JP2965922B2 - 1−メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents

1−メチルカルバペネム誘導体

Info

Publication number
JP2965922B2
JP2965922B2 JP8341642A JP34164296A JP2965922B2 JP 2965922 B2 JP2965922 B2 JP 2965922B2 JP 8341642 A JP8341642 A JP 8341642A JP 34164296 A JP34164296 A JP 34164296A JP 2965922 B2 JP2965922 B2 JP 2965922B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
compound
pyrrolidin
nitrobenzyloxycarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP8341642A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH10204086A (ja
Inventor
勲 川本
康雄 下地
勝也 石川
克彦 小島
紘 安田
哲 大屋
幸男 宇津井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to JP8341642A priority Critical patent/JP2965922B2/ja
Publication of JPH10204086A publication Critical patent/JPH10204086A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2965922B2 publication Critical patent/JP2965922B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌剤であ
る1−メチルカルバペネム誘導体(I)またはその薬理
学上許容される塩に関する。
【0002】
【従来の技術】チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼIで分
解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemothe
r.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(198
3)) 。また、チエナマイシン誘導体であるイミペネムは
腎臓に対する毒性を有することも知られている。これら
の欠点を改善するとともに、更に優れた抗菌活性を有す
る化合物を得べく探索が行われている。例えば、米国特
許USP−5122604号、特開平5−339269
号、特開平6−172356号、特開平6−19986
0号には、カルバペネム骨格の1位にメチル基を有し2
位に2−置換ピロリジン−4−イルチオ基を有するカル
バペネム誘導体が開示されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は、チエナマ
イシン誘導体のこれらの欠点を解決し、更に強力な抗菌
活性を有する化合物を得べく種々検討し、新規な1−メ
チルカルバペネム誘導体(I)が、抗菌力が強く、デヒ
ドロペプチダーゼI及びβ−ラクタマーゼに対して安定
であり、尿中回収率も高く、更に腎毒性も低く、感染症
の予防もしくは治療剤として有効であることを見出し、
本発明を完成するに至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明の1−メチルカル
バペネム誘導体は、一般式
【0005】
【化4】
【0006】を有する。
【0007】式中、R1 は水素原子または炭素数1乃至
4のアルキル基を示し、R2 は水素原子または生体内で
加水分解を受けるエステル残基を示し、Aは式(A
1)、(A2)、(A3)または(A4)を有する基を
示し;
【0008】
【化5】
【0009】式(A1)中、nは0,1または2を示
し、pは0,1または2を示し、R3 は水素原子または
炭素数1乃至4のアルキル基を示し、R4 は式(Q1)
または(Q2)を有する基を示し;
【0010】
【化6】
【0011】式(Q1)中、mは0,1または2を示
し、R5 は水素原子、1個の置換基を有してもよい炭素
数1乃至4のアルキル基(該置換基はアミノ、水酸基、
カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、スルファ
モイルまたはカルボキシ基である。)または式−C(=
NH)R8 を有する基[式中、R8 は水素原子、炭素数
1乃至4のアルキル基または式−NR9 10を有する基
(式中、R9 およびR10は互に独立に水素原子または炭
素数1乃至4のアルキル基を示す。)を示す。]を示
し、R6 は水素原子、水酸基、ハロゲン原子または式−
NR1112を有する基(式中、R11およびR12は互に独
立に水素原子または炭素数1乃至4のアルキル基を示
す。)を示し、式(Q2)中、Bは、フェニレン、フェ
ニレンアルキル(該アルキル部分は炭素数1乃至3のア
ルキルである。)、シクロヘキシレン、シクロヘキシレ
ンアルキル(該アルキル部分は炭素数1乃至3のアルキ
ルである。)または1乃至3の置換基を有してもよい炭
素数1乃至5のアルキレン基[該置換基はアミノ、水酸
基、シクロヘキシルアルキル(該アルキル部分は炭素数
1乃至3のアルキルである。)、炭素数1乃至4のアル
キル、フェニルまたはベンジル基である。]を示し、R
7 は、水素原子または炭素数1乃至4のアルキル基を示
し、R14は水素原子、炭素数1乃至4のアルキル基また
は式−C(=NH)R8 を有する基[式中、R8 は水素
原子、炭素数1乃至4のアルキル基または式−NR9
10を有する基(式中、R9 およびR10は互に独立に水素
原子または炭素数1乃至4のアルキル基を示す。)を示
す。]を示し;式(A2)中、rは0,1または2を示
し、nは0,1または2を示し、pは0,1または2を
示し、R20は水素原子または水酸基を示し、R13は水素
原子または1個の置換基を有してもよい炭素数1乃至4
のアルキル基(該置換基はアミノ、水酸基、カルバモイ
ル、カルバモイルオキシ、シアノ、スルファモイルまた
はカルボキシ基である。)を示し、R21は水素原子、1
個の置換基を有してもよい炭素数1乃至4のアルキル基
(該置換基はアミノ、水酸基、カルバモイル、カルバモ
イルオキシ、シアノ、スルファモイルまたはカルボキシ
基である。)または式−C(=NH)R8 を有する基
[式中、R8 は水素原子、炭素数1乃至4のアルキル基
または式−NR9 10を有する基(式中、R9 およびR
10は互に独立に水素原子または炭素数1乃至4のアルキ
ル基を示す。)を示す。]を示し;式(A3)中、rは
0、1または2を示し、qは0、1または2を示し、R
18及びR19は互いに独立に水素原子または炭素数1乃至
4のアルキル基を示し、R20は水素原子または水酸基を
示し、R22は水素原子、1個の置換基を有してもよい炭
素数1乃至4のアルキル基(該置換基はアミノ、水酸
基、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、スル
ファモイルまたはカルボキシ基である。)または式−C
(=NH)R8 を有する基[式中、R8 は水素原子、炭
素数1乃至4のアルキル基または式−NR9 10を有す
る基(式中、R9 およびR10は互に独立に水素原子また
は炭素数1乃至4のアルキル基を示す。)を示す。]を
示し;式(A4)中、rは0,1または2を示し、sは
0または1を示し、tは0、1または2を示し、R16
水素原子または炭素数1乃至4のアルキル基を示し、R
17は水素原子、炭素数1乃至4のアルキル基または式−
C(=NH)R8 を有する基[式中、R8 は水素原子、
炭素数1乃至4のアルキル基または式−NR910を有
する基(式中、R9 およびR10は互に独立に水素原子ま
たは炭素数1乃至4のアルキル基を示す。)を示す。]
を示し、R20は水素原子または水酸基を示す。
【0012】上記において、R1 、R3 、R5 、R7
8 、R9 、R10、R11、R12、R13、R14、R16、R
17、R18、R19、R21及びR22の定義における「炭素数
1乃至4のアルキル基」は、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチルまたはt−ブチル基であり得、好適にはメチル又
はエチル基であり、更に好適にはメチル基である。
【0013】R1 、R3 、R7 、R9 、R10、R11、R
12、R16、R18およびR19は、好適には水素原子、メチ
ルまたはエチル基であり、更に好適には水素原子または
メチル基であり、特に好適には水素原子である。
【0014】R5 、R13、R21およびR22の定義におけ
る「1個の置換基を有してもよい炭素数1乃至4のアル
キル基」の「置換基」は、好適にはアミノ、水酸基、カ
ルバモイル、シアノまたはカルボキシ基である。
【0015】上記の「1個の置換基を有してもよい炭素
数1乃至4のアルキル基」は、具体的には、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、アミノエチル、アミノ
プロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、カ
ルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイル
オキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、スルファ
モイルメチル、スルファモイルエチル、カルボキシエチ
ル、カルボキシメチルまたはカルボキシプロピル基であ
り得、好適にはメチル、エチル、2−アミノエチル、2
−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、シアノメチ
ルまたはカルボキシメチル基である。
【0016】R13は、好適には水素原子、メチル、エチ
ル、2−ヒドロキシエチル、2−アミノエチル、カルバ
モイルエチル、シアノメチルまたはカルボキシメチル基
であり、更に好適には水素原子またはメチル基であり、
特に好適には水素原子である。
【0017】R8 の定義における「式−NR910を有
する基」は、例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、エチルアミノまたはジエチルアミノ基であり得、
好適にはアミノ基である。
【0018】R8 は、好適には水素原子、メチル、エチ
ル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノまたはジエチルアミノ基であり、更に好適には水素
原子、メチルまたはアミノ基であり、特に好適にはアミ
ノ基である。
【0019】R5 ,R14,R17,R21及びR22の定義に
おける「式−C(=NH)R8 を有する基」は、好適に
はホルムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ
基であり、特に好適にはアミジノ基である。
【0020】R5 は、好適には水素原子、メチル、エチ
ル、2−ヒドロキシエチル、2−アミノエチル、カルバ
モイルメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、ホル
ムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基であ
り、更に好適には、水素原子、メチル、ホルムイミドイ
ル、アセトイミドイルまたはアミジノ基であり、特に好
適には水素原子、メチルまたはアミジノ基であり、最も
好適には水素原子である。
【0021】R14は、好適には水素原子、メチル、エチ
ル、ホルムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジ
ノ基であり、更に好適には水素原子、メチルまたはアミ
ジノ基であり、特に好適には水素原子またはアミジノ基
であり、最も好適にはアミジノ基である。
【0022】R17は、好適には水素原子、メチル、エチ
ル、ホルムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジ
ノ基であり、更に好適には水素原子、アセトイミドイル
またはアミジノ基を示し、特に好適には水素原子または
アミジノ基である。
【0023】R21は、好適には水素原子、メチル、エチ
ル、2−ヒドロキシエチル、2−アミノエチル、カルバ
モイルメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、ホル
ムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基であ
り、更に好適には、水素原子、メチル、ホルムイミドイ
ル、アセトイミドイルまたはアミジノ基であり、特に好
適には水素原子、メチルまたはアミジノ基であり、最も
好適には水素原子またはメチル基である。
【0024】R22は、好適には水素原子、メチル、エチ
ル、2−ヒドロキシエチル、2−アミノエチル、カルバ
モイルメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、ホル
ムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基であ
り、更に好適には、水素原子、メチル、ホルムイミドイ
ル、アセトイミドイルまたはアミジノ基であり、特に好
適には、水素原子またはアミジノ基であり、最も好適に
はアミジノ基である。R6 の定義における「ハロゲン原
子」は、例えば弗素、塩素または臭素原子であり得、好
適には塩素原子である。
【0025】R6 の定義における「式−NR1112を有
する基」は、例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、エチルアミノまたはジエチルアミノ基であり得、
好適にはアミノ基である。
【0026】R6 は、好適には水素原子、水酸基、アミ
ノ基であり、特に好適には水素原子または水酸基であ
り、特に好適には水素原子である。
【0027】Bの定義における「フェニレン基」は、例
えば1,2−フェニレン、1,3−フェニレンまたは
1,4−フェニレン基であり得、好適には1,4−フェ
ニレン基である。
【0028】Bの定義における「シクロヘキシレン基」
は、例えば1,2−シクロヘキシレン、1,3−シクロ
ヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレン基であり
得、好適には1,4−シクロヘキシレン基である。
【0029】Bの定義における「フェニレンアルキル
基」及び「シクロヘキシレンアルキル基」の「アルキ
ル」部分は炭素数1乃至3の直鎖状アルキル基を示し、
例えば、メチル、エチルまたはプロピル基であり得、好
適にはメチル又はエチル基であり、更に好適にはメチル
基である。
【0030】上記の「フェニレンアルキル基」は、例え
ば1,4−フェニレンメチル、1,4−フェニレンエチ
ル、1,4−フェニレンプロピル、1,3−フェニレン
メチル、1,3−フェニレンエチル、1,2−フェニレ
ンメチルまたは1,2−フェニレンエチル基であり得、
好適には1,4−フェニレンメチル基である。
【0031】上記の「シクロヘキシレンアルキル基」
は、例えば1,4−シクロヘキシレンメチル、1,4−
シクロヘキシレンエチル、1,4−シクロヘキシレンプ
ロピル、1,3−シクロヘキシレンメチル、1,3−シ
クロヘキシレンエチル、1,2−シクロヘキシレンメチ
ルまたは1,2−シクロヘキシレンエチル基であり得、
好適には1,4−シクロヘキシレンメチル基である。
【0032】Bの定義における「1乃至3の置換基を有
してもよいアルキレン基」の「アルキレン」部分は炭素
数1乃至5の直鎖状アルキレン基を示し、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペ
ンタメチレン基であり得、好適にはメチレン、エチレ
ン、トリメチレンまたはテトラメチレン基であり、更に
好適にはメチレン、エチレンまたはトリメチレン基であ
り、特に好適にはメチレン基である。
【0033】上記アルキレン基の「置換基」のうち「シ
クロヘキシルアルキル基」の「アルキル」部分は炭素数
1乃至3の直鎖状アルキル基であり、例えばメチル、エ
チルまたはプロピル基であり得、好適にはメチル基であ
る。
【0034】上記の「シクロヘキシルアルキル基」は、
例えばシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、
シクロヘキシルプロピル基であり得、好適にはシクロヘ
キシルメチル基である。
【0035】上記アルキレン基の「置換基」のうち「ア
ルキル基」は炭素数1乃至4個の直鎖状または分枝状ア
ルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
−ブチル基であり得、好適にはメチル、エチル、イソプ
ロピルまたはイソブチル基であり、更に好適にはメチル
またはイソブチル基であり、特に好適にはメチル基であ
る。
【0036】Bは全体として、好適には1,4−フェニ
レン、1,4−シクロヘキシレンメチル、メチレン、メ
チルメチレン(−CH(CH3 )−)、エチレン、トリ
メチレンまたは2−ヒドロキシプロピレン基であり、更
に好適にはメチレン、メチルメチレン(−CH(CH
3 )−)、エチレン、トリメチレンまたは2−ヒドロキ
シプロピレン基であり、特に好適にはメチレン、メチル
メチレン(−CH(CH3 )−)またはエチレン基であ
り、最も好適にはメチレン基である。
【0037】Aは、好適には式(A1)、(A2)また
は(A3)を有する基である。
【0038】R4 は、好適には式(Q2)を有する基で
ある。
【0039】R20は、好適には水酸基である。
【0040】R2 の定義における「生体内で加水分解を
受けるエステル残基」は、人体内で加水分解等の化学的
若しくは生物学的方法により開裂し、遊離の酸またはそ
の塩を形成する基をいい、そのような誘導体か否かは、
ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与
し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定
できる。そのような残基としては、例えば、アシルオキ
シアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル
基、フタリジル基、5位にアルキル基又はアリ−ル基を
有してもよい(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4
−イル)アルキル基があげられる。
【0041】アシルオキシアルキル基のアシル部分は、
炭素数3乃至6のシクロアルキル基で置換されていても
よい炭素数1乃至6の直鎖状又は分枝状アルカノイル基
を示し、アルキル部分は炭素数1乃至4の直鎖状又は分
枝状アルキル基を示し、アシルオキシアルキル基全体
は、例えば、ピバロイルオキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、1−(イソブチリルオキシ)エチル、アセ
トキシメチル、1−(アセトキシ)エチル、1−メチル
シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1−メチルシ
クロペンチルカルボニルオキシメチル、2−エチルブチ
リルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル基であり
得、好適にはピバロイルオキシメチル、アセトキシメチ
ルまたは1−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメ
チル基である。
【0042】アルコキシカルボニルオキシアルキル基の
アルコキシ部分は、炭素数1乃至8の直鎖状若しくは分
枝状アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を示
し、アルキル部分は炭素数1乃至4の直鎖状又は分枝状
アルキル基を示し、アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基全体は、例えばt−ブトキシカルボニルオキシメチ
ル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1−
(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(イソプロ
ポキシカルボニルオキシ)エチル、1−(t−ブトキシ
カルボニルオキシ)エチル、1−(シクロヘキシルカル
ボニルオキシ)エチル、1−(シクロペンチルカルボニ
ルオキシ)エチル基であり得、好適には1−(イソプロ
ポキシカルボニルオキシ)エチルまたは1−(シクロヘ
キシルカルボニルオキシ)エチル基である。
【0043】5位にアルキル基又はアリル基を有しても
よい1−(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イ
ル)アルキル基は、例えば、2−オキソ−1,3−ジオ
キソレン−4−イルメチル、1−(2−オキソ−1,3
−ジオキソレン−4−イル)エチル、5−メチル−2−
オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル、1−
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4
−イル)エチル、5−エチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソレン−4−イルメチル、5−プロピル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル、5−フェ
ニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメ
チル基であり得、好適には5−メチル−2−オキソ−
1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基である。
【0044】R2 は、好適には水素原子または生体内で
加水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエス
テル残基は5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−4−イルメチル、アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、1−メチルシクロヘキシルカルボニルオ
キシメチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)
エチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル基であり、特に好適には水素原子である。
【0045】nは、好適には0または1であり、更に好
適には1である。
【0046】pは、好適には0または1であり、更に好
適には0である。
【0047】mは、好適には1である。
【0048】rは、好適には0または1であり、更に好
適には1である。
【0049】qは、好適には1または2であり、更に好
適には1である。
【0050】sは、好適には0である。
【0051】tは、好適には0または1であり、更に好
適には1である。
【0052】式(A1)及び(A2)を有する基におけ
る式−(CH2 )p−NR34 または式−(CH2
p−NR1321を有する基の置換位置は特に限定されな
いが、nが0の場合には含窒素環(アゼチジン)の3位
が好適であり、nが1の場合には含窒素環(ピロリジ
ン)の3位が好適であり、nが2の場合には含窒素環
(ピペリジン)の3又は4位が好適である。
【0053】式(A3)を有する基におけるR18及びR
19の置換位置は特に限定されない。式(A4)を有する
基における含窒素環の置換位置は特に限定されないが、
tが0の場合には該含窒素環(アゼチジン)の3位が好
適であり、tが1の場合には該含窒素環(ピロリジン)
の3位が好適であり、tが2の場合には該含窒素環(ピ
ペリジン)の3又は4位が好適である。
【0054】式(Q1)を有する基における−CO−部
分の置換位置は特に限定されないが、mが0,1,2い
ずれの場合にも含窒素環の2位が好適である。
【0055】R6 の置換位置は特に限定されないが、m
が1の場合にはピロリジン環の4位が好適である。
【0056】また、本発明の化合物(I)は必要に応じ
て、薬理上許容される塩にすることができる。
【0057】薬理上許容される塩は、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸
塩のような鉱酸塩;メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩のようなスルホン酸塩;シュウ酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香
酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グル
コン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、
グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、
グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸
塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩またはア
ンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルア
ミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との
塩であり得、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホ
ン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、アンモニウム塩またはトリエチルア
ミン塩であり、更に好適には塩酸塩、硫酸塩、メタンス
ルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または乳酸塩であり、
特に好適には塩酸塩または硫酸塩である。
【0058】また、本発明の化合物(I)は、大気中に
放置したり、水溶液から凍結乾燥したり、又は、再結晶
をすることにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、
水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含
される。
【0059】本発明の化合物(I)は異性体の一つまた
は混合物を示す。それらの異性体で好適なものとしては
1位の配位がR配位であり、5位および6位はチエナマ
イシンと同一配位である(5S,6S)配位並びに6位
置換基の水酸基を有するα位の配位が、R配位である化
合物をあげることができる。2位置換基のピロリジン部
分の2位および4位は、(2S,4R)−4−ヒドロキ
シプロリンから容易に導かれる(2S,4S)配位が好
適である。
【0060】前記一般式(I)を有する化合物におい
て、好適には、 (1)R1 が水素原子またはメチル基である化合物、 (2)R1 が水素原子である化合物、 (3)R2 が水素原子である化合物、 (4)Aが式(A1)を有する基であり、R4 が式(Q
1)を有する基であり、(4−1)nが0または1であ
る化合物、(4−2)pが0または1である化合物、
(4−3)pが0である化合物、(4−4)R3 が水素
原子、メチルまたはエチル基である化合物、(4−5)
3 が水素原子またはメチル基である化合物、(4−
6)R3 が水素原子である化合物、(4−7)mが1で
ある化合物、(4−8)R5 が水素原子、メチル、エチ
ル、2−アミノエチル、2−ヒドロキシエチル、カルバ
モイルメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、ホル
ムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基であ
る化合物、(4−9)R5 が水素原子、メチル、ホルム
イミドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基である
化合物、(4−10)R5 が水素原子、メチルまたはア
ミジノ基である化合物、(4−11)R5 が水素原子で
ある化合物、(4−12)R6 が水素原子、水酸基、ア
ミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基である化合
物、(4−13)R6 が水素原子または水酸基である化
合物、(4−14)R6 が水素原子である化合物、 (5)Aが式(A1)を有する基であり、R4 が式(Q
2)を有する基であり、(5−1)nが0または1であ
る化合物、(5−2)pが0または1である化合物、
(5−3)pが0である化合物、(5−4)R3 が水素
原子、メチルまたはエチル基である化合物、(5−5)
3 が水素原子またはメチル基である化合物、(5−
6)R3 が水素原子である化合物、(5−7)R7 が水
素原子、メチルまたはエチル基である化合物、(5−
8)R7 が水素原子またはメチル基である化合物、(5
−9)R7 が水素原子である化合物、(5−10)R14
が水素原子、メチル、エチル、ホルムイミドイル、アセ
トイミドイルまたはアミジノ基である化合物、(5−1
1)R14が水素原子、メチルまたはアミジノ基である化
合物、(5−12)R14が水素原子またはアミジノ基で
ある化合物、(5−13)R14がアミジノ基である化合
物、(5−14)Bが1,4−フェニレン、1,4−シ
クロヘキシレンメチル、メチレン、メチルメチレン(−
CH(CH3 )−)、エチレン、トリメチレンまたは2
−ヒドロキシプロピレン基である化合物、(5−15)
Bがメチレン、メチルメチレン(−CH(CH3
−)、エチレン、トリメチレンまたは2−ヒドロキシプ
ロピレン基である化合物、(5−16)Bがメチレン、
メチルメチレン(−CH(CH3 )−)またはエチレン
基である化合物、(5−17)Bがメチレン基である化
合物、 (6)Aが式(A2)を有する基であり、(6−1)r
が0または1である化合物、(6−2)rが1である化
合物。
【0061】(6−3)nが0または1である化合物、
(6−4)pが0または1である化合物、(6−5)p
が0である化合物、(6−6)R13が水素原子、メチ
ル、エチル、2−アミノエチル、2−ヒドロキシエチ
ル、カルバモイルメチル、シアノメチルまたはカルボキ
シメチル基である化合物、(6−7)R13が水素原子ま
たはメチル基である化合物、(6−8)R13が水素原子
である化合物、(6−9)R20が水素原子または水酸基
である化合物、(6−10)R20が水酸基である化合
物、(6−11)R21が水素原子、メチル、エチル、2
−アミノエチル、2−ヒドロキシエチル、カルバモイル
メチル、シアノメチル、カルボキシメチル、ホルムイミ
ドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基である化合
物、(6−12)R21が水素原子、メチル、ホルムイミ
ドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基である化合
物、(6−13)R21が水素原子、メチルまたはアミジ
ノ基である化合物、(6−14)R21が水素原子または
メチル基である化合物、 (7)Aが式(A3)を有する基であり、(7−1)r
が0または1である化合物、(7−2)rが1である化
合物、(7−3)qが1または2である化合物、(7−
4)qが1である化合物、(7−5)R20が水素原子ま
たは水酸基である化合物、(7−6)R20が水酸基であ
る化合物、(7−7)R18及びR19が互いに独立に水素
原子またはメチル基である化合物、(7−8)R18及び
19が水素原子である化合物、(7−9)R22が水素原
子、メチル、エチル、2−アミノエチル、2−ヒドロキ
シエチル、カルバモイルメチル、シアノメチル、カルボ
キシメチル、ホルムイミドイル、アセトイミドイルまた
はアミジノ基である化合物、(7−10)R22が水素原
子、メチル、ホルムイミドイル、アセトイミドイルまた
はアミジノ基である化合物、(7−11)R22が水素原
子またはアミジノ基である化合物、(7−12)R22
アミジノ基である化合物、 (8)Aが式(A4)を有する基であり、(8−1)r
が0または1である化合物、(8−2)rが1である化
合物、(8−3)sが0である化合物、(8−4)tが
0、1または2である化合物、(8−5)tが1である
化合物、(8−6)R16が水素原子、メチルまたはエチ
ル基である化合物、(8−7)R16が水素原子またはメ
チル基である化合物、(8−8)R16が水素原子である
化合物、(8−9)R17が水素原子、メチル、エチル、
ホルムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基
である化合物、(8−10)R17が水素原子、アセトイ
ミドイルまたはアミジノ基である化合物、(8−11)
17が水素原子またはアミジノ基である化合物、(8−
12)R20が水素原子または水酸基である化合物、(8
−13)R20が水酸基である化合物、 (9)Aが式(A1)、(A2)または(A3)を有す
る基である化合物をあげることができる。
【0062】また、上記(1)乃至(9)を任意に組み
合わせることにより得られる化合物も好適である。すな
わち、 (1)−(2)、(3)、(4−1)、(4−2)
−(4−3)、(4−4)−(4−6)、(4−7)、
(4−8)−(4−11)および(4−12)−(4−
14)からなる群から任意に選択されたものを組み合わ
せたもの、 (1)−(2)、(3)、(5−1)、(5−2)
−(5−3)、(5−4)−(5−6)、(5−7)−
(5−9)、(5−10)−(5−13)および(5−
14)−(5−17)からなる群から任意に選択された
ものを組み合わせたもの、 (1)−(2)、(3)、(6−1)−(6−
2)、(6−3)、(6−4)−(6−5)、(6−
6)−(6−8)、(6−9)−(6−10)および
(6−11)−(6−14)からなる群から任意に選択
されたものを組み合わせたもの、 (1)−(2)、(3)、(7−1)−(7−
2)、(7−3)−(7−4)、(7−5)−(7−
6)、(7−7)−(7−8)および(7−9)−(7
−12)からなる群から任意に選択されたものを組み合
わせたもの、 (1)−(2)、(3)、(8−1)−(8−
2)、(8−3)、(8−4)−(8−5)、(8−
6)−(8−8)、(8−9)−(8−11)および
(8−12)−(8−13)からなる群から任意に選択
されたものを組み合わせたものとして、例えば、以下の
ものをあげることができる。
【0063】−1 R1 が水素原子またはメチル基であり、R2 が水素原子
であり、Aが式(A1)を有する基であり、R4 が式
(Q1)を有する基であり、nが0または1であり、p
が0または1であり、R3 が水素原子、メチルまたはエ
チル基であり、mが0、1または2であり、R5 が水素
原子、メチル、エチル、2−アミノエチル、2−ヒドロ
キシエチル、カルバモイルメチル、シアノメチル、カル
ボキシメチル、ホルムイミドイル、アセトイミドイルま
たはアミジノ基であり、R6 が水素原子または水酸基で
ある化合物。
【0064】−2 R1 が水素原子であり、R2 が水素原子であり、Aが式
(A1)を有する基であり、R4 が式(Q1)を有する
基であり、nが0または1であり、pが0であり、R3
が水素原子またはメチル基であり、mが1であり、R5
が水素原子、メチル、ホルムイミドイル、アセトイミド
イルまたはアミジノ基であり、R6 が水素原子または水
酸基である化合物。
【0065】−3 R1 が水素原子であり、R2 が水素原子であり、Aが式
(A1)を有する基であり、R4 が式(Q1)を有する
基であり、nが0または1であり、pが0であり、R3
が水素原子を示し、mが1であり、R5 が水素原子、メ
チルまたはアミジノ基であり、R6 が水素原子である化
合物。
【0066】−1 R1 が水素原子またはメチル基であり、R2 が水素原子
であり、Aが式(A1)を有する基であり、R4 が式
(Q2)を有する基であり、nが0または1であり、p
が0または1であり、R3 が水素原子、メチルまたはエ
チル基であり、R7 が水素原子、メチルまたはエチル基
であり、R14が水素原子、メチル、エチル、ホルムイミ
ドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基であり、B
が1,4−フェニレン、1,4−シクロヘキシレンメチ
ル、メチレン、メチルメチレン(−CH(CH3
−)、エチレン、トリメチレンまたは2−ヒドロキシプ
ロピレン基である化合物。
【0067】−2 R1 が水素原子であり、R2 が水素原子であり、Aが式
(A1)を有する基であり、R4 が式(Q2)を有する
基であり、nが0または1であり、pが0であり、R3
が水素原子またはメチル基であり、R7 が水素原子また
はメチル基であり、R14が水素原子、メチルまたはアミ
ジノ基であり、Bがメチレン、メチルメチレン(−CH
(CH3 )−)、エチレン、トリメチレンまたは2−ヒ
ドロキシプロピレン基である化合物。
【0068】−3 R1 が水素原子であり、R2 が水素原子であり、Aが式
(A1)を有する基であり、R4 が式(Q2)を有する
基であり、nが0または1であり、pが0であり、R3
が水素原子であり、R7 が水素原子であり、R14が水素
原子またはアミジノ基であり、Bがメチレン、メチルメ
チレン(−CH(CH3 )−)またはエチレン基である
化合物。
【0069】−1 R1 が水素原子またはメチル基であり、R2 が水素原子
であり、Aが式(A2)を有する基であり、rが0また
は1であり、nが0または1であり、pが0または1で
あり、R13が水素原子、メチル、エチル、2−ヒドロキ
シエチル、2−アミノエチル、カルバモイルメチル、シ
アノメチルまたはカルボキシメチル基であり、R20が水
素原子または水酸基であり、R21が水素原子、メチル、
エチル、2−アミノエチル、2−ヒドロキシエチル、カ
ルバモイルメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、
ホルムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基
である化合物。
【0070】−2 R1 が水素原子であり、R2 が水素原子であり、Aが式
(A2)を有する基であり、rが1であり、nが1であ
り、pが0または1であり、R13が水素原子またはメチ
ル基であり、R20が水酸基であり、R21が水素原子、メ
チル、ホルムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミ
ジノ基である化合物。
【0071】−3 R1 が水素原子であり、R2 が水素原子であり、Aが式
(A2)を有する基であり、rが1であり、nが1であ
り、pが0または1であり、R13が水素原子であり、R
20が水酸基であり、R21が水素原子、メチルまたはアミ
ジノ基である化合物。
【0072】−1 R1 が水素原子またはメチル基であり、R2 が水素原子
であり、Aが式(A3)を有する基であり、rが0また
は1であり、qが1または2であり、R18及びR19が互
いに独立に水素原子またはメチル基であり、R20が水素
原子または水酸基であり、R22が水素原子、メチル、エ
チル、2−アミノエチル、2−ヒドロキシエチル、カル
バモイルメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、ホ
ルムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミジノ基で
ある化合物。
【0073】−2 R1 が水素原子であり、R2 が水素原子であり、Aが式
(A3)であり、rが1であり、qが1であり、R18
びR19が水素原子であり、R20が水酸基であり、R22
水素原子、メチル、ホルムイミドイル、アセトイミドイ
ルまたはアミジノ基である化合物。
【0074】−3 R1 が水素原子であり、R2 が水素原子であり、Aが式
(A3)を有する基であり、rが1であり、qが1であ
り、R18及びR19が水素原子であり、R20が水酸基であ
り、R22が水素原子またはアミジノ基である化合物。
【0075】−1 R1 が水素原子またはメチル基であり、R2 が水素原子
であり、Aが式(A4)を有する基であり、rが0また
は1であり、sが0であり、tが1であり、R16が水素
原子またはメチル基であり、R17が水素原子、メチル、
エチル、ホルムイミドイル、アセトイミドイルまたはア
ミジノ基であり、R20が水素原子または水酸基である化
合物。
【0076】−2 R1 が水素原子であり、R2 が水素原子であり、Aが式
(A4)を有する基であり、rは1であり、sは0であ
り、tは1であり、R16が水素原子またはメチル基であ
り、、R17が水素原子、アセトイミドイルまたはアミジ
ノ基であり、R20が水酸基である化合物。
【0077】一般式(I)における好適な化合物は、表
1から表29に具体的に例示することができる。なお、
本発明の化合物(I)はこれらの例示化合物に限定され
るものではない。
【0078】
【表1】
【0079】
【表2】
【0080】
【表3】
【0081】
【表4】
【0082】
【表5】
【0083】
【表6】
【0084】
【表7】
【0085】
【表8】
【0086】
【表9】
【0087】
【表10】
【0088】
【表11】
【0089】
【表12】
【0090】
【表13】
【0091】
【表14】
【0092】
【表15】
【0093】
【表16】
【0094】
【表17】
【0095】
【表18】
【0096】
【表19】
【0097】
【表20】
【0098】
【表21】
【0099】
【表22】
【0100】
【表23】
【0101】
【表24】
【0102】
【表25】
【0103】
【表26】
【0104】
【表27】
【0105】
【表28】
【0106】
【表29】
【0107】また、上記の表に例示した化合物のうち、
好適には、化合物番号No.1−1、1−2、1−5、
1−6、1−7、1−9、1−11、1−12、1−1
3、1−14、1−15、1−16、1−17、1−2
0、1−21、1−22、1−24、1−25、1−2
6、1−27、1−28、1−29、1−33、1−3
4、1−35、1−36、1−37、1−38、1−3
9、1−41、1−42、1−43、1−44、1−4
5、1−50、1−51、1−53、1−54、1−5
5、1−56、1−59、1−60、1−61、1−6
2、1−63、1−64、1−65、1−66、1−6
7、1−68、1−69、1−70、1−71、1−7
5、1−76、1−77、1−78、1−79、1−8
0、1−81、1−82、1−83、1−100、1−
101、1−102、1−111、1−112、1−1
25、1−126、1−127、1−128、1−12
9、1−130、1−131、1−132、1−13
3、1−134、1−135、1−136、1−13
7、1−138、1−139、1−140、1−14
4、1−145、1−146、1−147、1−14
8、1−149、1−150、1−161、1−16
2、1−163、1−164、1−165、1−16
7、1−168、1−169、1−170、1−17
1、1−172、1−173、1−174、1−17
5、1−176、1−177、1−178、1−17
9、1−180、1−181、1−183、1−18
4、1−185、1−186、1−187、1−18
8、1−189、2−1、2−2、2−3、2−4、2
−5、2−7、2−8、2−9、2−10、2−11、
2−12、2−13、2−14、2−15、2−16、
2−17、2−18、2−19、2−20、2−21、
2−22、2−23、2−24、2−25、2−26、
2−27、2−28、2−29、2−30、2−31、
2−32、2−33、2−34、2−35、2−36、
3−1、3−2、3−3、3−4、3−5、3−10、
3−11、3−12、3−13、4−1、4−2、4−
3、4−4、4−5、4−6、4−7もしくは4−8の
化合物またはそれらの薬理上許容される塩をあげること
ができ、特に好適には、2−{2−[3−(プロリルア
ミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−
4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物1−1)、2−{2−[3−(2−グアニ
ジノアセチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物1−50)、2−{2−
{3−[2−(1−メチルグアニジノ)アセチルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル}ピロリジン−4
−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メ
チル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例
示化合物1−56)、2−{2−{3−[2−グアニジ
ノ−2−メチルアセチルアミノ]ピロリジン−1−イル
カルボニル}ピロリジン−4−イルチオ}−6−(1−
ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(例示化合物1−59)、2−
{2−[3−(3−グアニジノプロパノイルアミノ)ア
ゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イル
チオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合
物1−65)、2−{2−[3−(2−グアニジノ−2
−メチルアセチルアミノ)アゼチジン−1−イルカルボ
ニル]ピロリジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸(例示化合物1−68)、2−{2−
{3−[N−(2−グアニジノアセチル)−N−メチル
アミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル}ピロリジン
−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物1−150)、2−{2−[3−(4−グ
アニジノ−3−ヒドロキシブタノイルアミノ)アゼチジ
ン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ}
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物1−
188)、2−{2−[2−(3−アミノピロリジン−
1−イルカルボニル)−1−ヒドロキシエチル]ピロリ
ジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸(例示化合物2−1)、2−{2−[2−(3−ア
ミノメチルピロリジン−1−イルカルボニル)−1−ヒ
ドロキシエチル]ピロリジン−4−イルチオ}−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物2−2)、
2−{2−[2−(3−グアニジノピロリジン−1−イ
ルカルボニル)−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−
4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物2−3)、2−{2−[2−(3−アセト
イミドイルアミノピロリジン−1−イルアミノカルボニ
ル)−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−4−イルチ
オ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物
2−5)、2−{2−[1−ヒドロキシ−2−(3−メ
チルアミノピロリジン−1−イルカルボニル)エチル]
ピロリジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸(例示化合物2−7)、2−{2−[1−ヒ
ドロキシ−2−(3−メチルアミノメチルピロリジン−
1−イルカルボニル)エチル]ピロリジン−4−イルチ
オ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物
2−9)、2−{2−[2−(4−グアニルピペラジン
−1−イルカルボニル)−1−ヒドロキシエチル]ピロ
リジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(例示化合物3−1)、2−{2−[1−ヒド
ロキシ−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)エチ
ル]ピロリジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物3−4)、2−{2−[1
−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−3−イルアミノカル
ボニル)エチル]ピロリジン−4−イルチオ}−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物4−1)、
もしくは2−{2−[1−ヒドロキシ−2−(N−メチ
ル−N−ピロリジン−3−イルアミノカルボニル)エチ
ル]ピロリジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物4−5)、またはそれらの
薬理上許容される塩をあげることができる。
【0108】
【発明の実施の形態】本発明の一般式(I)を有する1
−メチルカルバペネム誘導体は、一般式
【0109】
【化7】
【0110】(式中、RL は脱離基を示し、R23はカル
ボキシル基の保護基を示す。)で表されるカルバペネム
化合物と一般式
【0111】
【化8】
【0112】(式中、R25はアミノ基の保護基または炭
素数1乃至4のアルキル基を示し、A’は前述のAで表
される基に含まれるアミノ基、水酸基、イミノ基及びカ
ルボキシル基が保護されている他Aと同意義を示す。)
で表されるメルカプトピロリジン誘導体を反応させ、必
要に応じて保護基を除去することにより製造することが
でき、更に必要に応じて、生成物を薬理上許容できる塩
又は生体内で加水分解を受けるエステルに変換すること
ができる。
【0113】詳細には、本発明の化合物(I)は以下に
図示した方法(A法およびB法)によって製造すること
ができる。
【0114】
【化9】
【0115】
【化10】
【0116】上記式中、R1 、R2 、A、R23、R25
びA’は前述したものと同意義を示す。
【0117】R24は、メタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル、イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニ
ル基のような炭素数1乃至4−アルカンスルホニル基;
フェニルスルホニル、トリルスルホニルもしくはナフチ
ルスルホニルのような炭素数6乃至10−アリールスル
ホニル基;ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、
ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジ
ブチルホスホリル、ジペンチルホスホリルもしくはジヘ
キシルホスホリルのようなジ−炭素数1乃至6−アルキ
ルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしくはジ
トリルホスホリルのようなジ−炭素数6乃至10−アリ
ールホスホリル基を示し、好適にはジフェニルホスホリ
ル基である。
【0118】R26は、メチル、エチル、プロピルもしく
はイソプロピルのような炭素数1乃至4−アルキル基;
フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロ
ロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフ
ルオロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチルも
しくはトリフルオロエチルのようなハロゲノ−炭素数1
乃至4−アルキル基;2−アセチルアミノエチル基;2
−アセチルアミノビニル基;置換基を有してもよいフェ
ニルもしくはナフチルのような炭素数6乃至10−アリ
ール基(該アリール基は以下に示す同一または異なる1
〜3個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子;メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルのような炭素数1乃至4−アルキル
基;メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
のような炭素数1乃至4−アルコキシ基;メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル
のような炭素数1乃至4−アルコキシカルボニル基;カ
ルバモイル、モノ−もしくはジ−炭素数1乃至4−アル
キルカルバモイル基;ニトロ基;水酸基またはシアノ基
があげられる。)または置換基を有してもよいピリジル
もしくはピリミジニルのような窒素原子を1乃至2個有
してもよいヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は以
下に示す同一または異なる1〜3個の置換基を有しても
よい。その置換基は上記アリ−ル基の置換基のハロゲン
原子または炭素数1乃至4−アルキル基を示す。)を示
す。
【0119】なお、RL の「脱離基」は、例えば式R24
OまたはR26S(O)を有する基である。
【0120】R23の「カルボキシ基の保護基」は、例え
ばメチル、エチルもしくはt−ブチルのような炭素数1
乃至4−アルキル基;ベンジル、ジフェニルメチル、4
−メトキシベンジル、4−ニトロベンジルもしくは2−
ニトロベンジルのような置換基を有してもよい炭素数7
乃至13−アラルキル基;アリル、2−クロロアリルも
しくは2−メチルアリルのようなアルケニル基;2,
2,2−トリクロロエチル、2,2−ジブロモエチルも
しくは2,2,2−トリブロモエチルのようなハロゲノ
アルキル基または2−トリメチルシリルエチル基であり
得、特に好適には4−ニトロベンジルまたはベンジル基
である。
【0121】A’及びR25に含まれる水酸基、アミノ
基、イミノ基およびカルボキシ基の保護基は、有機合成
化学の分野で通常用いられる保護基であり、特に好適に
は4−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、4−ニトロベンジル、ベンジル基であ
る。
【0122】A法は、化合物(I)を製造する方法であ
る。
【0123】第A1工程は、式(IV)を有する化合物
を不活性溶媒中、塩基の存在下、スルホニル化剤または
ホスホリル化剤を反応させて一般式(V)を有する化合
物を製造する工程である。
【0124】スルホニル化剤は、例えば無水メタンスル
ホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水エタ
ンスルホン酸のような無水−炭素数1乃至4−アルカン
スルホン酸または無水ベンゼンスルホン酸、無水p−ト
ルエンスルホン酸のような無水−炭素数6乃至10−ア
リールスルホン酸であり得、好適には無水p−トルエン
スルホン酸である。
【0125】ホスホリル化剤は、例えばジメチルホスホ
リルクロライド、ジエチルホスホリルクロライドのよう
なジ−炭素数1乃至4−アルキルホスホリルハライドま
たはジフェニルホスホリルクロライド、ジフェニルホス
ホリルブロマイドのようなジ−炭素数6乃至10−アリ
ールホスホリルハライドであり得、好適にはジフェニル
ホスホリルクロライドである。
【0126】使用される溶剤は、反応に関与しなければ
特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、1,2−ジク
ロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類またはN,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド
のようなアミド類、酢酸エチル、酢酸メチルのようなエ
ステル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類であり得、好適にはアセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラ
ヒドロフラン(特にアセトニトリル)である。
【0127】使用される塩基は、化合物の他の部分、特
にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機アミン類(特にジイソプロピルエチルア
ミン)である。
【0128】反応温度は、特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−20℃乃至40℃(好適には−10℃乃至20℃)で
行われる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類に
よって異なるが10分乃至5時間(好適には15分乃至
1時間)である。
【0129】反応終了後、本工程の目的化合物(V)は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物(V)を単離することなく次の
工程に付すこともできる。
【0130】第A2工程は、一般式(VI)を有する化
合物を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、
化合物(V)と一般式(III)を有するメルカプトピ
ロリジン誘導体とを反応させることによって達成され
る。
【0131】使用される溶剤は、反応に関与しなければ
特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、1,2−ジク
ロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類またはN,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド
のようなアミド類、酢酸エチル、酢酸メチルのようなエ
ステル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類であり得、好適にはアセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラ
ヒドロフラン(特にアセトニトリル)である。
【0132】本工程において使用される塩基としては特
に限定はないが好適にはトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミンのような有機アミン類または炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基であり得、好適
にはジイソプロピルエチルアミンである。
【0133】反応温度には特に限定はないが、通常−2
0℃乃至40℃(好適には−10℃乃至20℃)で行わ
れる。反応時間は30分乃至108時間(好適には1時
間乃至18時間)である。
【0134】反応終了後、本工程の目的化合物(VI)
は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反
応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残
渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマト
グラフィーなどによって更に精製することができる。ま
た所望に応じて目的化合物(VI)を単離することなく
次の工程に付すこともできる。
【0135】第A3工程は、化合物(VI)を化合物
(I)に変換する工程であり、化合物の保護基を除去す
ることによって達成される。
【0136】保護基R23の除去はその種類によって異な
るが、一般に有機合成化学の分野において使用される方
法によって除去される。すなわち、置換基R23がハロゲ
ノアルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの
還元処理によって除去し得る保護基である化合物を還元
剤と接触させることによって達成される。
【0137】カルボキシ基の保護基がたとえば2,2−
ジブロモエチル、2,2,2−トリクロロエチルのよう
なハロゲノアルキル基である場合、還元剤は、亜鉛およ
び酢酸が好適である。
【0138】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸お
よびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。
【0139】反応温度は通常は0℃乃至40℃(好適に
は10℃乃至30℃)であり、反応時間は原料化合物お
よび還元剤の種類によって異なるが、通常は5分間乃至
12時間(好適には30分乃至4時間)である。
【0140】保護基がたとえばベンジル、4−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基で
ある場合、還元剤は、例えば水素およびパラジウム−炭
素のような接触還元触媒または硫化ナトリウムもしくは
硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物であり得、特
に好適には水素及びパラジウム−炭素触媒である。
【0141】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの有機溶剤
と水との混合溶剤である。
【0142】反応温度は通常は0℃乃至50℃(好適に
は10℃乃至40℃)であり、反応時間は原料化合物お
よび還元剤の種類によって異なるが、通常5分間乃至1
2時間(好適には30分乃至4時間)である。
【0143】反応終了後、保護基の除去反応の目的化合
物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば
反応混合物から不溶物を濾去した後、溶剤を留去するこ
とによって得ることができる。
【0144】このようにして得られた目的化合物(I)
は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロ
マトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによっ
て精製することができる。また必要に応じて生体内で加
水分解を受けるエステルに常法によって変換することが
でき、常法により薬理学的に許容される塩として精製す
ることもできる。
【0145】なお、A′およびR25に水酸基、イミノ
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
(たとえば4−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
は4−ニトロベンジル基)は前述のカルボキシ基の保護
基の除去と同時にその保護基を除去できる。
【0146】一方、B法は化合物(I)を別途に製造す
る方法である。なお、本合成法における式(VII)を
有する原料化合物は、特開昭62−30781号におい
て開示されている方法に従って製造される。
【0147】第B1工程は、式(VI)を有する化合物
を製造する方法であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、
化合物(VII)とメルカプトピロリジン誘導体(II
I)を反応させることにより達成される。
【0148】使用される溶剤は、本反応に関与しなけれ
ば特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、水又はこれらの混合溶剤であり得、好適にはアセ
トニトリルである。
【0149】使用される塩基は、化合物の他の部分、特
にβ−タクタム環に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルア
ミノピリジンのような有機アミン類または炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基であり得、好適
にはジイソプロピルエチルアミンである。
【0150】反応温度は、特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましくは通常は
−20℃乃至40℃(好適には−10℃乃至20℃)で
行われる。
【0151】反応時間は、主に反応温度、反応試薬の種
類によって異なるが、通常15分間乃至75時間(好適
には30分乃至18時間)である。
【0152】反応終了後、本工程の目的化合物(VI)
は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反
応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残
渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマト
グラフィーなどによって更に精製することができる。ま
た所望に応じて目的化合物(VI)を単離することなく
次の工程に付すこともできる。
【0153】式(VI)を有する化合物をA法において
述べた同様の方法で、A′およびR25に保護基がある場
合はその除去反応、カルボキシ基の保護基の除去反応に
付し、その後必要に応じて生体内で加水分解されるエス
テルに変換することにより式(I)を有する化合物を得
ることができる。
【0154】このようにしてA法またはB法によって得
られた一般式(I)を有する化合物は、β−ラクタム系
抗生物質の分野で知られている方法、技術によって薬理
学的に許容される塩に変換することができる。
【0155】尚、用いられる原料メルカプタン(IV)
は、公知の方法、例えばI.Kawamoto et
al.,Synlett,1995,575;特開平2
−28180号;特開平2−3687号;特開平4−2
11083号または特開平5−339269号公報に記
載された方法に準じて製造することができる。
【0156】本発明の前記一般式(I)を有する化合物
またはその薬理上許容される塩は、広域スペクトルを有
するすぐれた抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活
性を有している。さらに、チエナマイシン系化合物は哺
乳類によって代謝を受けやすいが、本発明の化合物
(I)はチエナマイシンの不活性化を触媒する酵素とし
て知られているデヒドロペプチダーゼIに対してすぐれ
た安定性を示し、尿中回収率も高い。また、腎臓に対す
る毒性も弱い。本発明化合物(I)は、たとえば黄色ブ
ドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸菌、赤痢
菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバクター、
緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデスフラジ
リスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して
強力な活性を示した。従って、このような本発明化合物
(I)はこれらの病原菌による細菌感染症の予防剤もし
くは治療剤(好適には、治療剤)として有用である。
【0157】化合物(I)およびその薬理上許容される
塩を抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは
適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ
剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与す
ることができる。
【0158】これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体;結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体;アラ
ビアゴム;デキストラン;プルラン;軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体;リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体;炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体;硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等)、結合剤(例え
ば、前記の賦形剤;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;
マグロゴ−ル等)、崩壊剤(例えば、前記の賦形剤;ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等)、滑沢剤
(例えば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩;コロイドシリカ;ビ−ガム,ゲイロウのような
ラックス類;硼酸;グリコ−ル;フマル酸、アジピン酸
のようなカルボン酸類;安息香酸ナトリウムのようなカ
ルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩;ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類;前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等)、安定剤(例えば、メチルパラベン、プロピ
ルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;ク
ロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチル
アルコ−ルのようなアルコ−ル類;塩化ベンザルコニウ
ム;フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類;チ
メロサ−ル;無水酢酸;ソルビン酸等)、矯味矯臭剤
(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等)、懸濁化剤(例えば、ポリソルベ−ト80、カルボ
キシメチルセルロ−スナトリウム等)、希釈剤、製剤用
溶剤(例えば、水、エタノ−ル、グリセリン等)等の添
加物を用いて周知の方法で製造される。
【0159】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、1回当り下限1mg(好適に
は、5mg)、上限2000mg(好適には、1000
mg)を、静脈内投与の場合には、1回当たり下限1m
g(好適には5mg)、上限2000mg(好適には、
1000mg)を、成人に対して1日当り1乃至6回症
状に応じて投与することが望ましい。
【0160】以下本発明を実施例、参考例、試験例及び
製剤例をあげてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲
はこれに限定されるものではない。尚、実施例および参
考例中の核磁気共鳴スペクトルについては重水中の測定
には特にことわりのない限りトリメチルシリルプロピオ
ン酸ナトリウム−d4 を内部標準に用い、その他の溶媒
ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定した。
【0161】
【実施例】
実施例1 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(L−プロリルアミノ)ピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物
1−1)
【0162】
【化11】
【0163】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(868mg)の乾燥アセトニトリル(13ml)懸
濁液に、氷冷下攪拌しながらN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン(254μl)と(2S,4S)−4−メル
カプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−[(3S)−3−[1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−L−プロリルアミノ]ピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン(945mg)の乾燥
アセトニトリル(12ml)溶液を加え0℃で一夜攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを
加えて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル−ジクロロ
メタン(1:1)、メタノ−ル−酢酸エチル−ジクロロ
メタン(7:46.5:46.5)、メタノ−ル−酢酸
エチル−ジクロロメタン(10:45:45)で順次溶
出した。所望の化合物を含む画分を合わせて減圧濃縮
し、粉末状の(1R,5S,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,
4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−[(3S)−3−[1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−L−プロリルアミノ]ピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(1.08g)を得た。
【0164】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 1775, 1709, 1660, 1607, 1522, 1440, 1404, 13
46. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
27 (3H, dd, J=14.3,7.5 Hz), 1.37 (3H, d, J=6.3 H
z), 1.62-2.76 (8H, m ), 3.17-3.80 (9H, m),3.85-4.5
7 (6H, m), 5.05-5.38 (6H, m), 5.50 (1H, dd, J=13.
9, 2.6 Hz), 7.40-7.53 (4H, m), 7.65 (2H, J=8.5 H
z), 8.13-8.30 (6H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.06g)のテト
ラヒドロフラン(18ml)−水(9ml)溶液に、
7.5%パラジウム−炭素触媒(2.1g)を加え、外
温30℃で2時間水素添加反応に付した。反応終了後、
触媒を濾別し、濾液をジエチルエ−テルで洗浄し、減圧
濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィ−[コ
スモシ−ル75C18PREP(ナカライテスク)]に付
し、アセトニトリル−水(5:95)で溶出した。所望
の化合物を含む画分を合わせて減圧濃縮し、凍結乾燥し
て粉末状の目的化合物(133.3mg)を得た。
【0165】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3402, 1775, 1637, 1599, 1455,1386, 1284, 126
0. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm:1.22
(3H, dd, J=7.2, 2.6 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz),
1.55-1.74 (1H, m), 1.91-2.13 (4H, m), 2.20-2.49 (2
H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.19-
3.29 (1H, m), 3.31-3.90 (9H, m), 4.04 (1H, dt, J=2
2.3, 8.1 Hz), 4.19-4.35 (3H, m), 4.41-4.53 (1H,
m). 実施例2 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(3S)−
3−(L−ヒドロキシプロリルアミノ)ピロリジン−1
−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物1−2)
【0166】
【化12】
【0167】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペネン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(885mg)及び(2S,4S)−4−メルカプ
ト−2−[(3S)−3−[(2S、4R)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ)−L−プロリルア
ミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
(1.29g)を用いて、実施例1−(1)と同様に反
応及び単離操作を行い、淡黄色アモルファス状の(1
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)
−3−[1−(4−ニロトベンジルオキシカルボニル)
−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)
−L−ヒドロキシプロリルアミノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジ
ルエステル(1.19g)を得た。
【0168】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3392, 1754, 1710, 1660, 1608, 1523, 1438, 14
04, 1346, 1264. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
23-1.43 (6H, m), 1.90-2.76 (6H, m), 3.18-4.57 (16
H, m), 5.03-5.35 (8H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 7.36-
7.70 (8H, m), 8.08-8.28 (8H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.16g)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の目的化合物(118mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 :3365, 17
54, 1638, 1596, 1452, 1387, 1287, 1263. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm:1.22
(3H, d, J=6.8 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.64-1.
81 (1H, m), 1.96-2.16 (2H, m), 2.20-2.44 (2H, m),
2.76-2.92 (1H, m), 3.15-3.95 (11H, m), 4.13-5.43
(5H, m), 4.64 (1H, bs). 実施例3 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(1−メチル−L−プロリルアミノ)
ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イ
ルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物1−9)
【0169】
【化13】
【0170】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(1.14g)及び(2S,4S)−4−メルカプト
−2−[(3S)−3−(1−メチル−L−プロリルア
ミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.0
3g)を用いて、実施例1−(1)と同様に反応及び単
離操作を行い、(1R,5S,6S)−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2
S,4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−[(3S)−3−(1−メチル−L−プロリ
ルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(803m
g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 : 3352, 1
774, 1711, 1656, 1607, 1522, 1445, 1404, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
18-1.30 (3H, m), 1.37 (2H, d, J=6.3 Hz). 1.50-2.45
(12H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.88 (1H, bs), 3.00-
4.60 (12H, m), 5.05-5.53 (5H, m), 7.40-7.55 (2H,
m), 7.65 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17-8.28 (4H, m). (2) (1)で得られた化合物(400mg)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の目的化合物(114.3mg)を得た。
【0171】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3409, 1758, 1651, 1604, 1558, 1455, 1383, 12
84, 1257. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm:1.22
(3H, dd, J=7.1, 3.3Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz),
1.58-1.76 (1H, m), 1.93-2.55 (6H, m), 2.74-2.88 (1
H, m), 2.79 (3H, d, J=5.2 Hz), 2.98-3.20 (2H, m),
3.25-3.94 (10H, m), 4.06-4.32 (3H, m), 4.43-4.53
(1H, m). 実施例4 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(ピペリジン−2−イルカルボニルア
ミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−
4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カル
ボン酸(例示化合物1−11)
【0172】
【化14】
【0173】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(885mg)及び(2S,4S)−4−メルカプト
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−3−[1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジン−2−イルカルボニルアミノ]ピ
ロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン(1.03
g)を用いて、実施例1−(1)と同様に反応及び単離
操作を行い、淡黄色アモルファス状の(1R,5S,6
S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−2−[(2S,4S)−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−[1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−
2−イルカルボニルアミノ]ピロリジン−1−イルカル
ボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(1.18g)を得た。
【0174】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 338, 1775, 1707, 1607, 1522,1439, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.18−2.40 (10H, bm), 1.23
−1.33 (3H, m), 1.37 (3H,
d, J=6.2 Hz), 2.52−2.75
(1H, m), 3.23−3.92 (7H,
m), 3.94−4.33 (4H, m), 4.
40−4.65 (2H, m), 4.72 (1
H, bs), 5.00−5.40 (6H,
m), 5.55 (1H, d, J=13.7 H
z), 7.38−7.58 (4H, m), 7.
65 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.1
2−8.32 (6H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.16g)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
した。逆相クロマトグラフィーにおいて、最初に溶出さ
れた画分より、極性の高いピペリジンの2位の異性体
(R又はS体)(66.2mg)を得た。
【0175】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax
cm-1 :3407, 3276, 1756, 1637, 1597, 1453, 1386,
1285. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm:1.22
(3H, dd, J=7.1, 2.1Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz),
1.53-1.76 (4H, m), 1.83-2.17 (4H, m), 2.19-2.38 (1
H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 2.97-3.13 (2H, m), 3.17-
3.26 (1H, m),3.36-3.52 (4H, m), 3.52-3.88 (5H, m),
4.02 (1H, dt, J=23.4, 8.2 Hz), 4.19-4.31 (2H, m),
4.39-4.50 (1H, m). 第二に溶出された画分より、極性の低いピペリジンの2
位の異性体(R又はS体)(78.2mg)を得た。
【0176】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3280, 1757, 1634, 1596, 1453, 1386, 1285, 118
2, 1147. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm:1.22
(3H, t, J=6.7 Hz),1.30 (3H, dd, J=6.2, 2.1 Hz),
1.52-1.77 (4H, m), 1.83-2.36 (5H, m), 2.65-2.80 (1
H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.29-
3.89 (9H, m),3.95-4.08 (1H, m), 4.19-4.32 (2H, m),
4.39-4.48 (1H, m). 実施例5 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(2S)−アゼチジン−2−イルカ
ルボニルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸(例示化合物1−12)
【0177】
【化15】
【0178】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(960mg)及び(2S,4S)−4−メルカプト
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−3−[(2S)−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)アゼチジン−2−イルカルボニル
アミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
(1.06g)を用いて、実施例1−(1)と同様に反
応及び単離操作を行い、粉末状の(1R,5S,6S)
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−2−[(2S,4S)−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−2−[(3S)−3−[(2S)
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチ
ジン−2−イルカルボニルアミノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジ
ルエステル(1.14g)を得た。
【0179】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3378, 1774, 1712, 1659, 1607, 1522, 1440, 140
3, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
20-1.34 (3H, m), 1.36 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.55-2.80
(6H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 3.33-4.20 (9H, m), 4.
20-4.33 (2H, m), 4.37-4.60 (2H, m), 4.60-4.80 (1H,
m), 5.00-5.35(6H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 7.38-7.7
0 (6H, m), 8.12-8.30 (6H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.12g)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の目的化合物(84.7mg)を得た。
【0180】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3415, 1756, 1641, 1605, 1453, 1385, 1283. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.22 (3H, dd, J=7.2,3.5 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3 H
z), 1.62-1.78 (1H, m), 193-2.13 (1H, m), 2.17-2.40
(1H, m), 2.47-2.65 (1H, m), 2.75-2.93 (2H, m), 3.
10-3.20 (1H, m), 3.25-3.80 (7H, m), 3.82-4.00 (2H,
m), 4.08-4.35 (4H, m), 4.43-4.57 (1H, m), 5.04 (1
H, dd, J=9.3, 7.6 Hz). 実施例6 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
[3−(L−プロリルアミノ)アゼチジン−1−イルカ
ルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物1−20)
【0181】
【化16】
【0182】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(701mg)の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド
(DMF)(10ml)溶液に、−20℃で攪拌しなが
らN,N−ジイソプロピルエチルアミン(206μl)
と(2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)−2−[3−[1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プロリルアミ
ノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジン(7
70mg)の乾燥DMF(35ml)溶液を加え−20
℃で一夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残留物を実施例1−(1)と同
様にシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、(1
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[3−[1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プロ
リルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(816m
g)を得た。
【0183】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 1775, 1709, 1664, 1608, 1522, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.08-1.27 (6H, m),1.60-1.95 (4H, bm), 2.00-2.30
(1H, b), 2.60-2.85 (1H, b), 3.00-4.55 (16H, m), 5.
00-5.35 (4H, m), 5.30, 5.46 (each 1H, d, J=13.9),
7.37-7.80 (6H,m), 8.10-8.32 (6H, m), 8.53-8.80 (1
H, b). (2) (1)で得られた化合物(790mg)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の目的化合物(99.8mg)を得た。
【0184】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3416, 1754, 1645, 1597, 1461, 1386, 1287, 126
3, 1182, 1150. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm:1.22
(3H, d, J=7.2 Hz),1.33 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.64-1.
75 (1H, m), 1.97-2.12 (3H, m), 2.38-2.46(1H, m),
2.60-2.74 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.17-3.29 (1
H, m), 3.32-3.49 (4H, m), 3.74-3.93 (2H, m), 3.95-
4.05 (1H, m), 4.14-4.30 (3H, m), 4.32-4.48 (2H,
m), 4.57-4.75 (2H, m). 実施例7 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(D−プロリルアミノ)ピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物
1−1)
【0185】
【化17】
【0186】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−(ジフェニ
ルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステルトニトリル
及び(2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−
[1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−D−
プロリルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピ
ロリジンを用いて実施例1−(1)及び(2)と同様の
方法で目的化合物を得る。
【0187】実施例8 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(グアニジノアセチルアミノ)ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物1−50)
【0188】
【化18】
【0189】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(697mg)及び(2S,4S)−4−メルカプト
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−3−[(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)グアニジノアセチルアミノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]ピロリジン(751mg)を用いて、実
施例1−(1)と同様に反応及び単離操作を行い、粉末
状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−3−[(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)グアニジノアセチルアミノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(563mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 : 3389, 1
771, 1706, 1652, 1608, 1522, 1444, 1405, 1383, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.10-1.25 (6H, m), 1.62-2.18 (3H, m), 2.70-2.90 (1
H, m), 3.10-4.37 (14H, m), 4.43-4.68 (1H,m), 5.03-
5.27 (4H, m), 5.30, 5.46 (each 1H, d, J=14.1 Hz),
7.46-7.77 (6H, m), 8.15-8.33 (6H, m). (2) (1)で得られた化合物(542mg)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の目的化合物(90.8mg)を得た。
【0190】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3340, 1754, 1665, 1634, 1452, 1390. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm:1.01
(3H, dd, J=7.3, 3.4Hz), 1.10 (3H, d, J=6.4 Hz),
1.33-1.52 (1H, m), 1.73-1.90 (1H, m), 1.97-2.15 (1
H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 2.94-
3.03 (1H, m),3.13-3.31 (3H, m), 3.31-3.67 (4H, m),
3.73-3.87 (3H, m), 3.97-4.09 (2H,m), 4.20-4.30 (1
H, m). 実施例9 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(L−アルギニルアミノ)ピロリジン
−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化
合物1−94)
【0191】
【化19】
【0192】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(624mg)の乾燥アセトニトリル(10ml)懸
濁液に、氷冷下攪拌しながらN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン(183μl)と(2S,4S)−4−メル
カプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−[(3S)−3−[α、ω−ジ(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−L−アルギニルアミノ]ピロ
リジン−1−イルカルボニル]ピロリジン(953m
g)の乾燥アセトニトリル(10ml)溶液を加え0℃
で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢
酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ベンゼン−
アセトニトリル(1:1)、メタノ−ル−ベンゼン−ア
セトニトリル(3:48.5:48.5)、同(4:4
8:48)、同(5:47.5:47.5)で順次溶出
した。所望の化合物を含む画分を合わせて減圧濃縮し、
粉末状の(1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,4
S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−[(3S)−3−[α、ω−ジ(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−L−アルギニルアミノ]ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4
−ニトロベンジルエステル(645mg)を得た。
【0193】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3385, 1773, 1712, 1652, 1607, 1521, 1441, 14
03, 1381, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.00-1.25 (6H, m),1.30-2.20 (7H, m), 2.70-2.90 (1
H, m), 2.95-4.35 (15H, m), 4.42-4.70 (1H,m), 5.00-
5.50 (8H, m), 7.47-7.79 (8H, m), 8.12-8.32 (8H,
m). (2) (1)で得られた化合物(603mg)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の目的化合物(97.4mg)を得た。
【0194】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3352, 1753, 1634, 1454, 1390, 1286, 1263, 11
83. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm: 1.2
1 (3H, t, J=7.8 Hz),1.30 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.40-
1.74 (5H, m), 1.45-2.12 (1H, m), 2.17-2.38(1H, m),
2.65-2.81 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.12-3.31
(3H, m), 3.35-4.08 (9H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.3
3-4.47 (1H, m). 実施例10 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
[(3R)−3−(L−プロリルアミノ)ピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物
1−1)
【0195】
【化20】
【0196】(1R,5R,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−(ジフェニ
ルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル及び(2
S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−2−[(3R)−3−[1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プロリ
ルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジ
ンを用いて実施例1−(1)及び(2)と同様の方法で
目的化合物を得る。
【0197】実施例11 (1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカルボニ
ルメチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物2−1
04)
【0198】
【化21】
【0199】(1)(1R,5R,6S)−2−(ジフ
ェニルホスホリルオキシ)−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(4
78mg)の乾燥アセトニトリル(5.5ml)溶液
に、氷冷下、(2R,4S)−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3
S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ピロリジン−1−イルカルボニルメチル]ピロリジ
ン(450mg)の乾燥アセトニトリル(5.5ml)
溶液およびジイソプロピルエチルアミン(0.140m
l)を加え、同温度で1日放置した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−メタノール(20:1)で溶出した画
分から粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2R,
4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニルメチ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(675mg)を得た。
【0200】赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax
cm-1:1773,1706,1633,1608,
1522,1447,1402,1347. 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.28(3H,d,J=7.3Hz),1.
37(3H,d,J=6.3Hz),1.88−2.2
7(3H,m),2.40−2.63(1H,m),
2.75−2.93(2H,m),3.18−3.72
(9H,m),3.93−4.15(1H,m),4.
25−4.44(4H,m),5.09−5.52(6
H,m),7.48−7.66(6H,m),8.19
−8.23(6H,m). (2)(1)で得られた化合物(675mg)をテトラ
ヒドロフラン(32ml)−水(23ml)に溶解し、
10%パラジウム炭素触媒(1.37g)を加え、室温
で90分水素添加を行なった。触媒を濾去し、濾液を減
圧濃縮してテトラヒドロフランを除いた後、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィー(ナカライテスク製、コスモシー
ル75C18−PREP)に付し、アセトニトリル−水
(8:92)で溶出した。所望の化合物を含む画分を濃
縮、凍結乾燥することにより粉末状の目的化合物(98
mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm-1:1
754,1625,1606,1455,1388. 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,D2 O)δpp
m:1.23(3H,d,J=7.3Hz),1.30
(3H,d,J=6.4Hz),1.57−1.64
(1H,m),1.90−2.07(1H,m),2.
20−2.38(1H,m),2.65−2.73(1
H,m),2.86−2.90(2H,m),3.20
(1H,dd,J=12.3,3.8Hz),3.35
−3.95(10H,m),4.21−4.29(2
H,m). 実施例12 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[1−ヒドロキシ−2−[(3S)−3−アミノピロリ
ジン−1−イルカルボニル]エチル]ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸(例示化合物2−1)
【0201】
【化22】
【0202】(1)(1R,5R,6S)−2−(ジフ
ェニルホスホリルオキシ)−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(5
62mg)の乾燥アセトニトリル(5ml)溶液に、氷
冷下、(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−
[(3S)−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]−4
−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン(555mg)の乾燥アセトニトリル
(5ml)溶液およびジイソプロピルエチルアミン
(0.145ml)を加え、同温度で1日放置した。反
応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水およ
び食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(20:1)
で溶出した画分から粉末状の(1R,5S,6S)−2
−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−
[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(482
mg)を得た。
【0203】赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax
cm-1:3405,1772,1706,1624,
1608,1522,1449,1404,1375,
1347. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.
37(3H,d,J=6.2Hz),1.80−2.6
5(6H,m),3.20−3.79(9H,m),
4.00−4.42(5H,m),5.11−5.52
(6H,m),7.51(4H,d,J=8.3H
z),7.65(2H,d,J=8.3Hz),8.2
2(6H,d,J=8.3Hz). (2)(1)で得られた化合物(482mg)をテトラ
ヒドロフラン(22.8ml)−水(16.3ml)に
溶解し、10%パラジウム炭素触媒(0.977g)を
加え、室温で90分水素添加を行なった。触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除いた
後、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した。
残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(ナカライテスク
製、コスモシール75C18−PREP)に付し、アセト
ニトリル−水(8:92)で溶出した画分から粉末状の
目的化合物(94mg)を得た。
【0204】赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax
cm-1:3417,1754,1610,1455,
1389. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.
30(3H,d,J=6.4Hz),1.52−2.7
0(6H,m),3.03−3.98(11H,m),
4.21−4.29(3H,m). 実施例13 (1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物
2−71)
【0205】
【化23】
【0206】(1)(1R,5R,6S)−2−(ジフ
ェニルホスホリルオキシ)−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(1.01g)の乾燥アセトニトリル(10ml)溶液
に、氷冷下、(2R,4S)−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3
S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ピロリジン−1−イルカルボニル−(E)−エテニ
ル]ピロリジン(972mg)の乾燥アセトニトリル
(10ml)溶液およびジイソプロピルエチルアミン
(0.296ml)を加え、同温度で1日放置した。反
応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水およ
び食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン−アセトン(6:1)、
同(1:1)で溶出した。所望の画分を合わせて濃縮
し、粉末状の(1R,5S,6S)−2−[(2R,4
S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル−
(E)−エテニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(1.079g)を得た。
【0207】赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax
cm-1:1777,1712,1667,1607,
1521,1447,1428,1402,1382,
1346,1321. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.27(3H,m),1.36(3H,
m),1.74−2.26(3H,m),2.58−
2.70(1H,m),3.26−4.27(13H,
m),4.50−4.61(1H,m),5.06−
5.50(7H,m),5.97−6.21(1H,
m),6.76−6.91(1H,m),7.27−
7.64(6H,m),8.18−8.22(6H,
m). (2)(1)で得られた化合物(731mg)をテトラ
ヒドロフラン(30ml)−水(25ml)に溶解し、
10%パラジウム炭素触媒(2.06g)を加え、室温
で90分水素添加を行なった。触媒を濾去し、濾液を減
圧濃縮してテトラヒドロフランを除いた後、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラ
ムクロマトグラフィー(ナカライテスク製、コスモシー
ル75C18−PREP)に付し、アセトニトリル−水
(8:92)で溶出した画分から所望の化合物を含む画
分を濃縮、凍結乾燥することにより粉末状の目的化合物
(73mg)を得た。
【0208】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D
2 O)δppm:1.23(3H,d,J=7.2H
z),1.30(3H,d,J=6.5Hz),1.5
1−1.68(1H,m),1.82−2.18(3
H,m),2.19−2.38(1H,m),2.46
−2.58(2H,m),2.62−2.76(1H,
m),3.20−4.00(11H,m),4.18−
4.30(2H,m). 実施例14 (1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物
2−71)
【0209】
【化24】
【0210】(1R,5R,6S)−2−(ジフェニル
ホスホリルオキシ)−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル及び(2
R,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−2−[(3R)−3−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1
−イルカルボニル−(E)−エテニル]ピロリジンをも
ちいて実施例13−(1)及び(2)と同様の方法で目
的化合物を得る。
【0211】実施例15 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(3−グアニジノプロパノイルアミ
ノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(例示化合物1−53)
【0212】
【化25】
【0213】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(1.02g)及び(2S,4S)−4−メルカプト
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−3−[3−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グアニジノプロパノイルアミノ]ピロリジン
−1−イルカルボニル]ピロリジン(1.18g)を用
いて実施例1−(1)と同様に反応及び単離操作を行
い、粉末状の(1R,5S,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,
4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−[[(3S)−3−[3−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)グアニジノプロパノイルアミノ]ピ
ロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イル
チオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(1.11g)を得た。
【0214】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3385, 1773, 1709, 1652, 1607, 1522, 1441, 140
4, 1382. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm:1.
05-1.22 (6H, m), 1.62-2.40 (5H, m), 2.72-2.90 (1H,
m), 3.07-4.37 (14H, m), 4.44-4.68 (1H, m), 5.03-
5.27 (4H, m), 5.30, 5.46 (each 1H, d, J=14.1 Hz),
7.47-7.76 (6H,m), 8.13-8.27 (6H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.09g)のテト
ラヒドロフラン(25ml)−水(15ml)溶液に、
7.5%パラジウム−炭素触媒(0.8g)を加え、3
0℃で2時間水素添加した。反応混合物を、実施例1−
(2)と同様に処理して、無色粉末状の目的化合物(3
14.3mg)を得た。
【0215】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3333, 1756, 1645, 1455, 1388, 1286, 1257, 118
2. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.22
(3H, dd, J=7.2, 3.8 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz),
1.51-1.70 (1H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.15-2.35 (1
H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 3.01-
3.11 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.35-3.87 (9H,
m), 3.91-4.07 (1H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 4.35-4.4
7 (1H, m). 実施例16 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[3−(グアニジノアセチルアミノ)アゼチジン−1−
イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物
1−62)
【0216】
【化26】
【0217】(1) (1R,5S,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−ジフェニルホスホリル−1−カルバペネム−3−カル
ボン酸4−ニトロベンジルエステル(2.14g)及び
(2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[3−[[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
アセチルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピ
ロリジン(1.59g)を用いて実施例1−(1)と同
様に反応及び単離操作を行い、粉末状の(1R,5S,
6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−2−[(2S,4S)−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[3−[[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
アセチルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピ
ロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペネム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.80g)
を得た。
【0218】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3335, 1775, 1735, 1709, 1645, 1626, 1608, 15
22, 1496, 1439, 1405, 1377, 1347, 1322, 1290, 126
9. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.33
-1.41 (6H, m), 2.02-2.27 (2H, m), 2.52-2.82 (1H,
m), 3.26-4.54 (15H, m), 4.63-4.80 (1H, m),5.07-5.3
6 (6H, m), 5.43-5.60 (1H, m), 7.38-7.70 (8H, m),
8.10-8.25 (8H,m), 8.93 (1H, s), 11.65 (1H, s). FAB-MS m/z: 1182 [M+H]+ . (2) (1)で得られた化合物(1.78g)のテト
ラヒドロフラン(50ml)、水(30ml)溶液に、
7.5%パラジウム−炭素触媒(1.3g)を加え、3
0℃で2時間水素添加した。反応混合物を、実施例1−
(2)と同様に処理して、粉末状の標記目的化合物(4
50.6mg)を得た。
【0219】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3331, 1755, 1652, 1593, 1462, 1388, 1282, 125
9, 1182, 1149, 1107, 1074, 1017. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.22
(3H, d, J=7.1 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.60-1.
73 (1H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 2.97-3.06 (1H, m),
3.15-3.24 (1H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 3.73-3.88 (2
H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.14-4.30
(3H, m), 4.33-4.46 (1H, m), 4.57-4.74(2H, m). FAB-MS m/z: 510 [M+H]+. 実施例17 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[3−(3−グアニジノプロパノイルアミノ)アゼチジ
ン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示
化合物1−65)
【0220】
【化27】
【0221】(1) (1R,5S,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−ジフェニルホスホリル−1−カルバペネム−3−カル
ボン酸4−ニトロベンジルエステル(1.08g)及び
(2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[3−[3−[2,3
−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジ
ノ]プロパノイルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボ
ニル]ピロリジン(1.48g)を用いて実施例1−
(1)と同様に反応及び単離操作を行い、粉末状の(1
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[3−[3
−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]プロパノイルアミノ]アゼチジン−1
−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−
カルバペン−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエス
テル(0.688g)を得た。
【0222】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3339, 1775, 1711, 1644, 1608, 1566, 1522, 14
40, 1406, 1379, 1347, 1322, 1261, 1208. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.18
-1.40 (6H, m), 1.90-2.22 (2H, m), 2.40-2.80 (3H,
m), 3.25-3.55 (3H, m), 3.60-4.56 (10H, m),4.65-4.8
5 (1H, m), 5.07-5.40 (8H, m), 5.45- 5.55 (1H, m),
7.42-7.70 (8H,m), 8.13-8.30 (8H, m), 8.82-8.98 (1
H, m), 11.72 (1H, s). FAB-MS m/z: 1196 [M+H]+ . (2) (1)で得られた化合物(1.14g)のテト
ラヒドロフラン(25ml)、水(15ml)溶液に、
7.5%パラジウム−炭素触媒(0.8g)を加え、3
0℃で2時間水素添加した。反応混合物を、実施例1−
(2)と同様に処理して、粉末状の標記目的化合物(2
93.6mg)を得た。
【0223】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3331, 1755, 1649, 1596, 1463, 1387, 1286, 125
7, 1225, 1182, 1149, 1108. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.22
(3H, d, J=7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.60-1.
72 (1H, m), 2.53-2.71 (3H, m), 2.93-3.07 (1H, m),
3.15-3.24 (1H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 3.50 (2H, t,
J=6.3 Hz), 3.73-3.88 (2H, m), 3.90-3.98 (1H, m),
4.10-4.30 (3H, m), 4.33-4.45 (1H, m),4.51-4.69 (2
H, m). FAB-MS m/z: 524 [M+H]+. 実施例18 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(4−アミノ−3−ヒドロキシブタノ
イルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物1−140)
【0224】
【化28】
【0225】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−ジフェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(1.78g)及び(2S,4S)−2−[(3S)−
3−[3−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)アミノブタノイルアミノ]ピロリジン−
1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(2.0
g)を用いて実施例1−(1)と同様に反応及び単離操
作を行い、アモルファス状の(1R,5S,6S)−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2
S,4S)−2−[(3S)−3−[3−ヒドロキシ−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノブ
タノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(2.52g)を得た。
【0226】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1
: 3353, 1773, 1710, 1648, 1607, 1522, 1443, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δppm : 1.
10-1.23 (6H, m), 1.65-1.86 (6H, m), 2.06-2.23 (2H,
m), 2.73-3.45 (4H, m), 3.47-3.73 (6H, m),3.77-4.3
1 (6H, m), 4.48-4.89 (2H, m), 5.07-5.48 (6H, m),
7.31-7.73 (6H,m), 8.02-8.25 (6H, m). (2) (1)で得られた化合物(2.50g)のテト
ラヒドロフラン(50ml)、水(50ml)溶液に、
7.5%パラジウム−炭素触媒(2.5g)を加え、外
温30℃で撹拌しながら2時間水素を吸収させた。反応
混合物を、実施例1−(2)と同様に処理して、粉末状
の標記目的化合物を430mg得た。
【0227】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3375, 1755, 1641, 1595, 1555,1454, 1388. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δppm: 1.22 (3H,
dd, J=7.1, 2.0 Hz),1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.58-
1.71 (1H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.18-2.34(1H, m),
2.42-2.56 (2H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 2.94-3.01
(1H, m), 3.06-3.27 (3H, m), 3.36-3.87 (7H, m), 4.0
0-4.10 (1H, m), 4.21-4.28 (3H, m), 4.39-4.47 (1H,
m). 実施例19 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(4−グアニジノ−3−ヒドロキシブ
タノイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸(例示化合物1−178)
【0228】
【化29】
【0229】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−ジフェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(1.55g)及び(2S,4S)−2−[(3S)−
3−[4−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グアニジノ]−3−ヒドロキシブタノイルア
ミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メルカ
プト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(2.34g)を用いて実施例1−(1)と同
様に反応及び単離操作を行い、アモルファス状の(1
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−2−[(2S,4S)−2−[(3S)−3−
[4−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)グアニジノ]−2−ヒドロキシブタノイルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(2.08
g)を得た。
【0230】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1
: 3340, 1774, 1732, 1712, 1645,1608, 1522, 1440,
1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δppm : 1.21-
1.37 (6H, m), 1.85-2.38 (6H, m), 2.59-2.66 (1H,
m), 3.27-3.90 (11H, m), 3.98-4.29 (5H, m), 4.46-4.
54 (2H, m), 5.05-5.51 (8H, m), 7.41-7.66 (8H, m),
8.16-8.25 (8H, m), 8.69-8.71 (1H, m), 11.71-11.73
(1H, m). (2) (1)で得られた化合物(2.00g)のテト
ラヒドロフラン(60ml)、水(40ml)溶液に、
7.5%パラジウム−炭素触媒(2.00g)を加え、
外温30℃で撹拌しながら2時間水素を吸収させた。反
応混合物を、実施例1−(2)と同様に処理して、粉末
状の標記目的化合物を410mg得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 3340, 2968,
1754, 1642, 1453, 1390 . 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz,D2O) δppm: 1.22 (3H,
dd, J=6.7,3.7 Hz),1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.53-1.
69 (1H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.17-2.34(1H, m),
2.40-2.52 (2H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.04-3.10 (1
H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 3.54-
3.85 (4H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.16-4.28 (3H,
m), 4.38-4.43 (1H, m). 実施例20 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(3S,4S)−4−アミノ−3−
ヒドロキシ−6−メチルヘプタノイルアミノ]ピロリジ
ン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示
化合物1−143)
【0231】
【化30】
【0232】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−ジフェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(2.16g)と(2S,4S)−2−[(3S)−3
−[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−6−メチル−4
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノヘプ
タノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−
4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(2.66g)を用いて、実施例1
−(1)と同様の反応及び単離操作を行い、アモルファ
ス状の(1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(3
S)−3−[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−6−メ
チル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノヘプタノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(3.44g)を得た。
【0233】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3400, 1773, 1712, 1652, 1607,1522, 1442, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3 )δppm : 0.89
-0.92 (6H, m), 1.30-1.39 (6H, m), 1.59-1.68 (2H,
m), 1.98-2.61 (6H, m), 3.21-4.10 (12H, m),4.26-4.5
2 (5H, m), 4.87-5.00 (2H, m), 5.09-5.53 (6H, m),
6.89-6.91 (1H,m), 7.41-7.67 (6H, m), 8.10-8.23 (6
H, m). (2) (1)で得られた化合物(3.30g)を実施
例1−(2)と同様の方法で水素添加反応に付し、粉末
状の標記目的化合物を580mg得た。
【0234】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3370, 1756, 1641, 1595, 1467, 1388. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 0.93-0.
96 (6H, m), 1.22 (3H,dd, J=7.2, 1.9 Hz), 1.30 (3H,
d, J=6.4 Hz), 1.50-1.75 (4H, m), 1.98-2.08(1H,
m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 2.59-2.6
4 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m),
3.17-3.31 (2H, m), 3.39-3.86 (7H, m), 3.98-4.10 (2
H, m), 4.20-4.28 (2H, m), 4.40-4.47 (1H, m). 実施例21 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(3S,4S)−4−アミノ−5−
シクロヘキシル−3−ヒドロキシペンタノイルアミノ]
ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸(例示化合物1−141)
【0235】
【化31】
【0236】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−ジフェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(1.53g)及び(2S,4S)−2−[(3S)−
3−[(3S,4S)−5−シクロヘキシル−3−ヒド
ロキシ−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
アミノペンタノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカル
ボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(2.00g)を用い
て、実施例1−(1)と同様の反応及び単離操作を行
い、アモルファス状の(1R,5S,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,
4S)−2−[(3S)−3−[(3S,4S)−5−
シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)アミノペンタノイルアミノ]
ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(2.10g)
を得た。
【0237】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3390, 1775, 1713, 1654, 1607,1523, 1448, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 0.79
-0.99 (2H, m), 1.08-1.44 (11H, m), 1.52-1.88 (8H,
m), 1.97-2.69 (6H, m), 3.18-4.06 (11H, m),4.23-4.3
4 (2H, m), 4.48-4.53 (3H, m), 4.82-5.53 (6H, m),
6.83-6.87 (1H,m), 7.43-7.67 (6H, m), 8.12-8.24 (6
H, m). (2) (1)で得られた化合物(2.00g)を実施
例1−(2)と同様のの方法で水素添加反応に付し、粉
末状の標記目的化合物を227mg得た。
【0238】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3377, 1755, 1638, 1603, 1450,1387. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 0.85-1.
08 (2H, m), 1.14-1.92 (12H, m), 1.22 (3H, dd, J=7.
1, 1.1 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.95-2.09 (1H,
m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.45-2.78 (3H, m), 3.04-3.
85 (10H, m), 3.96-4.10 (2H, m), 4.20-4.28 (2H, m),
4.39-4.46 (1H, m). 実施例22 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(3R,4S)−4−アミノ−3−
ヒドロキシ−5−フェニルペンタノイルアミノ]ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物1−142)
【0239】
【化32】
【0240】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−ジフェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(1.40g)及び(2S,4S)−2−[(3S)−
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノ−5−フェニル
ペンタノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(1.80g)を用いて、実
施例1−(1)と同様の反応及び単離操作を行い、アモ
ルファス状の(1R,5S,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−
4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
5−フェニルペンタノイルアミノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(2.13g)を得た。
【0241】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3350, 1773, 1710, 1648, 1607,1522, 1443, 134
6. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δppm
: 1.17−1.19 (6H, m), 165
−1.99 (3H, m), 2.06−2.56
(4H, m), 2.76−2.83 (1H,
m), 2.99−3.66 (12H, m),3.
76−4.46 (6H, m), 4.48−4.6
5 (1H, m), 4.96−5.48 (6H,
m), 7.16−7.73 (11H, m),
8.07−8.25 (6H, m). (2) (1)で得られた化合物(2.10g)を実施
例1−(2)と同様に水素添加反応に付し、粉末状の標
記目的化合物を300mg得た。
【0242】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax
cm-1 : 3281, 1757, 1641, 1595, 1455,1387. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.21 (3
H, t, J=6.6 Hz), 1.30 (3H, dd, J=6.3, 2.5 Hz), 1.5
9-1.72 (1H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.18-2.34 (1H,
m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.72-2.85 (2H, m), 3.07-3.1
6 (2H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.34-3.50 (3H, m),
3.54-3.74 (4H, m), 3.76-3.87 (1H, m),4.02-4.11 (1
H, m), 4.19-4.46 (4H, m), 7.34-7.46 (5H, m). 実施例23 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(4−グアニジノメチルシクロヘキ
シル)カルボニルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボ
ニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物1−119)
【0243】
【化33】
【0244】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.1
3g)及び(2S,4S)−4−メルカプト−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)
−3−[[4−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノメチルシクロヘキシル]カルボニルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
(1.85g)を用いて、実施例1−(1)と同様の反
応及び単離操作を行い、アモルファス状の(1R,5
S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−2−[(2S,4S)−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−2−[(3S)−3−[[4−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノメ
チルシクロヘキシル]カルボニルアミノ]ピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(1.89g)を得た。
【0245】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3393, 2933, 1773, 1717, 1657,1608, 1522, 1442,
1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δppm : 0.
84-0.99 (2H, m), 1.24-1.44 (6H, m), 1.64-2.25 (10
H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.88 (1H, s), 2.96 (1H,
s), 3.27-4.57 (16H, m), 4.91-5.61 (8H, m), 7.37-7.
67 (8H, m), 8.11-8.28 (8H, m), 9.30-9.50 (2H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.80g)を実施
例1−(2)と同様に水素添加反応に付し、粉末状の標
記目的化合物を354mg得た。
【0246】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3337, 2931, 1755, 1642, 1546,1451, 1387 . 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 0.98-1.
07 (2H, m), 1.22 (3H, dd, J=7.1, 4.7 Hz), 1.30 (3
H, d, J=6.3 Hz), 1.36-1.67 (4H, m), 1.78-1.92 (2H,
m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.18-2.32 (2H, m), 2.69-2.
79 (1H, m), 2.99-3.15 (3H, m), 3.17-3.22 (1H, m),
3.38-3.84 (7H, m), 3.93-4.03 (1H, m),4.19-4.28 (2
H, m), 4.33-4.41 (1H, m). 実施例24 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(4−グアニジノベンゾイル)アミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(例示化合物1−113)
【0247】
【化34】
【0248】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−ジフェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(0.59g)及び(2S,4S)−4−メルカプト−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−3−[[4−ジ(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)グアニジノベンゾイル]アミノ]ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]ピロリジン(0.91g)
を用いて、実施例1−(1)と同様の反応及び単離操作
を行い、アモルファス状の(1R,5S,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,
4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−[(3S)−3−[[4−ジ(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)グアニジノベンゾイル]アミノ]
ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イ
ルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステルを0.89
g得た。
【0249】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3397, 1773, 1727, 1717, 1655, 1609, 1522, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD3CN) δppm :
1.12−1.26 (6H, m), 1.67−
2.30 (4H, m), 2.69−2.84
(1H, m), 3.18−3.98 (9H,
m), 4.05−4.28 (3H, m), 4.
39−4.64 (2H, m), 4.93−5.4
8 (8H, m), 6.97−7.38 (8H,
m), 7.46−7.85 (5H, m),8.
05−8.23 (7H, m), 9.10−9.3
8 (2H, m). (2) (1)で得られた化合物(0.87g)を実施
例1−(2)と同様に水素添加反応に付し、粉末状の標
記目的化合物(130mg)を得た。
【0250】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax
cm-1 : 3328, 1754, 1638, 1606, 1571,1507, 1457,
1388. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.15 (3
H, dd, J=45.3, 7.1 Hz), 1.28-1.31 (3H, m), 1.49-1.
70 (1H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.28-2.43 (1H, m),
2.69-2.78 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.18-3.23 (1
H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.54-3.89 (5H, m), 4.00-
4.07 (1H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 4.57-4.63 (1H,
m), 7.42 (2H, dd, J=6.8, 1.8 Hz), 7.83 (2H, dd, J=
6.8, 1.8 Hz). 実施例25 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(2S)−2−グアニジノ−2−メ
チルアセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸(例示化合物1−59)
【0251】
【化35】
【0252】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.2
1g)及び(2S,4S)−2−[(3S)−3−
[(2S)−2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)グアニジノ]−2−メチルアセチルア
ミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メルカ
プト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(1.68g)を用いて、実施例1−(1)と
同様に反応及び単離操作を行い、アモルファス状の(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[(3
S)−3−[(2S)−2−[2,3−ジ(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]−2−メチル
アセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.92
g)を得た。
【0253】赤外線吸収スペクト (KBr)νmax cm-1 :
3331, 1775, 1734, 1710, 1645, 1623, 1609, 1522. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 1.23
-1.50 (9H, m), 1.65-2.25 (3H, m), 2.50-2.70 (1H,
m), 3.23-3.90 (8H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.22-4.6
2 (5H, m), 5.04-5.55 (8H, m), 7.00-7.10 (1H, m),
7.38-7.69 (8H, m), 8.09-8.29 (8H, m), 8.94 (1H, d,
J=6.8 Hz), 11.62 (1H, s). (2) (1)で得られた化合物(1.88g)を実施
例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の標記目的化合物(361mg)を得た。
【0254】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3333, 1756, 1633, 1454, 1389,1344, 1312. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.22 (3
H, dd, J=7.2, 3.0 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.4
5 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.50-1.59 (1H, m), 1.60-1.70
(1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.19-2.37 (1H, m), 2.6
7-2.80 (1H, m), 3.20-3.11 (1H, m), 3.13-3.23 (1H,
m), 3.36-3.52 (3H, m), 3.54-3.88 (4H, m), 3.92-4.0
6 (1H, m), 4.16-4.31 (3H, m), 4.39-4.51 (1H, m). 実施例26 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[3−[(2S)−2−グアニジノ−2−メチルアセチ
ルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(例示化合物1−68)
【0255】
【化36】
【0256】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(969
mg)と(2S,4S)−2−[3−[(2S)−2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]アゼチジン
−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.3
2g)をもちいて、実施例1−(1)と同様に反応及び
単離操作を行い、アモルファス状の(1R,5S,6
S)−2−[(2S,4S)−2−[3−[(2S)−
2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]アゼチ
ジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニト
ロベンジルエステル(1.36g)を得た。
【0257】赤外線吸収スペクト (KBr)νmax cm-1:
3328, 1775, 1734, 1710, 1645, 1623, 1609, 1522. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 1.28
-1.50 (9H, m), 1.90-2.28 (1H, m), 2.48-2.80 (1H,
m), 3.25-3.57 (3H, m), 3.63-4.80 (11H, m),4.97-5.6
0 (8H, m), 7.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.43-7.70 (8H,
m), 8.10-8.30(8H, m), 8.78 (1H, d, J=6.7 Hz), 11.6
4 (1H, s). (2) (1)で得られた化合物(1.34g)を実施
例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の標記目的化合物(321mg)を得た。
【0258】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3335, 1754, 1649, 1594, 1462,1389, 1312, 128
7, 1256. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.22 (3
H, d, J=7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (3H,
d, J=7.0 Hz), 1.62-1.75 (1H, m), 2.58-2.72 (1H,
m), 2.98-3.07 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.33-3.5
1 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 3.94-4.03 (1H, m),
4.14-4.31 (4H, m), 4.34-4.45 (1H, m),4.58-4.73 (2
H, m). 実施例27 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(2R)−2−グアニジノ−2−メ
チルアセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸(例示化合物1−59)
【0259】
【化37】
【0260】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(826
mg)と(2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−
3−[(2R)−2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)グアニジノ]−2−メチルアセチ
ルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジ
ン(1.204g)を用いて、実施例1−(1)と同様
に反応及び単離操作を行い、アモルファス状の(1R,
5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−[[(3
S)−3−[(2R)−2−[2,3−ジ(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]−2−メチル
アセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.65
3g)を得た。
【0261】赤外線吸収スペクト (KBr)νmax cm-1 :
3331, 1774, 1733, 1711, 1645, 1623, 1609, 1523. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm : 1.20
-1.50 (9H, m), 1.70-1.93 (1H, b), 2.10-2.30 (2H,
m), 2.50-2.70 (1H, m), 3.24-4.63 (14H, m),4.97-5.5
6 (8H, m), 7.40-7.70 (8H, m), 8.10-8.28 (8H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.637g)を実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の標記目的化合物(260mg)を得た。
【0262】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm
-1 : 3335, 1755, 1648, 1453, 1389. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.22 (3
H, dd, J=7.2, 4.6 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.4
6 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.43-1.72 (1H, m), 1.97-2.11
(1H, m), 2.17-2.37 (1H, m), 2.65-2.78 (1H, m), 3.0
2-3.11 (1H, m), 3.13-3.28 (1H, m), 3.35-3.87 (7H,
m), 3.92-4.06 (1H, m), 4.16-4.30 (3H, m), 4.37-4.4
7 (1H, m). 実施例28 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[3−[(2R)−2−グアニジノ−2−メチルアセチ
ルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(例示化合物1−68)
【0263】
【化38】
【0264】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(612
mg)と(2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[3−[(2
R)−2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]
アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジン(894
mg)を用いて、実施例1−(1)と同様に反応及び単
離操作を行い、アモルファス状の(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−[3−[(2R)−2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]アゼチジン
−1−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(1.08g)を得た。
【0265】赤外線吸収スペクト(KBr) νmax cm-1:
3420, 1773, 1736, 1709, 1645, 1623, 1609, 1523. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm : 1.29
(3H, d, J=7.1 Hz),1.37 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.45 (3
H, d, J=6.9 Hz), 1.90-2.22 (1H, m), 2.43-2.66 (1H,
m), 3.24-4.80 (14H, m), 5.03-5.58 (8H, m), 7.40-
7.70 (8H, m),7.75 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.13-8.28 (8
H, m), 8.74 (1H, t, J=7.1 Hz), 11.65(1H, s). (2) (1)で得られた化合物(1.034g)を実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の標記目的化合物(179mg)を得た。
【0266】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3333, 1756, 1649, 1462, 1387,1313, 1286, 125
5. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.22 (3
H, d, J=7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (3H,
d, J=7.0 Hz), 1.61-1.74 (1H, m), 2.58-2.78 (1H,
m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.33-3.4
9 (2H, m), 3.73-3.90 (2H, m), 3.93-4.03 (1H, m),
4.15-4.30 (4H, m), 4.33-4.47 (1H, m),4.55-4.74 (2
H, m). 実施例29 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[2−(1−メチルグアニジノ)アセ
チルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物1−56)
【0267】
【化39】
【0268】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(936
mg)と(2S,4S)−2−[(3S)−3−[2−
[1−メチル−2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)グアニジノ]アセチルアミノ]ピロリジン
−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.3
0g)を用いて、実施例1−(1)と同様に反応及び単
離操作を行い、アモルファス状の(1R,5S,6S)
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−3−[2−[1−
メチル−2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)グアニジノ]アセチルアミノ]ピロリジン−1−
イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニト
ロベンジルエステル(972mg)を得た。
【0269】赤外線吸収スペクト(KBr) νmax cm-1:
3343, 1768, 1709, 1656, 1608, 1522, 1445, 1404. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm :
1.20−1.43 (6H, m), 1.75−
2.26 (3H, m), 2.55−2.72
(1H, m), 3.04−3.14 (3H,
m), 3.23−4.53 (15H, m),4.
92−5.03 (6H, m), 7.38 (1
H, d, J=8.6 Hz), 7.43−7.6
8 (8H, m), 8.08−8.32(8H,
m), 10.32 (1H, s). (2) (1)で得られた化合物(956mg)を実施
例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の標記目的化合物(192mg)を得た。
【0270】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax
cm-1: 3353, 1753, 1664, 1622, 1452,1390, 1285, 1
262. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.22 (3
H, dd, J=7.2, 2.6 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.5
4-1.71 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.18-2.37 (1H,
m), 2.67-2.79 (1H, m), 3.00-3.12 (4H, m), 3.15-3.2
4 (1H, m), 3.35-3.89 (7H, m), 3.93-4.07 (1H, m),
4.10-4.30 (4H, m), 4.41-4.52 (1H, m). 実施例30 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
[3−[2−(1−メチルグアニジノ)アセチルアミ
ノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4
−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸(例示化合物1−102)
【0271】
【化40】
【0272】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(926
mg)と(2S,4S)−2−[3−[2−[2,3−
ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−メチ
ルグアニジノ]アセチルアミノ]アゼチジン−1−イル
カルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.26g)を用
いて、実施例1−(1)と同様に反応及び単離操作を行
い、アモルファス状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[3−[2−[2,3−ジ(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−メチルグア
ニジノ]アセチルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(958mg)を得た。
【0273】赤外線吸収スペクト (KBr)νmax cm-1:
3392, 1767, 1707, 1671, 1608, 1522, 1451, 1403. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 1.23
-1.42 (6H, m), 1.91-2.15 (1H, m), 2.50-2.75 (1H,
m), 3.05-4.50 (17H, m), 4.57-4.78 (1H, m), 5.03-5.
55 (8H, m), 7.35-7.69 (8H, m), 8.08-8.32 (8H, m). (2) (1)で得られた化合物(931mg)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の目的化合物(185mg)を得た。
【0274】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3339, 3241, 1754, 1656, 1614,1462, 1387, 131
5, 1280. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.22 (3
H, d, J=7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.61-1.74
(1H, m), 2.58-2.72 (1H, m), 2.98-3.12 (4H, m), 3.
15-3.26 (1H, m), 3.31-3.49 (2H, m), 3.74-3.90 (2H,
m), 3.96-4.05(1H, m), 4.13-4.32 (5H, m), 4.34-4.4
6 (1H, m), 4.52-4.75 (2H, m). 実施例31 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[L−(N−アミジノ)プロリル]ア
ミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(例示化合物1−5)
【0275】
【化41】
【0276】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.1
8g)及び(2S,4S)−2−[(3S)−3−[L
−[N−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)アミジノ]プロリル]アミノ]ピロリジン−1
−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.69
g)を用いて、実施例1−(1)と同様に反応及び単離
操作を行い、アモルファス状の(1R,5S,6S)−
2−[(2S,4S)−2−[[(3S)−3−[L−
[N−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミジノ]プロリル]アミノ]ピロリジン−1−
イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジ
ルエステル(1.46g)を得た。
【0277】赤外線吸収スペクト(KBr) νmax cm-1:
3351, 1768, 1709, 1656, 1608, 1522, 1496, 1442. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 1.17
-1.44 (6H, m), 1.73-2.30 (8H, m), 2.50-2.69 (1H,
m), 3.19-3.80 (10H, m), 3.87-5.54 (13H, m),7.32-7.
70 (8H, m), 8.10-8.33 (8H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.46g)を、実
施例1−(2)と同様の水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の標記目的化合物(277mg)を得た。
【0278】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3339, 1754, 1652, 1609, 1454,1386, 1286. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.22 (3
H, dd, J=7.2, 1.1 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.5
0-1.70 (1H, m), 1.90-2.17 (4H, m), 2.19-2.48 (2H,
m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.13-3.2
3 (1H, m), 3.36-3.88 (9H, m), 3.91-4.07 (1H, m),
4.18-4.29 (2H, m), 4.40-4.55 (2H, m). 実施例32 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(4−グアニジノブタノイルアミノ)
ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸(例示化合物1−139)
【0279】
【化42】
【0280】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.4
8g)及び(2S,4S)−2−[(3S)−3−[4
−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]ブタノイルアミノ]ピロリジン−1−
イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(2.20g)
を用いて、実施例1−(1)と同様に反応及び単離操作
を行い、アモルファス状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−3−[4−[2,
3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニ
ジノ]ブタノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボ
ニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(2.82g)を得た。
【0281】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3341, 1773, 1732, 1712, 1644,1608, 1522, 143
7, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.21-
1.32 (3H, m), 1.36 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.79-2.05
(6H, m), 2.09-2.28 (3H, m), 2.60-2.66 (1H,m), 3.27
-4.10 (10H, m), 4.22-4.29 (2H, m), 4.45-4.56 (2H,
m), 5.05-5.51(8H, m), 6.44-6.83 (1H, m), 7.421-7.6
6 (8H, m), 8.15-8.25 (8H, m), 8.42-8.49 (1H, m), 1
1.79 (1H, d, J=12.3 Hz). (2) (1)で得られた化合物(2.80g)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の標記目的化合物(540mg)を得た。
【0282】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax c
m-1: 3333, 2967, 1754, 1645, 1552,1453, 1388. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δppm: 1.22 (3H,
dd, J=7.1, 4.9 Hz),1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.49-
1.69 (1H, m), 1.84-2.05 (3H, m), 2.19-2.35(3H, m),
2.69-2.77 (1H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.16-3.23
(3H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 3.57-3.83 (4H, m), 3.9
4-4.04 (1H, m), 4.20-4.28 (2H, m), 4.37-4.42 (1H,
m). 実施例33 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[3−(4−グアニジノブタノイルアミノ)アゼチジン
−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化
合物1−187)
【0283】
【化43】
【0284】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.3
0g)及び(2S,4S)−2−[3−[4−[2,3
−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジ
ノ]ブタノイルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(1.90g)を用いて、実
施例1−(1)と同様に反応及び単離操作を行い、アモ
ルファス状の(1R,5S,6S)−2−[(2S,4
S)−2−[3−[4−[2,3−ジ(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)グアニジノ]ブタノイルアミ
ノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
4−ニトロベンジルエステル(2.05g)を得た。
【0285】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3340, 1773, 1711, 1645, 1608,1522, 1438, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3 ) δppm:
1.20−1.29 (3H, m), 1.35
(3H, d, J=6.3 Hz), 1.88−
2.28 (6H, m), 2.50−2.62
(1H, m), 3.27−3.52 (5H,
m), 3.64−3.76 (1H, m), 3.
89−4.44 (8H, m), 4.67−4.7
9 (1H, m), 5.09−5.52 (8H,
m), 7.39−7.67 (9H, m),
8.17−8.25 (8H, m), 8.46−
8.53 (1H, m), 11.80 (1H,
s). (2) (1)で得られた化合物(2.00g)を、実
施例1−(2)と同様に反応及び単離操作に付し、粉末
状の標記目的化合物(410mg)を得た。
【0286】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax
cm-1: 3333, 2967, 1754, 1649, 1551,1466, 1387. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.22 (3
H, d, J=7.1 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.62-1.71
(1H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.35-2.39 (2H, m), 2.
60-2.71 (1H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 3.17-3.25 (3H,
m), 3.36-3.48(2H, m), 3.76-3.97 (3H, m), 4.12-4.2
8 (3H, m), 4.34-4.41 (1H, m), 4.57-4.67 (2H, m). 実施例34 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[3−(4−グアニジノ−3−ヒドロキシブタノイルア
ミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]アゼチジン−
4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(例示化合物1−188)
【0287】
【化44】
【0288】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.1
9g)及び(2S,4S)−2−[[3−[4−[2,
3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニ
ジノ]−3−ヒドロキシブタノイルアミノ]アゼチジン
−1−イル]カルボニル]−4−メルカプト−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.
76g)をもちいて、実施例1−(1)と同様に反応及
び単離操作を行い、アモルファス状の(1R,5S,6
S)−2−[(2S,4S)−2−[[3−[4−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−3−ヒドロキシブタノイルアミノ]アゼ
チジン−1−イル]カルボニル]−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−
ニトロベンジルエステル(1.73g)を得た。
【0289】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3343, 1773, 1710, 1645, 1608,1522, 1442, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.24
-1.29 (3H, m), 1.35(3H, d, J=6.2 Hz), 2.01-2.27 (2
H, m), 2.36-2.40 (2H, m), 2.55-2.62 (1H,m), 3.27-
3.53 (4H, m), 3.59-3.76 (2H, m), 3.85-4.01 (2H,
m), 4.06-4.44 (7H, m), 4.46-4.73 (1H, m), 4.93-5.5
1 (9H, m), 7.00-7.27 (1H, m), 7.46-7.66 (8H, m),
8.17-8.25 (8H, m), 8.69-8.73 (1H, m), 11.72 (1H,
s). (2) (1)で得られた化合物(1.70g)を、実
施例1−(2)と同様に水素添加反応及び単離操作に付
し、粉末状の標記目的化合物(210mg)を得た。
【0290】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν max c
m-1: 3337, 2967, 1755, 1649, 1595,1462, 1387. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) ppm: 1.22 (3H,
d, J=7.2 Hz), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.63-1.71 (1
H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.60-2.70 (1H,m), 2.99-
3.05 (1H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.35-3.44 (3H,
m), 3.75-3.88 (2H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.15-4.2
8 (4H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 4.57-4.68 (2H, m). 実施例35 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−(2−グアニジノアセチルアミノ)ピ
ロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物1−59)
【0291】
【化45】
【0292】(1)(1R,5R,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(6.3
5g)及び(2S,4S)−2−[(3S)−3−[2
−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]アセチルアミノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン(8.44g)を
用いて、実施例1−(1)と同様に反応及び単離操作を
行い、アモルファス状の(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−[(3S)−3−[2−[2,
3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニ
ジノ]アセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル
(9.64g)を得た。
【0293】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3334, 1773, 1738, 1709, 1645,1608, 1549, 1522. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δppm
: 1.10−1.25 (6H, m), 1.5
8−2.20 (3H, m), 2.70−2.90
(1H, m), 3.10−4.70 (15H,
m), 4.95−5.50 (8H, m),
7.45−7.78 (8H, m), 8.13−
8.41 (8H, m). (2) (1)で得られた化合物(4.00g)を実施
例1−(2)と同様に水添反応及び単離操作に付し、粉
末状の標記目的化合物(663mg)を得た。 紫外線吸収スペクトル λmax(HO) nm:
299. 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 :3340, 17
54, 1665, 1634, 1452, 1390. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.01
(3H, dd, J=7.3, 3.4 Hz), 1.10-(3H, d, J=6.4 Hz),
1.33-1.52 (1H, m), 1.73-1.90 (1H, m), 1.97-2.15 (1
H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 2.94-
3.03 (1H, m), 3.13-3.31 (3H, m), 3.31-3.67 (4H,
m), 3.73-3.87 (3H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 4.20-4.3
0 (1H, m). 実施例36 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[N−(2−グアニジノアセチル)−
N−メチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(例示化合物1−100)
【0294】
【化46】
【0295】実施例1−(1)および(2)と同様の方
法で標記目的化合物を得る。
【0296】実施例37 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[N−[2−(1−メチルグアニジ
ノ)アセチル]−N−メチルアミノ]ピロリジン−1−
イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物
1−170)
【0297】
【化47】
【0298】実施例1−(1)および(2)と同様の方
法で標記目的化合物を得る。
【0299】実施例38 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[3−[N−(2−グアニジノアセチル)−N−メチル
アミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸(例示化合物1−189)
【0300】
【化48】
【0301】実施例1−(1)および(2)と同様の方
法で標記目的化合物を得る。
【0302】実施例39 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[4−(2−グアニジノアセチルアミノ)ピペリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合
物1−72)
【0303】
【化49】
【0304】実施例1−(1)および(2)と同様の方
法で標記目的化合物を得る。
【0305】実施例40 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[1−ヒドロキシ−2−[(3S)−3−メチルアミノ
ピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸(例示化合物2−7)
【0306】
【化50】
【0307】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(864mg )の乾燥アセトニトリル(9ml )懸濁液に、
氷冷下攪拌しながらN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(0.253ml )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキ
シ−2−[(3S)−3−[N−メチル−N−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピロリジン−
1−イルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(875mg )の乾燥アセトニトリル(9ml )溶液を加え0
℃で一夜反応した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に
酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチ
ル、メタノ−ル−酢酸エチル(1:15)で順次溶出し
た。所望の画分を合わせて減圧濃縮し、粉末状の(1
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[(3S)−3−[N−メチル−N−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピロリジン−1
−イルカルボニル]エチル]−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベン
ジルエステル(1.099g)を得た。
【0308】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3437, 1774, 1704, 1625, 1608, 1522, 1447,140
6, 1376, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.0Hz), 1.37(3H, d, J=6.2Hz), 1.92-2.65
(6H, m), 2.90(3H, d, J=9.0Hz), 3.12-3.80(9H, m),
3.99-4.86(5H, m), 5.13-5.52(6H, m), 7.52(4H, d, J=
8.4Hz), 7.65(2H, d, J=8.4Hz), 8.20-8.25(6H, m). (2) (1)で得られた化合物(731mg)のテトラヒド
ロフラン(35ml)、水(25ml)溶液に、10%パラジウ
ム−炭素触媒(1.482g)を加え、外温30℃で攪拌しな
がら水素を2時間吸収させた。触媒を濾別し、濾液をジ
エチルエ−テルで洗浄した後、減圧濃縮した。残留物を
逆相カラムクロマトグラフィ−[コスモシ−ル75C18
PREP(ナカライテスク)]に付し、アセトニトリル
−水(6:94)で溶出した。所望の画分を合わせて減
圧濃縮し、凍結乾燥して、粉末状の目的物質(152.7mg)
を得た。
【0309】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3391, 1756, 1615, 1453,1388. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.1Hz), 1.30( 3H, d, J=6.4Hz), 1.52-1.69(1
H, m), 2.00-2.19(1H, m), 2.28-2.45(1H, m),2.45-2.7
1(6H, m), 3.03-3.20(1H, m), 3.31-3.98(10H, m), 4.1
9-4.30(3H, m). 実施例41 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−[(3S)−3−グアニジノピロリジン−1−イ
ルカルボニル]−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(例示化合物2−3)
【0310】
【化51】
【0311】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(645mg )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[(3S)−3−[3−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)グアニジノ]ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(682mg )を
用いて実施例40−(1)と同様な反応及び単離操作を
行い、(1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−
ヒドロキシ−2−[(3S)−3−[3−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]ピロリジン−
1−イルカルボニル]エチル]−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 4−ニトロベンジルエステル(664mg )を得た。
【0312】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3387, 1773, 1703, 1618, 1608, 1521, 1445, 140
4, 1377, 1347, 1284. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.12
-1.21(6H, m), 1.64-2.42(6H, m), 2.88-4.51(12H, m),
4.95-5.50(8H, m), 7.51-7.77(6H, m), 8.14-8.30(6H,
m). (2) (1)で得られた化合物(664mg)のテトラヒド
ロフラン(31.4ml)、水(22.4ml)溶液に、10%パラ
ジウム−炭素触媒(1.35g )を加え、外温30℃で攪拌
しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、実施
例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化合物
(153.7mg )を得た。
【0313】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3344, 1755, 1675, 1615, 1456, 1389. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2 Hz), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.39-1.60
(1H, m), 2.02-2.21(1H, m), 2.21-2.30(1H, m), 2.30-
2.52(1H, m), 2.52-2.76(2H, m), 2.92-3.06(H, m), 3.
16-3.97(9H, m),4.01-4.39(4H, m). 実施例42 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸(例示化合物2−1)
【0314】
【化52】
【0315】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(1.47g )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[(3R)−3−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]エ
チル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(1.454g)を用いて実施例
40−(1)と同様な反応及び単離操作を行い、(1
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[(3R)−3−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]エ
チル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(2.207g)を得た。
【0316】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3400, 1773, 1706, 1624, 1608, 1522, 1448, 140
4, 1376, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.26
(3H, d, J=7.4H ), 1.35(3H, d, J=6.2Hz), 1.84-2.65
(6H, m), 3.14-3.78(9H, m), 4.06-4.38(5H, m), 5.11-
5.54(6H, m), 7.44-7.59(4H, m), 7.60-7.69(2H, m),
8.20(6H, d, J=8.6Hz). (2) (1)で得られた化合物(886mg )のテトラヒ
ドロフラン(41.9ml)、水(29.9ml)溶液に、10%パ
ラジウム−炭素触媒(1.796g)を加え、外温30℃で攪
拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、実
施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化合
物(189.6mg )を得た。
【0317】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3406, 1755, 1610, 1453, 1389核磁気共鳴スペク
トル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3H, d, J=6.9Hz),
1.30(3H, d, J=6.3Hz), 1.53-1.80(1H, m), 1.92-2.17
(1H, m), 2.21-2.74(4H, m),3.09-3.25(1H, m), 3.34-
4.01(10H, m), 4.10-4.38(3H, m). 実施例43 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−[(3R)−3−メチルアミノピロリジン−
1−イルカルボニル]エチル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(例示化合物2−7)
【0318】
【化53】
【0319】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(819mg )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[(3R)−3−(N−メチル−N−4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(830mg
)を用いて実施例40−(1)と同様な反応及び単離
操作を行い、(1R,5S,6S)−6−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2−
[1−ヒドロキシ−2−[(3S)−3−(N−メチル
−N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピ
ロリジン−1−イルカルボニル]エチル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(919mg )
を得た。
【0320】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3439, 1773, 1703, 1625, 1608, 1522, 1447, 140
6, 1378. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.3Hz), 1.37(3H, d, J=6.3Hz), 1.91-2.65
(6H, m), 2.90(3H, d, J=8.1Hz), 3.19-3.80(9H, m),
3.97-4.55(5H, m), 5.13-5.56(6H, m), 7.45-7.60(4H,
m), 7.65(2H, d,J=8.5Hz), 8.19-8.28(6H, m). (2) (1)で得られた化合物(919mg )のテトラヒ
ドロフラン(44ml)、水(31.4ml)溶液に、10%パラ
ジウム−炭素触媒(1.862g)を加え、外温30℃で攪拌
しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、実施
例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化合物
(195.2mg )を得た。
【0321】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3365, 1756, 1614, 1453, 1387 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=6.9Hz), 1.30(3H, d, J=6.3Hz), 1.54-1.71(1
H, m), 2.00-2.21(1H, m), 2.29-2.75(7H, m),3.03-3.2
1(1H, m), 3.31-3.99(10H, m), 4.15-4.30(3H, m). 実施例44 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−[(3R)−3−メチルアミノメチルピロリ
ジン−1−イルカルボニル]エチル]ピロリジン−4−
イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物2−9)
【0322】
【化54】
【0323】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(1.144g)と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[(3R)−3−(N−メチル−N−4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン−
1−イルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(1.184g)を用いて実施例40−(1)と同様な反応及
び単離操作を行い、(1R,5S,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,4S)
−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3R)−3−(N−
メチル−N−4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル)ピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(1.476g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 :3419, 17
73, 1705, 1621, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.28
(3H, d, J=7.2Hz), 1.37(3H, d, J=6.2Hz), 1.92-2.64
(6H, m), 3.00(3H, d, J=8.2Hz), 3.05-3.68(11H, m),
3.93-4.50(5H, m), 5.17-5.53(6H, m), 7.52(4H, d, J=
6.8Hz), 7.66(2H, d, J=8.5Hz), 8.22(6H, d, J=8.7H
z). (2) (1)で得られた化合物(1.476g)のテトラヒ
ドロフラン(69.8ml)、水(49.8ml)溶液に、10%パ
ラジウム−炭素触媒(2.99g )を加え、外温30℃で攪
拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、実
施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化合
物(235.3mg )を得た。
【0324】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3365, 1756, 1614, 1455, 1387核磁気共鳴スペク
トル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3H, d, J=7.1Hz),
1.30(3H, d, J=6.3Hz), 1.43-1.61(1H, m), 1.67-1.87
(1H, m), 2.39-2.78(7H, m), 2.92-3.07(1H, m), 3.09-
3.47(8H, m), 3.55-3.95(4H, m), 4.10-4.31(3H, m). 実施例45 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−[(3R)−3−アミノメチルピロリジン−1−
イルカルボニル]−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸(例示化合物2−2)
【0325】
【化55】
【0326】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(199.5mg )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキ
シ−2−[(3R)−3−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル)ピロリジン−1−イルカルボ
ニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン(202.3mg )を用
いて実施例40−(1)と同様に反応及び単離操作を行
い、(1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒ
ドロキシ−2−[(3R)−3−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン−1−イル
カルボニル]エチル]−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−
ニトロベンジルエステル(237.1mg )を得た。
【0327】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3409, 1773, 1706, 1608, 1522, 1449, 1404, 137
5, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.23
(3H, d, J=7.2Hz), 1.38(3H, d, J=6.2Hz), 1.58-1.80
(1H, m), 1.93-2.62(6H, m), 3.12-3.66(10H, m), 4.04
-4.51(5H, m), 5.10-5.56(6H, m), 7.46-7.70(6H, m),
8.22(6H, d, J=8.5Hz). (2) (1)で得られた化合物(237.1mg )のテトラ
ヒドロフラン(11.2ml)、水(8.0ml )溶液に、10%
パラジウム−炭素触媒(0.48g )を加え、外温30℃で
攪拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、
実施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化
合物(24.1mg)を得た。
【0328】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3404, 1755, 1610, 1456, 1392 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.02(3
H, d, J=7.2Hz), 1.10(3H, d, J=6.4Hz), 1.26-1.68(2
H, m), 1.94-2.08(1H, m), 2.21-2.52(4H, m),2.76-3.2
6(9H, m), 3.35-3.73(3H, m), 3.91-4.09(3H, m). 実施例46 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−[(3S)−3−メチルアミノメチルピロリ
ジン−1−イルカルボニル]エチル]ピロリジン−4−
イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物2−9)
【0329】
【化56】
【0330】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(660.8mg )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキ
シ−2−[(3S)−3−(N−メチル−N−4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン
−1−イルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(683.5mg )を用いて実施例40−(1)と同様な反応
及び単離操作を行い、(1R,5S,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,
4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3S)−3−
(N−メチル−N−4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル)ピロリジン−1−イルカルボニル]エ
チル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジル
エステル(841.4mg )を得た。
【0331】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3429, 1772, 1704, 1621, 1608, 1522, 1449, 140
4, 1375, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.
27(3H, d, J=7.3Hz), 1.37
(3H, d, J=6.2Hz), 1.94−2.
07(1H, m), 2.13−2.64(5H,
m), 2.95−3.04(3H, m), 3.0
6−3.69(11H, m), 3.96−4.50
(6H, m), 5.16−5.54(6H,
m), 7.48−7.69(6H, m), 8.2
3(6H, d, J=8.7Hz). (2) (1)で得られた化合物(841.4mg )
のテトラヒドロフラン(39.8ml)、水(28.4ml)溶液
に、10%パラジウム−炭素触媒(1.704g)を加え、外
温30℃で攪拌しながら水素を2時間吸収させた。反応
混合物を、実施例40−(2)と同様に処理して、粉末
状の目的化合物(96.7mg)を得た。
【0332】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3374, 1756, 1614, 1455, 1388 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.1Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 1.44-1.61(1
H, m), 1.68-1.87(1H, m), 2.16-2.30(1H, m),2.41-2.7
7(7H, m), 2.95-3.07(H, m), 3.09-3.48(7H, m), 3.55-
3.95(4H, m), 4.11-4.30(3H, m). 実施例47 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)エチ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物3−
4)
【0333】
【化57】
【0334】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(1.458g)と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペラジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−メル
カプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン(1.443g)を用いて実施例40−(1)と同
様な反応及び単離操作を行い、(1R,5S,6S)−
6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2
S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[4−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イ
ルカルボニル]エチル]−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−メ
チル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4
−ニトロベンジルエステル(1.558g)を得た。
【0335】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3438, 1773, 1705, 1635, 1608, 1522, 1434, 140
7, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.28
(3H, d, J=7.2Hz), 1.38(3H, d, J=6.3Hz), 1.93-2.66
(5H, m), 3.24-3.76(12H, m), 4.01-4.31(4H, m), 5.18
-5.04(6H, m), 7.53(4H, d, J=6.5Hz), 7.66(2H, d, J=
8.6Hz), 8.23(6H, d, J=8.3Hz). (2) (1)で得られた化合物(1.558g)のテトラヒ
ドロフラン(73.7ml)、水(52.6ml)溶液に、10%パ
ラジウム−炭素触媒(3.16g )を加え、外温30℃で攪
拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、実
施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化合
物(231.6mg )を得た。
【0336】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3390, 1755, 1606, 1449, 1389, 1283. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 1.57-1.74(1
H, m), 2.46-2.81(4H, m), 3.04-3.25(5H, m),3.34-3.9
9(8H, m), 4.18-4.30(3H, m). 実施例48 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化
合物3−5)
【0337】
【化58】
【0338】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(3.078g)と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル]
エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(2.232g)を用いて実施
例40−(1)と同様な反応及び単離操作を行い、(1
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル]
エチル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベン
ジルエステル(3.007g)を得た。
【0339】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3410, 1772, 1704, 1632, 1608, 1522, 1489, 144
8, 1404, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.3Hz), 1.37(3H, d, J=6.7Hz), 1.91-2.63
(10H, m), 2.93-3.01(1H, m), 3.06-3.78(8H, m), 3.97
-4.60(5H, m), 5.16-5.54(4H, m), 7.52(2H, d, J=8.3H
z), 7.67(2H, d,J=8.7Hz), 8.22(2H, d, J=8.7Hz), 8.2
4(2H, d, J=8.3Hz). (2) (1)で得られた化合物(1.127g)のテトラヒ
ドロフラン(53.3ml)、水(38.1ml)溶液に、10%パ
ラジウム−炭素触媒(2.28g )を加え、外温30℃で攪
拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、実
施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化合
物(365.4mg )を得た。
【0340】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3355, 1758, 1595, 1488, 1454, 1388, 1251. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H,d, J=6.4Hz), 1.71-1.94(1H,
m), 2.54-3.06(16H, m), 3.29-3.51(4H, m),3.62-3.94
(9H, m), 3.95-4.08(1H, m), 4.21-4.49(3H, m). 実施例49 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−[(3S)−ピロリジン−3−イルアミノカ
ルボニル]エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物4−1)
【0341】
【化59】
【0342】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(367.2mg )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキ
シ−2−[(3S)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]
エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(363.3mg )を用いて実
施例40−(1)と同様な反応及び単離操作を行い、
(1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−[(3S)−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニ
ル]エチル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(412.8mg )を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 :3401, 17
73, 1705, 1607, 1523, 1496, 1431, 1406, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.1Hz ), 1.38(3H, d, J=6.1Hz), 1.72-1.96
(2H, m), 2.12-2.65(4H, m), 3.21-3.38(4H, m), 3.49-
3.78(4H, m), 3.96-4.30(5H, m), 4.44-4.53(1H, m),
5.16-5.53(6H, m), 6.56-6.75(1H, m), 7.51(4H, d, J=
8.1Hz), 7.65(2H, d, J=8.5Hz), 8.19-8.27(6H, m). (2) (1)で得られた化合物(412.8mg )のテトラ
ヒドロフラン(19.5ml)、水(13.9ml)溶液に、10%
パラジウム−炭素触媒(0.836g)を加え、外温30℃で
攪拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、
実施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化
合物(83.5mg)を得た。
【0343】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3352, 1756, 1649, 1592, 1449, 1390. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.3Hz), 1.48-1.64(1
H, m), 2.01-2.11(1H, m), 2.31-2.61 (4H, m),2.99-3.
14(1H, m), 3.20-3.64(8H, m), 3.80-3.91(1H, m ), 4.
09-4.30(3H, m), 4.44-4.53(1H, m). 実施例50 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−[N−メチル−N−(3S)−ピロリジン−
3−イルアミノカルボニル]エチル]ピロリジン−4−
イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物4−5)
【0344】
【化60】
【0345】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(339.1mg )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキ
シ−2−[N−メチル−N−(3S)−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イルア
ミノカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(343.
1mg )を用いて実施例40−(1)と同様な反応及び単
離操作を行い、(1R,5S,6S)−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2
−[1−ヒドロキシ−2−[N−メチル−N−(3S)
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−3−イルアミノカルボニル]エチル]−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−
イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(421.1m
g )を得た。
【0346】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3438, 1774, 1705, 1632, 1608, 1522, 1495, 142
9, 1405, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.28
(3H, d, J=7.2Hz), 1.38(3H, d, J=6.3Hz), 1.66-2.65
(7H, m), 2.76-2.91(3H, m), 3.20-3.76(8H, m), 3.99-
4.47(5H, m), 5.15-5.54(6H, m), 7.50(4H, d, J=8.5H
z), 7.66(2H, d,J=8.5Hz), 8.23(6H, d, J=8.5H). (2) (1)で得られた化合物(421.1mg )のテトラ
ヒドロフラン(19.9ml)、水(14.2ml)溶液に、10%
パラジウム−炭素触媒(0.853g)を加え、外温30℃で
攪拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、
実施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化
合物(73.2mg)を得た。
【0347】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3394, 1755, 1606, 1489, 1450, 1389. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=6.9Hz), 1.30(3H, d, J=6.5Hz), 1.45-1.64(1
H, m), 2.11-2.21(1H, m), 2.27-2.92(4H, m),2.95-3.1
1(4H, m), 3.21-3.67(9H, m), 3.78-3.90(1H, m), 4.08
-4.30(3H, m). 実施例51 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−(4−グアニルピペラジン−1−イルカルボニ
ル)−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物3−1)
【0348】
【化61】
【0349】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(1.106g)と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ
−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルグ
アニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]エチル]−
4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(1.169g)を用いて実施例40−
(1)と同様な反応及び単離操作を行い、(1R,5
S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−
[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]エチル]−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.
016g)を得た。
【0350】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3415, 1772, 1704, 1643, 1607, 1545, 1522, 144
3, 1404, 1375, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.3Hz), 1.37(3H, d, J=6.3Hz), 1.84-2.67
(5H, m), 3.16-3.84(10H, m), 4.01-4.57(6H, m), 5.16
-5.54(6H, m), 6.96-7.24(2H, m), 7.49-7.68(6H, m),
8.16-8.27(6H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.016g)のテトラヒ
ドロフラン(48.0ml)、水(34.3ml)溶液に、10%パ
ラジウム−炭素触媒(2.057g)を加え、外温30℃で攪
拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、実
施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化合
物(195.1mg )を得た。
【0351】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3348, 1754, 1608, 1447, 1390 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.3Hz), 1.42-1.60(1
H, m), 2.40-2.51(1H, m), 2.59-2.81(2H, m),2.94-3.0
5(1H, m), 3.17-3.33(2H, m), 3.36-3.48(2H, m), 3.53
-3.89(9H, m),4.10-4.31(3H, m). 実施例52 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノカ
ルボニル]エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−
メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物4−1)
【0352】
【化62】
【0353】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(433.5mg )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキ
シ−2−[(3R)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]
エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(428.9mg )を用いて実
施例40−(1)と同様な反応及び単離操作を行い、
(1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−[(3R)−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニ
ル]エチル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベ
ンジルエステル(464.8mg )を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 :3393, 17
73, 1705, 1607, 1522, 1496, 1431, 1405, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.4Hz ), 1.37(3H, d, J=6.3Hz), 1.57-2.66
(6H, m), 3.19-3.38(4H, m), 3.49-3.77(4H, m), 3.98-
4.53(6H, m), 5.16-5.53(6H, m), 6.54-6.77(1H, m),
7.52(4H, d, J=8.4Hz), 7.65(2H, d, J=8.1Hz), 8.23(6
H, d, J=8.5Hz). (2) (1)で得られた化合物(460.0mg )のテトラ
ヒドロフラン(21.8ml)、水(15.5ml)溶液に、10%
パラジウム−炭素触媒(0.932g)を加え、外温30℃で
攪拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、
実施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化
合物(84.7mg)を得た。
【0354】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3277, 1755, 1652, 1599, 1554, 1448, 1390. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.22(3
H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 1.45-1.61(1
H, m), 2.01-2.10(1H, m), 2.31-2.63(4H, m),2.94-3.0
9(1H, m), 3.18-3.60(7H, m), 3.77-3.89(1H, m), 4.07
-4.31(4H, m),4.44-4.52(1H, m). 実施例53 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−[(3S)−3−アセトイミドイルアミノピロリ
ジン−1−イルカルボニル]−1−ヒドロキシエチル]
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(例示化合物2−5)
【0355】
【化63】
【0356】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(563.2mg )と(2S,4S)−2−[1−ヒドロキ
シ−2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−
イルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(594.
3mg )を用いて実施例40−(1)と同様な反応及び単
離操作を行い、(1R,5S,6S)−6−[(1R)
−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2
−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]エチル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 4−ニ
トロベンジルエステル(653.2mg)を得た。
【0357】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3371, 1773, 1703, 1608, 1551, 1522, 1496, 144
6, 1404, 1375, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.2Hz), 1.38(3H, d, J=6.2Hz), 1.71-1.81
(1H, m), 1.86-2.66(9H, m), 3.24-3.87(8H, m), 3.98-
4.68(6H, m), 5.12-5.55(6H, m), 7.47-7.70(6H, m),
8.17-8.29 (6H, m). (2) (1)で得られた化合物(653.2mg )のテトラ
ヒドロフラン(30.9ml)、水(22.1ml)溶液に、10%
パラジウム−炭素触媒(1.323g)を加え、外温30℃で
攪拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、
実施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化
合物(139.0mg )を得た。
【0358】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3278, 1755, 1683, 1618, 1453, 1387. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.5Hz), 1.42-1.59(1
H, m), 2.06-2.74(8H, m), 2.93-3.04(1H, m),3.16-3.3
1(2H, m), 3.35-3.46(2H, m), 3.49-3.98(5H, m), 4.10
-4.38(4H, m). 実施例54 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−(4−アセトイミドイルピペラジン−1−イルカ
ルボニル)−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸(例示化合物3−3)
【0359】
【化64】
【0360】実施例51−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得た。
【0361】核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, D2O)δ
ppm:1.23(3H, d, J=7.6Hz), 1.30(3H, d, J=6.3Hz),
1.40-1.60(1H, m), 2.10-4.31(20H, m), 2.35(3H, s). 実施例55 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[1−ヒドロ
キシ−2−[(3S)−1−グアニジノピロリジン−3
−イルアミノカルボニル]エチル]ピロリジン−4−イ
ルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸(例示化合物4−4)
【0362】
【化65】
【0363】実施例40−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得た。
【0364】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1:3351, 1752, 1674, 1616,
1457, 1390, 1344. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DO)δ
ppm:1.23(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.5Hz),
1.44-1.51(1H, m), 2.09-2.16(1H, m), 2.26-2.71(4H,
m),2.96-3.00(1H, m), 3.19-3.83(8H, m), 4.13-4.28(8
H, m). 実施例56 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[1−ヒドロキシ−2−[(3S)−1−アセトイミド
イルピロリジン−3−イルアミノカルボニル]エチル]
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(例示化合物4−3)
【0365】
【化66】
【0366】実施例40−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得る。
【0367】実施例57 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−(4−アミノメチルピペリジン−1−イルカルボ
ニル)−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−4−イル
チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(例示化合物2−47)
【0368】
【化67】
【0369】実施例40−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得る。
【0370】実施例58 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−(3−アミノピペリジン−1−イルカルボニル)
−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ
ル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示
化合物2−37)
【0371】
【化68】
【0372】実施例40−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得る。
【0373】実施例59 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−(1R)−1−ヒドロキシエチル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物2−1)
【0374】
【化69】
【0375】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(1.180g)と(2S,4S)−2−[(1R)−1−
ヒドロキシ−2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.168g)を用
いて実施例40−(1)と同様な反応及び単離操作を行
い、(1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル−2−[(3S)−3−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]エチル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.012g)を得
た。
【0376】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3391, 1772, 1707, 1625, 1608, 1522, 1448, 140
4, 1375, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.0Hz), 1.37(3H, d, J=6.3Hz), 1.81-2.55
(6H, m), 3.18-3.76(9H, m), 3.95-4.57(5H, m), 5.06-
5.31(5H, m), 5.50(1H, d, J=13.7Hz), 7.39-7.68(6H,
m), 8.22(6H, d,J=9.5Hz). (2) (1)で得られた化合物(1.012g)のテトラヒ
ドロフラン(47.8ml)、水(34.2ml)溶液に、10%パ
ラジウム−炭素触媒(2.05g )を加え、外温30℃で攪
拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、実
施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化合
物(207.2mg )を得た。
【0377】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3405, 1755, 1610, 1456, 1391 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.2Hz), 1.66-1.78(1
H, m), 1.96-2.17(1H, m), 2.26-2.46(1H, m),2.48-2.7
2(2H, m), 3.11-3.19(1H, m), 3.35-3.68(9H, m), 3.71
-3.80(1H, m),3.86-3.99(2H, m), 4.18-4.36(3H, m). (3)(2)で得られた化合物(197.3mg )を水(1ml
)に溶解し、1N塩酸(0.421ml )を加え、凍結乾燥
することにより粉末状の目的化合物の塩酸塩(217.6mg
)を得た。
【0378】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3365, 1759, 1622, 1455, 1393 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.28(3H, d, J=6.4Hz), 1.87-1.98(1
H, m), 2.07-2.24(1H, m), 2.33-2.76(4H, m),3.34-3.4
9(3H, m), 3.56-4.12(8H, m), 4.20-4.29(2H, m), 4.45
-4.54(1H, m). 実施例60 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−(1S)−1−ヒドロキシエチル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸(例示化合物2−1)
【0379】
【化70】
【0380】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(2.111g)と(2S,4S)−2−[(1S)−1−
ヒドロキシ−2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(2.089g)を用
いて実施例40−(1)と同様な反応及び単離操作を行
い、(1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒド
ロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(1
S)−1−ヒドロキシエチル−2−[(3S)−3−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]エチル]−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸 4−ニトロベンジルエステル(2.388g)を得
た。
【0381】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3374, 1773, 1705, 1623, 1608, 1522, 1448, 140
4, 1375, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.3Hz), 1.37(3H, d, J=6.3Hz), 1.80-2.67
(7H, m), 3.11-3.71(8H, m), 4.09-4.34(5H, m), 5.12-
5.30(5H, m), 5.50(1H, d, J=13.7Hz), 7.51(4H, d, J=
8.4Hz), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 8.18-8.50(6H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.684g)のテトラヒ
ドロフラン(70.0ml)、水(50.0ml) 溶液に、10%パ
ラジウム−炭素触媒(3.413g)を加え、外温30℃で攪
拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、実
施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化合
物(405.4mg )を得た。
【0382】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3403, 1755, 1610, 1456, 1390 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.3Hz), 1.56-1.66(1
H, m), 1.92-2.11(1H, m), 2.21-2.42(1H, m),2.50-2.7
4(3H, m), 3.18(1H, dd, J=12.2, 4.1Hz), 3.35-3.98(1
0H, m), 4.19-4.31(3H, m). (3)(2)で得られた化合物(391.1mg )を水(1ml
)に溶解し、1N塩酸(0.835ml )を加え、凍結乾燥
することにより粉末状の目的化合物の塩酸塩(427.2mg
)を得た。
【0383】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3379, 1758, 1621, 1454, 1391 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.22(3
H, d, J=7.2Hz), 1.28(3H, d, J=6.4Hz), 1.73-1.83(1
H, m), 2.07-2.25(1H, m), 2.34-2.52(3H, m),3.32-3.5
0(3H, m), 3.59-3.88(6H, m), 3.96-4.13(3H, m), 4.20
-4.37(3H, m). 実施例61 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(1R)−
1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イルカルボニ
ル)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化
合物3−4)
【0384】
【化71】
【0385】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(434.5mg )と(2S,4S)−2−[(1R)−1
−ヒドロキシ−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]エチ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(429.9mg )を用いて実施例
40−(1)と同様な反応及び単離操作を行い、(1
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−2−[(2S,4S)−2−[(1R)−1−
ヒドロキシ−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]エチル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(511.4mg )を得た。
【0386】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3453, 1773, 1705, 1636, 1608, 1522, 1496, 143
4, 1407, 1374, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.27
(3H, d, J=7.2Hz ), 1.38(3H, d, J=6.2Hz), 1.66-1.78
(1H, m), 2.16-2.54(4H, m), 3.18-3.76(12H,m), 4.00-
4.52(6H, m), 5.16-5.54(6H, m), 7.53(4H, d, J=8.7H
z), 7.66(2H, d, J=8.7Hz). (2) (1)で得られた化合物(511.4mg )のテトラ
ヒドロフラン(24.2ml)、水(17.3ml)溶液に、10%
パラジウム−炭素触媒(1.036g)を加え、外温30℃で
攪拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、
実施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化
合物(123.7mg )を得た。
【0387】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3386, 1755, 1606, 1448, 1388 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.3Hz), 1.30(3H, d, J=6.2Hz), 1.64-1.74(1
H, m), 2.47-2.56(1H, m), 2.64-2.79(2H, m),3.04-3.1
9(5H, m), 3.35-3.50(4H, m), 3.66-3.93(5H, m), 4.20
-4.30(3H, m). 実施例62 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(1S)−
1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イルカルボニ
ル)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化
合物3−4)
【0388】
【化72】
【0389】(1) (1R,5R,6S)−6−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(ジフェニルホスホリルオキシ)−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(461.1mg )と(2S,4S)−2−[(1S)−1
−ヒドロキシ−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]エチ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(456.2mg )を用いて実施例
40−(1)と同様な反応及び単離操作を行い、(1
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−2−[(2S,4S)−2−[(1S)−1−
ヒドロキシ−2−[4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]エチル]
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 4−ニトロベンジルエステ
ル(536.7mg )を得た。
【0390】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3437, 1773, 1705, 1633, 1608, 1522, 1433, 140
7, 1375, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.28
(3H, d, J=7.3Hz), 1.38(3H, d, J=6.1HZ), 1.71-1.77
(1H, m), 1.92-2.08(1H, m), 2.30-2.67(3H, m), 3.16-
3.75(12H, m), 4.09-4.31(5H, m), 4.40-4.54(1H, m),
5.17-5.54(6H, m), 7.53(4H, d, J=8.6Hz), 7.66(2H,
d, J=8.3Hz), 8.20-8.27(6H,m). (2) (1)で得られた化合物(536.7mg )のテトラ
ヒドロフラン(25.4ml)、水(18.1ml)溶液に、10%
パラジウム−炭素触媒(1.086g)を加え、外温30℃で
攪拌しながら水素を2時間吸収させた。反応混合物を、
実施例40−(2)と同様に処理して、粉末状の目的化
合物(132.2mg )を得た。
【0391】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3397, 1755, 1607, 1448, 1388, 1281. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.5Hz), 1.55-1.66(1
H, m), 2.52-2.83(3H, m), 2.99-3.21(5H, m),3.34-3.5
4(4H, m), 3.62-3.81(4H, m), 3.89-3.96(1H, m), 4.16
-4.30(3H, m). 実施例63 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(1R)−
1−ヒドロキシ−2−[(3R)−3−メチルアミノメ
チルピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸(例示化合物2−9)
【0392】
【化73】
【0393】実施例59−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得る。
【0394】実施例64 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(1S)−
1−ヒドロキシ−2−[(3R)−3−メチルアミノメ
チルピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸(例示化合物2−9)
【0395】
【化74】
【0396】実施例60−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得る。
【0397】実施例65 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[(3S)−3−メ
チルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(例示化合物2−7)
【0398】
【化75】
【0399】実施例59−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得る。
【0400】実施例66 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(1S)−1−ヒドロキシ−2−[(3S)−3−メ
チルアミノピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−
エム−3−カルボン酸(例示化合物2−7)
【0401】
【化76】
【0402】実施例60−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得る。
【0403】実施例67 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(1R)−2−(4−グアニルピペラジン−1−イル
カルボニル)−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(例示化合物3−1)
【0404】
【化77】
【0405】実施例59−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得た。
【0406】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3351, 1754, 1608, 1447, 1388 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.2
3(3H, d, J=7.3Hz), 1.31(3
H, d, J=6.4Hz), 1.53−1.60
(1H, m), 2.41−2.49(H, m),
2.69−2.71(2H, m), 2.97(1
H, dd, J=12.0, 3.6Hz), 3.
20−3.26(2H, m), 3.38−3.45
(2H, m), 3.56−3.83(9H,
m), 4.12−4.27(3H, m). 実施例68 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(1S)−2−(4−グアニルピペラジン−1−イル
カルボニル)−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸(例示化合物3−1)
【0407】
【化78】
【0408】実施例60−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得た。
【0409】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax
cm-1 :3351, 1754, 1609, 1447, 1389 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O)δ ppm:1.23(3
H, d, J=7.2Hz), 1.31(3H, d, J=6.2Hz), 1.44-1.51(1
H, m), 2.42-2.50(1H, m), 2.63(1H, dd, J=15.3, 3.1H
z), 2.77(1H, dd, J=15.3, 9.5Hz), 3.01(1H, dd, J=1
2.0, 3.7Hz), 3.24-3.31(2H, m), 3.36-3.45(2H, m),
3.57-3.86(9H, m), 4.10-4.29(3H, m). 実施例69 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(1R)−
2−[(3R)−3−グアニジノメチルピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−ヒドロキシエチル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(例示化合物2−11)
【0410】
【化79】
【0411】実施例59−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得る。
【0412】実施例70 (1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−2−[(2S,4S)−2−[(1S)−
2−[(3R)−3−グアニジノメチルピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−ヒドロキシエチル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸(例示化合物2−11)
【0413】
【化80】
【0414】実施例60−(1)および(2)と同様な
方法で目的化合物を得る。
【0415】実施例71 (1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
[(3S)−3−[(2S)−1−アミジノアゼチジン
−2−イル]カルボニルアミノ]ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸(例示化合物1−1
29)
【0416】
【化81】
【0417】実施例40−(1)および(2)と同様の
方法で標記目的化合物を得た。
【0418】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1:
3325, 1754, 1648, 1602, 1452, 1388, 1284, 1259. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm: 1.22 (3
H, dd, J=7.2, 3.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.5
2-1.72 (1H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.21-2.42 (2H,
m), 2.68-2.88 (2H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.13-3.2
3 (1H, m), 3.36-3.90 (7H, m), 3.93-4.05 (1H, m),
4.08-4.30 (4H, m), 4.43-4.55 (1H, m),4.95-5.05 (1
H, m). 参考例1 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−[1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プロ
リルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリ
ジン (1) 1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−L−プロリン(3.67g)の乾燥アセトニトリル
(50ml)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ−
ル(1.86g)を室温で加え1時間撹拌した後、氷冷
下(3S)−3−アミノ−1−(tert−ブトキシカ
ルボニル)ピロリジン(1.86g)の乾燥アセトニト
リル(20ml)溶液を加え室温で2時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−(酢酸エチル:ジクロロメタン=1:
1)で分離して、無色アモルファスの(3S)−1−
(tert−ブトキシカルボニル)−3−[1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プロリルアミ
ノ]ピロリジンを3.31g得た。
【0419】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3315, 1698, 1608, 1524, 1479, 1405, 1366, 134
6, 1244. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.46 (9H, s), 1.64-2.45 (6H, m), 2.90-3.69 (6H,
m), 4.27 (1H, bs), 4.40 (1H, bs), 5.22, 5.27(each
1H, d, J=14.0 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.23 (2
H, d, J=8.3 Hz). (2) (1)で得られた化合物(763mg)に氷冷
下トリフルオロ酢酸(3ml)を加え10分間撹拌した
後、1,2−ジクロロエタンとヘキサンを加え析出した
固体をデカンテ−ションにより分離し、エ−テルで洗
浄、乾燥して(3S)−3−[1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−L−プロリルアミノ]ピロリジ
ン トリフルオロ酢酸塩を得た。精製せずに次の工程に
進む。
【0420】赤外線吸収スペクトル(Liquid Film )ν
max cm-1 : 1782, 1676, 1551, 1526, 1437, 1408, 1
347, 1209, 1171. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
84-2.50 (6H, m), 3.20-3.75 (6H, m), 4.27 (1H, b),
4.55 (1H, bs), 5.17, 2.26 (each 1H, d, J=13.5 Hz),
7.51 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.3 Hz). (3) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−L−プロリン(772mg)の乾燥アセトニトリ
ル(12ml)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ
−ル(293mg)を加え室温で30分間撹拌した後、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(301μl)と
(2)で得られた化合物の乾燥アセトニトリル(10m
l)溶液を加え室温で一夜反応した。反応混合物を減圧
濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で洗
浄した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−(酢酸エチル:ジクロロメタン=1:
1、メタノ−ル:酢酸エチル:ジクロロメタン=5:4
7.5:47.5)で分離して、無色アモルファスの
(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−3−[1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−L−プロリルアミノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]ピロリジンを1.17g得た。
【0421】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3319, 1709, 1657, 1608, 1521, 1439, 1404, 13
46, 1300, 1248. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
60-2.60 (8H, m), 2.98-4.60 (17H, m), 5.00-5.40 (4
H, m), 6.75-6.95 (2H, m), 7.18-7.33 (2H, m), 7.38-
7.60 (4H, m), 8.13-8.30 (4H, m). (4) 氷冷下、(3)で得られた化合物(1.16
g)のアニソ−ル(1.6ml)混合物にトリフルオロ
酢酸(5.6ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸
(260μl)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応
混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、
飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧濃縮して、目的化合物を958
mg得た。
【0422】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3320, 1709, 1656, 1607, 1522, 1438, 1404, 13
46. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
55-2.80 (8H, m), 3.15-4.58 (12H, m), 5.03-5.43 (4
H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 8.10-8.30 (4H, m). 参考例2 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−[(2S、4R)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ)−L−プロリルアミノ]ピロリジン−1−
イルカルボニル]ピロリジン (1) 4−ヒドロキシ−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−L−プロリン(1.79g)の乾燥
アセトニトリル(30ml)溶液にN,N,−カルボニ
ルジイミダゾ−ル(981mg)を室温で加え1時間撹
拌した後、氷冷下(3S)−3−アミノ−1−(ter
t−ブトキシカルボニル)ピロリジン(1.02g)の
乾燥アセトニトリル(20ml)溶液を加え室温で6時
間撹拌した。以下、参考例1−(1)と同様に精製し
て、無色アモルファスの(3S)−1−(tert−ブ
トキシカルボニル)−3−[1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−L−プロリルア
ミノ]ピロリジンを1.22g得た。
【0423】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3401, 3311, 1695, 1674, 1608, 1525, 1407, 13
67, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.46 (9H, s), 1.55-3.70 (10H, m), 4.30-4.65 (3H,
m), 5.24 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.22 (2
H, d, J=8.5 Hz). (2) (1)で得た化合物(1.21g)と4−ジメ
チルアミノピリジン(403mg)のジクロロメタン
(20ml)溶液に、氷冷下撹拌しながらクロロ蟻酸
p−ニトロベンジル(708mg)のジクロロメタン
(10ml)溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時
間撹拌し、酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢
酸エチル:ヘキサン=8:2)で分離して、無色アモル
ファスの(3S)−1−( tert−ブトキシカルボ
ニル)−3−[(2S,4R)−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−4−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ)−L−プロリルアミノ]ピロリ
ジンを1.29g得た。
【0424】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 1752, 1694, 1608, 1524, 1407, 1347, 1264. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
46 (9H, s), 1.70-4.05 (11H, m), 4.38 (2H, bs), 5.
13-5.35 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (2H,
d, J=8.6 Hz), 8.15-8.30 (4H, m). (3) (2)で得た化合物(1.15g)とトリフル
オロ酢酸(4.5ml)を参考例1−(2)同様に反応
して(3S)−3−[(2S,4R)−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−4−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ)−L−プロリルアミノ]
ピロリジン トリフルオロ酢酸塩を得た。 赤外線吸収スペクトル(CHCl3 Solution)νmax cm
-1 : 1752, 1678, 1609,1524, 1433, 1407, 1348, 132
1, 1267, 1206, 1175. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.60-1.90 (1H, m),1.96-2.23 (2H, m), 2.30-2.48 (1
H, m), 2.85-3.03 (1H, m), 3.11-3.42 (3H,m), 3.62-
3.83 (2H, m), 4.18-4.37 (2H, m) , 5.10-5.38 (4H,
m), 7.50-7.75(4H, m), 8.18-8.33 (4H, m). (4) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−L−プロリン(817mg)の乾燥アセトニトリ
ル(13ml)溶液にN,N′−カルボニルジイミダゾ
−ル(313mg)を加え室温で30分間撹拌した後、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(305μl)と
(3)で得られた化合物の乾燥アセトニトリル(15m
l)溶液を加え室温で一夜反応した。参考例1−(3)
と同様に精製して、無色アモルファスの(2S,4S)
−4−(4−メトキシベンジル)チオ−2−[(3S)
−3−[(2S,4R)−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−4−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ)−L−プロリルアミノ]ピロリジン−
1−イルカルボニル]ピロリジンを1.53g得た。
【0425】核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3
δ ppm: 1.65-2.78 (6H, m), 3.00-3.55 (4H, m),
3.63-4.55 (14H, m), 5.00-5.40 (8H, m), 6.80-6.92
(2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.35-7.60 (6H, m), 8.0
8-8.30 (6H, m). (5) 氷冷下、(4)で得られた化合物(1.50
g)のアニソ−ル(1.7ml)混合物にトリフルオロ
酢酸(5.9ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸
(270μl)を加え、室温で2時間撹拌した。参考例
1−(4)同様に精製して、目的化合物を1.30g得
た。
【0426】核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3
δ ppm: 1.87-2.78 (6H, m), 3.17-4.55 (13H, m),
5.00-5.35 (6H, m), 7.37-7.60 (6H, m), 8.08-8.30 (6
H, m). 参考例3 (2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3S)−3
−(1−メチル−L−プロリルアミノ)ピロリジン−1
−イルカルボニル]−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン (1) 1−メチル−L−プロリン(600mg)と
(3S)−3−アミノ−1−( tert−ブトシキカ
ルボニル)ピロリジン(758mg)の乾燥DMF(1
0ml)懸濁液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(856mg)と
1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(550mg)を加
え室温で一夜反応した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、炭酸ナトリウム水溶液、15%食塩水、飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
(酢酸エチル、5%メタノ−ル/酢酸エチル、10%メ
タノ−ル/酢酸エチル)で分離して、(3S)−1−
( tert−ブトシキカルボニル)−3−(1−メチ
ル−L−プロリルアミノ)ピロリジンを1.11g得
た。
【0427】赤外線吸収スペクトル(CHCl3 Solution)
νmax cm-1 : 3337, 1672, 1514,1478, 1455, 1412,
1368. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
46 (9H, s), 1.60-1.90 (4H, m), 2.06-2.40 (3H, m),
2.33 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.27(2H, m),
3.32-3.50 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.35-4.52
(1H, m). (2) (1)で得られた化合物(980mg)の乾燥
ジクロロメタン(8ml)溶液に、氷冷下トリフルオロ
酢酸(4ml)を加え10分間撹拌した後、減圧濃縮し
た。残留物をヘキサン、エ−テルで洗浄して、(3S)
−3−(1−メチル−L−プロリルアミノ)ピロリジン
を1.84g得た。
【0428】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 1674, 1570, 1461, 1429, 1398, 1327, 1203, 11
42. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm:2.00
-2.30 (4H, m), 2.32-2.50 (1H, m), 2.52-2.66 (1H,
m), 2.95 (3H, s), 3.17-3.33 (2H, m), 3.37-3.68 (3
H, m), 3.72-3.84 (3H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.48-
4.60 (1H, m). (3) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−L−プロリン(1.47g)の乾燥アセトニトリ
ル(15ml)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ
−ル(562mg)を加え室温で30分間撹拌した後、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2ml)と
(2)で得られた化合物(1.84g)の乾燥アセトニ
トリル(10ml)溶液を加え室温で一夜反応した。参
考例1−(3)と同様に精製して、(2S,4S)−4
−(4−メトキシベンジル)チオ−2−[(3S)−3
−(1−メチル−L−プロリルアミノ)ピロリジン−1
−イルカルボニル]ピロリジンを1.23g得た。
【0429】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3320, 1710, 1656, 1609, 1584, 1512, 1439, 14
04, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.56-2.55 (10H, m), 2.31 (3H, s), 2.80-2.90 (1H,
m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.27-4.10 (7H, m), 3.79 (3
H, s), 4.30-4.55 (2H, m), 4.98-5.37 (2H, m), 6.85
(2H, d, J=8.6 Hz), 7.18-7.30 (2H, m), 7.37-7.50 (2
H, m), 8.18-8.28 (2H, m). (4) (3)で得られた化合物(1.21g)のアニ
ソ−ル(2.1ml)混合物にトリフルオロ酢酸(7.
4ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸(340μ
l)を加え、室温で2時間撹拌した。参考例1−(4)
と同様に精製して、目的化合物を1.03g得た。
【0430】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3306, 1709, 1655, 160
7, 1522, 1441, 1405, 134
6, 1283, 1261. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO−
) δ ppm: 1.55- 4.70 (23H, m), 5.03-5.30 (2
H, m), 7.50-7.68 (2H, m), 8.18-8.28 (2H, m). 参考例4 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−[1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン
−2−イルカルボニルアミノ]ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]ピロリジン (1) 1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−ピペリジンカルボン酸(1.54g)の乾燥
アセトニトリル(30ml)溶液にN,N,−カルボニ
ルジイミダゾ−ル(851mg)を室温で加え1時間撹
拌した後、氷冷下(3S)−3−アミノ−1− (te
rt−ブトキシカルボニル)ピロリジン(931mg)
の乾燥アセトニトリル(15ml)溶液を参考例1−
(1)と同様に反応して、無色アモルファスの(3S)
−1− (tert−ブトキシカルボニル)−3−[1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン
−2−イルカルボニルアミノ]ピロリジンを1.81g
得た。
【0431】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3326, 1699, 1608,1525, 1408,1366, 1346, 1255,
1169, 1128. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
32-1.85 (6H, m), 1.46 (9H, s), 2.07-2.35 (2H, m),
2.78-3.05 (1H, b), 3.07-3.20 (1H, b), 3.28-3.50 (2
H, b), 3.57-3.68 (1H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 4.37-
4.51 (1H, m),4.75 (1H, bs), 5.17-5.37 (2H, m), 5.9
3-6.18 (1H, b), 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 8.24 (2H,
d, J=8.6 Hz). (2) (1)で得られた化合物(858mg)の乾燥
ジクロロメタン(8ml)溶液に、氷冷下トリフルオロ
酢酸(4ml)を加え参考例3−(2)と同様に反応し
て、(3S)−3−[1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジン−2−イルカルボニルアミノ]
ピロリジン トリフルオロ酢酸塩を得た。 赤外線吸収スペクトル(Liquid Film )νmax cm-1
1782, 1675, 1609, 1525, 1
434, 1348, 1262, 1172. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDC
) δ ppm:1.18-1.80 (5H, m), 1.98-2.25 (2H,
m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.87-3.68 (6H, m), 3.95-4.1
8 (1H, m),4.60 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 5.10-5.50
(2H, m), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (2H, d, J=8.
4 Hz), 8.90-9.13 (1H, b), 9.13-9.47 (1H, b). (3) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−L−プロリン(843mg)の乾燥アセトニトリ
ル(13ml)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ
−ル(321mg)を加え室温で30分間撹拌した後、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(314μl)と
(2)で得られた化合物の乾燥アセトニトリル(12m
l)溶液を加え室温で一夜反応した。参考例1−(3)
と同様に精製して、無色アモルファスの(2S,4S)
−4−(4−メトキシベンジル)チオ−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−
[1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリ
ジン−2−イルカルボニルアミノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]ピロリジンを1.23g得た。
【0432】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3327, 1706, 1656, 1608, 1522, 1437, 1405, 134
6, 1251, 1170. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
30-1.80 (8H, m), 1.90-2.30 (2H, m), 2.32-2.50 (1H,
m), 2.80-3.85 (9H, m), 3.79 (3H, s), 3.90-4.20 (1
H, bm), 4.28-4.42 (1H, m), 4.44-4.62 (1H, b), 4.71
(1H, bs), 5.00-5.37 (4H, m), 6.80-6.90 (2H, m),
7.18-7.30 (2H, m), 7.38-7.58 (4H, m),8.15-8.30 (4
H, m). (4) 氷冷下、(3)で得られた化合物(1.20
g)のアニソ−ル(1.6ml)混合物にトリフルオロ
酢酸(5.7ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸
(262μl)を加え、室温で2時間撹拌した。参考例
1−(4)と同様に精製して、無色アモルファスの目的
化合物を1.03g得た。
【0433】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3326, 1706, 1656, 160
7, 1522, 1437, 1405, 134
6. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDC
) δ ppm:1.30-1.78 (8H, m), 1.86-2.33 (4H,
m), 2.58-2.72 (1H, m), 3.13-3.90 (5H, m), 3.95-4.1
8 (2H, m),4.30-4.60 (2H, m), 4.67-4.78 (1H, m), 5.
00-5.36 (4H, m), 7.40-7.57 (4H,m), 8.13-8.28 (4H,
m). 参考例5 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−
[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アゼチジン−2−イルカルボニルアミノ]ピロリジ
ン−1−イルカルボニル]ピロリジン (1) (2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−2−アゼチジンカルボン酸(981m
g)の乾燥アセトニトリル(15ml)溶液にN,N′
−カルボニルジイミダゾ−ル(597mg)を室温で加
え1時間撹拌した後、氷冷下(3S)−3−アミノ−1
−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン(65
2mg)の乾燥アセトニトリル(10ml)溶液を参考
例1−(1)と同様に反応して、無色アモルファスの
(3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3
−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アゼチジン−2−イルカルボニルアミノ]ピロリ
ジンを1.33g得た。
【0434】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3308, 1695, 1608, 1524, 1478, 1405, 1366, 134
5. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
46 (9H, s), 1.72-1.88 (1H, m), 2.07-2.22 (1H, m),
2.35-2.70 (2H, b), 3.08-3.25 (1H, b), 3.32-3.50 (2
H, b), 3.60-3.70 (1H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.38-
4.51 (1H, m),4.72 (1H, t, J=7.9 Hz), 5.18, 5.26 (e
ach 1H, d, J=13.2 Hz), 7.51 (2H, d,J=8.6 Hz), 8.24
(2H, d, J=8.6 Hz). (2) (1)で得られた化合物(852mg)の乾燥
ジクロロメタン(8ml)溶液に、氷冷下トリフルオロ
酢酸(4ml)を加え参考例3−(2)と同様に反応し
て、(3S)−3−[(2S)−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)アゼチジン−2−イルカルボニ
ルアミノ]ピロリジン トリフルオロ酢酸塩を得た。
【0435】赤外線吸収スペクトル(Liquid Film )ν
max cm-1 :1781, 1674, 1610, 1525, 1432, 1406, 13
06, 1346, 1299, 1171. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.00-2.20 (1H, b), 2.30-2.60 (3H, b), 3.25-3.68 (4
H, bm), 3.90-4.12 (2H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 4.73
(1H, t, J=7.8 Hz), 5.15, 5.24 (each 1H, d, J=13.4
Hz), 7.50 (2H,d, J=8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=6.4 H
z), 8.22 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.00-9.40(1H, b). (3) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−L−プロリン(890mg)の乾燥アセトニトリ
ル(13ml)溶液にN,N′−カルボニルジイミダゾ
−ル(339mg)を加え室温で30分間撹拌した後、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(348μl)と
(2)で得られた化合物の乾燥アセトニトリル(10m
l)溶液を加え室温で一夜反応した。参考例1−(3)
と同様に精製して、(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジル)チオ−2−[(3S)−3−[(2S)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジ
ン−2−イルカルボニルアミノ]ピロリジン−1−イル
カルボニル]ピロリジンを1.29g得た。
【0436】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :1712, 1658, 1607, 1521, 1438, 1403, 1345, 129
9, 1248. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
48-2.68 (3H, m), 2.94-3.20 (1H, m), 3.25-4.16 (13
H, m), 4.26-4.80 (3H, m), 4.97-5.35 (4H, m), 6.80-
6.90 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.37-7.57 (4H,
m), 8.15-8.28 (4H, m). (4) (3)で得られた化合物(1.26g)のアニ
ソ−ル(1.8ml)混合物にトリフルオロ酢酸(6.
2ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸(284μ
l)を加え、室温で2時間撹拌した。参考例1−(4)
と同様に精製して、目的化合物を1.07g得た。
【0437】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :1711, 1655, 1607, 1522, 1438, 1404, 1345, 129
5, 1247, 1209, 1168. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.75-2.80 (6H, m), 3.17-4.30 (9H, m), 4.35-4.80 (3
H, m), 5.00-5.40 (4H, m), 7.40-7.65 (4H, m), 8.15-
8.30 (4H, m). 参考例6 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[3−[1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−L−プロリルアミ
ノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジン (1) 1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−L−プロリン(2.81g)の乾燥アセトニトリ
ル(40ml)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ
−ル(1.42g)を室温で加え1時間撹拌した後、氷
冷下3−アミノ−1−( tert−ブトキシカルボニ
ル)アゼチジン(1.31g)の乾燥アセトニトリル
(10ml)溶液を参考例1−(1)と同様に反応し
て、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プロ
リルアミノ]アゼチジンを2.74g得た。
【0438】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3312, 1705, 1608, 1524, 1479, 1405, 1367, 13
46, 1298, 1247. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.85-2.45 (4H, m), 3.40-3.80 (4H, m), 4.10-4.40 (3
H, m), 4.52-4.65 (1H, m), 5.23, 5.30 (each1H, d, J
=13.5 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.24 (2H, d, J=
8.1 Hz). (2) (1)で得られた化合物(762mg)とトリ
フルオロ酢酸(3ml)を参考例1−(2)と同様に反
応して、3−[1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−L−プロリルアミノ]アゼチジン トリフルオ
ロ酢酸塩を得た。 赤外線吸収スペクトル(Liquid Film )νmax cm-1
1782, 1678, 1526, 1437, 1408, 1347, 1171. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
90-2.70 (4H., m), 3.45-3.70 (2H, m), 3.90-4.90 (6
H, m), 5.20, 5.28 (each 1H, d, J=13.5 Hz),7.53 (2
H, d, J=8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.4 Hz). (3) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−L−プロリン(797mg)の乾燥アセトニトリ
ル(15ml)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ
−ル(303mg)を加え室温で30分間撹拌した後、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(311μl)と
(2)で得られた化合物の乾燥アセトニトリル(10m
l)溶液を加え室温で一夜反応した。参考例1−(3)
と同様に精製して、(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−2−[3−[1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−L−プロリルアミノ]アゼチジン−
1−イルカルボニル]ピロリジンを1.06g得た。
【0439】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 1709, 1668, 1608, 1522, 1440, 1429, 1404, 13
46, 1300, 1248. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.50-1.70 (1H, b), 1.70-1.95 (3H, b), 2.00-2.30 (1
H, b), 2.40-2.70 (1H, b), 2.90-4.55 (17H,m), 5.00-
5.30 (4H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (2H, 2
H, d, J=8.6 Hz), 7.40-7.70 (4H, m), 8.10-8.30 (4H,
m), 8.50-8.75 (1H, b). (4) 氷冷下、(3)で得られた化合物(1.03
g)のアニソ−ル(1.4ml)混合物にトリフルオロ
酢酸(5.1ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸
(232μl)を加え、室温で2時間撹拌した。参考例
1−(4)と同様に精製して、目的化合物を774mg
得た。
【0440】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3314, 1706, 1658, 1609, 1523, 1460, 1430, 140
7, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.60-1.93 (4H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.40-2.80 (1
H, m), 3.00-4.57 (12H, m), 5.03-5.30 (4H,m), 7.40-
7.70 (4H, m), 8.10-8.30 (4H, m), 8.55-8.78 (1H,
b). 参考例7 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−[1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−D−プロ
リルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリ
ジン 1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−D−プ
ロリンを用いて参考例1−(1)、(2)、(3)及び
(4)と同様な方法で標記化合物を得る。
【0441】参考例8 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−
[(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ
アセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピ
ロリジン (1) 氷冷下、(3S)−1−(tert−ブトキ
シカルボニル)−3−(アミノアセチルアミノ)ピロリ
ジン(2.50g)の水(35ml)溶液に、炭酸ナト
リウム(1.31g)とホルムアミジンスルホン酸
(1.53g)を加え室温で一夜反応した。反応混合物
にテトラヒドロフラン(30ml)を加え、氷冷下クロ
ロ蟻酸 p−ニトロベンジル(4.43g)のテトラヒ
ドロフラン(20ml)溶液と1N−水酸化ナトリウム
水溶液(21ml)を同時に滴下し、同温度で1時間撹
拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮して、(3S)−1−(tert−ブトキシカルボ
ニル)−3−[ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノアセチルアミノ]ピロリジンを得、次の
工程に使用した。
【0442】(2)(1)で得られた化合物のメタノ−
ル(50ml)溶液に1N−水酸化ナトリウム水溶液
(3ml)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮
した。残留物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗
浄した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルガラムク
ロマトグラフィ−(酢酸エチル、5%メタノ−ル/酢酸
エチル)で分離して、淡黄色アモルファスの(3S)−
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノアセチル
アミノ]ピロリジンを991mg得た。
【0443】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 1664, 1608, 1524, 1479, 1414, 1368, 1347, 12
91. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.57-1.93 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 3.10-3.28 (1
H, b), 3.32-3.50 (2H, b), 3.58 (1H, dd, J=11.4, 6.
1 Hz), 3.92 (2H, bs), 4.28-4.48 (1H, b), 5.19 (2H,
s), 7.54 (2H,d, J=8.6 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.6 H
z). (3) (2)で得られた化合物(951mg)の乾燥
ジクロロメタン(10ml)溶液に、氷冷下トリフルオ
ロ酢酸(4ml)を加え参考例3−(2)と同様に反応
して、(3S)−3−[(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グアニジノアセチルアミノ]ピロリジン 2
トリフルオロ酢酸塩を得た。
【0444】赤外線吸収スペクトル(Liquid Film )ν
max cm-1 : 1752, 1674, 1525, 1436, 1351, 1319, 1
246, 1202, 1139. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, DMSO-d6 - D2O) δ
ppm: 1.75-2.25 (2H, m), 2.92-3.08 (1H, m), 3.15-
3.47 (3H, m), 4.00 (2H, s), 4.25-4.40 (1H,m), 5.42
(2H, s), 7.71 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.28 (2H, d, J=
8.6 Hz), 8.57(1H, d, J=6.3 Hz). (4) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−L−プロリン(960mg)の乾燥アセトニトリ
ル(15ml)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ
−ル(365mg)を加え室温で30分間撹拌した後、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(535μl)と
(3)で得られた化合物の乾燥アセトニトリル(15m
l)溶液を加え室温で一夜反応した。化合参考例1−
(3)と同様に精製して、無色アモルファスの(2S,
4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)
−3−[(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グア
ニジノアセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジンを986mg得た。
【0445】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 1705, 1655, 1609, 1521, 1441, 1405, 1346, 12
90. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3 - D2O)δ pp
m: 1.70-2.20 (3H, m), 2.36-2.53 (1H, m), 2.95-3.4
5 (4H, m), 3.65-3.90 (7H, m), 3.79 (3H, s),4.25-4.
47 (2H, m), 5.05-5.20 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=8.5
Hz), 7.25 (2H,d, J=8.5 Hz), 7.40-7.58 (4H, m), 8.1
0-8.27 (4H, m). (5) 氷冷下、(4)で得られた化合物(961m
g)のアニソ−ル(1.3ml)混合物にトリフルオロ
酢酸(4.6ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸
(213μl)を加え、室温で2時間撹拌した。参考例
1−(4)と同様に精製して、目的化合物を773mg
得た。
【0446】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3323, 1703, 1652, 1608, 1521, 1441, 1405, 13
79, 1346, 1290. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3 - D2O) δ p
pm:1.80-2.25 (3H, m), 2.59-2.78 (1H, m), 3.17-3.6
8 (3H, m), 3.72-3.99 (4H, m), 4.01-4.15 (1H, m),
4.35-4.50 (2H, m), 5.10-5.25 (4H, m), 7.38-7.58 (4
H, m), 8.10-8.27 (4H, m). 参考例9 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−
[α、ω−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−L−アルギニルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボ
ニル]ピロリジン (1) α、ω−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−L−アルギニン(4.68g)と(3S)−3
−アミノ−1−( tert−ブトキシカルボニル)ピ
ロリジン(1.49g)の乾燥DMF(50ml)懸濁
液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル
カルボジイミド塩酸塩(1.68g)と4−ジメチルア
ミノピリジン(15mg)を加え室温で2.5時間撹拌
した。反応混合物に酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム
水溶液、15%食塩水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル:ジクロ
ロメタン=1:1、メタノ−ル:酢酸エチル:ジクロロ
メタン=5:47.5:47.5、メタノ−ル:酢酸エ
チル:ジクロロメタン=8:46:46)で分離して、
無色アモルファスの(3S)−1−( tert−ブト
キシカルボニル)−3−[α、ω−ジ(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−L−アルギニル]ピロリジン
を1.47g得た。
【0447】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3311, 1723, 1660, 1607, 1523, 1479, 1410, 13
67, 1347, 1282. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.
44 (9H, s), 1.52-2.20 (6H, m), 3.10-3.32 (3H, b),
3.32-3.47 (2H, b), 3.50-3.62 (1H, m), 4.13-4.25 (1
H, m), 4.30-4.43 (1H, m), 5.16 (4H, s), 7.47 (2H,
d, J=8.6 Hz),7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.11-8.25 (4
H, m). (2) (1)で得られた化合物(1.42g)とトリ
フルオロ酢酸(5ml)を参考例1−(2)と同様に反
応して、(3S)−3−[α、ω−ジ(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−L−アルギニル]ピロリジン
2トリフルオロ酢酸塩を得た。
【0448】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 1749, 1675, 1609, 1524, 1454, 1439, 1350, 12
51, 1204. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D2O) δ ppm: 1.6
0-1.95 (4H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.29-2.42 (1H,
m), 3.17-3.65 (6H, m), 4.02-4.18 (1H, m),4.41-4.53
(1H, m), 5.14, 5.22 (each 1H, d, J=14.1 Hz), 5.36
(2H, s), 7.50 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=
8.6 Hz), 8.15 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.
6 Hz). (3) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−L−プロリン(991mg)の乾燥アセトニトリ
ル(15ml)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ
−ル(376mg)を加え室温で30分間撹拌した後、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(703μl)と
(2)で得られた化合物の乾燥アセトニトリル(15m
l)溶液を加え室温で一夜反応した。参考例1−(3)
と同様に精製して、無色アモルファスの(2S,4S)
−4−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)チオ
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−3−[α、ω−ジ(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−L−アルギニルアミノ]ピロリジン
−1−イルカルボニル]ピロリジンを1.19g得た。
【0449】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 1709, 1652, 1608, 1521, 1440, 1404, 1346, 12
84, 1249. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.45-2.30 (8H, m), 2.37-2.50 (1H, m), 3.00-3.37 (5
H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 3.70-3.87 (1H, m), 3.74
(2H, s), 3.79 (3H, s), 3.95-4.09 (2H, m), 4.20-4.3
1 (1H, m), 4.39(1H, dd, J=9.1, 7.1 Hz), 4.50-4.70
(1H, b), 5.00-5.29 (6H, m), 5.87 (1H, d, J=7.6 H
z), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5 H
z), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.6 H
z), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.18 (2H, d, J=8.6 H
z), 8.21 (4H, d, J=8.6 Hz). (4) 氷冷下、(3)で得られた化合物(1.16
g)のアニソ−ル(1.2ml)混合物にトリフルオロ
酢酸(4.3ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸
(197μl)を加え、室温で2時間撹拌した。参考例
1−(4)と同様に精製して、目的化合物を965mg
得た。
【0450】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3392, 3319, 1708, 1647, 1608, 1520, 1440, 14
05, 1347, 1320, 1284. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.20-2.30 (8H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.00-3.60 (6
H, m), 3.90-4.33 (4H, m), 4.49 (1H, dd, J=8.7, 7.3
Hz), 4.53-4.70 (1H, b), 5.05-5.35 (6H, m), 5.88
(1H, d, J=7.6 Hz), 7.39-7.60 (6H, m), 8.10-8.30 (6
H, m). 参考例10 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3R)−3−[1
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プロリルア
ミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン (3R)−3−アミノ−1−(tert−ブトキシカル
ボニル)ピロリジンを用いて参考例1−(1)、
(2)、(3)及び(4)と同様の方法で標記化合物を
得る。
【0451】参考例11 (2R,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン
−1−イルカルボニルメチル]ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(10g)とトリエチルアミ
ン(3.59ml)をテトラヒドロフラン(25ml)
に溶解し、−15〜−10℃で撹拌した。クロル炭酸エ
チル(2.46ml)を同温度で加え15分間撹拌し、
0−5℃で1時間撹拌した。反応液をセライドの存在下
に濾過し、残渣をテトラヒドロフラン(15ml)で洗
浄した。テトラヒドロフラン溶液を0−5℃に冷却し、
四水系化ホウ素ナトリウム(1.9g)を水(20m
l)に溶解した溶液を3回に分け、25℃以下で加え
た。室温で1時間撹拌した後、酢酸エチル(100m
l)を加え、水、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水、食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶剤を留去し残渣をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル:シクロヘキサン
1:1で溶出される画分から(2S,4S)−2−ヒド
ロキシメチル−4−(4−メトキシベンジルチオ)−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(4.3g)が得られた。
【0452】赤外線吸収スペクトル(Liquid f
ilm)νmax cm-1:3431,1701,16
08,1584,1521,1513,1463,14
30,1405,1346,1321,1301. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.23−1.61(1H,m),2.28−
2.40(1H,m),2.98−3.20(2H,
m),3.68−3.83(3H,m),3.73(2
H,m),3.79(3H,m),3.92−4.14
(1H,m),4.26(1H,t,J=5.6H
z),5.21(2H,s),6.85(2H,d,J
=8.6Hz),7.23(2H,d,J=8.6H
z),7.48(2H,d,J=8.6Hz),8.2
4(2H,d,J=8.6Hz). (2)(1)で得た化合物(4.8g)を乾燥ピリジン
(34ml)に溶解し、0−5℃で塩化メタンスルホニ
ル(1.29ml)を加えた。室温で30分撹拌した
後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を1N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤
を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル:シクロヘキサン 2:3
で溶出される画分から(2S,4S)−2−メタンスル
ホニルオキシメチル)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(5.8g)が得られた。
【0453】赤外線吸収スペクトル(Liquid f
ilm)νmax cm-1:1705,1608,15
84,1520,1513,1463,1427,14
04,1347,1302. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.91−2.02(1H,m),2.34−
2.44(1H,m),3.00(3H,s),3.0
7−3.23(2H,m),3.74(2H,s),
3.80(3H,s),3.82−4.20(2H,
m),4.36−4.60(2H,m),5.20,
5.23(2H,s×2),6.85(2H,d,J=
8.6Hz),7.23(2H,d,J=8.6H
z),7.48,7.54(2H,d×2,J=8.5
Hz),8.24(2H,d,J=8.5Hz). (3)(2)で得た化合物(5.37g)を乾燥ジメチ
ルホルムアミド(34ml)に溶解し、18−クラウン
−6(0.28g)とシアン化カリ(4.1g)を加
え、50℃で24時間撹拌した。反応後溶剤を留去し、
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、シクロヘキサン:酢酸エチル 2:1で溶出され
る画分から(2R,4S)−2−シアノメチル−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(3.3g)が得ら
れた。
【0454】赤外線吸収スペクトル(Liquid f
ilm)νmax cm-1:2249,1705,16
08,1584,1521,1513,1463,14
25,1402,1346,1302. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.88−2.05(1H,m),2.43−
2.55(1H,m),2.77−2.88(1H,
m),3.01−3.16(2H,m),3.21−
3.38(1H,m),3.75(2H,s),3.8
0(3H,s),3.89−4.14(2H,m),
5.19,5.24(2H,s×2),6.86(2
H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,d,J=
8.6Hz),7.47(2H,d,J=8.5H
z),8.24(2H,d,J=8.5Hz). (4)(3)で得た化合物(1.55g)をエタノール
(15ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム(15m
l)を加え、油浴中で6時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、2N塩酸で中和し、不溶部を濾去した後、母液を
濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル−水(5:1,4
0ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.49ml)
を加え、0−5℃に冷却した。この溶液に4,6−ジメ
チル−2−(4−ニトベンジルオキシカルボニルチオ)
ピリミジン(1.12g)とトリエチルアミン(0.7
1ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応後、溶剤
を留去し、残渣に1N塩酸を加え、酸性にした後、酢酸
エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:シク
ロヘキサン 5:1、酢酸エチル、酢酸エチル:メタノ
ール 20:1で溶出される画分から(2R,4S)−
2−カルボキシメチル−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(0.52g)を得た。
【0455】赤外線吸収スペクトル(Liquid f
ilm)νmax cm-1:1732,1705,16
08,1584,1522,1513,1436,14
30,1404,1346,1320,1301. 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.72−1.82(1H,m),2.51−
2.58(1H,m),2.94−3.31(3H,
m),3.73(2H,s),3.79(3H,s),
3.81−3.97(1H,m),4.09−4.18
(1H,m),5.19,5.22(2H,s×2),
6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.22(2
H,d,J=8.6Hz),7.47(2H,d,J=
8.4Hz),8.23(2H,d,J=8.4H
z). (5)(4)で得た化合物(0.52g)を乾燥テトラ
ヒドロフラン(10.5ml)に溶解し、氷冷下、トリ
エチルアミン(0.17ml)と塩化ピバロイル(0.
14ml)を加え、0−5℃で5分撹拌した。(3S)
−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)
ピロリジン塩酸塩(343mg)のアセトニトリル溶液
(2.5ml)を同温度で加え、次いでジイソプロピル
エチルアミン(0.40ml)を加え1時間撹拌した。
溶剤を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗、食塩水で洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:
シクロヘキサン 3:2→5:1で溶出される画分から
(2R,4S)−4−(4−メトキシベンジルチオ)−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−
[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニルメチル]ピ
ロリジン(555mg)が得られた。
【0456】赤外線吸収スペクトル(Liquid f
ilm)νmax cm-1:1703,1636,16
09,1585,1521,1441,1428,14
02,1347,1301. 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.75−2.23(3H,m),2.44−
2.68(2H,m),3.09−3.90(9H,
m),3.73(2H,s),3.79(3H,s),
4.22−4.35(2H,m),5.16,5.19
(4H,s×2),6.85(2H,d,J=8.6H
z),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.4
2−7.51(4H,m),8.21(4H,d,J=
8.4Hz). (6)(5)で得られた化合物(542mg)をトリフ
ルオロ酢酸(2.71ml)とアニソール(0.54m
l)に溶解し、氷冷下、0−5℃でトリフルオロメタン
スルホン酸(0.17ml)を加え、室温で40分撹拌
した。溶剤を留去し、残渣をヘキサンを用いて2回洗浄
し、乾燥した。残渣に炭酸水素ナトリウム水を加えアル
カリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留
去し、標記化合物(450mg)を得た。
【0457】赤外線吸収スペクトル(Liquid f
ilm)νmax cm-1:1704,1632,16
08,1586,1522,1441,1403,13
47,1301. 参考例12 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (1)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−ピロリジンカルボン酸(10g)を乾燥アセトニト
リル(100ml)に溶解し、N,N′−カルボニルジ
イミダゾール(4.0g)を加え、室温で1.5時間撹
拌した。この溶液にマグネシウム t−ブチルマロネー
ト(19.2g)を加え、25℃で3日間撹拌した。反
応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/シクロヘ
キサンノン=1/2で溶出した画分から粉末状の(2
S,4S)−2−(t−ブチルマロニル)−4−(4−
メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン(7.56g)を得た。
【0458】赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax
cm-1:1741,1717,1689,1611,
1585,1526,1515,1476,1457,
1426,1402. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.44,1.46(9H,s×2),1.9
2−2.10(1H,m),2.44−2.57(1
H,m),3.05−3.20(1H,m),3.21
−3.53(3H,m),3.70(2H,s),3.
80(3H,s),3.72−4.00(1H,m),
4.38−4.97(1H,m),5.11−5.24
(2H,m),6.85(2H,d,J=8.6H
z),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.4
6,7.48(2H,d×2,J=8.6Hz),8.
21,8.24(2H,d×2,J=8.6Hz). (2)(1)で得られた化合物(0.91g)をテトラ
ヒドロフラン(10ml)に溶解し、0−5℃で水素化
ホウ素ナトリウム(0.126g)を加え、同温度で1
時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水、炭酸水素ナトリウム水、
食塩水で順次洗浄し、無水水酸化ナトリウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル/塩化メチレン=1/10
で溶出した画分から(2S,4S)−2−(2−t−ブ
トキシカルボニル−1−ヒドロキシエチル)−4−(4
−メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン(0.862g)を得
た。
【0459】赤外線吸収スペクトル(Liquid f
ilm)νmax cm-1:3447,1704,16
09,1585,1522,1513,1428,14
04,1368,1346,1320,1301. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.45(9H,s),1.78−2.03
(1H,m),2.17−2.45(3H,m),2.
90−3.13(2H,m),3.73(2H,s),
3.79(3H,s),3.81−3.96(1H,
m),4.00−4.16(1H,m),4.30−
4.39(1H,m),5.19(2H,s),6.8
4(2H,d,J=8.5Hz),7.22,7.23
(2H,d×2,J=8.5Hz),7.48(2H,
d,J=8.4Hz),8.24(2H,d,J=8.
4Hz) (3)(2)で得られた化合物(0.862g)を塩化
メチレン(17ml)に溶解し、0−5℃でトリフルオ
ロ酢酸(8.6ml)を加え、同温度で1時間、室温で
10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メ
チレンを加え、再び減圧濃縮する操作を3回くり返した
後、乾燥し、粉末状の(2S,4S)−2−(2−カル
ボキシ−1−ヒドロキシエチル)−4−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(0.773g)を得た。
【0460】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,C
DCl3 )δppm:1.53−1.78(1H,
m),2.28−2.66(3H,m),2.96−
3.16(2H,m),3.74(2H,m),3.8
0(3H,m),3.83−4.40(3H,m),
5.21(2H,s),6.85(2H,d,J=8.
5Hz),7.22(2H,d,J=8.5Hz),
7.48(2H,d,J=8.5Hz),8.25(2
H,d,J=8.5Hz). (4)(3)で得られた化合物(0.773g)を乾燥
テトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、−10〜−
15℃に冷却し、トリエチルアミン(0.242m
l)、塩化ピバロイル(0.194ml)を加え、同温
度で5分間撹拌した。(3S)−3−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン塩酸塩(0.
476g)の乾燥アセトニトリル(3.9ml)とジイ
ソプロピルエチルアミン(0.687ml)を加え、室
温で1時間40分撹拌した。溶剤を留去し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を炭酸水素ナ
トリウム水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル/シクロヘキサン=1
0/1で溶出した画分から粉末状の(2S,4S)−2
−[1−ヒドロキシ−2−[(3S)−3−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−
イルカルボニル]エチル]−4−(4−メトキシベンジ
ルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(0.665g)を得た。
【0461】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,C
DCl3 )δppm:1.71−2.53(6H,
m),2.92−3.15(2H,m),3.30−
4.51(9H,m),3.73(2H,s),3.7
9(3H,s),4.95−5.43(4H,m),
6.84(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2
H,d,J=8.5Hz),7.36−7.52(2
H,m),8.16−8.28(2H,m). (5)(4)で得られた化合物(0.664g)をアニ
ソール(0.664ml)とトリフルオロ酢酸(3.3
2ml)に溶解し、氷冷下、0−5℃でトリフルオロメ
タンスルホン酸(0.20ml)を加え、室温で40分
撹拌した。溶剤を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウムを
加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、標記化合物(556mg)を得た。
【0462】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,C
DCl3 )δppm:1.71−2.71(6H,
m),3.02−3.31(2H,m),3.34−
4.51(9H,m),5.18(4H,s),7.4
7−7.50(2H,m),8.15−8.34(2
H,m). 参考例13 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン
−1−イルカルボニル−(E)−エテニル]ピロリジン (1)シュウ酸クロリド(0.40ml)を塩化メチレ
ン(24ml)に溶解し、ジメチルスルホキシド(0.
44ml)の塩化メチレン(1.6ml)溶液を−78
℃で加え、10分間撹拌した。この溶液に(2S,4
S)−2−ヒドロキシメチル−4−(4−メトキシベン
ジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(1g)の塩化メチレン(8ml)溶液
を同温度で滴下し、−78℃で15分間、−50〜−6
0℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(2.4m
l)を加え、−14〜−15℃で20分間撹拌した。1
N塩酸を加え、酸性にし、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を水洗、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶剤を留去し、(2S,4S)−2−
ホルミル−4−(4−メトキシベンジルチオ)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(1g)を得た。
【0463】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,C
DCl3 )δppm:2.16−2.29(1H,
m),2.31−2.50(1H,m),3.18−
3.29(1H,m),3.37−3.56(1H,
m),3.61(2H,s),3.67−3.77(1
H,m),3.80(3H,s),4.15−4.26
(1H,m),5.23,5.25(2H,s×2),
6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.20(2
H,d,J=8.6Hz),7.47,7.51(2
H,d×2,J=8.7Hz),8.22,8.24
(2H,d×2,J=8.7Hz),9.67(1H,
d,J=8.7Hz). (2)t−ブチル ジエチルホスホノアセテート(0.
65ml)を乾燥テトラヒドロフラン(30ml)に溶
解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(0.11g)
を加え、室温で30分撹拌した。この溶液に(1)で得
られた化合物(1g)を加え、室温で30分間撹拌し
た。反応液に酢酸アンモニウム水を加え、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗、食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル:シクロヘキサン 9:1→3:1で溶出される
画分から(2S,4S)−2−t−ブトキシカルボニル
−(E)−エテニル−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(0.688g)が得られた。
【0464】赤外線吸収スペクトル(Liquid f
ilm)νmax cm-1:1709,1655,16
09,1585,1522,1512,1456,14
25,1401,1367,1345,1302. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.48(9H,s),1.68−1.79
(1H,m),2.41−2.51(1H,m),3.
03−3.14(1H,m),3.16−3.31(1
H,m),3.72(2H,s),3.80(3H,
s),3.88−4.01(1H,m),4.34−
4.42(1H,m),5.04−5.31(2H,
m),5.75,5.81(1H,d×2,J=15.
9Hz),6.74−6.82(1H,m),6.85
(2H,d,J=8.6Hz),7.22(2H,d,
J=8.6Hz),7.43−7.49(2H,m),
8.17−8.29(2H,m). (3)(2)で得られた化合物(1.24g)を塩化メ
チレン(25ml)に溶解し、0−5℃でトリフルオロ
酢酸(12.4ml)を加え、0−5℃で1時間、室温
で10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化
メチレンを加え、再び減圧濃縮する操作を3回くり返し
た後、乾燥し、粉末状の(2S,4S)−2−カルボキ
シ−(E)−エテニル−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(1.1g)を得た。
【0465】核磁気共鳴スペクトル(400MHz,C
DCl3 +D2 O)δppm:1.71−7.81(1
H,m),2.45−2.52(1H,m),3.09
−3.17(1H,m),3.23−3.35(1H,
m),3.24(2H,s),3.80(3H,s),
3.90−3.98(1H,m),4.40−4.48
(1H,m),5.06−5.30(2H,m),5.
82,5.91(1H,d×2,J=15.6Hz),
6.85(2H,d,J=8.5Hz),6.99(1
H,dd,J=15.6,6.9Hz),7.44,
7.48(2H,d×2,J=8.3Hz),8.1
7,8.24(2H,d×2,J=8.3Hz). (4)(3)で得られた化合物(1g)を乾燥テトラヒ
ドロフラン(20ml)に溶解し、0−5℃でトリエチ
ルアミン(0.32ml)、塩化ピバロイル(0.26
ml)を加え、同温度で5分間撹拌した。(3S)−3
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロ
リジン塩酸塩(637mg)の乾燥アセトニトリル
(4.8ml)溶液とジイソプロピルエチルアミン
(0.74ml)を加え、室温で2時間撹拌した。溶剤
を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、酢酸エ
チル層を炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル:シクロヘキサン 3:1→酢酸エチル→酢酸エ
チル:メタノール 10:1で溶出される画分からと粉
末状の(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル−
(E)−エテニル]ピロリジン(1.04g)が得られ
た。
【0466】赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax
cm-1:1708,1665,1609,1521,
1437,1402,1346,1300. 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3 )δ
ppm:1.63−2.03(2H,m),2.08−
2.25(1H,m),2.40−2.50(1H,
m),3.07−4.02(7H,m),3.72(2
H,s),3.80(3H,s),4.20−4.34
(1H,m),4.37−4.45(1H,m),4.
98−5.30(4H,m),5.92−6.23(1
H,m),6.85(2H,d,J=8.6Hz),
7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2
H,d,J=8.7Hz),7.51(2H,d,J=
7.9Hz),8.13−8.24(2H,m). (5)(4)で得られた化合物(1.0g)をトリフル
オロ酢酸(5.21ml)とアニソール(1.0ml)
に溶解し、氷冷下、0−5℃でトリフルオロメタンスル
ホン酸(0.32ml)を加え、室温で40分撹拌し
た。溶剤を留去し、残渣をヘキサンを用いて2回洗浄
し、乾燥した。残渣に炭酸水素ナトリウム水を加えアル
カリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を
留去し、標記化合物(868mg)を得た。
【0467】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,C
DCl3 )δppm:1.73−2.08(3H,
m),2.14−2.22(1H,m),2.62−
2.68(1H,m),3.23−3.86(6H,
m),4.04−4.16(1H,m),4.21−
4.32(1H,m),4.46−4.50(1H,
m),4.96−5.26(4H,m),5.93−
6.30(1H,m),6.78−6.98(1H,
m),7.46−7.53(4H,m),8.18−
8.24(4H,m). 参考例14 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3R)−3−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン
−1−イルカルボニル−(E)−エテニル]ピロリジン 参考例13−(3)で得られた化合物及び(3R)−3
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロ
リジン塩酸塩を用いて参考例13−(4)及び(5)と
同様の方法で標記化合物を得る。
【0468】参考例15 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−[3
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ
プロパノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]ピロリジン (1) (3S)−3−[3−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)グアニジノプロパノイルアミノ]−1
−ピロリジンカルボン酸 tert−ブチルエステル 氷冷下、(3S)−3−(3−アミノプロパノイルアミ
ノ)−1−ピロリジンカルボン酸 tert−ブチルエ
ステル(1.42g)の乾燥N,N′−ジメチルホルム
アミド(10ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエ
チルアミン(961μl)と3、5−ジメチルピラゾ−
ル−1−カルボキサミジン・硝酸塩(1.11g)を加
え室温で一夜反応した。反応混合物をエ−テル(150
ml)に加え、析出した油状物を分離し、乾燥ジクロロ
メタン:乾燥テトラヒドロフラン=5:2(70ml)
に溶解し、氷冷下N−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)オキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボ
キシイミド(4.35g)の乾燥ジクロロメタン(35
ml)溶液を滴下した後、N,N−ジイソプロピルアミ
ン(1.90ml)を加え一夜反応した。反応混合物に
酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をメ
タノ−ル(50ml)に懸濁し、氷冷下1N−水酸化ナ
トリウム水溶液(6ml)を加え一夜撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−(酢酸エチル、酢酸エチル−メタノ−ル)で
分離して標記目的化合物を955mg得た。
【0469】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3315, 1737, 1658, 1606, 1543, 1523, 1494, 14
79, 1415. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.6
6-1.90 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, b), 2.32-2.50 (2H,
b), 3.08-3.25 (1H, b), 3.30-3.45 (2H, b),3.50-3.63
(3H, m), 4.30-4.46 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.54
(2H, d, J=8.6Hz), 8.20 (2H, d, J=8.6 Hz). (2) (3S)−3−[3−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)グアニジノプロパノイルアミノ]ピロ
リジン 2トリフルオロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(1.34g)の乾燥ジクロロ
メタン(10ml)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸
(4ml)を加え1時間撹拌した後、減圧濡縮した。残
留物をヘキサン−エ−テルより洗浄して、標記目的化合
物を得た。精製せずに次の反応に使用した。
【0470】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3305, 1754, 1673, 1612, 1555, 1527, 1435, 13
51, 1319. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, DMSO-d6)δ ppm:1.
72-1.90 (1H, m), 2.02-2.20 (1H, m), 2.40-2.57 (2H,
m), 2.90-3.07 (1H, m), 3.13-3.44 (3H, m),3.44-3.6
0 (2H, m), 4.20-4.37 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.69
(2H, d, J=8.7Hz), 8.27 (2H, d, J=8.7 Hz). (3) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−[(3S)−3−[3−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)グアニジノプロパノイルアミノ]
ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(1.31g)の乾燥アセトニトリル(20m
l)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ−ル(49
9mg)を加え室温で30分間撹拌した後、N,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(975μl)と(2)で得
られた化合物の乾燥アセトニトリル(25ml)溶液を
加え室温で一夜反応した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−(酢酸エチル−メタノ−ル)で精製
して、無色アモルファスの標記目的化合物を1.41g
得た。
【0471】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3316, 1707, 1651, 1608, 1521, 1440, 1405, 13
46, 1319, 1286. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, DMSO-d6)δ ppm:
1.68-2.52 (5H, m), 3.00-4.18 (13H, m), 3.79 (3H,
s), 4.28-4.52 (2H, m), 4.96-5.24 (4H, m), 6.70-6.8
0 (1H, b), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.92-7.17 (1H,
b), 7.24 (2H, d,J=8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz),
7.52 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17 (2H, d,J=8.7 Hz), 8.
22 (2H, d, J=8.7 Hz). (4) (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−
3−[3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グ
アニジノプロパノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]ピロリジン 氷冷下、(3)で得られた化合物(1.39g)のアニ
ソ−ル(1.87ml)混合物にトリフルオロ酢酸
(6.63ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸
(302μl)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮、残留物をエ−テル−ヘキサンで洗浄し
た後、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して無色アモ
ルファスの標記目的化合物を1.21g得た。
【0472】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3316, 1708, 1649, 1607, 1521, 1439, 1405, 13
73, 1346, 1285. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm:1.
60-2.40 (4H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.05-4.62 (12
H, m), 5.02-5.28 (4H, m), 7.47-7.68 (4H, m), 8.15-
8.28 (4H, m). 参考例16 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[3−[[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
アセチルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピ
ロリジン (1) 3−[[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)グアニジノ]アセチルアミノ]−1−ア
ゼチジンカルボン酸 tert−ブチルエステル 氷冷下、3−(アミノアセチルアミノ)−1−アゼチジ
ンカルボン酸 tert−ブチルエステル(785m
g)のテトラヒドロフラン(13ml)溶液に、[(4
−ニトロベンジルオキシ)カルボニルイミノ−ピラゾ−
ル−1−イルメチル]カルバミン酸 4−ニトロベンジ
ルエステル(1.42g)のテトラヒドロフラン(12
ml)溶液を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に
酢酸エチルを加え、水、硫酸水素カリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエ−テルで結晶
化、洗浄して、無色粉末結晶の標記目的化合物を1.9
4g得た。
【0473】融点 99-101℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 : 331
6, 1744, 1683, 1643, 162
6, 1610, 1549, 1524, 149
6. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDC
)δ ppm: 1.43 (9H, s), 3.73 (2H,dd, J=9.5,
5.1 Hz), 4.09 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.23 (2H, dd, J=
9.5, 7.8 Hz), 4.53-4.67 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.3
1 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.54 (4H, d, J=
8.2 Hz), 8.22 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.25 (2H, d, J=6.
6 Hz), 8.90 (1H, t. J=5.2 Hz), 11.65 (1H, s). (2)3−[[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)グアニジノ]アセチルアミノ]アゼチジン
・トリフルオロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(1.92g)の乾燥ジクロロ
メタン(10ml)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸
(5ml)を加え1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残
留物をヘキサン−エ−テルより洗浄、乾燥して、標記目
的化合物を2.78g得た。精製せずに次の反応に使
用。
【0474】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3316, 1756, 1679, 1609, 1599, 1526, 1441, 13
93, 1350. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, DMSO-d6)δ ppm:3.
82-4.20 (6H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 5.20 (2H, s),
5.39 (2H, s), 7.61 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.71(2H, d,
J=8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.27 (2H, d, J=
8.3 Hz). (3)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)
チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−[3−[[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)グアニジノ]アセチルアミノ]アゼチジン
−1−イルカルボニル]ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(1.43g)の乾燥アセトニトリル(22m
l)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ−ル(54
5mg)を加え室温で30分間撹拌した後、N,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(581μl)と(2)で得
られた化合物(2.78g)の乾燥アセトニトリル(2
3ml)溶液を加え室温で一夜反応した。反応混合物に
ジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、無色ア
モルファスの標記目的化合物を2.57g得た。
【0475】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3313, 1738, 1706, 1645, 1626, 1609, 1555, 15
22, 1438, 1405, 1378, 1347, 1320, 1291, 1250. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.8
9-2.07 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 3.00-3.17 (1H,
m), 3.23-3.38 (1H, m), 3.68-4.47 (13H, m),4.67-4.8
0 (1H, m), 5.04-5.33 (6H, m), 6.85 (2H, d, J=8.6 H
z), 7.18-7.30(2H, m), 7.39-7.58 (6H, m), 8.14-8.28
(6H, m), 8.91 (1H, t, J=5.0 Hz),11.66 (1H, s). (4) (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[3−
[[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]アセチルアミノ]アゼチジン−1−イ
ルカルボニル]ピロリジン 氷冷下、(3)で得られた化合物(2.53g)のアニ
ソ−ル(2.87ml)混合物にトリフルオロ酢酸(1
0.17ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸(4
63μl)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物
を減圧濃縮、残留物をエ−テル−ヘキサンで洗浄した
後、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して無色アモル
ファスの標記目的化合物を2.16g得た。
【0476】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3315, 1737, 1707, 1645, 1626, 1609, 1554, 15
22, 1496, 1434, 1405, 1377, 1347, 1321, 1291. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.90
-2.08 (2H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 3.20-3.48 (2H,
m), 3.75-4.82 (9H, m), 5.03-5.37 (6H, m), 7.43-7.5
8 (6H, m), 8.15-8.29 (6H, m), 8.91 (1H, t, J=5.0 H
z), 11.66 (1H,s) . 参考例17 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[3−[3−[2,3
−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジ
ノ]プロパノイルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボ
ニル]ピロリジン (1) 3−[3−[2,3−ジ(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)グアニジノ]プロパノイルアミノ]
−1−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチルエステ
ル 氷冷下、3−(3−アミノプロピオニルアミノ)−1−
アゼチジンカルボン酸tert−ブチルエステル(54
5mg)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、
[(4−ニトロベンジルオキシ)カルボニルイミノ−ピ
ラゾ−ル−1−イルメチル]カルバミン酸 4−ニトロ
ベンジルエステル(953mg)のテトラヒドロフラン
(15ml)溶液を加え室温で2時間撹拌した。反応混
合物に酢酸エチルを加え、水、硫酸水素カリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−(酢酸エチル)より分離して無色アモルフ
ァスの標記目的化合物を1.28g得た。
【0477】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3333, 1739, 1701, 1645, 1609, 1567, 1523, 14
96, 1478, 1414, 1379, 1368, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz , CDCl3 )δ ppm:
1.42 (9H, s), 2.52 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.68-3.81 (4
H, m), 4.23 (2H, dd, J=9.3, 7.8 Hz), 4.57-4.73 (1
H, m), 5.22 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=
6.6 Hz), 7.48-7.58 (4H, m), 8.17-8.27 (4H, m), 8.9
2 (1H, t. J=5.9 Hz), 11.72 (1H, s). (2) 3−[3−[2,3−ジ(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)グアニジノ]プロパノイルアミノ]
アゼチジン・トリフルオロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(1.25g)の乾燥ジクロロ
メタン(6ml)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(3
ml)を加え1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物
をヘキサン−エ−テルより洗浄、乾燥して、標記目的化
合物を1.86g得た。精製せずに次の反応に使用。
【0478】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3216, 1755, 1678, 1609, 1525, 1456, 1412, 13
81, 1350, 1322, 1205, 1145. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ p
pm:2.42 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.56 (2H, t, J=6.4 H
z), 3.93 (2H, dd, J=11.2, 7.8 Hz), 4.08 (2H,dd, J=
11.2, 8.3 Hz), 4.50-4.67 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.
35 (2H, s), 7.63 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J
=8.5 Hz), 8.24 (2H, d, J=6.8 Hz), 8.27 (2H, d, J=
6.8 Hz). (3) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−[[3−[3−[2,3−ジ(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)グアニジノ]プロパノイルア
ミノ]アゼチジン−1−イル]カルボニル]ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(909mg)の乾燥アセトニトリル(13m
l)溶液にN,N,−カルボニルジイミダゾ−ル(34
6mg)を加え室温で30分間撹拌した後、N,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(338μl)と(2)で得
られた化合物(1.68g)の乾燥アセトニトリル(1
5ml)溶液を加え室温で一夜反応した。反応混合物に
ジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル−
メタノ−ル)で分離して、無色アモルファスの標記目的
化合物を1.88g得た。
【0479】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3330, 1737, 1709, 1644, 1609, 1567, 1522, 14
32, 1406, 1379, 1346, 1320, 1252. 核磁気共鳴スペクトル(270 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.8
5-2.08 (1H, m), 2.28-2.58 (3H, m), 3.00-3.17 (1H,
m), 3.23-3.37 (1H, m), 3.62-4.01 (10H, m),4.07-4.2
8 (2H, m), 4.32-4.46 (1H, m), 4.60-4.83 (1H, m),
5.06-5.32 (6H,m), 6.85 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18-7.3
2 (2H, m), 7.38-7.60 (6H, m), 8.16-8.28 (6H, m),
8.80-8.92 (1H, m), 11.72 (1H, s). (4) (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[[3−[3
−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]プロパノイルアミノ]アゼチジン−1
−イル]カルボニル]ピロリジン 氷冷下、(3)で得られた化合物(1.88g)のアニ
ソ−ル(2.1ml)混合物にトリフルオロ酢酸(7.
45ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸(339
μl)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減
圧濃縮、残留物をエ−テル−ヘキサンで洗浄した後、酢
酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して無色アモルファス
の標記目的化合物を1.50g得た。
【0480】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 : 3331, 1736, 1709, 1644, 1608, 1567, 1522, 14
96, 1432, 1406, 1378, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.90
-2.10 (2H, m), 2.45-2.74 (3H, m), 3.20-3.47 (2H,
m), 3.67-4.85 (9H, m), 5.05-5.42 (6H, m), 7.43-7.6
2 (6H, m), 8.15-8.30 (6H, m), 8.80-9.00 (1H, m), 1
1.73 (1H, s) . 参考例18 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[3−ヒドロキ
シ−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミ
ノブタノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン (1) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[3−
ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノブタノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−4−(4−メトキシベンジル)チオ−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(2.87g)の乾燥テトラヒドロフラン(30
ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール
(1.25g)を加え、30℃にて1時間撹拌した後、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.68ml)
と(3S)−3−[3−ヒドロキシ−4−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノブタノイルアミノ]
ピロリジン トリフルオロ酢酸塩(3.19g)の乾燥
テトラヒドロフラン(30ml)溶液を加え、室温にて
一夜放置した。反応溶液を減圧濃縮し、残査に酢酸エチ
ルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン − 酢
酸エチル − メタノール)で精製し、アモルファス状
の標記目的化合物を3.81g得た。
【0481】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3316, 1709, 1647, 1609, 1520,1440, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm : 1.47
-2.72 (8H, m), 2.95-3.58 (6H, m), 3.60-4.18 (4H,
m), 3.76 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.20-4.62 (2H, m),
4.97-5.28 (4H, m), 5.35-5.60 (1H, m), 6.80-7.02
(2H, m), 7.17-7.35 (2H, m), 7.41-7.60 (4H, m), 8.1
3-8.33 (4H, m). (2) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[3−
ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノブタノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン (1)で得られた化合物(2.38g)とアニソール
(3.30ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(11.60ml)及びトリフルオロメタンスルフ
ォン酸(0.53ml)を滴下し、室温で1時間撹拌し
た。反応混合物を1,2−ジクロロエタンで希釈し減圧
濃縮した後、残留物をヘキサン及びジエチルエーテルの
順にデカンテーションにより洗浄した。残留物に酢酸エ
チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌してか
ら有機層を分離し、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、アモル
ファス状の標記目的化合物を2.01g得た。
【0482】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3319, 1710, 1647, 1608, 1521,1440, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 1.84
-2.36 (7H, m), 2.54-2.77 (1H, m), 3.12-3.59 (6H,
m), 3.62-4.15 (4H, m), 4.24-4.50 (3H, m), 5.00-5.3
8 (4H, m), 5.46-5.60 (1H, m), 7.45-7.52 (4H, m),
8.16-8.23 (4H, m). 参考例19 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[4−[2,3
−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジ
ノ]−3−ヒドロキシブタノイルアミノ]ピロリジン−
1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[4−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−2−ヒドロキシブタノイルアミノ]ピロ
リジン−1−イルカルボニル]−4−(4−メトキシベ
ンジル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(1.62g)の乾燥テトラヒドロフラン(30
ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール
(0.71g)を加え、室温で一時間撹拌した後、N,
N−ジイソプピルエチルアミン(0.95ml)及び
(3S)−3−[[3−ジ(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)グアニジノ−2−ヒドロキシプロピル]カ
ルボニルアミノ]ピロリジン トリフルオロ酢酸塩
(1.62g)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)
溶液を加え、室温にて一夜放置した。反応溶液を減圧濃
縮し、残査に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル−メタノール)で精製し、アモルファス状の標
記目的化合物を2.70g得た。
【0483】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3338, 1709, 1645, 1609,1570,1522, 1440, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm : 1.52
-2.55 (8H, m), 2.98-3.21 (1H, m), 3.23-4.05 (9H,
m), 3.76 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.19-4.62 (2H, m),
4.98-5.36 (6H, m), 6.80-6.97 (2H, m), 7.17-7.38
(2H, m), 7.40-7.59 (6H, m), 8.13-8.28 (6H, m), 8.6
6-8.78 (1H, m), 11.72 (1H, s). (2) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[4−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−2−ヒドロキシブタノイルアミノ]ピロ
リジン−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)で得られた化合物(2.65g)とアニソ−ル
(2.83ml)の混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢
酸(10ml)とトリフルオロメタンスルフォン酸
(0.46ml)滴下し、室温で1時間撹拌した。反応
混合物を1,2−ジクロロエタンで希釈し減圧濃縮した
後、残留物をヘキサン及びジエチルエーテルの順にデカ
ンテーションにより洗浄した。残留物に酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌してから有機層
を分離し、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、アモルファス状
の標記目的化合物を2.34g得た。
【0484】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3337, 1735, 1709, 1645, 1609,1522, 1440, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 1.63
-2.22 (7H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.63-2.70 (1H,
m), 3.19-3.71 (7H, m), 3.73-4.15 (2H, m), 4.38-4.5
1 (2H, m), 4.98-5.35 (6H, m), 7.43-7.55 (6H, m),
8.17-8.26 (6H, m), 8.70-8.72 (1H, m), 11.73 (1H,
s). 参考例20 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(3S,4
S)−3−ヒドロキシ−6−メチル−4−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノヘプタノイルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メルカプ
ト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン (1) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(3
S,4S)−3−ヒドロキシ−6−メチル−4−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノヘプタノイル
アミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−(4
−メトキシベンジル)チオ−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(2.82g)の乾燥テトラヒドロフラン(50
ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール
(1.23g)を加え、室温で30分間撹拌した後、
(3S)−3−[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−6
−メチル−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノヘプタノイルアミノ]ピロリジン(2.67
g)の乾燥テトラヒドロフラン(50ml)溶液を加
え、反応混合物を参考例18−(1)の方法で、粉末状
の標記目的化合物を3.12g得た。
【0485】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3317, 1710, 1645, 1609, 1522,1440, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm : 0.81
-1.08 (6H, m), 1.18-1.50 (1H, m), 1.51-2.60 (10H,
m), 2.98-4.10 (10H, m), 3.78 (2H, s), 3.81(3H, s),
4.27-4.62 (2H, m), 4.80-5.36 (4H, m), 6.77-7.03
(2H, m), 7.11-7.33 (2H, m), 736-7.57 (4H, m), 8.08
-8.30 (4H, m). (2) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(3
S,4S)−3−ヒドロキシ−6−メチル−4−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノヘプタノイル
アミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メル
カプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン (1)で得られた化合物(3.10g)とアニソール
(3.90ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(13.90ml)とトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(0.64ml)を滴下した後、参考例18−
(2)の方法で、アモルファス状の標記目的化合物を
2.66g得た。
【0486】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3311, 1710, 1645, 1607, 1522,1440, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 0.84
-0.95 (6H, m), 1.24-1.38 (1H, m), 1.57-1.68 (2H,
m), 1.83-2.72 (8H, m), 3.21-3.72 (5H, m), 3.78-4.1
5 (6H, m), 4.41-4.52 (2H, m), 4.88-5.30 (4H, m),
7.41-7.52 (4H, m), 8.14-8.23 (4H, m). 参考例21 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(3S,4
S)−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−4−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノペンタノイ
ルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メ
ルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (1) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(3
S,4S)−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−4
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノペン
タノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−
4−(4−メトキシベンジル)チオ−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(2S,4S)
−4−(4−メトキシベンジル)チオ−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−L−プロリン(1.4
7g)の乾燥テトラヒドロフラン(30ml)溶液に
N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.59g)を
加え、30℃にて1時間撹拌した後、(3S)−3−
[(3S,4S)−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキ
シ−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミ
ノペンタノイルアミノ]ピロリジン(1.38g)の乾
燥テトラヒドロフラン(30ml)溶液を加えた後、参
考例18−(1)の方法で、アモルファス状の標記目的
化合物を2.43g得た。
【0487】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1 :
3310, 1710, 1644, 1609, 1522, 1444 , 1346. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm : 0.77
-0.99 (2H, m), 1.07-1.43 (6H, m), 1.50-1.90 (7H,
m), 2.04-2.50 (6H, m), 3.02-4.02 (8H, m), 3.77 (2
H, s), 3.79 (3H, s), 4.32-4.51 (2H, m), 4.85-5.36
(5H, m), 6.85-7.30 (5H, m), 740-7.52 (4H, m), 8.13
-8.24 (4H, m). (2) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(3
S,4S)−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−4
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノペン
タノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−
4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン (1)で得られた化合物(2.30g)とアニソール
(2.80ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(9.90ml)とトリフルオロメタンスルフォン
酸(0.47ml)を滴下した後、参考例18−(2)
の方法で、アモルファス状の標記目的化合物を2.02
g得た。
【0488】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3312, 1710, 1644, 1608, 1522,1445, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 0.77
-1.00 (2H, m), 1.07-1.43 (6H, m), 1.51-1.97 (8H,
m), 2.11-2.72 (5H, m), 3.20-4.23 (10H, m),4.39-4.5
2 (2H, m), 4.87-5.39 (5H, m), 7.42-7.52 (4H, m),
8.14-8.24 (4H,m). 参考例22 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(3R,4
S)−3−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)アミノ−5−フェニルペンタノイルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メルカプ
ト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン (1) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(3
R,4S)−3−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)アミノ−5−フェニルペンタノイ
ルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−
(4−メトキシベンジル)チオ−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(2.23g)の乾燥テトラヒドロフラン(50
ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール
(0.97g)を加え、30℃にて30分間撹拌した
後、(3S)−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ
−4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ
−5−フェニルペンタノイルアミノ]ピロリジン(2.
28g)の乾燥テトラヒドロフラン(50ml)溶液を
加えた後、参考例18−(1)の方法で、粉末状の標記
目的化合物を2.14g得た。
【0489】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3314, 1700, 1645, 1609, 1522,1441, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm : 1.55
-2.58 (7H, m), 2.79-3.57 (7H, m), 3.60-4.10 (4H,
m), 3.75 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.22-4.63 (3H, m),
4.88-5.37 (5H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 708-7.65 (1
1H, m), 8.10-8.36 (4H, m). (2) (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(3
R,4S)−3−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)アミノ−5−フェニルペンタノイ
ルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メ
ルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (1)で得られた化合物(2.10g)とアニソール
(2.57ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(9.10ml)とトリフルオロメタンスルフォン
酸(0.42ml)を滴下した後、参考例18−(2)
の方法で、粉末状の標記目的化合物を1.95g得た。
【0490】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm
-1 : 3312, 1699, 1655, 1644, 1607, 1522, 1441, 134
6. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δppm : 1.
62-1.86 (2H, m), 190-2.38 (3H, m), 2.45-2.86 (2H,
m), 2.98-3.98 (14H, m), 4.16-4.60 (2H, m),4.87-5.2
5 (4H, m), 7.09-7.65 (9H, m), 8.07-8.25 (4H, m). 参考例23 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−
[[4−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グ
アニジノメチルシクロヘキシル]カルボニルアミノ]ピ
ロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン (1) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−[(3S)−3−[[4−ジ(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)グアニジノメチルシクロヘキ
シル]カルボニルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボ
ニル]ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(0.98g)の乾燥アセトニトリル(10m
l)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(0.
39g)を加え、室温にて30分間撹拌した後、N,N
−ジイソプロピルエチルアミン(0.96ml)及び
(3S)−3−[[4−ジ(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)グアニジノメチルシクロヘキシル]カルボ
ニルアミノ]ピロリジン 2トリフルオロ酢酸塩(1.
90g)の乾燥アセトニトリル(15ml)溶液を加え
た後、参考例18−(1)の方法で、アモルファス状の
標記目的化合物を2.10g得た。
【0491】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3389, 2933, 1717, 1656, 1608,1522, 1440, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm : 0.70
-1.06 (2H, m), 1.08-2.25 (12H, m), 2.36-2.57 (1H,
m), 3.82-4.07 (9H, m), 3.77 (2H, s), 3.80(3H, s),
4.30-4.58 (2H, m), 4.88-5.43 (6H, m), 6.81-6.95 (2
H, m), 720-7.32 (2H, m), 7.38-7.66 (6H, m), 8.12-
8.39 (6H, m), 9.22-9.60 (2H, m). (2) (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−
3−[[4−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノメチルシクロヘキシル]カルボニルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン (1)で得られた化合物(2.09g)とアニソール
(2.07ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(7.34ml)とトリフルオロメタンスルフォン
酸(0.34ml)を滴下した後、参考例18−(2)
の方法で、アモルファス状の標記目的化合物を1.78
g得た。
【0492】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3392, 2933, 1717, 1647, 1608,1522, 1441, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 0.87
-0.99 (2H, m), 1.34-1.44 (2H, m), 1.62-2.23 (9H,
m), 2.63-2.73 (1H, m), 3.15-3.64 (4H, m), 3.68-4.2
0 (7H, m), 4.41-4.55 (2H, m), 4.95-5.51 (6H, m),
7.43-7.57 (6H, m), 8.15-8.29 (6H, m), 9.29-9.50 (2
H,m). 参考例24 (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3−
[[4−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グ
アニジノベンゾイル]アミノ]ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]ピロリジン (1) (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−[(3S)−3−[[4−ジ(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)グアニジノベンゾイル]アミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(0.62g)、4−ジメチルアミノピリジン
(0.42g)と(3S)−3−[[4−ジ(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)グアニジノベンゾイル]
アミノ]ピロリジン 塩酸塩(0.75g)の乾燥N,
N−ジメチルホルムアミド(35ml)溶液に1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド 塩酸塩(0.32g)と1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(0.22g)を加え、0℃で一夜放置した。
反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル−メタノール)で精製し、アモルファス状の標
記目的化合物を0.77g得た。
【0493】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3396, 1729, 1713, 1655, 1609,1522, 1439, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) ppm: 1.53-2.
62 (7H, m), 3.00-4.25 (11H, m), 4.36-4.52 (1H, m),
4.62-5.43 (6H, m), 6.75-7.00 (2H, m), 708-7.60 (1
0H, m), 7.62-8.36 (8H, m), 9.12-9.70 (2H, m). (2) (2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−
3−[[4−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノベンゾイル]アミノ]ピロリジン−1−
イルカルボニル]ピロリジン (1)で得られた化合物(1.05g)とアニソール
(1.11ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(3.90ml)とトリフルオロメタンスルフォン
酸(0.18ml)を滴下した後、参考例18−(2)
の方法で、黄色粉末状の標記目的化合物を0.91g得
た。
【0494】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3330, 1762, 1703, 1667, 1609,1586, 1524. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 1.89
-2.81 (4H, m), 3.27-4.11 (7H, m), 4.40-4.70 (2H,
m), 5.05-5.40 (6H, m), 7.27-7.66 (10H, m),7.92-8.2
9 (8H, m), 9.65-10.00 (2H, m). 参考例25 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(2S)−2
−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(3S)−3−[(2S)−2−[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
−2−メチルアセチルアミノ]−1−ピロリジンカルボ
ン酸 tert−ブチルエステル (3S)−3−[(2S)−2−アミノ−2−メチルア
セチルアミノ]−1−ピロリジンカルボン酸 tert
−ブチルエステル(713mg)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(15ml)溶液に、氷冷下、[(4−ニトロベン
ジルオキシ)カルボニルイミノ−ピラゾール−1−イル
メチル]カルバミン酸 4−ニトロベンジルエステル
(1.18g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液
を加え、参考例16−(1)と同様の方法で、アモルフ
ァス状の標記目的化合物(1.62g)を得た。
【0495】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3)
δppm: 1.38-1.50 (12H, m), 1.60-1.87 (1H, m), 2.02
-2.20 (1H, m), 3.12-3.30 (1H, b), 3.30-3.50 (2H,
b),3.53-3.65 (1H, m), 4.33-4.46 (1H, m), 4.48-4.63
(1H, m), 5.21 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.50-6.75 (1
H, b), 7.48-7.61 (4H, m), 8.18-8.29 (4H, m), 8.73
(1H, d, J=6.6 Hz), 11.67 (1H, s). (2)(3S)−3−[(2S)−2−[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
−2−メチルアセチルアミノ]ピロリジン トリフルオ
ロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(1.59g)の乾燥ジクロロ
メタン(6ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(3ml)を滴下し、参考例16−(2)と同様の方法
で、標記目的化合物を得、単離せずに次の反応に使用し
た。
【0496】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1:1750, 1673, 1623, 1611, 1557, 1525, 1433, 141
6, 1381. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.47
(3H, d, J=6.9 Hz), 2.03-2.43 (2H, m), 3.18-3.60 (4
H, m), 4.52-4.72 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.33 (2H,
s) , 7.53 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=7.3 H
z), 8.16-8.34 (5H, m), 8.93-9.10 (1H, b), 9.40-9.5
8 (1H, b). (3)(2S,4S)−2−[(3S)−3−[(2
S)−2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]
ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−(4−メトキ
シベンジル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(1.13g)の乾燥アセトニトリル(10m
l)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(43
0mg)を加え、室温で1時間撹拌した後、N,N−ジ
イソプピルエチルアミン(0.42ml)及び、(2)
で得られた化合物(2.26g)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(15ml)溶液を加え、参考例16−(3)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(2.0
6g)を得た。
【0497】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3324, 1737, 1709, 1645, 1623,1610, 1547, 152
2, 1436. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.36
(3H, d, J=7.0 Hz), 1.65-2.18 (2H, m), 2.32-2.50 (1
H, m), 3.00-3.21 (1H, m), 3.26-3.55 (3H, m), 3.65-
4.04 (3H, m), 4.04-4.25 (3H, m), 4.98-5.34 (8H,
m), 6.82-6.90 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.17-7.3
0 (2H, m), 7.37-7.58 (6H, m), 8.08-8.28 (6H, m),
9.00 (1H, d, J=6.8 Hz), 11.64 (1H, s). (4)(2S,4S)−2−[(3S)−3−[(2
S)−2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]
ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン (3)で得られた化合物(2.01g)とアニソール
(2.21ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(7.85ml)及びトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(358μl)を滴下し、参考例16−(4)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.7
1g)を得た。
【0498】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3320, 1737, 1710, 1644, 1624,1609, 1547, 152
2. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.37
(3H, d, J=6.8 Hz), 1.65-1.98 (2H, m), 2.00-2.20 (2
H, m), 2.56-2.75 (2H, m), 3.17-3.59 (4H, m), 3.65-
4.20 (3H, m), 4.35-4.65 (3H, m), 5.00-5.37 (6H,
m), 7.00-7.13 (1H, m), 7.37-7.60 (6H, m), 8.10-8.3
0 (6H, m), 8.99 (1H, d, J=6.7 Hz), 11.64 (1H, s). 参考例26 (2S,4S)−2−[3−[(2S)−2−[2,3
−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジ
ノ]−2−メチルアセチルアミノ]アゼチジン−1−イ
ルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)3−[(2S)−2−[2,3−ジ(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]−2−メチル
アセチルアミノ]−1−アゼチジンカルボン酸tert
−ブチルエステル 3−[(2S)−2−アミノ−2−メチルアセチルアミ
ノ]−1−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチルエ
ステル(557mg)の乾燥テトラヒドロフラン(10
ml)溶液に、氷冷下、[(4−ニトロベンジルオキ
シ)カルボニルイミノ−ピラゾール−1−イルメチル]
カルバミン酸 4−ニトロベンジルエステル(974m
g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加え、参
考例16−(1)と同様の方法で、アモルファス状の標
記目的化合物(1.32g)を得た。
【0499】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3)
δppm: 1.43 (9H, s), 1.45 (3H, d, J=7.0 Hz), 3.65-
3.78 (2H, m), 4.12-4.30 (2H, m), 4.50-4.66 (2H,
m), 5.19, 5.24 (each 1H, d, J=13.5 Hz), 5.29 (2H,
s), 7.10 (1H, d, J=7.1 Hz),7.54 (4H, d, J=8.4 Hz),
8.19-8.28 (4H, m), 8.69 (1H, d, J=6.6 Hz), 11.64
(1H, s). (2)3−[(2S)−2−[2,3−ジ(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]−2−メチル
アセチルアミノ]アゼチジン トリフルオロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(1.27g)の乾燥ジクロロ
メタン(6ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(3ml)を滴下し、参考例16−(2)と同様の方法
で、標記目的化合物を得、単離せずに次の反応に使用し
た。
【0500】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3212, 1752, 1674, 1622, 1611,1559, 1525, 143
4. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.3
4 (3H, d, J=6.9 Hz),3.84-4.22 (4H, m), 4.48-4.68
(2H, m), 5.18, 5.24 (each 1H, d, J=13.9 Hz), 5.38,
(2H, s), 7.62 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J=
8.7 Hz), 8.24 (2H, d, J=5.5 Hz), 8.27 (2H, d, J=5.
5 Hz), 8.65-8.87 (2H, b), 8.93 (1H, d, J=6.7 Hz). (3)(2S,4S)−2−[3−[(2S)−2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]アゼチジン
−1−イルカルボニル]−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(924mg)の乾燥アセトニトリル(15m
l)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(35
2mg)を加え、室温にて1時間撹拌した後、N,N−
ジイソプピルエチルアミン(343μl)及び、(2)
で得られた化合物(1.76g)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(15ml)溶液を加え、参考例16−(3)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.6
4g)を得た。
【0501】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3319, 1737, 1708, 1644, 1623,1610, 1522, 143
4. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.44
(3H, d, J=6.9 Hz), 1.85-2.03 (1H, m), 2.30-2.50 (1
H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.23-3.37 (1H, m), 3.66-
4.75 (13H, m), 4.98-5.36 (6H, m), 6.85 (2H, d, J=
8.6 Hz), 7.28-7.58 (9H, m), 8.63-8.80 (6H, m), 8.7
7 (1H, d, J=6.7 Hz), 11.66 (1H, s). (4)(2S,4S)−2−[3−[(2S)−2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]アゼチジン
−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (3)で得られた化合物(1.62g)とアニソール
(1.81ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(6.42ml)及びトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(292μl)を滴下し、参考例16−(4)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.3
5g)を得た。
【0502】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3321, 1737, 1708, 1645, 1623,1548, 1522. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.45
(3H, d, J=7.0 Hz), 1.88-2.10 (2H, m), 2.46-2.73 (1
H, m), 3.18-3.50 (2H, m), 3.75-4.81 (8H, m), 5.02-
5.40 (6H, m), 7.39 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43-7.60 (6
H, m), 8.10-8.30 (6H, m), 8.77 (1H, d, J=6.8 Hz),
11.66 (1H, s). 参考例27 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(2R)−2
−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(3S)−3−[(2R)−2−[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
−2−メチルアセチルアミノ]−1−ピロリジンカルボ
ン酸 tert−ブチルエステル (3S)−3−[(2R)−2−アミノ−2−メチルア
セチルアミノ]−1−ピロリジンカルボン酸 tert
−ブチルエステル(448mg)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(20ml)溶液に、氷冷下、[(4−ニトロベン
ジルオキシ)カルボニルイミノ−ピラゾール−1−イル
メチル]カルバミン酸 4−ニトロベンジルエステル
(776mg)を加え、参考例16−(1)と同様の方
法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.096
g)を得た。
【0503】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3316, 1739, 1693, 1645, 1623,1548, 1524. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm:
1.45 (12H, s), 1.73−1.88
(1H, m), 2.07−2.21 (1H,
m), 3.05−3.25 (1H, b), 3.
32−3.50 (2H, b), 3.55−3.6
6 (1H, m), 4.36−4.47 (1H,
m), 4.52−4.64 (1H, m),
6.70 (1H, d, J=7.2 Hz),
7.55 (4H, d, J=8.8 Hz),
8.22 (2H, d, J=7.3 Hz),
8.25 (2H, d, J=7.3 Hz),
8.72 (1H, d, J=5.6 Hz), 1
1.65 (1H, s). (2)(3S)−3−[(2R)−2−[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
−2−メチルアセチルアミノ]ピロリジン トリフルオ
ロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(1.087g)の乾燥ジクロ
ロメタン(5ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(2ml)を滴下し、参考例16−(2)と同様の方法
で、標記目的化合物を得、単離せずに次の反応に使用し
た。
【0504】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax
cm-1: 3290, 1739, 1674, 1645, 1625,1555, 1524. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3 + D2O) δppm:
1.44 (3H, d, J=6.8Hz), 1.88-2.39 (2H, m), 3.20-3.
55 (4H, m), 4.47-4.68 (2H, m), 5.13-5.33(4H, m),
7.25 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 8.
18 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.8 Hz). (3)(2S,4S)−2−[(3S)−3−[(2
R)−2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]
ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−(4−メトキ
シベンジル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(737mg)の乾燥アセトニトリル(20m
l)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(28
1mg)を加え、室温にて1時間撹拌した後、N,N−
ジイソプピルエチルアミン(0.75ml)及び、
(2)で得られた化合物(1.157g)の乾燥テトラ
ヒドロフラン(10ml)溶液を加え、参考例16−
(3)と同様の方法で、アモルファス状の標記目的化合
物(1.394g)を得た。
【0505】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3326, 1737, 1709, 1645, 1623,1610, 1522. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.40
(3H, d, J=6.9 Hz), 1.93-2.20 (2H, m), 2.30-2.46 (1
H, m), 2.94-3.55 (5H, m), 3.60-3.90 (8H, m), 4.20-
4.60 (3H, m), 4.92-5.33 (6H, m), 6.77-6.90 (2H,
m), 7.15-7.60 (8H, m), 8.07-8.28 (6H, m). (4)(2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−2−[(3S)−3
−[(2R)−2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)グアニジノ]−2−メチルアセチル
アミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン (3)で得られた化合物(1.381g)とアニソール
(1.5ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢
酸(4.9ml)及びトリフルオロメタンスルフォン酸
(0.27ml)を滴下し、参考例16−(4)と同様
の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.21
6g)を得た。
【0506】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3321, 1736, 1710, 1645, 1624,1609, 1547, 152
2. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.36-
1.48 (3H, m), 1.83-2.27 (2H, m), 2.57-2.72 (1H,
m), 3.10-3.57 (5H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 4.00-4.1
7 (1H, m), 4.30-4.62 (3H, m), 4.98-5.33 (6H, m),
7.38-7.60 (6H, m), 8.10-8.28 (6H, m). 参考例28 (2S,4S)−2−[3−[(2R)−2−[2,3
−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジ
ノ]−2−メチルアセチルアミノ]アゼチジン−1−イ
ルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)3−[(2R)−2−[2,3−ジ(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]−2−メチル
アセチルアミノ]−1−アゼチジンカルボン酸tert
−ブチルエステル 3−[(2R)−2−アミノ−2−メチルアセチルアミ
ノ]−1−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチルエ
ステル(443mg)の乾燥テトラヒドロフラン(20
ml)溶液に、氷冷下、[(4−ニトロベンジルオキ
シ)カルボニルイミノ−ピラゾール−1−イルメチル]
カルバミン酸 4−ニトロベンジルエステル(820m
g)を加え、参考例16−(1)と同様の方法で、アモ
ルファス状の標記目的化合物(0.860g)を得た。
【0507】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3)
δppm: 1.30-1.50 (12H, m), 3.67-3.78 (2H, m), 4.
18-4.30 (2H, m), 4.50-4.67 (2H, m), 5.19, 5.25 (ea
ch 1H, d, J=13.5 Hz), 5.29 (2H, s), 7.08 (1H, d, J
=7.3 Hz), 7.54 (4H, d, J=8.6 Hz), 8.23 (2H, d, J=
5.4 Hz), 8.26 (2H, d, J=5.4 Hz), 8.69 (1H, d, J=7.
1 Hz), 11.64 (1H, s). (2)3−[(2S)−2−[2,3−ジ(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]−2−メチル
アセチルアミノ]アゼチジン トリフルオロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(846mg)の乾燥ジクロロ
メタン(10ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(3ml)を滴下し、参考例16−(2)と同様の方法
で、標記目的化合物を得、単離せずに次の反応に使用し
た。赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νmax c
m-1: 3213, 1758, 1677, 1610, 1600, 1560, 1526. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.3
3 (3H, d, J=6.9 Hz),3.70-4.80 (6H, m), 5.20 (2H,
s), 5.38 (2H, s), 7.62 (2H, d, J=8.7 Hz),7.70 (2H,
d, J=8.7 Hz), 8.20-8.31 (4H, m), 8.60-8.85 (2H,
b), 8.92 (1H,d, J=6.6 Hz). (3)(2S,4S)−2−[3−[(2S)−2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]アゼチジン
−1−イルカルボニル]−4−(4−メトキシベンジ
ル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(585mg)の乾燥アセトニトリル(10m
l)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(22
3mg)を加え、室温にて1時間撹拌した後、N,N−
ジイソプピルエチルアミン(0.57ml)及び、
(2)で得られた化合物(1.26g)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(10ml)溶液を加え、参考例16−
(3)と同様の方法で、アモルファス状の標記目的化合
物(1.047g)を得た。
【0508】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3322, 1736, 1708, 1645, 1623,1610, 1522, 143
6, 1406. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.44
(3H, d, J=6.9 Hz), 1.90-2.10 (1H, m), 2.26-2.42 (1
H, m), 2.95-3.17 (1H, m), 3.22-3.40 (1H, m), 3.63-
4.80 (11H, m), 4.95-5.38 (8H, m), 6.86 (2H, d, J=
8.7 Hz), 7.15-7.63 (8H, m), 7.55 (1H, d, J=7.8 H
z), 8.10-8.35 (6H, m), 8.72 (1H, d, J=6.8 Hz), 11.
65 (1H, s). (4)(2S,4S)−2−[3−[(2S)−2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−2−メチルアセチルアミノ]アゼチジン
−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (3)で得られた化合物(1.032g)とアニソール
(1.2ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢
酸(3.7ml)及びトリフルオロメタンスルフォン酸
(0.2ml)を滴下し、参考例16−(4)と同様の
方法で、アモルファス状の標記目的化合物(902m
g)を得た。
【0509】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3323, 1736, 1709, 1645, 1623,1522, 1496, 143
4. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.45
(3H, d, J=7.1 Hz), 1.88-2.17 (1H, m), 2.46-2.68 (1
H, m), 3.10-3.60 (2H, m), 3.70-4.85 (8H, m), 5.00-
5.47 (6H, m), 7.34-7.63 (6H, m), 7.76 (1H, d, J=8.
8 Hz), 8.10-8.40 (6H, m), 8.72 (1H, d, J=6.4 Hz),
11.65 (1H, s). 参考例29 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[2−[1−メ
チル−2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]アセチルアミノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(3S)−3−[2−[1−メチル−2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
アセチルアミノ]−1−ピロリジンカルボン酸tert
−ブチルエステル (3S)−3−[2−メチルアミノアセチルアミノ]−
1−ピロリジンカルボン酸 tert−ブチルエステル
(669mg)の乾燥テトラヒドロフラン(15ml)
溶液に、氷冷下、[(4−ニトロベンジルオキシ)カル
ボニルイミノ−ピラゾール−1−イルメチル]カルバミ
ン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.11g)を加
え、参考例16−(1)と同様の方法で、アモルファス
状の標記目的化合物(1.50g)を得た。
【0510】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3305, 1759, 1691, 1609, 1523,1453, 1406, 136
7. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.45
(9H, s), 1.70-1.88 (1H, m), 2.02-2.33 (1H, m), 3.0
9 (3H, s), 3.15-3.28 (1H, m), 3.32-3.50 (2H, m),
3.53-3.70 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.37-4.50 (1H,
m), 5.27 (4H, s),7.30-7.47 (1H, b), 7.56 (4H, d, J
=8.6 Hz), 8.24 (4H, d, J=8.6 Hz). (2)(3S)−3−[2−[1−メチル−2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
アセチルアミノ]ピロリジン トリフルオロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(1.48g)の乾燥ジクロロ
メタン(8ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(4ml)を滴下し、参考例16−(2)と同様の方法
で、標記目的化合物を得、単離せずに次の反応に使用し
た。
【0511】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3212, 1777, 1672, 1609, 1524,1454, 1436. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.7
7-1.95 (1H, m), 2.05-2.23 (1H, m), 2.93-3.50 (7H,
m), 4.05, 4.12 (each 1H, d, J=16.5 Hz), 4.23-4.40
(1H, m), 5.16 (4H, s), 7.59 (4H, d, J=9.2 Hz), 8.1
7 (4H, d, J=9.2 Hz), 8.38 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.70-
9.00 (2H, b). (3)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)
チオ−2−[(3S)−3−[2−[1−メチル−2,
3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニ
ジノ]アセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(1.05g)の乾燥アセトニトリル(10m
l)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(40
1mg)を加え、室温にて1時間撹拌した後、N,N−
ジイソプピルエチルアミン(392μl)及び、(2)
で得られた化合物(2.02g)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(15ml)溶液を加え、参考例16−(3)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.6
9g)を得た。
【0512】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3393, 3339, 1756, 1705, 1687,1656, 1609, 152
1, 1441. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.60-
2.00 (2H, m), 2.03-2.25 (1H, m), 2.40-2.52 (1H,
m), 2.97-4.08 (15H, m), 4.23-4.57 (4H, m), 4.90-5.
38 (6H, m), 6.80-6.92 (2H, m), 7.10-7.70 (9H, m),
8.08-8.31 (6H, m), 10.85 (1H, b). (4)(2S,4S)−4−メルカプト−2−[(3
S)−3−[2−[1−メチル−2,3−ジ(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]アセチルア
ミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (3)で得られた化合物(1.66g)とアニソール
(1.83ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(6.49ml)及びトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(296μl)を滴下し、参考例16−(4)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.3
4g)を得た。
【0513】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1:3327, 1756, 1705, 1687, 1653, 1608, 1521, 144
1. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.75-
2.27 (3H, m), 2.58-2.75 (1H, m), 3.05-4.55 (15H,
m), 4.94-5.38 (6H, m), 7.37-7.62 (7H, m), 8.10-8.3
3 (6H, m), 10.34 (1H, d, J=27.8 Hz). 参考例30 (2S,4S)−2−[3−[2−[2,3−ジ(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−メチルグアニ
ジノ]アセチルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン (1)3−[2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−1−メチルグアニジノ]アセチルア
ミノ]−1−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチル
エステル 3−[2−メチルアミノアセチルアミノ]−1−アゼチ
ジンカルボン酸 tert−ブチルエステル(670m
g)の乾燥テトラヒドロフラン(15ml)溶液に、氷
冷下、[(4−ニトロベンジルオキシ)カルボニルイミ
ノ−ピラゾール−1−イルメチル]カルバミン酸 4−
ニトロベンジルエステル(1.07g)を加え、参考例
16−(1)と同様の方法で、アモルファス状の標記目
的化合物(1.22g)を得た。
【0514】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3212, 1758, 1702, 1661, 1609,1563, 1524. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.44
(9H, s), 3.11 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20-4.3
4 (4H, m), 4.50-4.66 (1H, m), 5.27 (2H, s), 7.56
(4H, d, J=8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.25
(4H, d, J=8.6 Hz), 10.32-10.47 (1H, b) . (2)3−[2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−1−メチルグアニジノ]アセチルア
ミノ]アゼチジン トリフルオロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(1.22g)の乾燥ジクロロ
メタン(12ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(6ml)を滴下し、参考例16−(2)と同様の方法
で、標記目的化合物を得、単離せずに次の反応に使用し
た。
【0515】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3215, 1777, 1676, 1609, 1524,1454, 1435, 137
7, 1351. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.0
3 (3H, s), 3.83-4.01(2H, m), 4.03- 4.18 (4H, m),
4.52-4.70 (1H, m), 5.14 (4H, s), 7.56 (4H,d, J=8.7
Hz), 8.15 (4H, d, J=8.7 Hz), 8.56-8.82 (3H, m). (3)(2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)
チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−[3−[2−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−1−メチルグアニジノ]アセチルア
ミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(888mg)の乾燥アセトニトリル(15m
l)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(33
7mg)を加え、室温にて1時間撹拌した後、N,N−
ジイソプピルエチルアミン(330μl)及び、(2)
で得られた化合物(1.69g)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(16ml)溶液を加え、参考例16−(3)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.5
9g)を得た。
【0516】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3306, 1758, 1705, 1667, 1609,1521, 1443, 140
4. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.86-
2.03 (1H, m), 2.32-2.53 (1H, m), 3.00-3.17 (4H,
m), 3.22-3.37 (1H, m), 3.67-4.47 (13H, m), 4.55-4.
76 (1H, m), 4.95-5.38 (6H, m), 6.80-6.90 (2H, m),
7.10-7.60 (8H, m), 8.12-8.31 (6H, m). (4)(2S,4S)−2−[3−[2−[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−1−メチル
グアニジノ]アセチルアミノ]アゼチジン−1−イルカ
ルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン (3)で得られた化合物(1.58g)とアニソール
(1.77ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(6.26ml)及びトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(285μl)を滴下し、参考例16−(4)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.3
0g)を得た。
【0517】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3309, 1757, 1705, 1665, 1608,1522, 1445, 140
4. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.87-
2.08 (2H, m), 2.53-2.70 (1H, m), 3.05-3.15 (3H,
m), 3.21-3.50 (2H, m), 3.75-482 (9H, m), 5.00-5.40
(6H, m), 7.38-7.60 (6H, m), 8.12-8.33 (6H, m). 参考例31 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[L−[N−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
アミジノ]プロリル]アミノ]ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(3S)−3−[L−[N−[2,3−ジ(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミジノ]プロリ
ル]アミノ]−1−ピロリジンカルボン酸 tert−
ブチルエステル (3S)−3−(L−プロリルアミノ)−1−ピロリジ
ンカルボン酸 tert−ブチルエステル(963m
g)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷
冷下、[(4−ニトロベンジルオキシ)カルボニルイミ
ノ−ピラゾール−1−イルメチル]カルバミン酸 4−
ニトロベンジルエステル(1.44g)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液を加え、参考例16−(1)と
同様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.
88g)を得た。
【0518】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3306, 3208, 1754, 1692, 1658,1606, 1524. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.43
(9H, s), 1.72-2.34 (6H, m), 3.04-3.80 (6H, m), 4.3
1-4.50 (1H, b), 4.72-4.90 (1H, b), 5.10-5.42 (4H,
b), 6.98-7.22 (1H, b), 7.55 (4H, d, J=8.6 Hz), 8.2
4 (4H, d, J=8.6 Hz), 10.28-10.60 (1H, b). (2) (3S)−3−[L−[N−[2,3−ジ(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミジノ]プロリ
ル]アミノ]ピロリジン トリフルオロ酢酸塩(1)で
得られた化合物(1.87g)の乾燥ジクロロメタン
(10ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸(5m
l)を滴下し、参考例16−(2)と同様の方法で、標
記目的化合物を得、単離せず次の反応に使用した。
【0519】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3185, 1777, 1671, 1610, 1525,1455, 1434, 137
8. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ
ppm: 1.80 (6H, m), 3.03-3.48 (4H, m), 3.56-3.71 (1
H, m), 3.77-3.96 (1H, m), 4.56-4.70 (2H,m), 5.00-
5.36 (4H, b) , 7.53 (4H, d, J=8.7 Hz), 8.17 (4H,
d, J=8.7 Hz),8.41 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.06-9.30 (1
H, b), 10.30-10.56 (1H, b). (3)(2S,4S)−2−[(3S)−3−[L−
[N−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミジノ]プロリル]アミノ]ピロリジン−1−
イルカルボニル]−4−(4−メトキシベンジル)チオ
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(1.28g)の乾燥アセトニトリル(19m
l)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(48
9mg)を加え、室温にて1時間撹拌した後、N,N−
ジイソプピルエチルアミン(478μl)及び、(2)
で得られた化合物(2.60g)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(15ml)溶液を加え、参考例16−(3)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(2.0
9g)を得た。
【0520】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3339, 1756, 1706, 1687, 1657,1608, 1522, 144
0. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.60-
2.32 (7H, m), 2.34-2.50 (1H, m), 2.93-5.40 (23H,
m), 6.78-6.90(2H, m), 7.14-7.61(9H, m), 8.10-8.32
(6H, m). (4)(2S,4S)−2−[(3S)−3−[L−
[N−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミジノ]プロリル]アミノ]ピロリジン−1−
イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (3)で得られた化合物(2.03g)とアニソール
(2.17ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(7.70ml)及びトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(351μl)を滴下し、参考例16−(4)と同
様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.7
1g)を得た。
【0521】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3410, 1755, 1705, 1687, 1655,1607, 1522, 149
6, 1442. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.74-
2.32 (8H, m), 2.52-2.73 (1H, m), 3.08-4.54 (11H,
m), 4.65-5.40 (7H, m), 7.13-7.28 (1H, m), 7.40-7.6
0 (6H, m), 8.12-8.33 (6H, m). 参考例32 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[4−[2,3
−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジ
ノ]ブタノイルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン (1)(3S)−3−[4−[2,3−ジ(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]ブタノイルア
ミノ]−1−ピロリジンカルボン酸 tert−ブチル
エステル (3S)−3−(4−アミノブタノイルアミノ)−1−
ピロリジンカルボン酸tert−ブチルエステル(1.
36g)の乾燥テトラヒドロフラン(30ml)溶液
に、氷冷下、[(4−ニトロベンジルオキシ)カルボニ
ルイミノ−ピラゾール−1−イルメチル]カルバミン酸
4−ニトロベンジルエステル(1.60g)を加え、
参考例16−(1)の方法で、アモルファス状の標記目
的化合物(2.50g)を得た。
【0522】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax c
m-1: 3335, 1737, 1693, 1645, 1609,1573, 1524, 141
2, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm : 1.45
(9H, s), 1.70-2.21(4H, m), 2.25 (2H, t, J=7.0 H
z), 3.15-3.53 (5H, m), 3.62 (1H, d,d, J=11.3, 6.5
Hz), 4.34-4.51 (1H, m), 5.19- 5.29 (4H, m), 6.32-
6.35 (1H, m), 7.54 (4H, d, J=8.6 Hz), 8.20-8.27 (4
H, m) , 8.47 (1H, t, J=5.7 Hz), 11.80(1H, s). (2)(2S,4S)−2−[(3S)−3−[4−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]ブタノイルアミノ]ピロリジン−1−イル
カルボニル]−4−(4−メトキシベンジル)チオ−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)で得られた化合物(2.50g)の乾燥ジクロロ
メタン(25ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(15ml)を滴下、同温で15分間、室温で15分間
撹拌した後、反応液を1,2−ジクロロエタンで希釈し
て減圧濃縮した。残留物をヘキサン及びジエチルエーテ
ルの順にデカンテーションにより洗浄、乾燥して、粗
(3S)−3−[4−[2,3−ジ(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)グアニジノ]ブタノイルアミノ]
ピロリジ トリフルオロ酢酸塩(2.55g)を得え、
単離せずに次の反応に用いた。
【0523】他方、(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−L−プロリン(1.66g)の乾燥テトラ
ヒドロフラン(30ml)溶液にN,N’−カルボニル
ジイミダゾール(0.72g)を加え、室温にて1時間
撹拌した後、N,N−ジイソプピルエチルアミン(1.
30ml)及び、先に得られた(3S)−3−[4−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]ブタノイルアミノ]ピロリジン トリフル
オロ酢酸塩(2.55g)の乾燥テトラヒドロフラン
(20ml)溶液を加え、室温にて一夜放置した。反応
溶液を減圧濃縮し、残査に酢酸エチルを加え、水、飽和
食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル−メタノール)で精製し、アモ
ルファス状の標記目的化合物(2.56g)を得た。
【0524】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax cm-1
: 3335, 1709, 1644, 1609, 1572,1522, 1437, 1346. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.73-
2.27 (7H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 2.98-3.18 (1H,
m), 3.28-4.10 (11H, m), 3.35 (2H, s), 4.20-4.56 (2
H, m), 4.95-5.36 (6H, m), 6.31-6.87 (3H, m), 7.21-
7.68 (8H, m), 8.14-8.25 (6H, m), 8.41-8.50 (1H,
m), 11.79 (1H, d, J=14.8 Hz). (3)(2S,4S)−2−[(3S)−3−[4−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]ブタノイルアミノ]ピロリジン−1−イル
カルボニル] −4−メルカプト−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2)で得られた化合物(2.50g)とアニソール
(2.70ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(9.60ml)及びトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(0.66ml)を滴下し、参考例16−(4)と
同様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(2.
15g)を得た。
【0525】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1:
3337, 1734, 1709, 1645, 1608, 1522, 1440, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.75-
2.28 (7H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 3.21-3.91 (9H,
m), 3.98-4.15 (1H, m), 4.38-4.56 (2H, m), 5.03-5.3
5 (6H, m), 6.34-7.10 (1H, m), 7.27-7.56 (6H, m),
8.16-8.26 (6H, m), 8.42-8.48 (1H, m), 11.80 (1H,
d, J=12.2 Hz). 参考例33 (2S,4S)−2−[3−[4−[2,3−ジ(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]ブタノ
イルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン (1)3−[4−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)グアニジノ]ブタノイルアミノ]−1
−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチルエステル 3−(4−アミノブタノイルアミノ)−1−アゼチジン
カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.89g)
の乾燥テトラヒドロフラン(30ml)溶液に、氷冷
下、[(4−ニトロベンジルオキシ)カルボニルイミノ
−ピラゾール−1−イルメチル]カルバミン酸 4−ニ
トロベンジルエステル(1.45g)を加え、参考例1
6−(1)と同様の方法で、アモルファス状の標記目的
化合物(1.95g)を得た。
【0526】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax c
m-1: 3336, 1737, 1699, 1645, 1609,1572, 1524, 141
4, 1380, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.39
(9H, s), 1.88-1.95 (2H, m), 2.25-2.29 (2H, m), 3.5
3 (2H, dd, J=12.5, 6.1 Hz), 3.81 (2H, dd,J=9.2, 5.
3Hz), 4.20-4.24 (2H, m), 4.66-4.75 (1H, m), 5.23-
5.30 (4H, m),7.40 (1H, d, J=7.7Hz), 7.53-7.57 (4H,
m), 8.20-8.27 (4H, m), 8.51 (1H, t, J=6.1 Hz), 1
1.81 (1H, s). (2)(2S,4S)−2−[3−[4−[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
ブタノイルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]
−4−(4−メトキシベンジル)チオ−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)で得られた化合物(1.90g)の乾燥ジクロロ
メタン(20ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(10ml)を滴下によって加え、同温で10分間、室
温で10分間撹拌した後、反応液を1,2−ジクロロエ
タンで希釈して減圧濃縮した。残留物をヘキサン及びジ
エチルエーテルの順にデカンテーションにより洗浄、乾
燥して、粗3−[4−[2,3−ジ(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)グアニジノ]ブタノイルアミノ]
アゼチジン トリフルオロ酢酸塩(1.93g)を得
え、単離せずに次の反応に用いた。
【0527】他方、(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−L−プロリン(1.30g)の乾燥テトラ
ヒドロフラン(25ml)溶液にN,N’−カルボニル
ジイミダゾール(0.56g)を加え、室温にて30分
間撹拌した後、N,N−ジイソプピルエチルアミン
(1.01ml)及び、先に得られた3−[4−[2,
3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニ
ジノ]ブタノイルアミノ]アゼチジン トリフルオロ酢
酸塩(1.93g)の乾燥テトラヒドロフラン (25
ml)溶液を加え、参考例32−(2)と同様の方法
で、アモルファス状の標記目的化合物(2.20g)を
得た。
【0528】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3338, 1709, 1644, 1609, 1574,1522, 1433, 134
6. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.70-
2.00 (3H, m), 2.18-2.42 (3H, m), 3.04-3.13 (1H,
m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.71-4.0
0 (3 H, m), 3.72 (2H, s), 3.79 (3H, m), 4.10-4.41
(3H, m), 4.65-4.78 (1H, m), 5.04-5.34 (6H, m), 6.8
0 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.10-7.27 (3H, m), 7.35-7.55
(6H, m), 8.17-8.26 (6H, m), 8.45-8.53 (1H, m), 11.
81 (1H, s). (3)(2S,4S)−2−[3−[4−[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
ブタノイルアミノ]アゼチジン−1−イルカルボニル]
−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン (2)で得られた化合物(2.10g)とアニソール
(2.38ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(8.50ml)及びトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(0.58ml)を滴下し、参考例16−(4)と
同様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.
90g)を得た。
【0529】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax c
m-1: 3337, 1733, 1709, 1645, 1608,1522, 1433, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.87-
2.07 (5H, m), 2.17-2.34 (2H, m), 2.50-2.72 (1H,
m), 3.20-3.55 (4H, m), 3.91-4.27 (4H, m), 4.29-4.5
3 (1H, m), 4.63-4.83 (1H, m), 5.05-5.36 (6H, m),
7.27-7.56 (7H, m), 8.18-8.26 (6H, m), 8.46-8.54 (1
H, m), 11.81 (1H, s). 参考例34 (2S,4S)−2−[3−[4−[2,3−ジ(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]−3−
ヒドロキシブタノイルアミノ]アゼチジン−1−イルカ
ルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン (1)3−[4−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)グアニジノ]−3−ヒドロキシブタノ
イルアミノ]−1−アゼチジンカルボン酸 tert−
ブチルエステル 3−(4−アミノ−3−ヒドロキシブタノイルアミノ)
−1−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチルエステ
ル(1.01g)の乾燥テトラヒドロフラン(30m
l)溶液に、氷冷下、[(4−ニトロベンジルオキシ)
カルボニルイミノ−ピラゾール−1−イルメチル]カル
バミン酸 4−ニトロベンジルエステル(1.55g)
を加え、参考例16−(1)と同様の方法で、アモルフ
ァス状の標記目的化合物(2.10g)を得た。
【0530】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax c
m-1: 3336, 1737, 1699, 1647, 1609,1570, 1524, 141
4, 1380, 1367, 1348. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3 ) δppm: 1.42
(9H, s), 2.40 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.45-3.52 (1H,
m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.73-3.77 (2H, m), 4.10-4.2
5 (3H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=3.1 H
z), 5.22 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=7.4
Hz), 7.54-7.56 (4H, m), 8.20-8.26 (4H, m), 8.73
(1H, t, J=5.5 Hz), 11.74 (1H, s). (2)(2S,4S)−2−[3−[4−[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
−3−ヒドロキシブタノイルアミノ]アゼチジン−1−
イルカルボニル]−4−(4−メトキシベンジル)チオ
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン (1)で得られた化合物(2.00g)の乾燥ジクロロ
メタン(20ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(10ml)を滴下によって加え、同温で10分間、室
温で20分間撹拌した後、反応液を1,2−ジクロロエ
タンで希釈して減圧濃縮した。残留物をヘキサン及びジ
エチルエーテルの順にデカンテーションにより洗浄、乾
燥して、粗3−[4−[2,3−ジ(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)グアニジノ]−3−ヒドロキシブ
タノイルアミノ]アゼチジン トリフルオロ酢酸塩
(2.04g)を得え、単離せずに次の反応に用いた。
【0531】他方、(2S,4S)−4−(4−メトキ
シベンジル)チオ−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−L−プロリン(1.30g)の乾燥テトラ
ヒドロフラン(20ml)溶液にN,N’−カルボニル
ジイミダゾール(0.60g)を加え、室温にて30分
間撹拌した後、N,N−ジイソプピルエチルアミン
(0.78ml)及び、先に得られた3−[4−[2,
3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニ
ジノ]−3−ヒドロキシブタノイルアミノ]アゼチジン
トリフルオロ酢酸塩(2.04g)の乾燥テトラヒド
ロフラン(20ml)溶液を加え、参考例32−(2)
と同様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物
(2.02g)を得た。
【0532】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3335, 1708, 1644 , 1609, 1570,1522, 1440, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.86-
2.05 (1H, m), 2.32-2.49 (4H, m), 3.04-3.13 (1H,
m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.40-3.51 (1H, m), 3.59-3.9
8 (4H, m), 3.72 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.09-4.25
(3H, m), 4.34-4.51 (1H, m), 4.61-4.75 (1H, m), 5.0
3-5.34 (6H, m), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz),7.00-7.28
(3H, m), 7.42-7.55 (6H, m), 8.17-8.25 (6H, m), 8.7
1-8.72 (1H,m), 11.73 (1H, s). (3)(2S,4S)−4−メルカプト−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−2−[[3−[4−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]−3−ヒドロキシブタノイルアミノ]アゼ
チジン−1−イル]カルボニル]ピロリジン (2)で得られた化合物(2.00g)とアニソール
(2.20ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(7.70ml)及びトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(0.35ml)を滴下し、参考例16−(4)と
同様の方法で、アモルファス状の標記目的化合物(1.
75g)を得た。
【0533】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax c
m-1: 3339, 1735, 1709, 1645, 1609,1522, 1440, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.93-
2.05 (2H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 2.58-2.64 (1H,
m), 3.24-3.50 (3H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 3.81-4.4
7 (7H, m), 4.65-4.91 (2H, m), 5.05-5.30 (6H, m),
7.00-7.31 (1H, m), 7.47-7.55 (6H, m), 8.18-8.26 (6
H, m), 8.71-8.73 (1H, m), 11.73 (1H, s). 参考例35 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[2−[2,3
−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジ
ノ]アセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン (1)(3S)−3−[2−[2,3−ジ(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]アセチルアミ
ノ]−1−ピロリジンカルボン酸 tert−ブチルエ
ステル (3S)−3−(2−アミノアセチルアミノ)−1−ピ
ロリジンカルボン酸tert−ブチルエステル(3.0
7g)の乾燥テトラヒドロフラン(45ml)溶液に、
氷冷下、[(4−ニトロベンジルオキシ)カルボニルイ
ミノ−ピラゾール−1−イルメチル]カルバミン酸 4
−ニトロベンジルエステル(5.38g)のテトラヒド
ロフラン(35ml)溶液を加え室温で30分間撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、硫酸水素カリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−(酢酸エチル − ジクロロメタ
ン)で精製して、アモルファス状の標記目的化合物
(7.82g)を得た。
【0534】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1:3308, 1740, 1691, 1646, 1626, 1554, 1524. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.45
(9H, S), 1.68-1.92 (1H, m), 2.03-2.22 (1H, m), 3.1
0-3.30 (1H, b), 3.30-3.50 (2H, b), 3.56-3.67 (1H,
m), 4.08 (2H, d, J=5.1Hz), 4.37-4.51 (1H, m), 5.2
2 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.30-6.40 (1H, m), 7.48-
7.60 (4H, m), 8.17-8.30 (4H, m), 8.88-8.98 (1H,
m), 11.65 (1H, s). (2)(3S)−3−[2−[2,3−ジ(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]アセチルアミ
ノ]ピロリジン トリフルオロ酢酸塩 (1)で得られた化合物(7.82g)の乾燥ジクロロ
メタン(10ml)溶液に、氷例下、トリフルオロ酢酸
(5ml)を滴下し4時間撹拌した後、減圧濃縮した。
残留物をヘキサン−エ−テルより洗浄、乾燥して、標記
目的化合物を11.00g得た。精製せずに次の反応に
使用した。
【0535】赤外線吸収スペクトル (Liquid film)νma
x cm-1:1757, 1676, 1610, 1598,1526, 1440. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.7
2-1.90 (1H, m), 2.03-2.21 (1H, m), 2.90-3.07 (1H,
m), 3.12-3.46 (3H, m), 3.99 (2H, s), 4.20-4.38 (1
H, m), 5.20 (2H, s), 5.39 (2H, s) , 7.61 (2H, d, J
=8.6 Hz), 7.71(2H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J=7.
3 Hz), 8.27 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.40(1H, d, J=6.3 H
z). (3)(2S,4S)−2−[(3S)−3−[2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]アセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−4−(4−メトキシベンジル)チオ−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S,4S)−4−(4−メトキシベンジル)チオ−
1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−L−プ
ロリン(5.38g)の乾燥アセトニトリル(70m
l)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(2.
04g)を加え、室温で1時間撹拌した後、N,N−ジ
イソプピルエチルアミン(2.0ml)及び、(2)で
得られた化合物(11.00g)の乾燥アセトニトリル
(35ml)溶液を加え室温で一夜反応した。反応混合
物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−(酢酸エチル − メタノ−ル)で精製して、ア
モルファス状の標記目的化合物(10.09g)を得
た。
【0536】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3319, 1737, 1708, 1645, 1609,1552, 1522. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3) δppm: 1.60-
1.88 (1H, m), 1.98-2.20 (1H, m), 2.30-2.50 (1H,
m), 2.94-3.56 (5H, m), 3.66-4.60 (12H, m), 5.00-5.
36 (6H, m), 6.80-7.60 (10H, m), 8.06-8.28 (6H, m). (4)(2S,4S)−2−[(3S)−3−[2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]アセチルアミノ]ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン (3)で得られた化合物(9.90g)とアニソール
(11.1ml)との混合物に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸(39.2ml)及びトリフルオロメタンスルフォ
ン酸(1.79μl)を滴下し、室温で1時間撹拌し
た。反応混合物に1、2−ジクロロエタンを加え減圧濃
縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、アモルファス状の標記目的化合物(8.75g)を
得た。
【0537】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3326, 1737, 1708, 1645, 1609,1552, 1522. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.78-
2.22 (3H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 3.17-4.60 (12H,
m), 5.03-5.38 (6H, m), 7.40-7.60 (6H, m), 8.10-8.2
8 (6H, m). 参考例36 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[N−[2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
グアニジノ]アセチル]−N−メチルアミノ]ピロリジ
ン−1−イルカルボニル]−4−メルカプト−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例16−(1)、(2)、(3)および(4)と同
様の方法で、標記目的化合物を得る。
【0538】参考例37 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[N−[2−
[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−1−メチルグアニジノ]アセチル]−N−メチルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メルカプ
ト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例16−(1)、(2)、(3)および(4)と同
様の方法で、標記目的化合物を得る。
【0539】参考例38 (2S,4S)−2−[3−[N−[2−[2,3−ジ
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]
アセチル]−N−メチルアミノ]アゼチジン−1−イル
カルボニル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例16−(1)、(2)、(3)および(4)と同
様の方法で、標記目的化合物を得る。
【0540】参考例39 (2S,4S)−2−[4−[2−[2,3−ジ(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]アセチ
ルアミノ]ピペリジン−1−イルカルボニル]−4−メ
ルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 参考例16−(1)、(2)、(3)および(4)と同
様の方法で、標記目的化合物を得る。
【0541】参考例40 (2S,4S)−2[1−ヒドロキシ−2−[(3S)
−3−[N −メチル−N−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)アミノ]ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン (1)(3S)−3−[N −メチル−N −(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピロリジン トリ
フルオロ酢酸塩(400.9mg)をジメチルホルムアミド(5m
l)に溶解し、これに室温で、N, N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(0.444ml )と(2S、4S)−2−(2−カ
ルボキシ−1−ヒドロキシエチル)−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(0.5g)をジメチルホルムアミド
(5ml )に溶解して加え、次ぎに1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾ−ル(151.5mg )、1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)−カルボジイミド 塩酸塩(27
3.5mg )、水(1ml )を順に加え同温で一夜反応した.
反応混合液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した.残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−(酢酸エチル:メタノ−ル=50:1)
で分離して、(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−
2−[(3S)−3−[N −メチル−N −(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピロリジン−1−
イルカルボニル]エチル]−4−(4−メトキシベンジ
ルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(523.5mg )を得た。
【0542】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3400, 2947, 1702, 1634, 1609, 1522, 1494, 144
2, 1405, 1345, 1318, 1248. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.49
-2.50(8H, m), 2.86-3.15(5H, m), 3.29-4.54(11H, m),
5.18, 5.21(4H, s), 6.84(2H, d, J=6.8Hz),7.23(2H,
d, J=6.8Hz), 7.42-7.61(4H, m), 8.24(4H, d, J=8.5H
z). (2)(1)で得られた化合物(523.5mg )をアニソー
ル(0.524ml )とトリフルオロ酢酸(2.678ml )に溶解
し、氷冷下、0ー5℃でトリフルオロメタンスルホン酸
(0.154ml )を加え、室温で40分撹袢した.溶剤を留
去し、残渣に炭酸水素ナトリウムを加えアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出した.酢酸エチル層を食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去し、
標記化合物(440.0mg )を得た。
【0543】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3401, 2952, 1702, 1628, 1609, 1522, 1495, 144
3, 1406, 1346, 1319, 1301, 1246. 参考例41 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
S)−3−[3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)グアニジノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]エ
チル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0544】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3392, 3326, 1701, 1610, 1584, 1520, 1440, 140
4, 1376, 1347, 1321, 1285, 1246. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.48
-2.70(8H, m), 3.01-3.28(2H, m), 3.39-3.69(4H, m),
4.00-4.58(2H, m), 5.11-5.30(4H, m), 7.45-7.51(4H,
m), 8.12-8.28(4H, m). 参考例42 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
R)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0545】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3322, 1704, 1625, 1609, 1522, 1444, 1405, 134
7, 1321, 1301, 1283, 1247. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.74
-2.69(7H, m), 3.06-3.26(2H, m), 3.34-3.74(4H, m),
3.98-4.34(4H, m), 5.11-5.30(4H, m), 7.42-7.58(4H,
m), 8.15-8.27(4H, m). 参考例43 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
R)−3−(N−メチル−N−4−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0546】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3402, 1702, 1633, 1608, 1522, 1494, 1444, 140
5, 1346, 1320. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.73
-2.70(9H, m), 2.86-2.94(3H, m), 3.08-4.29(8H, m),
5.15-5.30(4H, m), 7.47-7.59(4H, m), 8.18-8.30(4H,
m). 参考例44 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
R)−3−(N−メチル−N−4−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0547】核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3
δ ppm:1.57−2.65(10H, m), 2.
91−3.71(11H, m), 4.05−4.2
7(1H, m), 5.14−5.30(4H,
m), 7.52(4H, d, J=8.5Hz),
8.19−8.28(4H, m). 参考例45 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
R)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル)ピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]
−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0548】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax
cm-1 :3336, 1704, 1622, 1609, 1521, 1448, 1404,
1347, 1322, 1297, 1246. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.73
-1.81(H, m), 1.97-2.64(7H, m), 3.08-3.69(9H, m),
4.06-4.25(2H, m), 5.20(4H, S), 7.52(4H, d,J=8.1H
z), 8.23(4H, d, J=8.4Hz). 参考例46 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
S)−3−(N−メチル−N−4−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0549】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3402, 1791, 1704, 1623, 1609, 1521, 1494, 144
6, 1404, 1347, 1297, 1247. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.56
-2.65(9H, m), 2.94-3.69(11H, m), 4.05-4.25(2H, m),
5.22(4H, s), 7.52(4H, d, J=8.1Hz), 8.19-8.27(4H,
m). 参考例47 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−
1−イルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例15−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0550】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3436, 1787, 1702, 1633, 1608, 1521, 1496, 146
6, 1435, 1407, 1347, 1321, 1287, 1247. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.74
-1.82(1H, m), 2.31-2.68(4H, m), 3.10-3.74(11H, m),
4.05-4.28(2H, m), 5.21, 5.25(4H, s), 7.52(4H, d,
J=8.3Hz), 8.28(4H, d, J=8.3Hz). 参考例48 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[4−メ
チルピペラジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0551】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3401, 1699, 1630, 1610, 1522, 1511, 1463, 144
0, 1405, 1347, 1320, 1296, 1247. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.72
-1.82(1H, m), 2.26-2.71(11H, m), 3.09-3.85(7H, m),
4.05-4.26(2H, m), 5.21(2H, s), 7.52(2H, d, J=8.3H
z), 8.23(2H, d, J=8.3Hz). 参考例49 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−3−イルアミノカルボニル]エチル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0552】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3325, 1701, 1608, 1522, 1497, 1433, 1406, 134
7, 1298, 1246. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.
61−1.96(3H, m), 2.12−2.65
(4H, m), 3.06−3.36(3H,
m), 3.48−3.58(2H, m), 3.6
6−4.20(4H, m), 4.42−4.54
(1H, m), 5.18−5.28(4H,
m), 7.51(4H, d, J=8.3Hz),
8.23(4H, d, J=8.3Hz). 参考例50 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[N−メ
チル−N−(3S)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニル]
エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0553】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax
cm-1 :3466, 1702, 1632, 1608, 1522, 1494, 1429,
1406, 1347, 1298, 1246. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.74
-2.16(5H, m), 2.26-2.67(4H, m), 2.76-2.91(3H, m),
3.10-3.49(4H, m), 3.58-3.73(2H, m), 4.05-4.27(2H,
m), 5.22(4H, d, J=9.9Hz), 7.52(4H, d, J=8.3Hz), 8.
23(4H, d, J=8.3Hz). 参考例51 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニル)ピペ
ラジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−メルカプ
ト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0554】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3381, 1699, 1640, 1608, 1544, 1522, 1494, 144
0, 1405, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm:1.
69-1.80(1H, m), 2.17-2.64(3H, m), 2.81-3.06(2H,
m), 3.13-3.64(8H, m), 3.96-4.13(2H, m), 4.24-4.53
(1H, m), 4.96-5.28(5H, m), 7.60-7.70(4H, m), 8.18-
8.27(4H, m). 参考例52 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
R)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−3−イルアミノカルボニル]エチル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0555】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3393, 3339, 1702, 1608, 1522, 1496, 1433, 140
6, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.56
-1.96(3H, m), 2.14-2.67(4H, m), 3.07-3.36(3H, m),
3.51-3.58(2H, m), 3.65-4.20(4H, m), 4.45-4.52(1H,
m), 5.18-5.29(4H, m), 7.52(4H, d, J=8.3Hz), 8.23(4
H, d, J=8.3Hz). 参考例53 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニ
ル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0556】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3306, 1698, 1608, 1553, 1521, 1443, 1404, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.71
-2.67(10H, m), 3.09-4.68(10H, m), 5.16-5.26(4H,
m), 7.49-7.60(4H, m), 8.19-8.27(4H, m). 参考例54 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−
メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た。
【0557】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3416, 1781, 1699, 1633, 1608, 1566, 1522, 149
6, 1433, 1406, 1347, 1320. 参考例55 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
S)−1−[N,N’−ビス(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)グアニル]ピロリジン−3−イルアミノ
カルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得た. 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 :3408, 33
31, 1734, 1702, 1622, 1575, 1522, 1496, 1434, 137
9, 1347. 参考例56 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[(3
S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル)ピロリジン−3−イルアミノカルボニ
ル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得る。
【0558】参考例57 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[4−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル)
ピペリジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−メル
カプト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得る。
【0559】参考例58 (2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−[3−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリ
ジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−メルカプト
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン 参考例40−(1)および(2)と同様方法で標記化合
物を得る。
【0560】参考例59 (2S,4S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2
−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]エチ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン (1)(2S,4S)−2−[1−ヒドロキシ−2−
[t−ブトキシカルボニル]エチル]−4−(4−メト
キシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン(5.05g)を脱水ジメチルホルム
アミド(50ml) に溶解し、氷冷下、 イミダゾール(2.
525g) 、t−ブチルジメチルシリルクロライド(2.162
g) を加え、60℃で2日間反応させた。反応液に炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで数回抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=6:1,
3:1)で分離して極性の低い(S)−異性体である
(2S,4S)−2−[(1S)−1−[t−ブトキシ
カルボニル]エチル]−4−(4−メトキシベンジルチ
オ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン(1.337g) および極性の高い(R)−異性体で
ある(2S,4S)−2−[(1R)−1−[t−ブト
キシカルボニル]エチル]−4−(4−メトキシベンジ
ルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン(1.147g) を得た。
【0561】(S)−異性体 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 :2955, 29
31, 1709, 1610, 1585, 1525, 1512, 1472, 1463, 142
5, 1402, 1367, 1346. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δppm :-0.
15-0.28(6H, m), 0.76-0.89(9H, m), 1.43(9H, d, J=4.
4Hz), 1.68-1.79(1H, m), 2.19-2.40(3H, m),2.87-3.00
(2H, m), 3.72(2H, s), 3.80(3H, s), 3.84-4.15(2H,
m), 4.64-4.74(1H, m), 5.11-5.28(2H, m), 6.85(2H,
d, J=8.2Hz), 7.23(2H, d, J=8.2Hz), 7.45(1H, d, J=
8.3Hz), 7.58(1H, d, J=8.3Hz), 8.22(2H, d, J=8.3H
z). (R)−異性体 赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm-1 :2954, 29
31, 1728, 1706, 1610, 1585, 1524, 1512, 1472, 146
3, 1426, 1405, 1368,1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:-0.1
4-0.05(6H, m), 0.86(9H, m), 1.43(9H, d, J=11.9Hz),
2.01-2.24(2H, m), 2.31-2.38(1H, m), 2.87-3.06(2H,
m), 3.72(2H, d, J=3.13Hz), 3.79(3H, d, J=2.1Hz),
3.84-3.95(1H,m), 4.04-4.12(1H, m), 4.54-4.60(1H,
m), 4.68-4.75(1H, m), 5.16-5.26(2H,m), 6.85(2H, d,
J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 7.48(1H, d, J=8.4
Hz), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(2H, d, J=8.4Hz). (2)(1)で得られた化合物(R)−異性体(1.370
g) をジクロロメタン(18ml)に溶解し、氷冷下トリフル
オロ酢酸(9ml)を加え、1時間から2時間反応させた.
反応液を減圧濃縮し、残留物にトルエンを加え共沸し、
これを3回繰り返して(2S,4S)−2−[(1R)
−2−カルボキシル−1−ヒドロキシエチル]−4−
(4−メトキシベンジルチオ)−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.017g) を得た。
【0562】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1:3417, 2953, 1790, 1705, 1609,1585, 1522, 1513,
1436, 1407, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3) δ ppm:1.67
-1.70(1H, m), 2.28-2.54(3H, m), 2.96-3.13(2H, m),
3.73(2H, s), 3.79(3H, s), 3.80-4.15(2H, m), 4.28-
4.49(1H, m), 5.18-5.24(2H, m), 6.85(4H, d, J=8.6H
z), 7.23(2H, d,J=8.6Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 8.2
5(2H, d, J=8.4H). (3)(3R)−3−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ)ピロリジン塩酸塩(775mg )をジメチル
ホルムアミド(8ml )に溶解し、室温で撹袢下、N、N
−ジイソプロピルエチルアミン(1.119ml )と(2)で
得られた化合物(1.0167g )をジメチルホルムアミド
(10ml)に溶解して加え、次いで1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(381.7mg )と1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(689.3m
g )、水(1ml )を順次加え、同温度で一晩撹袢した.
反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水、
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−(ヘキサン:酢酸エチル 1:10)で精製して(2
S,4S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−
[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]エチル]
−4−(4ーメトキシベンジル)−1−(4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.088g)を得
た。
【0563】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3306, 2950, 1703, 1672, 1625, 1609, 1586, 152
1, 1441, 1406, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.94
-2.47(7H, m), 3.34-4.31(14H, m), 5.09(4H, m), 6.86
(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(2H, d, J=8.6Hz), 7.36-7.56
(4H, m), 8.15-8.28(4H, m). (4)(3)で得られた化合物(1.088g)に氷冷下アニ
ソール(1.1ml )を加え、次いでトリフルオロ酢酸(5.
44ml)を加え溶解させた後、トリフルオロメタンスルホ
ン酸(0.326ml )を加え室温で30分撹袢した。反応混
合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサンで3回洗浄し、炭酸
水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し標記化合物
(911mg )を得た。
【0564】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3321, 1792, 1704, 1626, 1609, 1521, 1442, 140
5, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.76
(1H, d, J=7.0Hz), 1.96-2.55(6H, m), 3.07-3.26(2H,
m), 3.44-3.74(4H, m), 3.90-4.33(4H, m), 5.13-5.40
(4H, m), 7.41-7.56(4H, m), 8.15-8.26(4H, m). 参考例60 (2S,4S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2
−[(3S)−3−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]エチ
ル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン (1)参考例59−(1)で得られた(S)−異性体
(914.1mg )を用いて同参考例59−(2)と同様な反
応を行い, (2S,4S)−2−[(1S )−2−カル
ボキシル−1−ヒドロキシエチル]−4−(4−メトキ
シベンジルチオ)−1−(4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(678.4mg)を得た。
【0565】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3392, 2955, 1787, 1709, 1680, 1610,1585, 152
3, 1512, 1433, 1406, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.54
-1.65(1H, m), 2.36-2.65(3H, m), 2.96-3.15(2H, m),
3.73(2H, s), 3.79(3H, s), 3.82-4.20(3H, m), 5.21(2
H, s), 6.85(2H, d, J= 8.6Hz ), 7.13-7.30(2H, m),
7.47(2H, d, J=8.3Hz), 8.25(2H, d, J=8.3Hz). (2)(1)で得られた化合物(501mg )を用いて参考
例59−(3)と同様方法で(2S,4S)−2−
[(1S )−1−ヒドロキシ−2−[(3S)−3−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−(4ーメト
キシベンジル)−1−(4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(714.6mg )を得た。
【0566】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3307, 2952, 1702, 1673, 1626, 1609, 1585, 152
2, 1442, 1405, 1390, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.74
-2.54(7H, m), 3.48-4.33(14H, m), 5.12-5.25(4H, m),
6.84(2H, d, J=8.3Hz), 7.23(2H, d, J=8.3Hz), 7.41-
7.57(4H, m), 8.16-8.27(4H, m). (3)(2)で得られた化合物(714mg )を用いて参考
例59−(4)と同様方法で(2S,4S)−2−
[(1S )−1−ヒドロキシ−2−[(3S)−3−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリ
ジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−メルカプト
−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン(598mg )を得た。
【0567】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3320, 1703, 1624, 1609, 1521, 1444, 1404, 134
7. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.75
-2.70(7H, m), 3.09-3.22(2H, m), 3.36-3.74(4H, m),
4.05-4.44(4H, m), 5.19(4H, s), 7.44-7.57(4H, m),
8.19-8.26(4H, m). 参考例61 (2S,4S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2
−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペ
ラジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−メルカプ
ト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例59−(2)、(3)および(4)と同様方法で
標記化合物を得た。
【0568】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3448, 1702, 1636, 1624, 1608, 1520, 1495, 146
7, 1433, 1407, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.78
(1H, d, J=7.3Hz), 2.00-2.11(1H, m), 2.31-2.51(3H,
m), 3.09-3.75(10H, m), 3.44-4.50(3H, m), 5.16-5.30
(4H, m), 7.52(4H, d, J=8.3Hz), 8.20-8.27(4H, m). 参考例62 (2S,4S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2
−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペ
ラジン−1−イルカルボニル]エチル]−4−メルカプ
ト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例60−(1)、(2)および(3)と同様方法で
標記化合物を得た。
【0569】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3448, 1702, 1632, 1608, 1521, 1495, 1465, 143
5, 1407, 1347. 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl3)δ ppm:1.74
-1.94(2H, m), 2.43-2.69(3H, m), 3.10-3.21(2H, m),
3.48-3.72(8H, m), 4.05-4.29(3H, m), 5.21,5.25(4H,
s), 7.52(4H, d, J=8.3Hz), 8.24(4H, d, J=8.3Hz). 参考例63 (2S,4S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2
−[(3R)−3−(N−メチル−N−4−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン−1−
イルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例59−(2)、(3)および(4)と同様方法で
標記化合物を得る。
【0570】参考例64 (2S,4S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2
−[(3R)−3−(N−メチル−N−4−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン−1−
イルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例60−(1)、(2)および(3)と同様方法で
標記化合物を得る。
【0571】参考例65 (2S,4S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2
−[(3S)−3−(N−メチル−N−4−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例59−(2)、(3)および(4)と同様方法で
標記化合物を得る。
【0572】参考例66 (2S,4S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2
−[(3S)−3−(N−メチル−N−4−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルカ
ルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例60−(1)、(2)および(3)と同様方法で
標記化合物を得る。
【0573】参考例67 (2S,4S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2
−[4−[N,N’−ビス(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)グアニル]ピペラジン−1−イルカルボニ
ル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例59−(2)、(3)および(4)と同様方法で
標記化合物を得た。
【0574】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3401, 1759, 1705, 1637, 1609, 1522, 1495, 143
3, 1348, 1319. 参考例68 (2S,4S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2
−[4−[N,N’−ビス(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)グアニル]ピペラジン−1−イルカルボニ
ル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例60−(1)、(2)および(3)と同様方法で
標記化合物を得た。
【0575】赤外線吸収スペクトル(KBr )νmax cm
-1 :3393, 1759, 1702, 1609, 1522, 1494, 1431, 134
7, 1319. 参考例69 (2S,4S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2
−[(3S)−3−[2,3−ビス(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)グアニジノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例59−(2)、(3)および(4)と同様方法で
標記化合物を得る。
【0576】参考例70 (2S,4S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2
−[(3S)−3−[2,3−ビス(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)グアニジノ]ピロリジン−1−イ
ルカルボニル]エチル]−4−メルカプト−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例60−(1)、(2)および(3)と同様方法で
標記化合物を得る。
【0577】参考例71 (2S,4S)−2−[(3S)−3−[(2S)−1
−[2,3−ジ(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミジノアゼチジン−2−イル]カルボニルアミ
ノ]ピロリジン−1−イルカルボニル]−4−メルカプ
ト−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例31−(1)、(2)、(3)および(4)と同
様の方法で、標記目的化合物を得た。
【0578】赤外線吸収スペクトル (KBr)νmax c
m-1: 3234, 1799, 1763, 1732, 1712,1651, 1608, 152
1. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.5
4-2.83 (6H, m), 3.04-4.57 (13H, m), 4.94-5.38 (6H,
m), 7.42-7.72 (6H, m), 8.08-8.30 (6H, m),8.33-8.5
0 (1H, b), 10.42-10.60 (1H, b). 試験例1 抗菌活性は寒天平板希釈法により測定し、種々の病原菌
に対する最小発育阻止濃度(μg/ml)を求めた。結
果を表30に示す。表中、比検菌A、B及びCは以下の
通りである。
【0579】 A: 黄色ブドウ球菌 209P株、 B: 大腸菌 NIHJ株、 C: 緑膿菌 1001株。
【0580】
【表30】
【0581】以上の結果は、本発明の化合物は強力な抗
菌活性を有していることを示している。
【0582】また、本発明の化合物は、デヒドロペプチ
ダ−ゼI及びβ−ラクタマーゼに対して安定であり、尿
中回収率も高い。更に、腎毒性も低い。
【0583】製剤例1 カプセル剤 実施例1の化合物 50mg 乳糖 128mg トウモロコシデンプン 70mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 250mg 上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通し
た後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。
【0584】製剤例2 錠剤 実施例1の化合物 50mg 乳糖 126mg トウモロコシデンプン 23mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 200mg 上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用
いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、1
錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖
衣を施すことができる。
【0585】
【発明の効果】本発明の前記一般式(I)を有する1−
メチルカルバペネム化合物またはその薬理上許容される
塩は、優れた抗菌活性を有し、デヒドロペプチダーゼI
及びβ−ラクタマーゼに対して安定であり、尿中回収率
も高い。また、腎毒性も低いので抗菌剤として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小島 克彦 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 安田 紘 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 宇津井 幸男 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共 株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 477/20 A61K 31/40,31/445 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 【化1】 {式中、 R1 は水素原子または炭素数1乃至4のアルキル基を示
    し、 R2 は水素原子または生体内で加水分解を受けるエステ
    ル残基を示し、Aは式(A1)を有する基 を示し;【化2】 式(A1)中、 nは0,1または2を示し、 pは0,1または2を示し、 R3 は水素原子または炭素数1乃至4のアルキル基を示
    し、 4 は式(Q2)を有する基 を示し;【化3】 式(Q2)中、 Bは、フェニレン、フェニレンアルキル(該アルキル部
    分は炭素数1乃至3のアルキルである。)、シクロヘキ
    シレン、シクロヘキシレンアルキル(該アルキル部分は
    炭素数1乃至3のアルキルである。)または1乃至3の
    置換基を有してもよい炭素数1乃至5のアルキレン基
    [該置換基はアミノ、水酸基、シクロヘキシルアルキル
    (該アルキル部分は炭素数1乃至3のアルキルであ
    る。)、炭素数1乃至4のアルキル、フェニルまたはベ
    ンジル基である。]を示し、 R7 は、水素原子または炭素数1乃至4のアルキル基を
    示し、 14 は、式−C(=NH)R 8 を有する基 [式中、R8
    は水素原子、炭素数1乃至4のアルキル基または式−N
    9 10を有する基(式中、R9 およびR10は互に独立
    に水素原子または炭素数1乃至4のアルキル基を示
    す。)を示す。]を示す。}を有する1−メチルカルバ
    ペネム化合物またはその薬理上許容される塩。
  2. 【請求項2】請求項1において、 1 が水素原子またはメチル基である化合物 またはその
    薬理上許容される塩。
  3. 【請求項3】請求項1において、 2 が水素原子である化合物またはその薬理上許容され
    る塩。
  4. 【請求項4】 請求項1において、1 が水素原子またはメチル基であり、 2 が水素原子または生体内で加水分解を受けるエステ
    ル残基 であり、 Aが式(A1)を有する基であり、R4 が式(Q2)を
    有する基であり、 nが0または1であり、 pが0または1であり、 R3 が水素原子、メチルまたはエチル基であり、 R7 が水素原子、メチルまたはエチル基であり、 14 がホルムイミドイル、アセトイミドイルまたはアミ
    ジノ基 であり、 Bが1,4−フェニレン、1,4−シクロヘキシレンメ
    チル、メチレン、メチルメチレン(−CH(CH3
    −)、エチレン、トリメチレンまたは2−ヒドロキシプ
    ロピレン基である化合物またはその薬理上許容される
    塩。
  5. 【請求項5】 請求項1において、 1 が水素原子またはメチル基 であり、 2 が水素原子または生体内で加水分解を受けるエステ
    ル残基 であり、 Aが式(A1)を有する基であり、R4 が式(Q2)を
    有する基であり、 nが0または1であり、 pが0であり、 R3 が水素原子またはメチル基であり、 R7 が水素原子またはメチル基であり、 14 がアミジノ基 であり、 Bがメチレン、メチルメチレン(−CH(CH3
    −)、エチレン、トリメチレンまたは2−ヒドロキシプ
    ロピレン基である化合物またはその薬理上許容される
    塩。
  6. 【請求項6】 請求項1において、 1 が水素原子またはメチル基 であり、 2 が水素原子または生体内で加水分解を受けるエステ
    ル残基 であり、 Aが式(A1)を有する基であり、R4 が式(Q2)を
    有する基であり、 nが0または1であり、 pが0であり、 R3 が水素原子であり、 R7 が水素原子であり、 14 がアミジノ基 であり、 Bがメチレン、メチルメチレン(−CH(CH3 )−)
    またはエチレン基である化合物またはその薬理上許容さ
    れる塩。
  7. 【請求項7】 2−{2−[3−(2−グアニジノアセチ
    ルアミノ)ピロリジン−1−イルカ ルボニル]ピロリジ
    ン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−
    1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
    酸、 2−{2−{3−[2−(1−メチルグアニジノ)アセ
    チルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル}ピロリ
    ジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)
    −1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
    ン酸、 2−{2−{3−[2−グアニジノ−2−メチルアセチ
    ルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル}ピロリジ
    ン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−
    1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
    酸、 2−{2−[3−(3−グアニジノプロパノイルアミ
    ノ)アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−4
    −イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メ
    チル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸、 2−{2−[3−(2−グアニジノ−2−メチルアセチ
    ルアミノ)アゼチジン−1−イルカルボニル]ピロリジ
    ン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチル)−
    1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
    酸、 2−{2−{3−[N−(2−グアニジノアセチル)−
    N−メチルアミノ]ピロリジン−1−イルカルボニル}
    ピロリジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエ
    チル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
    カルボン酸、 2−{2−[3−(4−グアニジノ−3−ヒドロキシブ
    タノイルアミノ)アゼチジン−1−イルカルボニル]ピ
    ロリジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒドロキシエチ
    ル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
    ルボン酸、若しくは 2−{2−[3−(2−グアニジノ
    アセチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル]−
    1−メチルピロリジン−4−イルチオ}−6−(1−ヒ
    ドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−
    エム−3−カルボン酸、またはそれらの生体内で加水分
    解されるエステル誘導体、或いはそれらの薬理上許容さ
    れる塩。
JP8341642A 1995-12-21 1996-12-20 1−メチルカルバペネム誘導体 Expired - Fee Related JP2965922B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8341642A JP2965922B2 (ja) 1995-12-21 1996-12-20 1−メチルカルバペネム誘導体

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33313595 1995-12-21
JP30894096 1996-11-20
JP8-308940 1996-11-20
JP7-333135 1996-11-20
JP8341642A JP2965922B2 (ja) 1995-12-21 1996-12-20 1−メチルカルバペネム誘導体

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP06660499A Division JP3384768B2 (ja) 1995-12-21 1999-03-12 1−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10204086A JPH10204086A (ja) 1998-08-04
JP2965922B2 true JP2965922B2 (ja) 1999-10-18

Family

ID=27339006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8341642A Expired - Fee Related JP2965922B2 (ja) 1995-12-21 1996-12-20 1−メチルカルバペネム誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2965922B2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7534782B2 (en) 2003-08-25 2009-05-19 Sankyo Company, Limited Crystal of 1-methylcarbapenem solvate

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2602097A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing carbapenem derivatives having 1-alkylpyrrolidine structure
US8030501B2 (en) 2006-07-28 2011-10-04 Kaneka Corporation Process for producing optically active 3-amino nitrogen-containing compounds
CA2662219A1 (en) 2006-08-29 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Lyophilized preparation of 1-methylcarbapenem compound
RU2445314C9 (ru) * 2008-01-18 2013-04-10 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Ингибиторы бета-лактамаз

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7534782B2 (en) 2003-08-25 2009-05-19 Sankyo Company, Limited Crystal of 1-methylcarbapenem solvate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH10204086A (ja) 1998-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196800B (en) Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component
FI101226B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-£2-(karbonyyli)pyrrolidin-4- yylitio|-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyyliha ppojohdannaisten valmistamiseksi
CA2241092C (en) 1-methylcarbapenem derivatives
RU2097383C1 (ru) Производные карбапенема и способ их получения
JP2955276B2 (ja) 1−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤
EP1340757A1 (en) 1-methylcarbapenem derivatives
JP2965922B2 (ja) 1−メチルカルバペネム誘導体
US5977097A (en) 1-methylcarbapenem derivatives
JPH07101959A (ja) 1−メチルカルバペネム誘導体
JP3384768B2 (ja) 1−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬
JP3199300B2 (ja) 1−メチルカルバペネム誘導体
RU2160737C2 (ru) Производные 1-метилкарбапенема, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ антибактериального воздействия
JP3344662B2 (ja) カルバペネム−3−カルボン酸誘導体
JP2002212182A (ja) 1−メチルカルバペネム誘導体
JPH06145173A (ja) 1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸化合物
JPH1036370A (ja) 1−メチルカルバペネム誘導体
JPH10168081A (ja) 1−メチルカルバペネム誘導体
JPH04321688A (ja) 2−(置換ピロリジニルチオ)カルバペネム誘導体
JPH11193232A (ja) 1−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤
MXPA98008893A (en) Derivatives of 1-metilcarbapen

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 19990803

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080813

Year of fee payment: 9

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080813

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090813

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090813

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100813

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100813

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100813

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110813

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110813

Year of fee payment: 12

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees