている。式（６）
を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを反応させ
て一般式（５）を有する化合物を製造する反応は不活性
溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ
−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
等の無機塩基があげられる。反応温度には特に限定はな
いが、副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望
ましく通常は−２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間
は主に反応温度、反応試薬の種類によって異なるが、通
常１５分間乃至７５時間である。反応終了後、本反応の
目的化合物（５）は、常法に従って反応混合物から採取
することができる。
【００３８】式（５）を有する化合物をＡ法に述べた
Ａ′およびＲ26に保護基がある場合はその除去反応、カ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによりまた必
要に応じて生体内で加水分解されるエステルに変換する
ことにより式（１）を有する化合物を得ることができ
る。このようにしてＡ法またはＢ法によって得られた一
般式（１）を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質
の分野で知られている方法、技術によって薬理学的に許
容される塩に変換することができる。
Ａ′およびＲ26に保護基がある場合はその除去反応、カ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによりまた必
要に応じて生体内で加水分解されるエステルに変換する
ことにより式（１）を有する化合物を得ることができ
る。このようにしてＡ法またはＢ法によって得られた一
般式（１）を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質
の分野で知られている方法、技術によって薬理学的に許
容される塩に変換することができる。
【００３９】尚、用いられる原料メルカプタン（４）は
特開平2-28180 、特開平2-3687号、特願平3-27059 号お
よび特願平3-131545号公報に記載された方法に準じて製
造することができる。
特開平2-28180 、特開平2-3687号、特願平3-27059 号お
よび特願平3-131545号公報に記載された方法に準じて製
造することができる。
【００４０】
【効果】本発明の式（１）を有するカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼＩに
対してすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等におい
てもすぐれた性質を有している。抗菌作用についてはそ
の活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たとえ
ば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼＩに
対してすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等におい
てもすぐれた性質を有している。抗菌作用についてはそ
の活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たとえ
ば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。
【００４１】従ってこのような化合物はこれらの病原菌
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、症状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て１日約１００mg乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、症状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て１日約１００mg乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。
【００４２】以下本発明の化合物を参考例および実施例
をあげてさらに具体的に説明する。尚、実施例および参
考例中の核磁気共鳴スペクトルについては D2O中の測定
には特にことわりのない限りテトラメチルシランを外部
標準に用い、その他の溶媒ではテトラメチルシランを内
部標準に用いて測定した。
をあげてさらに具体的に説明する。尚、実施例および参
考例中の核磁気共鳴スペクトルについては D2O中の測定
には特にことわりのない限りテトラメチルシランを外部
標準に用い、その他の溶媒ではテトラメチルシランを内
部標準に用いて測定した。
【００４３】
【実施例】実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
【００４４】
【化９】
【００４５】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（７６０mg）の乾燥アセトニトリル（６
ml）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（４
５３μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８１μ
l ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(1.26g) の乾燥アセトニトリ
ル（５ml）溶液及びジイソプロピルエチルアミン（３６
４μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温で３時間撹拌し
た。
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（７６０mg）の乾燥アセトニトリル（６
ml）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（４
５３μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８１μ
l ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(1.26g) の乾燥アセトニトリ
ル（５ml）溶液及びジイソプロピルエチルアミン（３６
４μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温で３時間撹拌し
た。
【００４６】溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（７０m
l）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗い、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開剤メタノール／酢酸エチ
ル ４／９６）で精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(1.01g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3377,1774,171
3,1648,1607,1521,1346,852,736 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15-1.1
8(6H,m),1.70-2.20(2H,m),2.77-2.85(1H,m),3.12-4.27
(14H,m),4.49-4.64(1H,m),5.05-5.49(7H,m),7.48-7.82
(6H,m),8.17-8.25(6H,m)。
l）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗い、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開剤メタノール／酢酸エチ
ル ４／９６）で精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(1.01g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3377,1774,171
3,1648,1607,1521,1346,852,736 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15-1.1
8(6H,m),1.70-2.20(2H,m),2.77-2.85(1H,m),3.12-4.27
(14H,m),4.49-4.64(1H,m),5.05-5.49(7H,m),7.48-7.82
(6H,m),8.17-8.25(6H,m)。
【００４７】（２）上記化合物(1.0g)をテトラヒドロフ
ラン：水（２：１，３０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒(1.5g)及び１Ｎ−塩酸(1.0ml) を加え、室温
にて２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって除
去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した
後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテ
スク製コスモシール７５Ｃ18−PREP、１９ml，溶出液−
水）により溶出した画分から、所望の化合物を含む画分
を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化合物
（１６９mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3397,1758,165
3,1587,1465,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32ppm),1.29(3H,d,J=6.35ppm),1.97-2.19(1H,m),2.21
-2.29(1H,m),2.36-2.60(1H,m),3.02-3.14(1H,m),3.32-
3.43(1H,m),3.45-3.53(2H,m),3.57-3.90(5H,m),3.98-4.
17(2H,m),4.20-4.29(2H,m),4.63-4.82(1H,m) 。
ラン：水（２：１，３０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒(1.5g)及び１Ｎ−塩酸(1.0ml) を加え、室温
にて２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって除
去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した
後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテ
スク製コスモシール７５Ｃ18−PREP、１９ml，溶出液−
水）により溶出した画分から、所望の化合物を含む画分
を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化合物
（１６９mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3397,1758,165
3,1587,1465,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32ppm),1.29(3H,d,J=6.35ppm),1.97-2.19(1H,m),2.21
-2.29(1H,m),2.36-2.60(1H,m),3.02-3.14(1H,m),3.32-
3.43(1H,m),3.45-3.53(2H,m),3.57-3.90(5H,m),3.98-4.
17(2H,m),4.20-4.29(2H,m),4.63-4.82(1H,m) 。
【００４８】実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
【００４９】
【化１０】
【００５０】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル(1.46g) の乾燥アセトニトリル（１２m
l）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（８
８０μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（７４０μ
l）を滴下し、同温で0.5 時間撹拌した。次いで、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−ジ
メチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
(1.70g) の乾燥アセトニトリル（８ml）溶液及びジイソ
プロピルエチルアミン（７００μl ）を氷冷下、同時に
滴下し、同温で2.5 時間撹拌した。
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル(1.46g) の乾燥アセトニトリル（１２m
l）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（８
８０μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（７４０μ
l）を滴下し、同温で0.5 時間撹拌した。次いで、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−ジ
メチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
(1.70g) の乾燥アセトニトリル（８ml）溶液及びジイソ
プロピルエチルアミン（７００μl ）を氷冷下、同時に
滴下し、同温で2.5 時間撹拌した。
【００５１】反応液を実施例１−（１）と同様に処理、
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル(1.65g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1711,165
0,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15(3H,
d,J=3.42Hz),1.18(3H,d,J=3.90Hz),2.09(2H,d,J=8.3H
z),2.17(1H,s),2.70-3.93(17H,m),3.95-4.08(1H,m),4.1
1-4.20(1H,m),4.23-4.29(1H,m),4.55-4.66(1H,m),5.06-
5.75(4H,m),7.53-7.74(4H,m),8.21-8.25(4H,m)。
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル(1.65g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1773,1711,165
0,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.15(3H,
d,J=3.42Hz),1.18(3H,d,J=3.90Hz),2.09(2H,d,J=8.3H
z),2.17(1H,s),2.70-3.93(17H,m),3.95-4.08(1H,m),4.1
1-4.20(1H,m),4.23-4.29(1H,m),4.55-4.66(1H,m),5.06-
5.75(4H,m),7.53-7.74(4H,m),8.21-8.25(4H,m)。
【００５２】（２）上記化合物（３０６mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（２：１，１２ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（６００mg）及び１Ｎ−塩酸(0.38ml)
を加え、室温にて２時間水素添加を行ない、実施例１−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（１９ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3385,1764,165
6,1553,1466,1375 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.10(1H,m),2.15-
2.35(3H,m),2.5-2.7(1H,m),2.96-2.97(6H,m)3.00-3.15
(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.46-3.52(2H,m),3.56-3.70(2
H,m),3.73-4.11(6H,m),4.15-4.30(2H,m)。
ドロフラン：水（２：１，１２ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（６００mg）及び１Ｎ−塩酸(0.38ml)
を加え、室温にて２時間水素添加を行ない、実施例１−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（１９ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3385,1764,165
6,1553,1466,1375 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.10(1H,m),2.15-
2.35(3H,m),2.5-2.7(1H,m),2.96-2.97(6H,m)3.00-3.15
(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.46-3.52(2H,m),3.56-3.70(2
H,m),3.73-4.11(6H,m),4.15-4.30(2H,m)。
【００５３】実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−メチルアミノピロリジン−１−イルカ
ルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
［（３Ｓ）−３−メチルアミノピロリジン−１−イルカ
ルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
【００５４】
【化１１】
【００５５】（１）実施例１−（１）の（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン(1.26g) の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（８２０mg）を
用い、実施例１−（１）と同様の反応、処理、精製を行
ない、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエ
ステル（６３０mg）を得た。
−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン(1.26g) の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（８２０mg）を
用い、実施例１−（１）と同様の反応、処理、精製を行
ない、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエ
ステル（６３０mg）を得た。
【００５６】（２）上記化合物（５８０mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（１：１，１２ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（７００mg）及び１Ｎ−塩酸(0.55ml)
を加え、室温にて２時間水素添加を行ない、実施例１−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（５３mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
ドロフラン：水（１：１，１２ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（７００mg）及び１Ｎ−塩酸(0.55ml)
を加え、室温にて２時間水素添加を行ない、実施例１−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（５３mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【００５７】実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【００５８】
【化１２】
【００５９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（３８４mg）を乾燥アセトニトリル（６
ml）に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロリド
（２３１μl ）とジイソプロピルエチルアミン（１９４
μl ）を滴下し、同温度で４５分間撹拌した。次いで、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（６５２mg）の乾燥アセトニトリル（４ml）溶液とジ
イソプロピルエチルアミン（１８５μl ）を氷冷下同時
に滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食塩水で洗浄
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝９／９／
１で溶出した画分を合せて、濃縮し、粉末状の（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）
−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（５
１０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1774,1709,165
4,1607,1551,1521,1441,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.15
(3H,d,J=6.35Hz),1.16(3H,d,J=7.32Hz),1.60-2.28(2H,
m),2.10(3H,s),2.69-2.93(1H,m),3.10-4.72(14H,m),5.0
4-5.51(6H,m),7.46-7.76(6H,m),8.14-8.28(6H,m) 。
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（３８４mg）を乾燥アセトニトリル（６
ml）に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロリド
（２３１μl ）とジイソプロピルエチルアミン（１９４
μl ）を滴下し、同温度で４５分間撹拌した。次いで、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（６５２mg）の乾燥アセトニトリル（４ml）溶液とジ
イソプロピルエチルアミン（１８５μl ）を氷冷下同時
に滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食塩水で洗浄
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝９／９／
１で溶出した画分を合せて、濃縮し、粉末状の（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）
−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（５
１０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1774,1709,165
4,1607,1551,1521,1441,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.15
(3H,d,J=6.35Hz),1.16(3H,d,J=7.32Hz),1.60-2.28(2H,
m),2.10(3H,s),2.69-2.93(1H,m),3.10-4.72(14H,m),5.0
4-5.51(6H,m),7.46-7.76(6H,m),8.14-8.28(6H,m) 。
【００６０】（２）（１）で得られた化合物（５００m
g）をテトラヒドロフラン：水（１：１，１６ml）に溶
解し、１０％パラジウム炭素触媒（４００mg）を加え、
室温にて、２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によ
って除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮
した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカラ
イテスク製 コスモシ−ル７５Ｃ18−PREP ２０ml）に
て６％アセトニトリル水溶液より溶出した画分から、所
望の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、粉末状の目的化合物（１３６mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1756,1632,159
0,1451,1386,1283,1259核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D
2O,内部標準トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム-
d4)δppm:1.22(3H,d,J=7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),
1.57-1.71(1H,m),1.97-2.51(2H,m),2.23,2.25(3H,s×
2),2.64-2.81(1H,m),3.05(1H,d.d,J=12.21,3.91Hz),3.1
8(1H,d.d,J=12.21,5.86Hz),3.43(1H,d.d,J=6.35,2.24H
z),3.32-4.05(7H,m),4.22(1H,d.d,J=9.28,2.44Hz),4.18
-4.43(2H,m)。
g）をテトラヒドロフラン：水（１：１，１６ml）に溶
解し、１０％パラジウム炭素触媒（４００mg）を加え、
室温にて、２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によ
って除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮
した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカラ
イテスク製 コスモシ−ル７５Ｃ18−PREP ２０ml）に
て６％アセトニトリル水溶液より溶出した画分から、所
望の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、粉末状の目的化合物（１３６mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1756,1632,159
0,1451,1386,1283,1259核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D
2O,内部標準トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム-
d4)δppm:1.22(3H,d,J=7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),
1.57-1.71(1H,m),1.97-2.51(2H,m),2.23,2.25(3H,s×
2),2.64-2.81(1H,m),3.05(1H,d.d,J=12.21,3.91Hz),3.1
8(1H,d.d,J=12.21,5.86Hz),3.43(1H,d.d,J=6.35,2.24H
z),3.32-4.05(7H,m),4.22(1H,d.d,J=9.28,2.44Hz),4.18
-4.43(2H,m)。
【００６１】実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【００６２】
【化１３】
【００６３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（４１７mg）の乾燥アセトニトリル（８ml）溶液に、
氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（２５０μl ）及
びジイソプロピルエチルアミン（２１０μl ）を滴下
し、同温で１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミノ）
ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（６５９mg）の
乾燥アセトニトリル（７ml）溶液及びジイソプロピルエ
チルアミン（２１０μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同
温で１時間撹拌後、同温で一夜放置した。
ドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（４１７mg）の乾燥アセトニトリル（８ml）溶液に、
氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（２５０μl ）及
びジイソプロピルエチルアミン（２１０μl ）を滴下
し、同温で１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミノ）
ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（６５９mg）の
乾燥アセトニトリル（７ml）溶液及びジイソプロピルエ
チルアミン（２１０μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同
温で１時間撹拌後、同温で一夜放置した。
【００６４】反応液を実施例４−（１）と同様に処理、
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミノ］ピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル（５９３mg）を得た。
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルホルムイミドイルアミノ］ピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル（５９３mg）を得た。
【００６５】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:17
72,1707,1655,1605,1521,1444,1346,1210,1136,1111 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm:1.25(3
H,d,J=7.32Hz),1.36(3H,d,J=6.35Hz),1.75-2.80(4H,m),
3.22-4.32(12H,m),4.40-4.65(1H,m),5.12-5.55(6H,m),
7.38-7.69(6H,m),8.06-8.31(6H,m),8.42(1H,s) 。
72,1707,1655,1605,1521,1444,1346,1210,1136,1111 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm:1.25(3
H,d,J=7.32Hz),1.36(3H,d,J=6.35Hz),1.75-2.80(4H,m),
3.22-4.32(12H,m),4.40-4.65(1H,m),5.12-5.55(6H,m),
7.38-7.69(6H,m),8.06-8.31(6H,m),8.42(1H,s) 。
【００６６】上記化合物（５７０mg）をテトラヒドロフ
ラン：水（１：１，２０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒（４５０mg）を加え、室温にて、２時間水素
添加を行ない、実施例４−（２）と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物（１２５mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1634,159
2,1455,1388,1286,1260,1182,1148 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.58-1.75(1H,m),1.98-
2.53(2H,m),2.64-2.86(1H,m)3.07(1H,d.d,J=12.21,3.91
Hz),3.21(1H,d.d,J=12.21,5.86Hz),3.32-4.12(8H,m),4.
17-4.53(3H,m),7.80,7.82,7.95,7.96(1H,s ×4)。
ラン：水（１：１，２０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒（４５０mg）を加え、室温にて、２時間水素
添加を行ない、実施例４−（２）と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物（１２５mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1634,159
2,1455,1388,1286,1260,1182,1148 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.58-1.75(1H,m),1.98-
2.53(2H,m),2.64-2.86(1H,m)3.07(1H,d.d,J=12.21,3.91
Hz),3.21(1H,d.d,J=12.21,5.86Hz),3.32-4.12(8H,m),4.
17-4.53(3H,m),7.80,7.82,7.95,7.96(1H,s ×4)。
【００６７】実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
【００６８】
【化１４】
【００６９】（１）実施例１−（１）の（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン(1.26g) の代わりに、（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（９５０mg）を用い、実施例１
−（１）と同様に反応、処理、精製を行ない、粉末状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル（７６０mg）を得
た。
−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン(1.26g) の代わりに、（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（９５０mg）を用い、実施例１
−（１）と同様に反応、処理、精製を行ない、粉末状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル（７６０mg）を得
た。
【００７０】（２）上記化合物（７３０mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（１：１，２０ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒(1.0g)及び１Ｎ−塩酸(0.75ml)を加
え、室温にて２時間水素添加を行ない、実施例１−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（１２０mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
ドロフラン：水（１：１，２０ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒(1.0g)及び１Ｎ−塩酸(0.75ml)を加
え、室温にて２時間水素添加を行ない、実施例１−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（１２０mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 。
【００７１】実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アセトイミドイルピロリジン−１−イ
ルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
［（３Ｒ）−３−アセトイミドイルピロリジン−１−イ
ルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【００７２】
【化１５】
【００７３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（９２mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト
−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１５６mg）を用いて実施例４
−（１）と同様に、反応、処理、精製し、粉末状の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（１２５mg）を得た。
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（９２mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト
−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１５６mg）を用いて実施例４
−（１）と同様に、反応、処理、精製し、粉末状の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（１２５mg）を得た。
【００７４】上記化合物（１２０mg）を用いて実施例４
−（２）と同様に、反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物（３１mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1631,159
0,1452,1386,1284,1260 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.57-1.73(1H,m),2.06-
2.46(2H,m),2.24(3H,s),2.64-2.84(1H,m),3.00-3.25(2
H,m),3.33-3.90(7H,m),3.95-4.09(1H,m),4.17-4.42(3H,
m)。
−（２）と同様に、反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物（３１mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1755,1631,159
0,1452,1386,1284,1260 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.22(3H,d,J=
7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.57-1.73(1H,m),2.06-
2.46(2H,m),2.24(3H,s),2.64-2.84(1H,m),3.00-3.25(2
H,m),3.33-3.90(7H,m),3.95-4.09(1H,m),4.17-4.42(3H,
m)。
【００７５】実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
［（３Ｒ）−３−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【００７６】
【化１６】
【００７７】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１２０mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（１９２mg）を用いて、実施
例４−（１）と同様に反応、処理、精製し、粉末状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（１７２mg）を得た。
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１２０mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（１９２mg）を用いて、実施
例４−（１）と同様に反応、処理、精製し、粉末状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（１７２mg）を得た。
【００７８】上記化合物（１６５mg）を用いて実施例４
−（２）と同様に、反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物（３８mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 。
−（２）と同様に、反応、処理、精製して、粉末状の目
的化合物（３８mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:300 。
【００７９】実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩
【００８０】
【化１７】
【００８１】実施例１−（１）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(1.26g) の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカ
ルボニル］−１−メチルピロリジン(1.05g) を用い、実
施例１−（１）と同様に反応、処理、精製を行ない、粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエ
ステル(1.20g) を得た。
メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(1.26g) の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−４
−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカ
ルボニル］−１−メチルピロリジン(1.05g) を用い、実
施例１−（１）と同様に反応、処理、精製を行ない、粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエ
ステル(1.20g) を得た。
【００８２】上記化合物(1.0g)をテトラヒドロフラン：
水（２：１，３０ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素
触媒(1.5g)及び１Ｎ−塩酸(1.04ml)を加え、室温にて２
時間水素添加を行ない、実施例１−（２）と同様に処
理、精製して、粉末状の目的化合物（１７５mg）を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3390,1760,165
5,1599,1467,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.30(1H,m),2.30-
2.70(2H,m),2.96(3H,d,J=2.93Hz),3.15-3.27(1H,m),3.2
7-3.40(1H,m),3.46-3.49(1H,m),3.50-4.35(10H,m),4.45
-4.65(1H,m)。
水（２：１，３０ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素
触媒(1.5g)及び１Ｎ−塩酸(1.04ml)を加え、室温にて２
時間水素添加を行ない、実施例１−（２）と同様に処
理、精製して、粉末状の目的化合物（１７５mg）を得
た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:297 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3390,1760,165
5,1599,1467,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.30(1H,m),2.30-
2.70(2H,m),2.96(3H,d,J=2.93Hz),3.15-3.27(1H,m),3.2
7-3.40(1H,m),3.46-3.49(1H,m),3.50-4.35(10H,m),4.45
-4.65(1H,m)。
【００８３】実施例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸
［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸
【００８４】
【化１８】
【００８５】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１２４mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン（１９０
mg）を用い実施例４−（１）と同様に反応、処理、精製
し粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムイミドイルアミノ））ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１７８mg）を
得た。
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１２４mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン（１９０
mg）を用い実施例４−（１）と同様に反応、処理、精製
し粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムイミドイルアミノ））ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１７８mg）を
得た。
【００８６】上記化合物（１７０mg）を用い実施例４−
（２）と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目的化
合物（３５mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3255,1755,163
4,1595,1455,1386 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.31(3H,d,J=6.60Hz),1.60-1.75(1H,m),2.30(3
H,d,J=5.86Hz),2.05-2.50(2H,m),2.75-2.95(2H,m),3.05
-3.15(1H,m),3.30-3.50(3H,m),3.50-3.95(4H,m),3.96-
4.05(1H,m),4.20(1H,dd,J=2.57,9.17Hz),4.26(1H,q,J=
6.40Hz),4.30-4.47(1H,m),7.80,7.81,7.94(1H,s ×3)。
（２）と同様に反応、処理、精製して、粉末状の目的化
合物（３５mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H2O) λmaxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3255,1755,163
4,1595,1455,1386 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.31(3H,d,J=6.60Hz),1.60-1.75(1H,m),2.30(3
H,d,J=5.86Hz),2.05-2.50(2H,m),2.75-2.95(2H,m),3.05
-3.15(1H,m),3.30-3.50(3H,m),3.50-3.95(4H,m),3.96-
4.05(1H,m),4.20(1H,dd,J=2.57,9.17Hz),4.26(1H,q,J=
6.40Hz),4.30-4.47(1H,m),7.80,7.81,7.94(1H,s ×3)。
【００８７】実施例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノピ
ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
チル−２−［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノピ
ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【００８８】
【化１９】
【００８９】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm：30
1 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1：1756, 1682,
1632, 1593, 1453, 1385 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm: 1.21(3
H, d, J=7.32Hz), 1.30(3H, d, J=6.35Hz), 1.60〜1.75
(1H, m), 2.24(3H, d, J=2.93Hz), 2.28(3H, d, J=4.88
Hz), 2.70 〜2.90(2H, d), 3.05 〜3.15(1H, d), 3.25
〜3.50(3H, m), 3.50 〜4.05(7H, m), 4.15 〜4.40(3H,
m) 。
1 赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1：1756, 1682,
1632, 1593, 1453, 1385 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4）δppm: 1.21(3
H, d, J=7.32Hz), 1.30(3H, d, J=6.35Hz), 1.60〜1.75
(1H, m), 2.24(3H, d, J=2.93Hz), 2.28(3H, d, J=4.88
Hz), 2.70 〜2.90(2H, d), 3.05 〜3.15(1H, d), 3.25
〜3.50(3H, m), 3.50 〜4.05(7H, m), 4.15 〜4.40(3H,
m) 。
【００９０】実施例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸
【００９１】
【化２０】
【００９２】紫外線吸収スペクトル (H2O)λmax nm：30
0 。
0 。
【００９３】参考例１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(1.43g) を乾燥テトラヒドロ
フラン（１０ml）に溶解して０℃に冷却してトリエチル
アミン（３５６mg）を加え、次いでピバロイルクロリド
（４０５mg）を加え、同温で３０分撹拌した。次いで
（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノピロリジントリフルオロ酢酸塩(1.5g)とジイ
ソプロピルエチルアミン（８３０mg）と乾燥アセトニト
リル（７ml）の混合物を加え、徐々に昇温し、室温で2.
5 時間撹拌した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣
を酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム
水溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／塩化メ
チレン／アセトニトリル４／４／１）で精製すると粉末
状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(1.47g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1716,1625,160
9,1519,1346,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.54-
1.65(1H,m),1.72-1.86(1H,m),2.57-2.69(1H,m),2.99-3.
13(1H,m),3.72(3H,d,J=5.37Hz),3.15-4.15(12H,m),4.36
-4.58(1H,m),5.00-5.23(4H,m),6.87(1H,d,8.3Hz),7.26
(1H,d,8.79),7.46-7.62(4H,m),7.70-7.80(1H,m),8.15-
8.25(4H,m) 。
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(1.43g) を乾燥テトラヒドロ
フラン（１０ml）に溶解して０℃に冷却してトリエチル
アミン（３５６mg）を加え、次いでピバロイルクロリド
（４０５mg）を加え、同温で３０分撹拌した。次いで
（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノピロリジントリフルオロ酢酸塩(1.5g)とジイ
ソプロピルエチルアミン（８３０mg）と乾燥アセトニト
リル（７ml）の混合物を加え、徐々に昇温し、室温で2.
5 時間撹拌した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣
を酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム
水溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／塩化メ
チレン／アセトニトリル４／４／１）で精製すると粉末
状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(1.47g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1716,1625,160
9,1519,1346,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.54-
1.65(1H,m),1.72-1.86(1H,m),2.57-2.69(1H,m),2.99-3.
13(1H,m),3.72(3H,d,J=5.37Hz),3.15-4.15(12H,m),4.36
-4.58(1H,m),5.00-5.23(4H,m),6.87(1H,d,8.3Hz),7.26
(1H,d,8.79),7.46-7.62(4H,m),7.70-7.80(1H,m),8.15-
8.25(4H,m) 。
【００９４】（２）（１）で得られた化合物(1.47g) を
アニソール(2.3ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ
酢酸（１２ml）、トリフルオロメタンスルホン酸(0.38m
l)を加え、室温で２時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣
をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエチルエー
テルを入れ−７８℃まで冷却して生成物を固化して砕
き、デカントするという手法を数回行なって洗浄し、粉
末とオイルの混合物を得た。このものを酢酸エチル１０
０mlに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
水層は酢酸エチル３０mlで抽出し、すべての有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
剤を留去し、標記化合物(1.26g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1522,134
7,854,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.60-
2.20(2H,m),2.62-2.75(1H,m),3.08-4.13(11H,m),4.37-
4.59(1H,m),5.02-5.26(4H,m),7.47-7.81(4H,m),8.16-8.
26(4H,m)。
アニソール(2.3ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ
酢酸（１２ml）、トリフルオロメタンスルホン酸(0.38m
l)を加え、室温で２時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣
をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエチルエー
テルを入れ−７８℃まで冷却して生成物を固化して砕
き、デカントするという手法を数回行なって洗浄し、粉
末とオイルの混合物を得た。このものを酢酸エチル１０
０mlに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
水層は酢酸エチル３０mlで抽出し、すべての有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
剤を留去し、標記化合物(1.26g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1522,134
7,854,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.60-
2.20(2H,m),2.62-2.75(1H,m),3.08-4.13(11H,m),4.37-
4.59(1H,m),5.02-5.26(4H,m),7.47-7.81(4H,m),8.16-8.
26(4H,m)。
【００９５】参考例２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ントリフルオロメタンスルホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（９２４mg）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（１０ml）に溶解して−２０℃に冷却してト
リエチルアミン（２０９mg）を加え、次いでピバロイル
クロリド（２５０mg）を加え、同温で５分間撹拌した。
次いで（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジントリフ
ルオロ酢酸塩（６５１mg）とジイソプロピルエチルアミ
ン（５６０mg）と乾燥アセトニトリル（７ml）の混合物
を加え、徐々に昇温し、０℃で１時間撹拌した。反応液
を濾過して溶剤を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した
後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー（展開剤アセトニトリル／メタノール ３／１）で精
製すると粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ
ピロリジン−１−イルカルボニル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（８８４mg）が得
られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1654,151
2,1345,1109,857,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.49-
3.31(15H,m),3.35-3.57(2H,m),3.71-4.00(6H,m),4.44-
4.56(1H,m),5.00-5.21(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.2
7(2H,d,J=8.31Hz),7.51-7.61(2H,m),8.19-8.26(2H,m)。
−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ントリフルオロメタンスルホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（９２４mg）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（１０ml）に溶解して−２０℃に冷却してト
リエチルアミン（２０９mg）を加え、次いでピバロイル
クロリド（２５０mg）を加え、同温で５分間撹拌した。
次いで（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジントリフ
ルオロ酢酸塩（６５１mg）とジイソプロピルエチルアミ
ン（５６０mg）と乾燥アセトニトリル（７ml）の混合物
を加え、徐々に昇温し、０℃で１時間撹拌した。反応液
を濾過して溶剤を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した
後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー（展開剤アセトニトリル／メタノール ３／１）で精
製すると粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ
ピロリジン−１−イルカルボニル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（８８４mg）が得
られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1710,1654,151
2,1345,1109,857,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.49-
3.31(15H,m),3.35-3.57(2H,m),3.71-4.00(6H,m),4.44-
4.56(1H,m),5.00-5.21(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.2
7(2H,d,J=8.31Hz),7.51-7.61(2H,m),8.19-8.26(2H,m)。
【００９６】（２）（１）で得られた化合物（８４５m
g）をアニソール(1.7ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸(8.5ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.28ml)を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエ
チルエーテルを入れ−７８℃まで冷却して生成物を固化
して砕き、デカントするという手法を数回行なって洗浄
し、粉末状の標記化合物(1.14g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1656,152
3,1348,857 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
70-4.10(18H,m),4.47-4.66(1H,m),5.04-5.27(2H,m),7.5
1-7.65(2H,m)。
g）をアニソール(1.7ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸(8.5ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.28ml)を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエ
チルエーテルを入れ−７８℃まで冷却して生成物を固化
して砕き、デカントするという手法を数回行なって洗浄
し、粉末状の標記化合物(1.14g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1656,152
3,1348,857 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
70-4.10(18H,m),4.47-4.66(1H,m),5.04-5.27(2H,m),7.5
1-7.65(2H,m)。
【００９７】参考例３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(1.21g) ，ピバロイルクロリド（３
４３mg）と（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノ］ピロリジン
トリフルオロ酢酸塩(1.27g) を用いて参考例１に準じて
反応を行ない標記化合物(1.21g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1651,152
2,1346,856,737 。
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(1.21g) ，ピバロイルクロリド（３
４３mg）と（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノ］ピロリジン
トリフルオロ酢酸塩(1.27g) を用いて参考例１に準じて
反応を行ない標記化合物(1.21g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1651,152
2,1346,856,737 。
【００９８】参考例４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(6.70g) を乾燥アセトニトリ
ル（５０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール(2.92g) を加え室温で１時間撹拌した。氷冷下反
応液に（３Ｓ）−３−アミノピロリジン(1.55g) の乾燥
アセトニトリル（１０ml）溶液を加え、室温で１時間反
応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝１
／１で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−
アミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(4.10g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1651,160
9,1512,1440,1404,1346,1248,1174 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.40-
2.04(3H,m),2.57-2.77(1H,m),2.90-3.93(10H,m),3.72,
3.74(3H,s ×2),3.78(2H,s),4.33-4.58(1H,m),4.99-5.2
6(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.27(2H,d,J=8.79Hz),7.
48-7.67(2H,m),8.14-8.29(2H,m) 。
−［Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(6.70g) を乾燥アセトニトリ
ル（５０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール(2.92g) を加え室温で１時間撹拌した。氷冷下反
応液に（３Ｓ）−３−アミノピロリジン(1.55g) の乾燥
アセトニトリル（１０ml）溶液を加え、室温で１時間反
応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝１
／１で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−
アミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(4.10g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1651,160
9,1512,1440,1404,1346,1248,1174 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.40-
2.04(3H,m),2.57-2.77(1H,m),2.90-3.93(10H,m),3.72,
3.74(3H,s ×2),3.78(2H,s),4.33-4.58(1H,m),4.99-5.2
6(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.27(2H,d,J=8.79Hz),7.
48-7.67(2H,m),8.14-8.29(2H,m) 。
【００９９】（２）（１）で得た化合物(3.00g) を酢酸
エチル（３０ml）に溶解し、氷冷下４Ｎ−塩化水素−酢
酸エチル溶液(4.37ml)を加え、同温度で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルで希釈後、粉末をろ別、乾燥し、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン 塩酸塩(3.20g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1656,160
9,1585,1512,1440,1405,1346,1249,1175 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.49-
1.78(1H,m),1.88-2.33(2H,m),2.59-2.75(1H,m),2.96-3.
12(1H,m),3.12-3.97(7H,m),3.72,3.74(3H,s×2),3.78,
3.79(2H,s ×2),4.36-4.61(1H,m),5.00-5.28(2H,m),6.8
8(2H,d,J=8.79Hz),7.20-7.31(2H,m),7.46-7.65(2H,m),
8.19-8.28(2H,m),8.30-8.60(3H,m)。
エチル（３０ml）に溶解し、氷冷下４Ｎ−塩化水素−酢
酸エチル溶液(4.37ml)を加え、同温度で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルで希釈後、粉末をろ別、乾燥し、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン 塩酸塩(3.20g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1656,160
9,1585,1512,1440,1405,1346,1249,1175 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.49-
1.78(1H,m),1.88-2.33(2H,m),2.59-2.75(1H,m),2.96-3.
12(1H,m),3.12-3.97(7H,m),3.72,3.74(3H,s×2),3.78,
3.79(2H,s ×2),4.36-4.61(1H,m),5.00-5.28(2H,m),6.8
8(2H,d,J=8.79Hz),7.20-7.31(2H,m),7.46-7.65(2H,m),
8.19-8.28(2H,m),8.30-8.60(3H,m)。
【０１００】（３）（２）で得た化合物(1.00g) とＮ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン(0.47g) を乾燥アセトニトリル（２０ml）に懸濁さ
せ、５３℃、２時間撹拌した。反応液から不溶物を濾去
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノー
ル＝４５／４５／５で溶出した画分から粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン１−イルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(0.89g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1643,161
9,1609,1557,1521,1441,1402,1346,1247,1226,1199,117
5 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
49-2.25(3H,m),2.09,2.10(3H,s×2),2.50-2.74(1H,m),
3.00-3.92(7H,m),3.71,3.73(3H,s ×2),3.77(2H,s),4.1
5-4.63(2H,m),5.00-5.31(4H,m),6.87(1H,d,J=8.79Hz),
6.88(1H,d,J=8.30Hz),7.25(1H,d,J=8.30Hz),7.27(1H,d,
J=8.79Hz),7.43-7.70(4H,m),8.13-8.29(4H,m) 。
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン(0.47g) を乾燥アセトニトリル（２０ml）に懸濁さ
せ、５３℃、２時間撹拌した。反応液から不溶物を濾去
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノー
ル＝４５／４５／５で溶出した画分から粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン１−イルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(0.89g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1709,1643,161
9,1609,1557,1521,1441,1402,1346,1247,1226,1199,117
5 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
49-2.25(3H,m),2.09,2.10(3H,s×2),2.50-2.74(1H,m),
3.00-3.92(7H,m),3.71,3.73(3H,s ×2),3.77(2H,s),4.1
5-4.63(2H,m),5.00-5.31(4H,m),6.87(1H,d,J=8.79Hz),
6.88(1H,d,J=8.30Hz),7.25(1H,d,J=8.30Hz),7.27(1H,d,
J=8.79Hz),7.43-7.70(4H,m),8.13-8.29(4H,m) 。
【０１０１】（４）（３）で得た化合物(0.87g) をアニ
ソール(1.29ml)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸
(4.56ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸（２０８μl
）を加え、同条件で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾燥
することにより粉末状のトリフルオロメタンスルホン酸
塩(1.10g) を得た。本化合物を塩化メチレン−水に溶か
し、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。
塩化メチレン層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶剤を留去することにより、粉末状の
標記化合物（６６２mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1650,160
7,1553,1520,1440,1404,1346,1217,1170 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
59-2.28(2H,m),2.10,2.11(3H,s×2),2.60-2.83(1H,m),
3.08-4.64(10H,m),5.01-5.42(4H,m),7.45-7.73(4H,m),
8.14-8.31(4H,m) 。
ソール(1.29ml)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸
(4.56ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸（２０８μl
）を加え、同条件で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾燥
することにより粉末状のトリフルオロメタンスルホン酸
塩(1.10g) を得た。本化合物を塩化メチレン−水に溶か
し、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。
塩化メチレン層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶剤を留去することにより、粉末状の
標記化合物（６６２mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1708,1650,160
7,1553,1520,1440,1404,1346,1217,1170 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6+D2O) δppm:1.
59-2.28(2H,m),2.10,2.11(3H,s×2),2.60-2.83(1H,m),
3.08-4.64(10H,m),5.01-5.42(4H,m),7.45-7.73(4H,m),
8.14-8.31(4H,m) 。
【０１０２】参考例５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン 参考例４−（２）で得た化合物(1.00g) とＮ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン（４１
０mg）を用い参考例４−（３）および参考例４−（４）
と同様に反応、処理、精製をおこない、粉末状の標記化
合物（６７０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1645,160
4,1520,1441,1404,1346,1188,1111 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3+D2O) δppm:1.71
-2.32(3H,m),2.60-2.84(1H,m),3.19-4.18(8H,m),4.36-
4.57(1H,m),4.93-5.40(4H,m),7.40-7.61(4H,m),8.12-8.
30(4H,m),8.42(1H,s)。
−［Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン 参考例４−（２）で得た化合物(1.00g) とＮ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン（４１
０mg）を用い参考例４−（３）および参考例４−（４）
と同様に反応、処理、精製をおこない、粉末状の標記化
合物（６７０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1645,160
4,1520,1441,1404,1346,1188,1111 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl3+D2O) δppm:1.71
-2.32(3H,m),2.60-2.84(1H,m),3.19-4.18(8H,m),4.36-
4.57(1H,m),4.93-5.40(4H,m),7.40-7.61(4H,m),8.12-8.
30(4H,m),8.42(1H,s)。
【０１０３】参考例６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(1.29g) ，ピバロイルクロリド（３
６５mg）と（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノピロリジン トリフルオロ酢酸塩
(1.14g) を用いて参考例１に準じて反応を行ない標記化
合物(1.09g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1653,152
3,1347,855 。
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(1.29g) ，ピバロイルクロリド（３
６５mg）と（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノピロリジン トリフルオロ酢酸塩
(1.14g) を用いて参考例１に準じて反応を行ない標記化
合物(1.09g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1707,1653,152
3,1347,855 。
【０１０４】参考例７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(3.00g) と（３Ｒ）−３−アミノピ
ロリジン(0.70g) を用いて、参考例４と同様に反応、処
理、精製し、粉末状の標記化合物(1.31g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1651,155
2,1441,1345,1171 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.56
-2.25(2H,m),2.09,2.11(3H,s×2),2.62-2.83(1H,m),3.0
4-4.09(8H,m),4.14-4.62(2H,m),4.98-5.37(4H,m),7.43-
7.70(4H,m),8.15-8.30(4H,m)。
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(3.00g) と（３Ｒ）−３−アミノピ
ロリジン(0.70g) を用いて、参考例４と同様に反応、処
理、精製し、粉末状の標記化合物(1.31g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1651,155
2,1441,1345,1171 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:1.56
-2.25(2H,m),2.09,2.11(3H,s×2),2.62-2.83(1H,m),3.0
4-4.09(8H,m),4.14-4.62(2H,m),4.98-5.37(4H,m),7.43-
7.70(4H,m),8.15-8.30(4H,m)。
【０１０５】参考例８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン 塩酸塩(0.75g) とＮ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン(0.31g) を用
い参考例４−（３）および参考例４−（４）と同様に反
応、処理、精製をおこない、粉末状の標記化合物(0.51
g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1644,152
1,1405,1345,1186 。
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン 塩酸塩(0.75g) とＮ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ホルムアミジン(0.31g) を用
い参考例４−（３）および参考例４−（４）と同様に反
応、処理、精製をおこない、粉末状の標記化合物(0.51
g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1706,1644,152
1,1405,1345,1186 。
【０１０６】参考例９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸(1.03g) ，ピバ
ロイルクロリド（４６３mg）と（３Ｓ）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン ト
リフルオロ酢酸塩(1.45g) を用いて参考例１に準じて反
応を行ない標記化合物(1.07g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1703,1655,152
2,1347,854,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.65-
3.85(15H,m),3.85-4.20(2H,m),5.19(2H,s),7.62(2H,d,J
=8.30Hz),7.70-7.90(1H,m),8.20-8.30(2H,m) 。
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸(1.03g) ，ピバ
ロイルクロリド（４６３mg）と（３Ｓ）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン ト
リフルオロ酢酸塩(1.45g) を用いて参考例１に準じて反
応を行ない標記化合物(1.07g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1703,1655,152
2,1347,854,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.65-
3.85(15H,m),3.85-4.20(2H,m),5.19(2H,s),7.62(2H,d,J
=8.30Hz),7.70-7.90(1H,m),8.20-8.30(2H,m) 。
【０１０７】参考例１０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸(2.55g) と（３
Ｓ）−３−アミノピロリジン(0.94g) を用い、参考例４
−（１），４−（２）と同様に反応、処理、精製し、参
考例４−（３）のＮ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アセトアミジンのかわりにＮ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ホルムアミジンを用い、参考
例４−（４）と同様に反応、処理、精製し、粉末状の標
記化合物(1.02g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1650,151
0,1440,1345,1173 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.60-
4.60(19H,m),5.10-5.30(2H,m),7.55-7.75(2H,m),8.25-
8.28(2H,m)。
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸(2.55g) と（３
Ｓ）−３−アミノピロリジン(0.94g) を用い、参考例４
−（１），４−（２）と同様に反応、処理、精製し、参
考例４−（３）のＮ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アセトアミジンのかわりにＮ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ホルムアミジンを用い、参考
例４−（４）と同様に反応、処理、精製し、粉末状の標
記化合物(1.02g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1705,1650,151
0,1440,1345,1173 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d6) δppm:1.60-
4.60(19H,m),5.10-5.30(2H,m),7.55-7.75(2H,m),8.25-
8.28(2H,m)。
【０１０８】参考例１１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1522,1348,85
8,740 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.70-2.00
(3H,m),2.00-2.25(3H,m),2.30-3.95(13H,m),3.95-4.07
(1H,m),4.30-4.50(1H,m),7.62(2H,d,J=8.79Hz),8.23(2
H,d,J=8.79Hz)。
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1：1522,1348,85
8,740 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.70-2.00
(3H,m),2.00-2.25(3H,m),2.30-3.95(13H,m),3.95-4.07
(1H,m),4.30-4.50(1H,m),7.62(2H,d,J=8.79Hz),8.23(2
H,d,J=8.79Hz)。
【０１０９】参考例１２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）アミノ］ピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン 参考例１３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−ピロリジンカルボン酸 （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン 塩酸塩(4.0g)を２規定塩
酸（４０ml）に溶かし、９５〜１００℃の油浴上1.5 時
間撹拌した。室温に冷却したのち、撹拌しながら２規定
水酸化ナトリウム（約４０ml）を加え、pHを４〜６に調
整した。析出した結晶状の標準化合物を濾取、水洗した
のち風乾した。 収量 3.25g 融点 １９８〜２００℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1610,1576,151
1,1445,1376,1243 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.69(1H,
dt,J=13.2,8.3Hz),2.44(1H,dt,J=13.2,6.8Hz),2.90(1H,
dd,J=11.2,7.8Hz),3.15-3.60(4H,m),3.66(1H,t,J=8.3H
z),3.73(3H,s),3.74(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2
H,d,J=8.8Hz) 。
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）アミノ］ピロリジン−１
−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン 参考例１３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−ピロリジンカルボン酸 （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン 塩酸塩(4.0g)を２規定塩
酸（４０ml）に溶かし、９５〜１００℃の油浴上1.5 時
間撹拌した。室温に冷却したのち、撹拌しながら２規定
水酸化ナトリウム（約４０ml）を加え、pHを４〜６に調
整した。析出した結晶状の標準化合物を濾取、水洗した
のち風乾した。 収量 3.25g 融点 １９８〜２００℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1610,1576,151
1,1445,1376,1243 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.69(1H,
dt,J=13.2,8.3Hz),2.44(1H,dt,J=13.2,6.8Hz),2.90(1H,
dd,J=11.2,7.8Hz),3.15-3.60(4H,m),3.66(1H,t,J=8.3H
z),3.73(3H,s),3.74(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2
H,d,J=8.8Hz) 。
【０１１０】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−ピロリジンカルボン酸(1.87g) をテトラヒドロフラ
ン：水（１：１）の混合溶媒（８０ml）に懸濁し、１規
定水酸化ナトリウム液（７ml）を加えると、均一な溶液
となった。氷冷し撹拌したこの溶液に、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロリド(1510mg)のテトラヒドロ
フラン（１０ml）溶液と、１規定水酸化ナトリウム（７
ml）とを同時に少しづつ滴下し、同条件下１０分間撹拌
した。減圧下にテトラヒドロフランを留去したのち、反
応液に１規定塩酸を加え、pHを２〜３に調整した。析出
した結晶を濾取し、水でよく洗ったのち風乾した。さら
に、少量のエーテルで洗い、乾燥した。標記化合物2.42
g を得た。 融点 ９６〜９８℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3000,1746,167
3,1511,1341,1178 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:2.03-2.18
(1H,m),2.52-2.68(1H,m),3.08-3.22(1H,m),3.27-3.42(1
H,m),3.72(2H,s),3.79(3H,s),3.77-3.98(1H,m),4.38(1
H,t,J=7.3Hz),5.03-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.
22(2H,d,J=8.8Hz),7.42,7.48(2H, d×2,J=8.3Hz),8.16,
8.22(2H, d×2,J=8.3Hz),5.4-6.6(1H,broad)。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−ピロリジンカルボン酸(1.87g) をテトラヒドロフラ
ン：水（１：１）の混合溶媒（８０ml）に懸濁し、１規
定水酸化ナトリウム液（７ml）を加えると、均一な溶液
となった。氷冷し撹拌したこの溶液に、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロリド(1510mg)のテトラヒドロ
フラン（１０ml）溶液と、１規定水酸化ナトリウム（７
ml）とを同時に少しづつ滴下し、同条件下１０分間撹拌
した。減圧下にテトラヒドロフランを留去したのち、反
応液に１規定塩酸を加え、pHを２〜３に調整した。析出
した結晶を濾取し、水でよく洗ったのち風乾した。さら
に、少量のエーテルで洗い、乾燥した。標記化合物2.42
g を得た。 融点 ９６〜９８℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:3000,1746,167
3,1511,1341,1178 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm:2.03-2.18
(1H,m),2.52-2.68(1H,m),3.08-3.22(1H,m),3.27-3.42(1
H,m),3.72(2H,s),3.79(3H,s),3.77-3.98(1H,m),4.38(1
H,t,J=7.3Hz),5.03-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.
22(2H,d,J=8.8Hz),7.42,7.48(2H, d×2,J=8.3Hz),8.16,
8.22(2H, d×2,J=8.3Hz),5.4-6.6(1H,broad)。
【０１１１】参考例１４ （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシ−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−１−メチルピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン 塩酸塩（３０g ）を２０
％水酸化ナトリウム水（３６ml）とジオキサン（４７０
ml）に溶解し、硫酸ジメチル(10.86ml) を加え、２２〜
２３℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
（２リットル）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を結晶が析出するまで濃縮
し、イソプロピルエーテル（４００ml）を加え、析出し
た結晶を濾別し、ｍｐ１１３〜１１４℃を有する結晶状
の標準化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1636,1609,1512 核磁気共鳴スペクトル(60MHz,CDCl3) δppm:1.58-3.36
(6H,m),2.35(3H,s),3.68(2H,s),3.78(3H,s),5.95(1H,br
s),6.84,7.23(4H,A2B2,J=9.0Hz),7.20(1H,brs)。
ベンジルチオ）−１−メチルピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−１−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン 塩酸塩（３０g ）を２０
％水酸化ナトリウム水（３６ml）とジオキサン（４７０
ml）に溶解し、硫酸ジメチル(10.86ml) を加え、２２〜
２３℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル
（２リットル）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を結晶が析出するまで濃縮
し、イソプロピルエーテル（４００ml）を加え、析出し
た結晶を濾別し、ｍｐ１１３〜１１４℃を有する結晶状
の標準化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1636,1609,1512 核磁気共鳴スペクトル(60MHz,CDCl3) δppm:1.58-3.36
(6H,m),2.35(3H,s),3.68(2H,s),3.78(3H,s),5.95(1H,br
s),6.84,7.23(4H,A2B2,J=9.0Hz),7.20(1H,brs)。
【０１１２】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシ−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−メチルピロリ
ジン （１）で得られた化合物(15.16g)を２Ｎ塩酸（１７０m
l）に溶解し、浴温１１０℃で3.5 時間撹拌した。室温
まで冷却し、炭酸ナトリウムでpH8.5 にした。塩酸でpH
4.0 にし、濃縮し、冷蔵庫中放置すると結晶が析出す
る。析出した結晶を濾別し、少量の冷水で結晶を洗浄し
乾燥し、標準化合物(10.4g) を得た。さらに母液を濃縮
し、残渣をＣＨＰ２０Ｐ（７５〜１５０μ，三菱化成工
業（株）製）を用いるカラムクロマトグラフィーで５０
％メタノール水で溶出される画分からも標準化合物(3.7
g)を得た。 ｍｐ 185 〜187.5 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1641,1623,151
2,1373,1311,1253 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm:1.83-1.93(1
H,m),2.59-2.75(1H,m),2.72(3H,s),3.16-3.23(1H,m),3.
30-3.43(2H,m),3.62(2H,s),3.64(3H,s),3.74(1H,dd,J=
9.53,6.96Hz),6.80(2H,d,J=8.60Hz),7.15(2H,d,J=8.60H
z)。
４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−メチルピロリ
ジン （１）で得られた化合物(15.16g)を２Ｎ塩酸（１７０m
l）に溶解し、浴温１１０℃で3.5 時間撹拌した。室温
まで冷却し、炭酸ナトリウムでpH8.5 にした。塩酸でpH
4.0 にし、濃縮し、冷蔵庫中放置すると結晶が析出す
る。析出した結晶を濾別し、少量の冷水で結晶を洗浄し
乾燥し、標準化合物(10.4g) を得た。さらに母液を濃縮
し、残渣をＣＨＰ２０Ｐ（７５〜１５０μ，三菱化成工
業（株）製）を用いるカラムクロマトグラフィーで５０
％メタノール水で溶出される画分からも標準化合物(3.7
g)を得た。 ｍｐ 185 〜187.5 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmaxcm-1:1641,1623,151
2,1373,1311,1253 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O)δppm:1.83-1.93(1
H,m),2.59-2.75(1H,m),2.72(3H,s),3.16-3.23(1H,m),3.
30-3.43(2H,m),3.62(2H,s),3.64(3H,s),3.74(1H,dd,J=
9.53,6.96Hz),6.80(2H,d,J=8.60Hz),7.15(2H,d,J=8.60H
z)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡邉 克彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 中山 英司 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 安田 紘 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 宇津井 幸男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 昭60−233076（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 【化１】 を有する１−メチルカルバペネム誘導体およびその薬理
上許容される塩。式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基を示し、Ｒ5 は水素原子または生体内で加水分解を受
けるエステル残基を示す。Ａは次の一般式を示す。一
般式 【化２】 （式中、ｍは１を示し、ｄは０を示し、Ｒ8 は水素原
子、低級アルキル基を示し、Ｒ9 は水素原子、低級アル
キル基、−C(=NH)R10 基（式中Ｒ10は水素原子、低級ア
ルキル基を示す）を示す。）
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