JPH11193232A - １−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は優れた抗菌活性を有する１−メチルカ
ルバペネム誘導体を有効成分として含有する感染症の予
防もしくは治療のための組成物を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ² は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ³ は水
素原子、低級アルキル基、置換基を有する低級アルキル
基、シクロアルキル基または式Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁴ で表さ
れる基（Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基またはアミノ
基である。）を示す。］を有する１−メチルカルバペネ
ム化合物またはその薬理上許容される塩若しくは誘導体
を有効成分として含有する感染症の予防もしくは治療の
ための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌活性を
有する１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）を有効成分
として含有する感染症の予防若しくは治療のための組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム系抗生物質であるチエナマ
イシン誘導体は、すぐれた抗菌活性を有しているが、化
学的な安定性が低く、人体内に存在する酵素であるデヒ
ドロペプチダーゼ−Ｉで分解されその活性を失い易く、
また尿中回収率が低い（Ｈ．Ｋｒｏｐｐ ｅｔ ａ
ｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ．，２２ ６２，（１９８２）；Ｓ．Ｒ．Ｎ
ｏｒｒｂｙ ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２３，３００
（１９８３））。更に、実験動物種によっては腎臓に対
する毒性を示す場合がある。そのため、チエナマイシン
誘導体であるイミペネムはデヒドロペプチダーゼ−Ｉ阻
害剤であるシラスタチンとの配合剤として、パニペネム
は有機陰イオン輸送阻害剤であるベタミプロンとの配合
剤として開発された。その後、カルバペネム骨格の１位
にメチル基を導入することにより化学的安定性及びデヒ
ドロペプチダーゼ−Ｉに対する安定性が改善されること
が見いだされ、メロペネム（米国特許ＵＳＰ−５１２２
６０４号）のように単剤として使用可能なカルバペネム
誘導体も開発された。しかし、メロペネムのような１−
メチルカルバペネム誘導体も臨床の場で使用されるにつ
れて緑膿菌等において耐性株の出現が認められ始めてい
る。

【０００３】そこで、メロペネムに耐性を示す緑膿菌等
を含め、広範囲の細菌に対して更に強力でバランスのと
れた抗菌活性を有し、かつ、腎臓に対して毒性を示さな
い誘導体の開発が望まれている。特開平５−３１０７４
０号、特開平５−３３９２６９号、特開平６−１７２３
５６号、特開平６−１９９８６０号等にはこの目的のた
めに合成された１−メチルカルバペネム誘導体が開示さ
れている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】発明者等は、これら１
−メチルカルバペネム誘導体の欠点を解決すべく種々検
討した結果、本発明の組成物の有効成分である１−メチ
ルカルバペネム化合物（Ｉ）は、従来の１−メチルカル
バペネム誘導体に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチ
ダーゼ−Ｉに対して安定で尿中回収率も高く、血中半減
期などの体内動態に優れることを見出した。更に、１−
メチルカルバペネム化合物（Ｉ）は、腎毒性も低く、化
合物（Ｉ）を有効成分として含有する組成物は細菌感染
症を治療もしくは予防（特に治療）する抗菌剤として有
効であることを見出し本発明を完成するに至った。

【０００５】なお、特開平５−３１０７４０号、特開平
５−３３９２６９号及び特開平６−１７２３５６号には
３−（アミノメチル）ピロリジン基を有する化合物［一
般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ が全て水素原
子である化合物等］が開示されているが、当該３−（ア
ミノメチル）ピロリジン基のアミノ部分に置換基を配し
た本発明に属する化合物を具体的に製造し開示した例は
見出せない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の感染症の予防若
しくは治療のための組成物の有効成分である１−メチル
カルバペネム誘導体は、一般式

【０００７】

【化４】

【０００８】を有する。

【０００９】式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル
基を示し、Ｒ² は水素原子または低級アルキル基、Ｒ³
は水素原子、低級アルキル基、１〜３個の置換基を有す
る低級アルキル基（該置換基は水酸基、ハロゲン原子、
カルバモイル基、１〜２個の低級アルキル基で置換され
たカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、１〜２個の
低級アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、低
級アルコキシ基、アミノ基または１〜２個の低級アルキ
ル基で置換されたアミノ基を示す。）、シクロアルキル
基または式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁴ で表される基（式中、Ｒ
⁴ は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基を示
す。）、あるいは、 Ｒ² とＲ³ は互いに結合している
基であって、１個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原
子を介してもよいアルキレン基（該窒素原子は低級アル
キル基で置換されていてもよい。）を示す。

【００１０】但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ が全て水素原子
である化合物は本発明の化合物（Ｉ）から除かれる。

【００１１】上記において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ
⁴ の定義における「低級アルキル基」は、炭素数１〜４
個の直鎖状または分枝状アルキル基であって、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ルまたはｔ−ブチル基をあげることができ、好適にはメ
チルまたはエチル基であり、更に好適にはメチル基であ
る。

【００１２】Ｒ³ の定義における「ハロゲン原子」は、
例えばフッ素、塩素または臭素原子をあげることがで
き、好適にはフッ素原子である。

【００１３】Ｒ³ の定義における「１〜２個の低級アル
キル基で置換されたカルバモイル基」は、例えばメチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル基をあげることができ、好
適にはメチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル
基である。

【００１４】Ｒ³ の定義における「１〜２個の低級アル
キル基で置換されたカルバモイルオキシ基」は、例えば
メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキ
シ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイ
ルオキシ基をあげることができ、好適にはメチルカルバ
モイルオキシまたはジメチルカルバモイルオキシ基であ
る。

【００１５】Ｒ³ の定義における「１〜２個の低級アル
キル基で置換されたアミノ基」は、例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基
をあげることができ、好適にはメチルアミノまたはジメ
チルアミノ基である。

【００１６】Ｒ³ の定義における「低級アルコキシ基」
は、炭素数１〜４個のアルコキシ基であって、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基をあげるこ
とができ、好適にはメトキシ基である。

【００１７】Ｒ³ の定義における「１〜３個の置換基を
有する低級アルキル基」の「置換基」は、好適には水酸
基、フッ素原子、カルバモイル、メチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、カルバモイルオキシ、メトキ
シ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基であ
る。

【００１８】上記の「１〜３個の置換基を有する低級ア
ルキル基」は、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジ
ヒドロキシプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、ジクロロ
メチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル、カルバ
モイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチ
ル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−カルバ
モイルオキシエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２
−アミノプロピル、２−（メチルアミノ）エチル、３−
（メチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エ
チル、３−（ジメチルアミノ）プロピル基等をあげるこ
とができ、好適には２−ヒドロキシエチル、２−フルオ
ロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、カルバモ
イルメチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカル
バモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチ
ル、２−メトキシエチル、２−カルバモイルオキシエチ
ル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチルま
たは２−（ジメチルアミノ）エチル基であり、更に好適
には２−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、２−
アミノエチルまたは２−（メチルアミノ）エチル基であ
る。

【００１９】Ｒ³ の定義における「シクロアルキル基」
は、炭素数３〜６個のシクロアルキル基であって、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまた
はシクロヘキシル基をあげることができ、好適にはシク
ロプロピルまたはシクロブチル基であり、更に好適には
シクロプロピル基である。

【００２０】Ｒ³ の定義における「式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ
⁴ で表される基」は、例えばホルムイミドイル、アセト
イミドイル、プロピオイミドイルまたはアミジノ基をあ
げることができ、好適にはホルムイミドイル、アセトイ
ミドイルまたはアミジノ基である。

【００２１】Ｒ² とＲ³ が互いに結合している基の定義
における「１個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子
を介してもよいアルキレン基」の「アルキレン基」は、
炭素数２〜６個の直鎖状または分枝状アルキレン基であ
り、例えばエチレン、プロピレン、トリメチレン、１−
メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、テトラ
メチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテト
ラメチレン、ペンタメチレン基等をあげることができ
る。

【００２２】上記アルキレン基は１個の酸素原子、窒素
原子若しくは硫黄原子を介してもよく、そのようなアル
キレン基としては、例えばエチレンオキシエチル（CH₂C
H₂OCH₂CH₂ ）、エチレンアミノエチル（CH₂CH₂NHCH₂C
H₂）、エチレンアミノプロピル（CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH
₂ ）、エチレンチオエチル（CH₂CH₂SCH₂CH₂ ）基等をあ
げることができる。

【００２３】上記アルキレン基に介在してもよい窒素原
子は低級アルキル基で置換されていてもよく、その低級
アルキル基は炭素数１〜４個のアルキル基であって、メ
チル基が好適である。

【００２４】上記の「１個の酸素原子、窒素原子若しく
は硫黄原子を介してもよいアルキレン基」は、例えばエ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、エチレンオキシエチル、エチレンチオエチル、エチ
レンアミノエチル、エチレンアミノプロピル、エチレン
（メチルアミノ）エチル、エチレン（エチルアミノ）エ
チル、エチレン（メチルアミノ）プロピル基等をあげる
ことができ、好適にはトリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、エチレンオキシエチル、エチレンチオ
エチル、エチレンアミノエチル、エチレン（メチルアミ
ノ）エチルまたはエチレンアミノプロピル基であり、更
に好適にはテトラメチレン基である。

【００２５】Ｒ¹ は、好適には水素原子または炭素数１
〜４個のアルキル基であり、更に好適には水素原子、メ
チル基またはエチル基であり、特に好適には水素原子ま
たはメチル基である。

【００２６】Ｒ² は、好適には水素原子または炭素数１
〜４個のアルキル基であり、更に好適には水素原子、メ
チル基またはエチル基であり、特に好適には水素原子ま
たはメチル基である。

【００２７】Ｒ³ は、好適には水素原子、炭素数１〜４
個のアルキル基、１〜３個の置換基を有する炭素数１〜
４個のアルキル基（該置換基は水酸基、ハロゲン原子、
カルバモイル基、１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル
基で置換されたカルバモイル基、カルバモイルオキシ
基、１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換され
たカルバモイルオキシ基、炭素数１〜４個のアルコキシ
基、アミノ基または１〜２個の炭素数１〜４個のアルキ
ル基で置換されたアミノ基を示す。）、炭素数３〜６個
のシクロアルキル基または式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁴ で表さ
れる基（式中、Ｒ⁴ は水素原子、炭素数１〜４個のアル
キル基またはアミノ基を示す。）であり、更に好適には
水素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル
基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ
エチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエ
チル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチル基、２−メトキシエチル基、
２−カルバモイルオキシエチル基、２−アミノエチル
基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（ジメチルア
ミノ）エチル基、シクロプロピル基、ホルムイミドイル
基、アセトイミドイル基またはアミジノ基であり、より
更に好適には水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、カルバモイルメチル基、２−アミノエチル基、２
−（メチルアミノ）エチル基、シクロプロピル基、ホル
ムイミドイル基、アセトイミドイル基またはアミジノ基
であり、特に好適には水素原子、メチル基、ホルムイミ
ドイル基、アセトイミドイル基またはアミジノ基であ
る。

【００２８】Ｒ² とＲ³ が互いに結合している基は、好
適には、１個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を
介してもよい炭素数２〜６個のアルキレン基（該窒素原
子は炭素数１〜４個のアルキル基で置換されていてもよ
い。）であり、更に好適にはトリメチレン基、テトラメ
チレン基、ペンタメチレン基、エチレンオキシエチル
基、エチレンチオエチル基、エチレンアミノエチル基、
エチレン（メチルアミノ）エチル基またはエチレンアミ
ノプロピル基であり、特に好適にはテトラメチレン基で
ある。

【００２９】また、本発明の組成物の有効成分である化
合物（Ｉ）は必要に応じて、「薬理上許容される塩若し
くは誘導体」にすることができる。

【００３０】「薬理上許容される塩」は、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、
安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸
塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸
付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニ
チン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなア
ミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩ま
たはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロ
ピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩
基との塩をあげることができ、好適には塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩また
はトリエチルアミン塩であり、更に好適には塩酸塩、硫
酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または
乳酸塩であり、特に好適には塩酸塩または硫酸塩であ
る。

【００３１】また、本発明の組成物の有効成分である化
合物（Ｉ）は、大気中に放置したり、水溶液から凍結乾
燥したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収
し、吸着水がついたり、水和物となる場合があり、その
ような塩も本発明の組成物の有効成分に包含される。

【００３２】「薬理上許容される誘導体」は、人体内で
加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂し
もとの化合物（Ｉ）またはその塩を生成する基（いわゆ
るプロドラッグを形成する基）によって化合物（Ｉ）の
カルボキシル基、水酸基、アミノ基等が保護された誘導
体をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウス
のような実験動物に経口的または静脈注射により投与
し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定
できる。そのようなカルボキシル基、水酸基、アミノ基
等の保護基としては、例えば、アシルオキシアルキル
基、アルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタリジ
ル基、５位にアルキル基、アリ−ル基を有してもよい
（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アル
キル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノア
シル基等があげられる。

【００３３】アシルオキシアルキル基としては、例え
ば、ピバロイルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、アセトキシメ
チル、１−（アセトキシ）エチル、１−メチルシクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペン
チルカルボニルオキシメチル、２−エチルブチリルオキ
シメチル、ヘキサノイルオキシメチル基等をあげること
ができ、好適にはピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチルまたは１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキ
シメチル基である。

【００３４】アルコキシカルボニルオキシアルキル基と
しては、例えばｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカルボニル
オキシ）エチル、１−（シクロペンチルカルボニルオキ
シ）エチル基等をあげることができ、好適には１−（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）エチルまたは１−（シ
クロヘキシルカルボニルオキシ）エチル基である。

【００３５】５位にアルキル基又はアリル基を有しても
よい１−（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）アルキル基としては、例えば、２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イルメチル、１−（２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）エチル、５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ル、１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）エチル、５−エチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ル、５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルメチル基等をあげることができ、好適には５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル基である。

【００３６】上記のうち更に好適な保護基は、５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−
メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルまたは１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基で
あり、これらは好ましくはカルボキシ基の保護基として
エステル誘導体を形成するのに用いられる。

【００３７】本発明の組成物の有効成分である化合物
（Ｉ）は異性体の一つまたは混合物を示す。それらの異
性体で好適なものとしてはカルバペネム骨格の１位がＲ
配置であり、５位および６位はチエナマイシンと同一配
置である（５Ｓ，６Ｓ）配置であり、６位置換基の水酸
基を有するα−炭素の配置がＲ配置である化合物をあげ
ることができる。

【００３８】また、カルバペネム骨格の２位置換基の２
−置換ピロリジン−４−イルチオ基の２位および４位は
（２Ｓ，４Ｓ）配置が好適である。

【００３９】なお、３−（置換アミノメチル）ピロリジ
ン−１−イル基の３位の配置は特に限定されない。

【００４０】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、好適には、Ｒ¹ が水素原子または炭素数１〜４個の
アルキル基であり、Ｒ² が水素原子または炭素数１〜４
個のアルキル基であり、Ｒ³ が水素原子、炭素数１〜４
個のアルキル基、１〜３個の置換基を有する炭素数１〜
４個のアルキル基（該置換基は水酸基、ハロゲン原子、
カルバモイル基、１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル
基で置換されたカルバモイル基、カルバモイルオキシ
基、１〜２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換され
たカルバモイルオキシ基、炭素数１〜４個のアルコキシ
基、アミノ基または１〜２個の炭素数１〜４個のアルキ
ル基で置換されたアミノ基を示す。）、炭素数３〜６個
のシクロアルキル基または式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁴ で表さ
れる基（式中、Ｒ⁴ は水素原子、炭素数１〜４個のアル
キル基またはアミノ基を示す。）、あるいは、Ｒ² とＲ
³ が互いに結合している基であって、１個の酸素原子、
窒素原子若しくは硫黄原子を介してもよい炭素数２〜６
個のアルキレン基（該窒素原子は炭素数１〜４個のアル
キル基で置換されていてもよい。）である化合物をあげ
ることができる。

【００４１】更に好適には、Ｒ¹ が水素原子、メチルま
たはエチル基であり、Ｒ² が水素原子、メチルまたはエ
チル基、Ｒ³ が水素原子、メチル、エチル、２−ヒドロ
キシエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイル
エチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチル、２−メトキシエチル、２−カ
ルバモイルオキシエチル、２−アミノエチル、２−（メ
チルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、
シクロプロピル、ホルムイミドイル、アセトイミドイル
またはアミジノ基、あるいは、Ｒ² とＲ³ が互いに結合
し、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
エチレンオキシエチル、エチレンチオエチル、エチレン
アミノエチル、エチレン（メチルアミノ）エチルまたは
エチレンアミノプロピル基である化合物をあげることが
できる。

【００４２】より更に好適には、Ｒ¹ が水素原子または
メチル基であり、Ｒ² が水素原子またはメチル基、Ｒ³
がメチル、２−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチ
ル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、
シクロプロピル、ホルムイミドイル、アセトイミドイル
またはアミジノ基、あるいは、Ｒ² とＲ³ が互いに結合
し、テトラメチレン基である化合物をあげることができ
る。

【００４３】特に好適には、Ｒ¹ が水素原子またはメチ
ル基であり、Ｒ² が水素原子またはメチル基であり、Ｒ
³ が水素原子、メチル、ホルムイミドイル、アセトイミ
ドイルまたはアミジノ基である化合物をあげることがで
きる。

【００４４】上記の好適、更に好適、より更に好適また
は特に好適な化合物（Ｉ）において、一般式

【００４５】

【化５】

【００４６】または一般式

【００４７】

【化６】

【００４８】で示される立体異性体はより好ましい化合
物である。

【００４９】本発明の組成物の有効成分である一般式
（Ｉ）を有する化合物のうち好適な化合物を表１に具体
的に例示することができる。

【００５０】

【表１】

【００５１】

【化７】

【００５２】 ────────────────────────────────── 例示化合物番号 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────────────── 1 H H Me 2 H H Et 3 H H CH₂CH₂OH 4 H H CH₂CH₂F 5 H H CH₂CF₃ 6 H H CH₂CONH₂ 7 H H CH₂CH₂CONH₂ 8 H H CH₂CONHMe 9 H H CH₂CONMe₂ 10 H H CH₂CH₂OMe 11 H H CH₂CH₂OCONH₂ 12 H H CH₂CH₂NH₂ 13 H H CH₂CH₂NHMe 14 H H CH₂CH₂NMe₂ 15 H H cPr 16 H H C(=NH)H 17 H H C(=NH)Me 18 H H C(=NH)NH₂ 19 H Me Me 20 H Me Et 21 H Me CH₂CH₂OH 22 H Me CH₂CH₂F 23 H Me CH₂CF₃ 24 H Me CH₂CONH₂ 25 H Me CH₂CH₂CONH₂ 26 H Me CH₂CONHMe 27 H Me CH₂CONMe₂ 28 H Me CH₂CH₂OMe 29 H Me CH₂CH₂OCONH₂ 30 H Me CH₂CH₂NH₂ 31 H Me CH₂CH₂NHMe 32 H Me CH₂CH₂NMe₂ 33 H Me cPr 34 H Me C(=NH)H 35 H Me C(=NH)Me 36 H Me C(=NH)NH₂ 37 H Et Et 38 H Et CH₂CH₂OH 39 H Et CH₂CH₂F 40 H Et CH₂CF₃ 41 H Et CH₂CONH₂ 42 H Et CH₂CH₂CONH₂ 43 H Et CH₂CONHMe 44 H Et CH₂CONMe₂ 45 H Et CH₂CH₂OMe 46 H Et CH₂CH₂OCONH₂ 47 H Et CH₂CH₂NH₂ 48 H Et CH₂CH₂NHMe 49 H Et CH₂CH₂NMe₂ 50 H Et cPr 51 H Et C(=NH)H 52 H Et C(=NH)Me 53 H Et C(=NH)NH₂ 54 H -CH₂CH₂CH₂CH₂- 55 H -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- 56 H -CH₂CH₂OCH₂CH₂- 57 H -CH₂CH₂SCH₂CH₂- 58 H -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- 59 H -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂- 60 H -CH₂CH₂NMeCH₂CH₂- 61 Me H H 62 Me H Me 63 Me H Et 64 Me H CH₂CH₂OH 65 Me H CH₂CH₂F 66 Me H CH₂CF₃ 67 Me H CH₂CONH₂ 68 Me H CH₂CH₂CONH₂ 69 Me H CH₂CONHMe 70 Me H CH₂CONMe₂ 71 Me H CH₂CH₂OMe 72 Me H CH₂CH₂OCONH₂ 73 Me H CH₂CH₂NH₂ 74 Me H CH₂CH₂NHMe 75 Me H CH₂CH₂NMe₂ 76 Me H cPr 77 Me H C(=NH)H 78 Me H C(=NH)Me 79 Me H C(=NH)NH₂ 80 Me Me Me 81 Me Me Et 82 Me Me CH₂CH₂OH 83 Me Me CH₂CH₂F 84 Me Me CH₂CF₃ 85 Me Me CH₂CONH₂ 86 Me Me CH₂CH₂CONH₂ 87 Me Me CH₂CONHMe 88 Me Me CH₂CONMe₂ 88 Me Me CH₂CH₂OMe 89 Me Me CH₂CH₂OCONH₂ 90 Me Me CH₂CH₂NH₂ 91 Me Me CH₂CH₂NHMe 92 Me Me CH₂CH₂NMe₂ 93 Me Me cPr 94 Me Me C(=NH)H 95 Me Me C(=NH)Me 96 Me Me C(=NH)NH₂ 97 Me Et Et 98 Me Et CH₂CH₂OH 99 Me Et CH₂CH₂F 100 Me Et CH₂CF₃ 101 Me Et CH₂CONH₂ 102 Me Et CH₂CH₂CONH₂ 103 Me Et CH₂CONHMe 104 Me Et CH₂CONMe₂ 105 Me Et CH₂CH₂OMe 106 Me Et CH₂CH₂OCONH₂ 107 Me Et CH₂CH₂NH₂ 108 Me Et CH₂CH₂NHMe 109 Me Et CH₂CH₂NMe₂ 110 Me Et cPr 111 Me Et C(=NH)H 112 Me Et C(=NH)Me 113 Me Et C(=NH)NH₂ 114 Me -CH₂CH₂CH₂CH₂- 115 Me -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- 116 Me -CH₂CH₂OCH₂CH₂- 117 Me -CH₂CH₂SCH₂CH₂- 118 Me -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- 119 Me -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂- 120 Me -CH₂CH₂NMeCH₂CH₂- 121 Et H H 122 Et H Me 123 Et H Et 124 Et H CH₂CH₂OH 125 Et H CH₂CH₂F 126 Et H CH₂CF₃ 127 Et H CH₂CONH₂ 128 Et H CH₂CH₂CONH₂ 129 Et H CH₂CONHMe 130 Et H CH₂CONMe₂ 131 Et H CH₂CH₂OMe 132 Et H CH₂CH₂OCONH₂ 133 Et H CH₂CH₂NH₂ 134 Et H CH₂CH₂NHMe 135 Et H CH₂CH₂NMe₂ 136 Et H cPr 137 Et H C(=NH)H 138 Et H C(=NH)Me 139 Et H C(=NH)NH₂ 140 Et Me Me 141 Et Me Et 142 Et Me CH₂CH₂OH 143 Et Me CH₂CH₂F 144 Et Me CH₂CF₃ 145 Et Me CH₂CONH₂ 146 Et Me CH₂CH₂CONH₂ 147 Et Me CH₂CONHMe 148 Et Me CH₂CONMe₂ 149 Et Me CH₂CH₂OMe 150 Et Me CH₂CH₂OCONH₂ 151 Et Me CH₂CH₂NH₂ 152 Et Me CH₂CH₂NHMe 153 Et Me CH₂CH₂NMe₂ 154 Et Me cPr 155 Et Me C(=NH)H 156 Et Me C(=NH)Me 157 Et Me C(=NH)NH₂ 158 Et Et Et 159 Et Et CH₂CH₂OH 160 Et Et CH₂CH₂F 161 Et Et CH₂CF₃ 162 Et Et CH₂CONH₂ 163 Et Et CH₂CH₂CONH₂ 164 Et Et CH₂CONHMe 165 Et Et CH₂CONMe₂ 166 Et Et CH₂CH₂OMe 167 Et Et CH₂CH₂OCONH₂ 168 Et Et CH₂CH₂NH₂ 169 Et Et CH₂CH₂NHMe 170 Et Et CH₂CH₂NMe₂ 171 Et Et cPr 172 Et Et C(=NH)H 173 Et Et C(=NH)Me 174 Et Et C(=NH)NH₂ 175 Et -CH₂CH₂CH₂CH₂- 176 Et -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- 177 Et -CH₂CH₂OCH₂CH₂- 178 Et -CH₂CH₂SCH₂CH₂- 179 Et -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- 180 Et -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂- 181 Et -CH₂CH₂NMeCH₂CH₂- ────────────────────────────────── 尚、上記表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル
基、ｃＰｒはシクロプロピル基を示す。

【００５３】上記の例示化合物のうち、更に好適には、 例示化合物番号 １、３、６、１２、１３、１６、１７、１８、３４、３
５、３６、６１、６２、７７、７８、７９、９４、９
５、９６の化合物をあげることができる。

【００５４】上記の化合物のうち、下記の化学名で特定
される化合物は特に好適である。

【００５５】例示化合物１の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（実施例３の化合
物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（実施例５の化合
物） 例示化合物３の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−
３−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン
−１−イルカルボニル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−
３−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン
−１−イルカルボニル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸（実施例１３の化合物） 例示化合物６の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチルアミノメチル）
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸（実施例１４の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（カルバモイルメチルアミノメチル）
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 例示化合物１２の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチルアミノメチル）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（２−アミノエチルアミノメチル）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 例示化合物１３の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルア
ミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルア
ミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 例示化合物１６の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（実施例２３の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 例示化合物１７の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（実施例８の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（実施例１０の化合物） 例示化合物１８の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（実施例７の
化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（実施例１１
の化合物） 例示化合物３４の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイルア
ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（実施例２１の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイルア
ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 例示化合物３５の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイルア
ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（実施例２０の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイルア
ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 例示化合物３６の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（実施例１９の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 例示化合物６１の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アミノメチルピロリジン−１−イルカ
ルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（実施例
１の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノメチルピロリジン−１−イルカ
ルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（実施例
２の化合物） 例示化合物６２の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（実
施例４の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（実
施例６の化合物） 例示化合物７７の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（実施例２６の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 例示化合物７８の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（実施例２５の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 例示化合物７９の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（実施例２４の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 例示化合物９４の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイルア
ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（実施例２９の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイルア
ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 例示化合物９５の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイルア
ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（実施例２８の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイルア
ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 例示化合物９６の立体異性体 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸（実施例２７の化合物） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸

【００５６】

【発明の実施の形態】本発明の組成物の有効成分である
一般式（Ｉ）を有する１−メチルカルバペネム誘導体
は、一般式

【００５７】

【化８】

【００５８】（式中、Ｒ^L は脱離基を示し、Ｒ⁵ はカル
ボキシル基の保護基を示す。）で表されるカルバペネム
化合物と一般式

【００５９】

【化９】

【００６０】（式中、Ｒ¹pはアミノ基の保護基または前
述のＲ¹ と同意義であり、Ｒ²pはアミノ基の保護基また
は前述のＲ² に含まれるアミノ基、水酸基及びイミノ基
が保護されていてもよい他Ｒ² と同意義であり、Ｒ³pは
アミノ基の保護基または前述のＲ³ に含まれるアミノ
基、水酸基及びイミノ基が保護されていてもよい他Ｒ³
と同意義である。）で表されるメルカプトピロリジン誘
導体を反応させ、必要に応じて保護基を除去することに
より製造することができる。また、必要に応じて薬理上
許容できる塩若しくは誘導体に変換することができる。

【００６１】詳細には、化合物（Ｉ）は以下に図示した
方法（Ａ法またはＢ法）によって製造することができ
る。

【００６２】

【化１０】

【００６３】

【化１１】

【００６４】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ¹p、Ｒ²p
及びＲ³pは前述したものと同意義であり、Ｒ⁵ はカルボ
キシル基の保護基を示す。

【００６５】Ｒ¹p，Ｒ²p及びＲ³pに含まれる水酸基、ア
ミノ基およびイミノ基の保護基は、有機合成化学の分野
で通常用いられる保護基（Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔ
ｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ，Ｉｎｃ．）であり、好適にはベンジル、４−ニトロ
ベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基、ベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのような置換基を有してもよいベンジルオキシ
カルボニル基またはアリルオキシカルボニル、２−クロ
ロアリルオキシカルボニル、２−メチルアリルオキシカ
ルボニルのような２位が置換されていてもよいアリルオ
キシカルボニル基であり、更に好適には４−ニトロベン
ジルまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニル基であ
る。

【００６６】Ｒ⁵ の「カルボキシ基の保護基」は、有機
合成化学の分野で通常用いられる保護基（Ｇｒｅｅｎｅ
＆ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）であり、例えばメチル、エチ
ルもしくはｔ−ブチルのようなＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基；
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル
もしくは２−ニトロベンジルのような置換基を有しても
よいベンジル基；ベンズヒドリル基；アリル、２−クロ
ロアリルもしくは２−メチルアリルのような２位に置換
基を有してもよいアリル基；２，２，２−トリクロロエ
チル、２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−ト
リブロモエチルのようなハロゲノエチル基または２−ト
リメチルシリルエチル基をあげることができ、好適には
４−ニトロベンジルまたはベンジル基である。

【００６７】Ｒ⁶ は、メタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル、イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニ
ル基のようなＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカンスルホニル基；フェニ
ルスルホニル、トリルスルホニルもしくはナフチルスル
ホニルのようなＣ₆ 〜Ｃ₁₀アリールスルホニル基；ジメ
チルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロピルホス
ホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチルホスホリ
ル、ジペンチルホスホリルもしくはジヘキシルホスホリ
ルのようなジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキルホスホリル基または
ジフェニルホスホリルもしくはジトリルホスホリルのよ
うなジ−Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールホスホリル基を示し、好適
にはジフェニルホスホリル基である。

【００６８】Ｒ⁷ は、メチル、エチル、プロピルもしく
はイソプロピルのようなＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル基；フルオ
ロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチ
ル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロ
エチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチルもしくは
トリフルオロエチルのようなハロゲノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アル
キル基；２−アセチルアミノエチル基；２−アセチルア
ミノビニル基；置換基を有してもよいフェニルもしくは
ナフチルのようなＣ₆ 〜Ｃ₁₀アリール基（該アリール基
は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基を有し
てもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロ
ゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルの
ようなＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基；メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシのようなＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキ
シ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニルのような（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ）
カルボニル基；カルバモイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基
またはシアノ基があげられる。）または置換基を有して
もよいピリジルもしくはピリミジニルのような窒素原子
を１〜２個有してもよいヘテロアリール基（該ヘテロア
リール基は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換
基を有してもよい。その置換基は上記アリ−ル基の置換
基のハロゲン原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基を示
す。）を示す。

【００６９】なお、Ｒ^L の「脱離基」は、例えば式−Ｏ
Ｒ⁶ または−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷ を有する基である。

【００７０】Ａ法は、式（ＩＶ）を有する化合物を塩基
の存在下にスルホニル化剤またはホスホリル化剤と反応
させて式（Ｖ）を有する化合物を製造し（第Ａ１工
程）、次いで化合物（Ｖ）を塩基の存在下に式（ＩＩ
Ｉ）を有する化合物と反応させて式（ＶＩ）を有する化
合物を製造し（第Ａ２工程）、最後に保護基の除去反応
に付して化合物（Ｉ）を製造する方法である。以下、各
工程について説明する。

【００７１】（第Ａ１工程）第Ａ１工程は、式（ＩＶ）
を有する化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、スルホ
ニル化剤またはホスホリル化剤を反応させて一般式
（Ｖ）を有する化合物を製造する工程である。

【００７２】スルホニル化剤は、例えば無水メタンスル
ホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水エタ
ンスルホン酸のような無水Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルカンスルホン
酸または無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンス
ルホン酸のような無水Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールスルホン酸を
あげることができ、好適には無水ｐ−トルエンスルホン
酸である。

【００７３】ホスホリル化剤は、例えばジメチルホスホ
リルクロライド、ジエチルホスホリルクロライドのよう
なジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルホスホリルハライドまたはジ
フェニルホスホリルクロライド、ジフェニルホスホリル
ブロマイドのようなジ−Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールホスホリル
ハライドをあげることができ、好適にはジフェニルホス
ホリルクロライドである。

【００７４】使用される溶剤は、反応に関与しなければ
特に限定はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類またはＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
のようなアミド類、酢酸エチル、酢酸メチルのようなエ
ステル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類をあげることができ、好適
にはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロフランであり、特に好適にはアセトニ
トリルである。

【００７５】使用される塩基は、化合物の他の部分、特
にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機塩基であり、特に好適にはジイソプロピ
ルエチルアミンである。

【００７６】反応温度は、特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で
行われる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類に
よって異なるが１０分乃至５時間（好適には１５分乃至
１時間）である。

【００７７】反応終了後、本工程の目的化合物（Ｖ）は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物（Ｖ）を単離することなく次の
工程に付すこともできる。

【００７８】（第Ａ２工程）第Ａ２工程は、一般式（Ｖ
Ｉ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、
塩基の存在下、化合物（Ｖ）と一般式（ＩＩＩ）を有す
るメルカプトピロリジン誘導体とを反応させることによ
って達成される。

【００７９】使用される溶剤は、反応に関与しなければ
特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、１，２−ジク
ロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステ
ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類をあげることができ、好適には
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは
テトラヒドロフランであり、特に好適にはアセトニトリ
ルである。

【００８０】本工程において使用される塩基としては特
に限定はないが好適にはトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミンのような有機アミン類または炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基をあげることが
でき、好適にはジイソプロピルエチルアミンである。

【００８１】反応温度には特に限定はないが、通常−２
０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で行わ
れる。反応時間は３０分乃至１０８時間（好適には１時
間乃至１８時間）である。

【００８２】反応終了後、本工程の目的化合物（ＶＩ）
は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反
応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残
渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマト
グラフィーなどによって更に精製することができる。ま
た所望に応じて目的化合物（ＶＩ）を単離することなく
次の工程に付すこともできる。

【００８３】（第Ａ３工程）第Ａ３工程は、化合物（Ｖ
Ｉ）を化合物（Ｉ）に変換する工程であり、化合物の保
護基を除去することによって達成される。

【００８４】保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般に有機合成化学の分野において使用される方法
によって除去される（Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ，Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，
１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎ
ｃ．）。

【００８５】（１） 保護基Ｒ⁵ が、ベンジル、４−ニ
トロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基
またはベンズヒドリル基である場合、並びに、Ｒ¹p、Ｒ
²pおよびＲ³pに含まれる水酸基、アミノ基およびイミノ
基の保護基がベンジル、４−ニトロベンジルのような置
換基を有してもよいベンジル基またはベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
な置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基で
ある場合、水素及び接触還元触媒またはアルカリ金属硫
化物を用いる還元剤と反応させることにより保護基を除
去することができる。

【００８６】還元剤は、例えば水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウムもしく
は硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物をあげるこ
とができ、好適には水素及びパラジウム−炭素触媒であ
る。

【００８７】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの有機溶剤
と水との混合溶剤である。

【００８８】反応温度は通常は０℃乃至５０℃（好適に
は１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物お
よび還元剤の種類によって異なるが、通常５分間乃至１
２時間（好適には３０分乃至４時間）である。

【００８９】反応終了後、目的化合物（Ｉ）は常法に従
って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物か
ら不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得
ることができる。

【００９０】（２） 保護基Ｒ⁵ がアリル、２−クロロ
アリル、２−メチルアリルのような２位が置換されてい
てもよいアリル基である場合、並びに、Ｒ¹p、Ｒ²pおよ
びＲ³pに含まれる水酸基、アミノ基およびイミノ基の保
護基がアリルオキシカルボニル、２−クロロアリルオキ
シカルボニル、２−メチルアリルオキシカルボニルのよ
うな２位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニ
ル基である場合、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムクロリド−トリブチルチンハイドライド、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−トリブチ
ルチンハイドライドのようなパラジウム類−トリアルキ
ルチンハイドライド類またはテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム−２−エチルヘキサン酸カリ若
しくは２−エチルヘキサン酸ナトリウムのようなパラジ
ウム類−有機カルボン酸アルカリ金属塩類のような脱保
護剤と反応させることにより保護基を除去することがで
きる。

【００９１】脱保護剤は、好適にはビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムクロリド−トリブチルチンハイ
ドライドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム−２−エチルヘキサン酸カリである。

【００９２】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、塩化メチレン、クロロホ
ルム若しくは１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシ
エタンのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニ
トリル類、メタノール、エタノール若しくはプロパノー
ルのようなアルコール類、水またはこれらの混合溶剤が
あげられ、好適には塩化メチレン、酢酸エチルまたはこ
れらの混合溶剤である。

【００９３】反応温度は特に限定はないが通常−２０℃
乃至１００℃（好適には０℃乃至６０℃）で行われ、反
応時間は通常３０分乃至４８時間（好適には３０分乃至
１２時間）である。

【００９４】反応終了後、脱保護された化合物（Ｉ）は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去す
ることによって得ることができる。

【００９５】（３） 保護基Ｒ⁵ が、２，２−ジブロモ
エチル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲ
ノエチル基である場合、亜鉛のような金属類と酢酸若し
くは塩酸のような酸類を用いた還元剤と反応させること
により保護基を除去することができる。

【００９６】還元剤は、亜鉛および酢酸が好適である。

【００９７】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸お
よびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。

【００９８】反応温度は通常は０℃乃至４０℃（好適に
は１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は原料化合物お
よび還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至
１２時間（好適には３０分乃至４時間）である。

【００９９】反応終了後、目的化合物（Ｉ）は常法に従
って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物か
ら不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得
ることができる。

【０１００】このようにして得られた目的化合物（Ｉ）
は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロ
マトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによっ
て精製することができる。

【０１０１】一方、Ｂ法は化合物（Ｉ）を別途に製造す
る方法である。すなわち、式（ＶＩＩ）を有する化合物
を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応さ
せて式（ＶＩ）を有する化合物を製造し（第Ｂ１工
程）、最後に保護基の除去反応に付して化合物（Ｉ）を
製造する（第Ｂ２工程）方法である。なお、本合成法に
おける式（ＶＩＩ）を有する原料化合物は、特開昭６２
−３０７８１号において開示されている方法に従って製
造される。以下、各工程について説明する。

【０１０２】（第Ｂ１工程）第Ｂ１工程は、式（ＶＩ）
を有する化合物を製造する方法であり、不活性溶媒中、
塩基の存在下、化合物（ＶＩＩ）とメルカプトピロリジ
ン誘導体（ＩＩＩ）を反応させることにより達成され
る。

【０１０３】使用される溶剤は、本反応に関与しなけれ
ば特に限定なく、例えばテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水又はこれらの混合溶剤をあげることができ、好適
にはアセトニトリルである。

【０１０４】使用される塩基は、化合物の他の部分、特
にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンのような有機塩基または炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウムのような無機塩基をあげることができ、
好適にはジイソプロピルエチルアミンである。

【０１０５】反応温度は、特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましくは通常は
−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で
行われる。

【０１０６】反応時間は、主に反応温度、反応試薬の種
類によって異なるが、通常１５分間乃至７５時間（好適
には３０分乃至１８時間）である。

【０１０７】反応終了後、本工程の目的化合物（ＶＩ）
は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反
応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残
渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマト
グラフィーなどによって更に精製することができる。ま
た所望に応じて目的化合物（ＶＩ）を単離することなく
次の工程に付すこともできる。

【０１０８】（第Ｂ２工程）第Ｂ２工程は、式（ＶＩ）
を有する化合物から保護基を除去することにより化合物
（Ｉ）を製造する工程である。

【０１０９】本工程は、Ａ法の第Ａ３工程において述べ
た方法に従って達成することができる。

【０１１０】このようにしてＡ法またはＢ法によって得
られた一般式（Ｉ）を有する１−メチルカルバペネム化
合物は、β−ラクタム系抗生物質の分野で良く知られて
いる方法、技術によって薬理上許容される塩若しくは誘
導体（好ましくはエステル誘導体）に変換することがで
きる。

【０１１１】尚、Ａ法及びＢ法において用いられる原料
メルカプトピロリジン化合物（ＩＶ）は、公知の方法、
例えばＩ．Ｋａｗａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌ
ｅｔｔ，１９９５，５７５；特開平２−２８１８０号；
特開平２−３６８７号；特開平４−２１１０８３号また
は特開平５−３３９２６９号公報に記載された方法に準
じて製造することができる。

【０１１２】前記一般式（Ｉ）を有する化合物またはそ
の薬理上許容される塩若しくは誘導体は、広範囲な病原
菌に対して強力な抗菌活性を示すので、細菌感染症の治
療もしくは予防（好適には、治療）のための組成物（抗
菌剤）の有効成分として有用である。

【０１１３】化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される
塩を抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは
適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ
剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与す
ることができる。

【０１１４】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マグロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム，ゲイロウのような
ラックス類；硼酸；グリコ−ル；フマル酸、アジピン酸
のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカ
ルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピ
ルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチル
アルコ−ルのようなアルコ−ル類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類；チ
メロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト８０、カルボ
キシメチルセルロ−スナトリウム等）、希釈剤、製剤用
溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリン等）等の添
加物を用いて周知の方法で製造される。

【０１１５】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限１０ｍｇ（好適
には、５０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０
００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限
１０ｍｇ（好適には１００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ
（好適には、２０００ｍｇ）を、成人に対して１日当り
１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。

【０１１６】以下に実施例、参考例、試験例及び製剤例
をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の
範囲はこれに限定されるものではない。尚、実施例およ
び参考例中の核磁気共鳴スペクトルについては重水中の
測定には特にことわりのない限りトリメチルシリルプロ
ピオン酸ナトリウム−ｄ₄ を内部標準に用い、その他の
溶媒ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定し
た。

【０１１７】

【実施例】実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アミノメチルピロリジン−１−イルカ
ルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例示化
合物６１の立体異性体）

【０１１８】

【化１２】

【０１１９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．７２ｇ）の乾燥アセトニトリル（７ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．２１ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−メチル−２−［（３Ｒ）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン（０．５４ｇ）の乾燥
アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加え０℃で一夜攪拌
した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／メタノール＝７／３）で分離して、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチ
ル−２−［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（０．７４ｇ）を得た。

【０１２０】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1771,1721,1637,1608,1522,1490,1274,1245,
1210,1181,1137,1107,1074,1046,1026,1014. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.45-
2.80(5H,m),2.31,2.31(3H,s×2),2.98-3.90(13H,m),4.1
8-4.30(2H,m),5.10-5.50(4H,m),7.48(2H,d,J=8.6Hz),7.
63(2H,d,J=8.6Hz),8.20(4H,d,J=8.6Hz). （２） （１）で得られた化合物（０．７３ｇ）のテト
ラヒドロフラン（４０ｍｌ）、水（２８ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（１．４６ｇ）を加え、外
温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収させた。
触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライ
テスク）、アセトニトリル／水＝６／９４→１／９（ア
セトニトリル濃度を６％から１０％に徐々に上げながら
溶出）］で分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状
の化合物（２４６ｍｇ）を得た。

【０１２１】さらに、この内２３０ｍｇをＨＰＬＣ分取
カラム［コスモシール５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライテス
ク）、アセトニトリル／水＝６／９４→１／９（アセト
ニトリル濃度を６％から１０％に徐々に上げながら溶
出）］で分離精製し、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の
目的化合物（１５６ｍｇ）を得た。

【０１２２】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1758,1633,1594,1488,1455,1385,1340,1313,
1253,1225,1210,1181,1149,1095. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６３−１．８６
（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．
３２（３Ｈ，ｓ），３．０３−４．０１（１３Ｈ，
ｍ），４．１７−４．３０（２Ｈ，ｍ）． 実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノメチルピロリジン−１−イルカ
ルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例示化
合物６１の立体異性体）

【０１２３】

【化１３】

【０１２４】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．７３ｇ）の乾燥アセトニトリル（７ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．２２ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン（０．５７ｇ）の乾燥
アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加え０℃で一夜攪拌
した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／メタノール＝７／３）で分離して、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチ
ル−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（０．７８ｇ）を得た。

【０１２５】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^−１：1771,1721,1638,1608,1522,1490,1453,137
5,1347,1324,1274,1246,1210,1181,1137. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.25(3H,d,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.46-
2.80(5H,m),2.31(3H,s),2.98-4.00(13H,m),4.18-4.31(2
H,m),5.11-5.50(4H,m),7.42-7.67(4H,m),8.13-8.25(4H,
m). （２） （１）で得られた化合物（０．７６ｇ）のテト
ラヒドロフラン（４０ｍｌ）、水（２８ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（１．５５ｇ）を加え、外
温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収させた。
触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライ
テスク）、アセトニトリル／水＝６／９４→１／９］で
分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の化合物
（２４８ｍｇ）を得た。さらに、この内１８９ｍｇをＨ
ＰＬＣ分取カラム［コスモシール５Ｃ１８−ＡＲ（ナカ
ライテスク）、アセトニトリル／水＝６／９４→１／
９］で分離精製し、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の目
的化合物（１２５ｍｇ）を得た。

【０１２６】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1759,1633,1595,1488,1455,1384,1253,1211,
1180,1148,1095. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.63-1.8
7(1H,m),2.13-2.40(1H,m),2.31,2.30(3H,s×2),2.53-2.
93(3H,m),3.08-3.90(11H,m),4.18-4.29(2H,m). 実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例示化合物１の
立体異性体）

【０１２７】

【化１４】

【０１２８】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（１．７６ｇ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．５１ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（１．９２ｇ）の乾燥ア
セトニトリル（２０ｍｌ）溶液を加え０℃で一夜反応し
た。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノール＝９５／５→９／１）で分離し
て、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（２．５２ｇ）を得た。

【０１２９】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1774,1707,1652,1607,1522,1441,1404,1346,
1295,1210,1143,1110. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.29(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.55-
2.73(5H,m),2.93-4.58(18H,m),5.02-5.52(6H,m),7.40-
7.70(6H,m),8.15-8.30(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（２．５２ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１２０ｍｌ）、水（８４ｍｌ）溶液
に、１０％パラジウム−炭素触媒（５．０７ｇ）を加
え、外温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収さ
せた。触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで
洗浄した後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマ
トグラフィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナ
カライテスク）、アセトニトリル／水＝６／９４→８／
９２］で分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の
目的化合物（４０６ｍｇ）を得た。

【０１３０】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1757,1634,1598,1456,1386,1311,1284,1257,
1225,1180,1148,1099. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.58-1.8
7(2H,m),2.16-2.31(1H,m),2.58-2.80(2H,m),2.76(3H,
s),3.03-4.07(12H,m),4.18-4.29(2H,m). 実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例
示化合物６２の立体異性体）

【０１３１】

【化１５】

【０１３２】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．７２ｇ）の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．２１ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
（０．５４ｇ）の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）溶液を
加え０℃で一夜反応した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝６／４）
で分離して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（０．４６ｇ）を
得た。

【０１３３】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1770,1705,1640,1607,1522,1489,1452,1403,
1376,1346,1278,1210,1143,1106. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.49-
2.83(5H,m),2.31,2.35(3H,s×2),2.95-3.80(13H,m),4.2
0-4.30(2H,m),5.16-5.53(4H,m),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.
64,7.65(2H,d ×2,J=8.8Hz),8.22,8.23(4H,d ×2,J=8.8
Hz). （２） （１）で得られた化合物（０．４６ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２２ｍｌ）、水（１５ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（０．９３ｇ）を加え、外
温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収させた。
触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライ
テスク）、アセトニトリル／水＝４／９６→８／９２］
で分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の化合物
（１５０ｍｇ）を得た。

【０１３４】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1760,1634,1598,1486,1454,1383,1314,1279,
1253,1221,1180,1148,1095. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.2Hz),1.65-1.8
6(2H,m),2.15-2.30(1H,m),2.38(3H,s),2.57-3.00(2H,
m),3.10-3.99(12H,m),4.18-4.29(2H,m). 実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例示化合物１の
立体異性体）

【０１３５】

【化１６】

【０１３６】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．８５ｇ）の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．２５ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（０．９０ｇ）の乾燥ア
セトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加え０℃で一夜反応し
た。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノール＝９５／５→９／１）で分離し
て、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１．０７ｇ）を得た。

【０１３７】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1773,1707,1654,1607,1522,1441,1404,1373,
1346,1295,1210,1180,1143,1110,1047,1015. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.50-
2.72(5H,m),2.90-4.31(14H,m),4.40-4.55(1H,m),5.01-
5.52(6H,m),7.41-7.67(6H,m),8.13-8.27(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（１．０５ｇ）のテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）、水（３５ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（２．１０ｇ）を加え、外
温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収させた。
触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライ
テスク）、アセトニトリル／水＝６／９４→１／９］で
分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の目的化合
物（１２７ｍｇ）を得た。

【０１３８】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1756,1633,1598,1457,1387,1311,1285,1258,
1226,1181,1149,1096,1074. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.59-1.8
7(2H,m),2.16-2.32(1H,m),2.58-2.81(2H,m),2.77(3H,
s),3.05-3.86(12H,m),3.94-4.03(1H,m),4.18-4.28(2H,
m). 実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例
示化合物６２の立体異性体）

【０１３９】

【化１７】

【０１４０】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．６６ｇ）の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．１９ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−メチル−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
（０．５３ｇ）の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）溶液を
加え０℃で一夜反応した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝６／４）
で分離して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−メチル−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（０．４３ｇ）を
得た。

【０１４１】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1771,1734,1705,1639,1608,1522,1489,1452,
1403,1375,1346,1278,1246,1210,1142. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.52-
2.78(8H,m),2.94-3.82(13H,m),4.19-4.30(2H,m),5.12-
5.50(4H,m),7.50-7.68(4H,m),8.21-8.23(4H,m). （２） （１）で得られた化合物（０．４２ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（０．８３ｇ）を加え、外
温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収させた。
触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライ
テスク）、アセトニトリル／水＝６／９４→８／９２］
で分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の目的化
合物（２８ｍｇ）を得た。

【０１４２】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1757,1642,1597,1489,1457,1384,1251,1210,
1158,1095,1028. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.67-1.8
8(2H,m),2.17-2.32(1H,m),2.51(3H,br.s),2.57-2.75(1
H,m),2.76(3H,s),2.87-3.01(1H,m),3.05-3.87(11H,m),
3.90-4.00(1H,m),4.18-4.29(2H,m). 実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例示化合物
１８の立体異性体）

【０１４３】

【化１８】

【０１４４】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．７０ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．２１ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルグアニジノメチル）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］ピロリジン（１．２８ｇ）の乾燥アセトニトリル
（１０ｍｌ）溶液を加え０℃で一夜反応した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メ
タノール＝９５／５→９／１→６／４）で分離して、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３
Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグア
ニジノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（０．９
７ｇ）を得た。

【０１４５】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1772,1709,1647,1608,1522,1491,1440,1404,
1378,1346,1322,1287,1210,1178,1133,1109. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.28(3H,d,J=7.4Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.50-
2.77(8H,m),2.94-4.05(12H,m),4.18-4.28(2H,m),4.40-
4.55(1H,m),5.10-5.51(6H,m),7.37-7.68(6H,m),8.10-8.
27(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（０．９５ｇ）のテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）、水（３５ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（１．９０ｇ）を加え、外
温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収させた。
触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライ
テスク）、アセトニトリル／水＝８／９２→１２／８
８］で分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の化
合物（２２４ｍｇ）を得た。

【０１４６】さらに、これをＨＰＬＣ分取カラム［コス
モシール５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライテスク）、アセトニ
トリル／水＝８／９２→１２／８８］で分離精製し、減
圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の目的化合物（１６６ｍ
ｇ）を得た。

【０１４７】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1757,1630,1455,1386,1313,1283,1260,1224,
1182,1147,1102,1074. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.2Hz),1.55-1.8
4(2H,m),2.18-2.23(1H,m),2.52-2.78(2H,m),3.06(1H,d
d,J=12.3,3.6Hz),3.13-3.85(10H,m),3.96-4.03(1H,m),
4.18-4.29(2H,m). 実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（例示化合物１７の立体異性体）

【０１４８】

【化１９】

【０１４９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．８１ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．４４ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノメチル）ピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン（１．３５ｇ）の乾燥ア
セトニトリル（１５ｍｌ）溶液を加え０℃で一夜反応し
た。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノール＝９５／５→９／１→８／２）で
分離して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドアミノメチル）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル（１．１５ｇ）を得た。

【０１５０】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：１７７３，１７０９，１６５０，１６０７，
１５５６，１５２２，１４９４，１４４１，１４０４，
１３７３，１２４６，１２７８，１２３７，１２１２，
１１２６，１１１０． 核磁気共鳴スペクトル（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δｐｐｍ：1.29(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.
50-2.72(9H,m),2.98-4.06(12H,m),4.22-4.30(2H,m),4.4
6-4.57(1H,m),5.16-5.52(6H,m),7.43-7.67(6H,m),8.17-
8.27(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（１．１３ｇ）のテト
ラヒドロフラン（６０ｍｌ）、水（４２ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（２．２８ｇ）を加え、外
温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収させた。
触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライ
テスク）、アセトニトリル／水＝８／９２→１２／８
８］で分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の化
合物（３３７ｍｇ）を得た。

【０１５１】さらに、これをＨＰＬＣ分取カラム［コス
モシール５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライテスク）、アセトニ
トリル／水＝８／９２→１２／８８］で分離精製し、減
圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の目的化合物（２５４ｍ
ｇ）を得た。

【０１５２】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1756,1684,1633,1593,1455,1386,1312,1284,
1261,1226,1182,1284,1261,1226,1182,1148. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.56-1.6
7(1H,m),1.69-1.87(1H,m),2.12-2.26(1H,m),2.25(3H,
s),2.58-2.78(2H,m),3.06(1H,dd,J=12.3,3.5Hz),3.14-
3.85(10H,m),3.96-4.04(1H,m),4.18-4.28(2H,m). 実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジ
ン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例示
化合物１５の立体異性体）

【０１５３】

【化２０】

【０１５４】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．６６ｇ）の乾燥アセトニトリル（７ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．１９ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン（０．１４ｇ）
の乾燥アセトニトリル（８ｍｌ）溶液を加え０℃で一夜
反応した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で分離して、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３
Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−１−
イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル（０．８０ｇ）を得た。

【０１５５】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1774,1708,1652,1607,1522,1496,1444,1404,
1346,1287,1210,1181,1138,1110. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：0.60-0.92(4H,m),1.29(3H,d,J=7.4Hz),1.37,1.38
(3H,d ×2,J=6.3Hz),1.48-2.74(6H,m),3.00-4.05(11H,
m),4.22-4.30(2H,m),4.36-4.56(1H,m),5.16-5.52(6H,
m),7.43-7.68(6H,m),8.17-8.26(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（０．７８ｇ）のテト
ラヒドロフラン（４０ｍｌ）、水（２８ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（１．５７ｇ）を加え、外
温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収させた。
触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライ
テスク）、アセトニトリル／水＝６／９４→１／９］で
分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の目的化合
物（１０６ｍｇ）を得た。

【０１５６】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1759,1637,1599,1455,1386,1312,1283,1259,
1224,1180,1147,1103. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：0.73-0.88(4H,m),1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J
=6.4Hz),1.63-1.86(2H,m),2.14-2.30(1H,m),2.58-2.83
(3H,m),3.08-3.92(11H,m),4.06-4.14(1H,m),4.19-4.30
(2H,m). 実施例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（例示化合物１７の立体異性体）

【０１５７】

【化２１】

【０１５８】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．５８ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液
に、氷冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．１７ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノメチル）ピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン（０．９３ｇ）の乾燥ア
セトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加え０℃で一夜反応し
た。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノール＝９／１）で分離して、（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（０．６１ｇ）を得た。

【０１５９】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1774,1709,1651,1607,1558,1522,1496,1441,
1404,1373,1346,1278,1238,1212,1126,1110,1074,1015. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.29(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.55-
2.75(9H,m),3.05-4.06(11H,m),4.22-4.27(2H,m),4.44-
4.60(1H,m),5.17-5.53(6H,m),7.42-7.68(6H,m),8.15-8.
26(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（０．５８ｇ）のテト
ラヒドロフラン（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（１．１５ｇ）を加え、外
温３０℃で攪拌しながら水素を１．５時間吸収させた。
触媒を濾別し、濾液をエーテル及び酢酸エチルで洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［コスモシール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライ
テスク）、アセトニトリル／水＝６／９４→１／９］で
分離した後、減圧濃縮、凍結乾燥して粉末状の目的化合
物（１５６ｍｇ）を得た。

【０１６０】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1756,1687,1633,1592,1454,1386,1313,1284,
1261,1226,1182. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ）δｐｐ
ｍ：1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.2Hz),1.57-1.6
7(1H,m),1.70-1.85(1H,m),2.12-2.27(1H,m),2.25(3H,
s),2.58-2.79(2H,m),3.03-3.85(11H,m),3.92-4.01(1H,
m),4.18-4.29(2H,m). 実施例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例示化合物
１８の立体異性体）

【０１６１】

【化２２】

【０１６２】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−（ジ
フェニルホスホリルオキシ）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（８
７４ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（９ｍｌ）溶液に、氷
冷下攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．２５６ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）２−
［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルグアニジノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン（９２６ｍｇ）の乾燥アセトニトリル
（１．０ｍｌ）溶液を加え０℃で一夜反応した。反応混
合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。

【０１６３】残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／メタノール＝７／１）で分離して、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３
Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグア
ニジノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１．２
３ｇ）を得た。

【０１６４】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1773,1710,1656,1607,1521,1438,1404,1385,
1346,1285,1208,1177,1135,1109,1030. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.65-
1.85(1H,m),1.90-2.10(2H,m),2.15-2.80(5H,m),3.05-3.
70(11H,m),4.00-4.10(1H,m),4.10-4.30(2H,m),4.45-4.6
0(1H,m),5.00-5.55(6H,m),7.40-7.70(6H,m),8.15-8.30
(6H,m). （２） （１）で得られた化合物（１．１４ｇ）のテト
ラヒドロフラン（３８ｍｌ）、水（１９ｍｌ）溶液に、
１０％パラジウム−炭素触媒（２．３ｇ）を加え、外温
３０℃で攪拌しながら水素を１．２時間吸収させた。触
媒を濾別し、濾液をエーテルで洗浄した後、減圧濃縮し
た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー［コスモシ
ール７５Ｃ１８−ＰＲＥＰ（ナカライテスク）、アセト
ニトリル／水＝８／９２］で分離した後、減圧濃縮、凍
結乾燥して粉末状の目的化合物（１８７ｍｇ）を得た。

【０１６５】核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，Ｄ₂
Ｏ，内部標準トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム
−ｄ₄ ）δｐｐｍ：1.25(3H,d,J=7.0Hz),1.33(3H,d,J=
6.3Hz),1.55-1.90(2H,m),2.10-2.30(1H,m),2.50-2.90(2
H,m),3.05-3.35(4H,m),3.35-3.50(3H,m),3.60-3.75(2H,
m),3.78-3.90(1H,m),3.90-4.10(1H,m),4.20-4.35(2H,
m). 実施例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロ
リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（例
示化合物５４の立体異性体）

【０１６６】

【化２３】

【０１６７】（１） （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）ー２ー（ジ
フェニルホスホリルオキシ）ー６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］ー１ーメチルー１ーカルバペンー２ー
エムー３ーカルボン酸 ４ーニトロベンジルエステル
（２５５ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
溶液に、氷冷下、（２Ｓ，４Ｓ）ー４ーメルカプトー１
ー（４ーニトロベンジルオキシカルボニル）ー２ー
［（３Ｒ）ー３ー（ピロリジン−１ーイルメチル）ピロ
リジンー１ーイルカルボニル］ピロリジン（１９８ｍ
ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液及びジ
イソプロピルエチルアミン（９７μｌ）を加え、同温度
で２０時間撹袢した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、水及び食塩水の順で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタ
ノール＝４／１で溶出した画分から粉末状の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）ー６ー［（１Ｒ）ー１ーヒドロキシエチル］
ー１ーメチルー２ー［（２Ｓ，４Ｓ）ー１ー（４ーニト
ロベンジルオキシカルボニル）ー２ー［（３Ｒ）−３ー
（ピロリジンー１ーイルメチル）ピロリジンー１ーイル
カルボニル］ピロリジンー４ーイルチオ］ー１ーカルバ
ペンー２ーエムー３ーカルボン酸 ４ーニトロベンジル
エステル（２３５ｍｇ）を得た。

【０１６８】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：3351, 2970, 1773, 1709, 1697, 1525, 1447,
1246. 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：1.20-1.30(3H, m), 1.34(3H, d, J=6.1Hz), 1.
40-2.10(6H, m), 2.00-3.00(8H,m), 3.10-3.80(6H, m),
3.80-4.40(4H, m), 4.50-4.70(1H, m), 5.00-5.40(3H,
m), 5.40-5.55(1H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.60-7.70
(2h, m), 8.15-8.25(4H,m). （２） （１）で得られた化合物（１６１ｍｇ）をテト
ラヒドロフラン（３ｍｌ）ー水（１．５ｍｌ）に溶解
し、１０％パラジウム炭素触媒（３２０ｍｇ）を加え、
室温で９０分水素添加を行なった。触媒を濾去し、濾液
を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除いた後、エーテ
ルで洗浄し、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラムク
ロマトグラフィー（ナカライテスク製、コスモシール７
５Ｃ１８−ＰＲＥＰ）に付し、アセトニトリル／水＝２
／９８→１／９で溶出した画分を凍結乾燥して粉末状の
目的化合物（５１ｍｇ）を得た。

【０１６９】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：3378, 1763, 1655, 1593, 1489, 1376. 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，Ｄ₂ ０）δｐｐ
ｍ：1.20(3H, d, J=7.2Hz), 1.28(3H, d, J=6.4Hz), 1.
65-1.90(2H, m), 1.95-2.40(9H, m), 2.65-2.80(1H,
m), 3.00-3.25(3H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.40-3.55
(2H, m), 3.60-4.00(4H, m), 4.00-4.10(1H, m), 4.20-
4.30(2H, m), 4.65-4.75(1H, m). 実施例１３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−
３−（２ーヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン
−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸（例示化合物３の立体異性体）

【０１７０】

【化２４】

【０１７１】（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−
（Ｎ−２ーヒドロキシエチル−Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−１−イル
カルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−ピロリジン（２１４ｍｇ）を
用いて実施例１２ー（１）および（２）と同様の方法で
粉末状の目的化合物（８５．１ｍｇ）を得た。

【０１７２】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：3409, 1747, 1644, 1601, 1455, 1386. 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，Ｄ₂ ０）δｐｐ
ｍ：1.22(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 1.
70-1.95(2H, m), 2.15-2.35(2H, m), 2.60-2.85(2H,
m), 2.85-2.95(1H, m), 3.15-3.30(3H, m), 3.30-3.50
(5H, m), 3.55-3.90(2H, m), 3.90-4.00(1H, m), 4.20-
4.40(5H, m). 実施例１４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（カルバモイルメチルアミノメチル）
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸（例示化合物６の立体異性体）

【０１７３】

【化２５】

【０１７４】（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−
（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカ
ルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−ピロリジン（３６８ｍｇ）を用
いて実施例１２ー（１）および（２）と同様の方法で粉
末状の目的化合物（１５８ｍｇ）を得た。

【０１７５】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：3401, 1754, 1695, 1645, 1597, 1455. 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，Ｄ₂ ０）δｐｐ
ｍ：1.22(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 1.
70-1.90(1H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.20-2.35(1H,
m), 2.65-2.80(1H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.10-3.22
(2H, m), 3.22-3.30(1H, m), 3.35-3.60(4H, m), 3.60-
3.95(5H, m), 4.00-4.08(1H, m), 4.22-4.30(2H, m),
4.60-4.70(1H, m). 実施例１５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（２ーアミノエチルアミノメチル）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（例示化合物１２の立体異性体）

【０１７６】

【化２６】

【０１７７】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３
Ｓ）−３−［Ｎ−２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）エチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル］ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］ピロリジン（２４８ｍｇ）を用いて実施例１２ー
（１）および（２）と同様の方法で粉末状の目的化合物
（４８．５ｍｇ）を得た。

【０１７８】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：3370, 1758, 1648, 1603, 1455, 1386. 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，Ｄ₂ ０）δｐｐ
ｍ：1.22(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 1.
70-1.90(1H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.15-2.33(1H,
m), 2.55-2.70(1H, m), 2.97-3.13(4H, m), 3.15-3.33
(5H, m), 3.34-3.52(3H, m), 3.57-3.67(1H, m), 3.68-
3.90(3H, m), 4.21-4.30(2H, m), 4.60-4.67(1H, m). 実施例１６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（２ージメチルアミノエチルアミノメ
チル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（例示化合物１４の立体異性体）

【０１７９】

【化２７】

【０１８０】（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−
（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−１−
イルカルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４２８ｍｇ）
を用いて実施例１２ー（１）および（２）と同様の方法
で粉末状の目的化合物（１０９ｍｇ）を得た。

【０１８１】核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，Ｄ
₂ ０）δｐｐｍ：1.22(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d,
J=6.3Hz), 1.60-1.90(2H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.45
-2.60(1H, m), 2.77(3H, s), 2.79(3H, s), 2.70-3.00
(2H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.31-3.53(5H, m), 3.55-
3.87(3H, m), 3.88-4.00(1H, m), 4.20-4.30(2H, m),
4.30-4.40(1H, m). 実施例１７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２ーメチルアミノ
エチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸塩酸塩（例示化合物３１の立体
異性体の塩酸塩）

【０１８２】

【化２８】

【０１８３】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト
−２−［（３Ｒ）−３−［Ｎ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル−
Ｎ−メチルアミノメチル］ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（６１７ｍｇ）を用いて実施例１２ー（１）
同様の方法で粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−［（３Ｒ）−３−［Ｎ−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチル−Ｎ−メチルアミノメチル］ピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベン
ジルエステル（５２７ｍｇ）を得た。

【０１８４】（２） （１）で得られた化合物（２０２
ｍｇ）を水（１．５ｍｌ）、１Ｎ塩酸（０．２０１ｍ
ｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、１０
％パラジウム炭素触媒（４００ｍｇ）を加え、室温で４
５分水素添加を行なった。触媒を濾去し、濾液を減圧濃
縮してテトラヒドロフランを除いた後、エーテルで洗浄
し、水層を減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグ
ラフィー（ナカライテスク製、コスモシール７５Ｃ１８
−ＰＲＥＰ）に付し、水で溶出した画分を凍結乾燥して
粉末状の目的化合物（６１ｍｇ）を得た。

【０１８５】核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，Ｄ
₂ ０）δｐｐｍ：1.21(3H, d, J=7.2Hz), 1.29(3H, d,
J=6.3Hz), 1.70-1.87(1H, m), 1.96-2.05(1H, m), 2.22
-2.34(1H, m), 2.60-2.69(1H, m), 2.75(3H, s), 2.90
(3H, s), 3.00-3.10(1H, m), 3.10-3.35(7H, m), 3.35-
3.44(1H, m), 3.45-3.60(3H, m), 3.62-3.92(3H, m),
4.01-4.08(1H, m), 4.20-4.27(2H, m), 4.65-4.79(1H,
m). 実施例１８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（２ーフルオロエチルアミノメチル）
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸（例示化合物４の立体異性体）

【０１８６】

【化２９】

【０１８７】（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−
（Ｎ−２−フルオロエチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカ
ルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジンを用いて実施例１２ー
（１）および（２）で述べた方法と同様にして目的化合
物を合成することができる． 実施例１９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（例示化合物３６の立体異性体）

【０１８８】

【化３０】

【０１８９】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−
［（３Ｒ）−３−［１−メチル−２、３−ビス（４ーニ
トロベンジルオキシカルボニル）グアニジノメチル］ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９９６ｍｇ）を
用いて実施例１２ー（１）および（２）で述べた方法と
同様にして目的化合物（１４９ｍｇ）を得た。

【０１９０】核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，Ｄ
₂ ０）δｐｐｍ：1.22(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d,
J=6.4Hz), 1.55-1.70(1H, m), 1.70-1.85(1H, m), 2.10
-2.25(1H, m), 2.65-2.80(2H, m), 3.09(3H, s), 3.15-
3.30(2H, m), 3.35-3.55(6H, m), 3.70-3.85(2H, m),
3.95-4.05(1H, m), 4.20-4.30(2H, m). 実施例２０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−アセトイミドイル−Ｎ−メチル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（例示化合物３５の立体異性体）

【０１９１】

【化３１】

【０１９２】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］ピロリジンを用いて実施例１
２ー（１）および（２）で述べた方法と同様にして目的
化合物を合成することができる。

【０１９３】実施例２１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−ホルムイミドイル−Ｎ−メチル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（例示化合物３４の立体異性体）

【０１９４】

【化３２】

【０１９５】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］ピロリジンを用いて実施例１
２ー（１）および（２）で述べた方法と同様にして目的
化合物を合成することができる。

【０１９６】実施例２２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（２，２，２ートリフルオロエチルア
ミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（例示化合物５の立体異性体）

【０１９７】

【化３３】

【０１９８】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３
Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル］
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジンを用いて
実施例１２ー（１）および（２）で述べた方法と同様に
して目的化合物を合成することができる。

【０１９９】実施例２３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（例示化合物１６の立体異性体）

【０２００】

【化３４】

【０２０１】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３
Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルホル
ムイミドイルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカル
ボニル］ピロリジンを用いて実施例１２ー（１）および
（２）で述べた方法と同様にして目的化合物を合成する
ことができる。

【０２０２】実施例２４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（例示化合物７９の立体異性体）

【０２０３】

【化３５】

【０２０４】（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−
［２、３−ビス（４ーニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノメチル］ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−４−メルカプト−１−（４ーニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジンを用いて実施例４ー（１）お
よび（２）で述べた方法と同様にして目的化合物を合成
することができる。

【０２０５】実施例２５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（例示化合物７８の立体異性体）

【０２０６】

【化３６】

【０２０７】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メ
チル−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
を用いて実施例４ー（１）および（２）で述べた方法と
同様にして目的化合物を合成することができる。

【０２０８】実施例２６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（例示化合物７７の立体異性体）

【０２０９】

【化３７】

【０２１０】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メ
チル−２−［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイルアミノメチル）ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］ピロリジンを用いて実施例４
ー（１）および（２）で述べた方法と同様にして目的化
合物を合成することができる。

【０２１１】実施例２７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸（例示化合物９６の立体異性体）

【０２１２】

【化３８】

【０２１３】（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−
［２、３−ビス（４ーニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−１−メチルグアニジノメチル］ピロリジン−１−
イルカルボニル］−４−メルカプト−１−メチルピロリ
ジンを用いて実施例４ー（１）および（２）で述べた方
法と同様にして目的化合物を合成することができる。

【０２１４】実施例２８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−アセトイミドイル−Ｎ−メチル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸（例示化合物９５の立体
異性体）

【０２１５】

【化３９】

【０２１６】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メ
チル−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
を用いて実施例４ー（１）および（２）で述べた方法と
同様にして目的化合物を合成することができる。

【０２１７】実施例２９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−ホルムイミドイル−Ｎ−メチル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸（例示化合物９４の立体
異性体）

【０２１８】

【化４０】

【０２１９】（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メ
チル−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムイミドイル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
を用いて実施例４ー（１）および（２）で述べた方法と
同様にして目的化合物を合成することができる。

【０２２０】実施例３０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸塩酸塩（例示化合
物１の立体異性体の塩酸塩）

【０２２１】

【化４１】

【０２２２】実施例３の化合物（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチル
アミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（５９．７ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）に１
規定塩酸（０．１２２ｍｌ）を加え、その水溶液を逆相
カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク製、コスモ
シール７５Ｃ１８ＰＲＥＰ）に付し、水で溶出した画分
から粉末状の目的化合物（４６ｍｇ）を得た。

【０２２３】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：3409, 1757, 1634, 1598, 1456, 1386. 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，Ｄ₂ ０）δｐｐ
ｍ：1.21(3H, d, J=7.2Hz), 1.29(3H, d, J=6.3Hz), 1.
70-1.87(1H, m), 1.96-2.05(1H, m), 2.20-2.32(1H,
m), 2.60-2.70(1H, m), 2.75(3H, s), 3.00-3.10(1H,
m), 3.10-3.35(3H, m), 3.35-3.45(1H, m), 3.45-3.50
(3H, m), 3.60-3.90(3H, m), 4.02-4.09(1H, m), 4.21-
4.28(2H, m), 4.66-4.78(1H, m). 参考例１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピ
ロリジン （１）（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１−［（１
Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（１１．５ｇ）
のエタノール溶液（２４０ｍｌ）に水酸化パラジウム−
炭素触媒（１１．６ｇ）を加え、外温４０℃で攪拌しな
がら水素を３時間吸収させた。触媒を濾別し、減圧濃縮
した。残留物（６．０１ｇ）にアセトニトリル（６０ｍ
ｌ）を注ぎ、氷冷下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート
（１４ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し１時間攪拌
した後、飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸エチル
で３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
して、（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ヒドロキシメチルピロリジン（８．６６ｇ）を得
た。

【０２２４】施光度：［α］_D ²⁵＝−１６．５°（Ｃ＝
１．０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０２２５】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：3432,1698,1675,1479,1454,1418,1367. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.46(9H,s),1.61-1.80(1H,m),1.92-2.30(2H,m),
2.37-2.47(1H,m),3.07-3.17(1H,m),3.30-3.69(5H,m). （２）参考例１−（１）で得られた化合物（１．３０
ｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液に、氷冷下
トリエチルアミン（０．９９ｍｌ）、塩化メタンスルホ
ニル（０．５５ｍｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反
応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸エチルで
３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物（１．８
３ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を
注ぎ、アジ化ナトリウム（１．２６ｇ）を加えて、８０
℃で１．５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を注いで
反応を停止し、ジエチルエーテルで３回抽出した。混合
有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で
精製して、（３Ｓ）−３−アジドメチル−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルピロリジン（１．３９ｇ）を得
た。

【０２２６】（３）参考例１−（２）で得られた化合物
（１．２３ｇ）のアセトニトリル（１３ｍｌ）溶液に、
トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ）を加え１時間還
流した。反応液に、氷冷下クロロ蟻酸４−ニトロベンジ
ル（１．５２ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍ
ｌ）を順次加え、室温に戻して３０分間攪拌した。反応
液を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。混合有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／６）で
精製して（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ピロリジン（１．９７ｇ）を得た。

【０２２７】施光度：［α］_D ²⁵＝−１４．３°（Ｃ＝
１．０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０２２８】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：3326,1727,1683,1524,1413,1348,1250. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.45(9H,s),1.55-1.66(1H,m),1.92-2.03(1H,m),
2.35-2.45(1H,m),2.95-3.55(6H,m),5.18(1H,brs),5.20
(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz). （４）参考例１−（３）で得られた化合物（１．９０
ｇ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸（３．９ｍｌ）を加え、反応液を室温に戻し
て２時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈後水で
３回抽出し、混合水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（６０ｍｌ）を注ぎアルカリ性にした後に、塩化メチレ
ンで３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物
として（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル）ピロリジン（１．３８ｇ）を得
た。

【０２２９】（５）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−メチル−２−ピロリジンカルボ
ン酸（０．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶
液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．４３ｍｌ）及び塩化ピバロイル（０．３０ｍｌ）
を加え、０℃で１０分間攪拌した。この反応液に参考例
１−（４）で得られた化合物（０．６８ｇ）及びＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）の混合
物のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０
分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を注いで反応を停止
し、酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層を飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノール＝７／３）で精製して、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−メチ
ル−２−［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］ピロリジン（０．７３ｇ）を得た。

【０２３０】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：1722,1639,1610,1585,1513,1445,1373,1
347,1322,1302,1247,1177,1144,1109. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.50-2.62(5H,m),2.29,2.31(3H,s×2),3.02-3.83
(10H,m),3.69,3.70(2H,s×2),3.79(3H,s),4.98-5.18(1
H,m),5.19(2H,s),6.83(2H,d,J=6.6Hz),7.21(2H,d,J=6.6
Hz),7.50(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz). （６）参考例１−（５）で得られた化合物（０．６５
ｇ）のアニソール（０．６５ｍｌ）及びトリフルオロ酢
酸（６．５ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下攪拌しながらト
リフルオロメタンスルホン酸（０．２７ｍｌ）を加え
た。反応液を室温に戻して１時間攪拌した。トリフルオ
ロ酢酸を減圧留去し、残留物をｎ−ヘキサン及びジエチ
ルエーテルで洗浄してアニソールを除去した後、酢酸エ
チルを加え飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標記の化合物
（０．５４ｇ）を得た。

【０２３１】［標記化合物の別途合成方法］ （７）（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピロリジノール（１０．０ｇ）を乾燥ピリジン（１
００ｍｌ）に溶解し、氷浴下ジメチルアミノピリジン
（６５２ｍｇ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１５．
３ｇ）を加え氷浴下で４８時間攪拌した。溶媒を減圧下
で除き、得られた残渣を塩化メチレン（２００ｍｌ）に
溶解し水で洗浄した。水層は塩化メチレンで２回抽出し
た後、すべての有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮に
付して粗生成物２４．２ｇを得た。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液塩化メチ
レン／アセトニトリル＝４０／１）で精製することによ
り、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン（１６．８
ｇ）を得た。

【０２３２】核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δｐｐｍ：1.43(9H,s),2.25-1.90(2H,m),2.46
(3H,s),3.60-3.30(4H,m),5.05(1H,m),7.35(2H,d,J=7.9H
z),7.79(2H,d,J=7.9Hz). （８）（７）で得られた化合物（１２．２ｇ）を乾燥ア
セトニトリル（１２２ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（８．０２ｍ
ｌ），アセトンシアノヒドリン（６．５３ｍｌ）を加
え、１０時間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチル（１
リットル）で希釈し、水（２００ｍｌ）で５回、飽和塩
化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）で１回洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
粗生成物（９．１０ｇ）を得た。得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液ベンゼン／酢酸エチル
＝１７／１）で精製し、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−シアノピロリジン（４．４１ｇ）
を得た。

【０２３３】核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δｐｐｍ：1.47(9H,s),2.35-2.15(2H,m),3.15-
3.00(1H,m),3.75-3.35(4H,m). （９）（８）で得られた化合物（２．１０ｇ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（２１ｍｌ）に溶解し、氷浴下で水素
化リチウムアルミニウム（２．０３ｇ）を加え、氷浴下
で２０分、室温で５０分攪拌した。反応溶液にテトラヒ
ドロフラン（４０ｍｌ）、水（４．６ｍｌ）を加え室温
で１０分攪拌した。減圧下で溶媒を除き、得られた残渣
に塩化メチレン（２５０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム
（２４ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。濾過の後溶
媒を減圧下で除き、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル／メタノール＝
１：１）で精製し、（３Ｒ）−３−アミノメチル−１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（７０３ｍ
ｇ）を得た。

【０２３４】核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δｐｐｍ：1.30-1.50(2H,brs),1.46(9H,s),1.5
0-1.65(1H,m),1.90-2.10(1H,m),2.15-2.30(1H,m),2.65-
2.80(2H,m),2.90-3.10(1H,m),3.20-3.60(3H,m). （１０）（９）で得られた化合物（５５０ｍｇ）を乾燥
アセトニトリル（５．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下でジイ
ソプロピルエチルアミン（０．５７５ｍｌ），クロロギ
酸ｐ−ニトロベンジル（７１１ｍｇ）を加え、氷冷下で
５分間攪拌した。減圧下で溶媒を除き、残渣を塩化メチ
レン（５０ｍｌ）に溶解し水で洗浄した。水層を塩化メ
チレンで２回抽出し、すべての有機層を飽和食塩水で洗
浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で除き、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液ベンゼン／アセトニト
リル＝８／１）で精製し、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノメチル）ピロリジン（５９９ｍｇ）を得
た。このものは（３）で得たものと施光度，赤外線吸収
スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて完全に
一致した。

【０２３５】参考例２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピ
ロリジン （１）（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−１−［（１
Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（１２．６ｇ）
のエタノール溶液（２５０ｍｌ）に水酸化パラジウム−
炭素触媒（１２．５ｇ）を加え、外温４０℃で攪拌しな
がら水素を５時間吸収させた。触媒を濾別し、減圧濃縮
した。残留物（７．０８ｇ）にアセトニトリル（７０ｍ
ｌ）を注ぎ、氷冷下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート
（１６ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し１時間攪拌
した後、参考例１−（１）と同様に処理して、（３Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ
メチルピロリジン（１０．６ｇ）を得た。

【０２３６】施光度：［α］_D ²⁵＝＋１６．７°（Ｃ＝
１．０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０２３７】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：3434,1698,1675,1479,1454,1418,1367. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．８０（２
Ｈ，ｍ），１．９２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７
−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１７（１Ｈ，
ｍ），３．３０−３．６９（５Ｈ，ｍ）． （２）参考例２−（１）で得られた化合物（１．５５
ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液に、氷冷下
トリエチルアミン（１．１８ｍｌ）、塩化メタンスルホ
ニル（０．６６ｍｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反
応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸エチルで
３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物（２．１
９ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を
注ぎ、アジ化ナトリウム（１．５０ｇ）を加えて、８０
℃で１．５時間攪拌した。参考例１−（２）と同様に処
理して、（３Ｒ）−３−アジドメチル−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルピロリジン（１．４３ｇ）を得た。

【０２３８】（３）参考例２−（２）で得られた化合物
（１．００ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、
トリフェニルホスフィン（１．２２ｇ）を加え１時間還
流した。反応液に、氷冷下、クロロ蟻酸４−ニトロベン
ジル（１．２４ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６
ｍｌ）を順次加え、室温に戻して３０分間攪拌した。参
考例１−（３）と同様に処理して、（３Ｓ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン（１．５１
ｇ）を得た。

【０２３９】施光度：［α］_Ｄ ^２５＝＋１４．５°
（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０２４０】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：3325,1726,1682,1524,1414,1348,1249. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.45(9H,s),1.55-1.66(1H,m),1.92-2.03(1H,m),
2.35-2.45(1H,m),2.95-3.55(6H,m),5.06(1H,brs),5.19
(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz). （４）参考例２−（３）で得られた化合物（１．５１
ｇ）の塩化メチレン溶液（１７ｍｌ）に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸（３．１ｍｌ）を加え、反応液を室温に戻し
て２時間攪拌した。参考例１−（４）と同様に処理し
て、粗生成物として（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン（１．１
６ｇ）を得た。

【０２４１】核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δｐｐｍ：1.42-1.60(1H,m),1.90-2.07(1H,m),
2.27-2.50(1H,m),2.52-3.28(7H,m),5.13-5.31(1H,m),5.
19(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz). （５）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（０．７
０ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液に、氷冷下
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）
及び塩化ピバロイル（０．３１ｍｌ）を加え、０℃で１
０分間攪拌した。この反応液に参考例２−（４）で得ら
れた化合物（０．７０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．４３ｍｌ）の混合物のアセトニトリ
ル（８ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。参
考例１−（５）と同様に処理して、（２Ｓ，４Ｓ）−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピ
ロリジン（０．７５ｇ）を得た。

【０２４２】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：1722,1639,1610,1585,1513,1445,1347,1
302,1248,1176,1144,1120,1109. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.52-2.61(5H,m),2.30(3H,s),3.03-3.78(10H,m),
3.70(2H,s),3.79,3.80(3H,s ×2),5.04-5.05(1H,m),5.1
9(2H,s),6.83,6.84(2H,d×2,J=8.6Hz),7.20,7.22(2H,d
×2,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6H
z). （６）参考例２−（５）で得られた化合物（０．６７
ｇ）のアニソール（０．６７ｍｌ）及びトリフルオロ酢
酸（６．７ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下攪拌しながらト
リフルオロメタンスルホン酸（０．２７ｍｌ）を加え
た。反応液を室温に戻して１時間攪拌した。参考例１−
（６）と同様に処理して、標記の化合物（０．５７ｇ）
を得た。

【０２４３】参考例３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン （１）参考例１−（１）で得られた化合物（０．８２
ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に、氷冷下ト
リエチルアミン（０．６２ｍｌ）、塩化メタンスルホニ
ル（０．３５ｍｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反応
液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸エチルで３
回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。

【０２４４】残留物（１．１６ｇ）に４０％メチルアミ
ン−メタノール溶液（１８ｍｌ）を加え、ボンベンロー
ル中１００℃で４時間加熱した。反応液を室温まで戻し
た後、減圧濃縮した。残留物（１．３２ｇ）のアセトニ
トリル溶液（１５ｍｌ）に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（１．４ｍｌ）及びクロロ蟻酸４−ニ
トロベンジル（１．７３ｇ）を加え、０℃で２時間攪拌
した。反応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸
エチルで３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／６→３／７）で精製して、（３
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アミノメチル］ピロリジン（１．４２ｇ）を得た。

【０２４５】施光度：［α］_D ²⁵＝−６．９°（Ｃ＝
１．０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０２４６】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：1696,1608,1524,1480,1455,1404,1366,1
347,1293,1255,1211,1191,1170,1152,1125. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.45(9H,s),1.56-1.68(1H,m),1.89-2.01(1H,m),
2.45-2.55(1H,m),2.98(3H,s),2.98-3.10(1H,m),3.27-3.
57(5H,m),5.23(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.23(2H,d,J
=8.6Hz). （２）参考例３−（１）で得られた化合物（１．９６
ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸（３．８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。参考例１−（４）と同様に処理して、（３Ｓ）−３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノメチル］ピロリジン（１．５５ｇ）を得
た。

【０２４７】核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δｐｐｍ：1.30-1.51(1H,m),1.81-1.97(1H,m),
2.20-2.69(3H,m),2.85-3.06(6H,m),3.20-3.35(2H,m),5.
22(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz). （３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（１．５２ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．５９ｍｌ）及び塩化ピバロイ
ル（０．４２ｍｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。
この反応液に参考例３−（２）で得られた化合物（１．
００ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．５９ｍｌ）の混合物のアセトニトリル（１５ｍ
ｌ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。参考例１−
（５）と同様に処理して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（２．０８ｇ）を得た。

【０２４８】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1706,1654,1608,1585,1520,1439,1403,1346,
1299,1249,1210,1194,1175,1149,1110. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.50-2.70(5H,m),2.92-4.08(12H,m),3.74(2H,s),
3.80,3.81(3H,s×２），４．２２−４．４５（１Ｈ，
ｍ），４．９８−５．３３（４Ｈ，ｍ），６．８７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−７．５６（６
Ｈ，ｍ），８．２０−８．３０（４Ｈ，ｍ）． （４）参考例３−（３）で得られた化合物（２．０３
ｇ）のアニソール（２．０ｍｌ）、トリフルオロ酢酸
（２０ｍｌ）混合溶液に、氷冷下攪拌しながらトリフル
オロメタンスルホン酸（０．６２ｍｌ）を加え、室温で
１時間攪拌した。参考例１−（６）と同様に処理して、
標記の化合物（１．９２ｇ）を得た。

【０２４９】［標記化合物の別途合成方法］ （５）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）プロリン（４．６５
ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し
た溶液に（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４ーニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］ピロリジ
ン塩酸塩（４．９５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン
（５．２３ｍｌ）、１−エチル−３−（３ージメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．０３ｇ）お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２３ｇ）
を加え、室温で１０時間撹袢した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル／メタノール＝９／１で溶出した画分から粉末状の
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノメチル］ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（８．７０ｇ）を得た。

【０２５０】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：3402, 1706, 1654, 1607, 1522, 1436, 13
46. 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，DMSO-d₆ ）δｐ
ｐｍ：1.30-2.20(3H, m), 2.30-2.60(1H, m), 2.80-3.0
0(3H, m), 3.00-3.80(10H, m),4.20-4.40(1H, m), 4.40
-4.60(1H, m), 5.00-5.30(4H, m), 7.50-7.70(4H, m),
8.10-8.30(4H, m). （６）（５）で得られた化合物（８．７０ｇ）を乾燥ア
セトニトリル（８７ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチル
アミン（２．７２ｍｌ）および塩化メタンスルホニル
（１．３４ｍｌ）を加え、同温度で５分間撹袢した。反
応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル／メタノール＝１８／１→１４／１で溶
出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノメ
チル］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９．３
３ｇ）を得た。

【０２５１】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：1706, 1652, 1607, 1522, 1441, 1405, 1347. 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，DMSO-d₆ ）δｐ
ｐｍ：1.50-2.20(3H, m), 2.30-2.80(3H, m), 2.90-3.0
5(3H, m), 3.08(3H, s), 3.10-3.70(6H, m), 3.80-4.10
(2H, m), 4.50-4.70(1H, m), 5.20-5.40(4H, m), 7.40-
7.55(4H, m), 8.15-8.25(4H, m). （７）（６）で得られた化合物（２．００ｇ）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カ
リウム（５２０ｍｇ）を加え、７５℃で１．５時間撹袢
した。反応液を室温に冷却した後酢酸エチルで希釈し、
水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル／メタノール＝１００／１で溶出
した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチ
オ−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１．６０ｇ）を得
た。

【０２５２】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：1705, 1654, 1607, 1522, 1437, 1404, 1346. 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，CDCl₃ ）δｐｐ
ｍ：1.70-2.10(3H, m), 2.34(3H, s), 2.40-2.70(2H,
m), 2.90-3.10(3H, m), 3.10-3.70(6H, m), 3.80-4.10
(2H, m), 4.11(1H, t, J=9.1Hz), 4.40-4.60(1H, m),
5.00-5.40(4H, m), 7.40-7.60(4H, m), 8.15-8.30(4H,
m). （８）（７）で得られた化合物（１．４８ｇ）をメタノ
ール（３０ｍｌ）および塩化メチレン（４．４ｍｌ）に
溶解し、氷冷下で１規定のナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液（２．３ｍｌ）を加え、同温度で１０分間撹
袢した。１規定塩酸（２．４ｍｌ）を反応液に加え、減
圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびお
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、粉末状の標記化合物（１．
３４ｇ）を得た。このものは（４）で得られたものと赤
外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。

【０２５３】参考例４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アミノメチル）ピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（０．４
９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ）
及び塩化ピバロイル（０．２１ｍｌ）を加え、０℃で１
０分間攪拌した。この反応液に参考例３−（２）で得ら
れた化合物（０．４６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．３０ｍｌ）の混合物のアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。
反応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸エチル
で３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタ
ノール＝６／４）で精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アミノメチル）ピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン（０．７６ｇ）を得た。

【０２５４】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：1734,1705,1646,1609,1585,1513,1440,1
403,1373,1346,1301,1248,1212,1191,1149,1107. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.55-2.18(2H,m),2.35,2.37(3H,s×2),2.41-2.70
(3H,m),3.04,3.06(3H,s ×2),3.10-3.88(10H,m),3.75(2
H,s),3.85(3H,s),5.27(2H,s),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.27
(2H,d,J=7.9Hz),7.57(2H,d,J=8.6Hz),8.28(2H,d,J=7.9H
z). （２）参考例４−（１）で得られた化合物（０．６４
ｇ）のアニソール（０．６５ｍｌ），トリフルオロ酢酸
（６．５ｍｌ）混合溶液に、氷冷下攪拌しながらトリフ
ルオロメタンスルホン酸（０．２６ｍｌ）を加え、室温
で１時間攪拌した。参考例１−（６）と同様に処理し
て、標記の化合物（０．５４ｇ）を得た。

【０２５５】参考例５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン （１）参考例２−（１）で得られた化合物（１．１７
ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下
トリエチルアミン（０．８９ｍｌ）、塩化メタンスルホ
ニル（０．５０ｍｌ）を順次加え、１時間攪拌した。反
応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸エチルで
３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。

【０２５６】残留物（１．６６ｇ）に４０％メチルアミ
ン−メタノール溶液（２５ｍｌ）を加え、ボンベンロー
ル中１００℃で４時間加熱した。反応液を室温まで戻し
た後、減圧濃縮した。残留物（１．８９ｇ）のアセトニ
トリル溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（１．８４ｍｌ）及びクロロ蟻酸４−
ニトロベンジル（２．２８ｇ）を加え、０℃で２時間攪
拌した。参考例３−（１）と同様に処理して、（３Ｓ）
−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノメチル］ピロリジン（１．９２ｇ）を得た。

【０２５７】施光度：［α］_D ²⁵＝＋７．２°（Ｃ＝
１．０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０２５８】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：1696,1608,1524,1480,1455,1404,1366,1
347,1293,1255,1211,1191,1170,1152,1125. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.45(9H,s),1.56-1.68(1H,m),1.89-2.01(1H,m),
2.45-2.55(1H,m),2.98(3H,s),2.98-3.10(1H,m),3.27-3.
57(5H,m),5.22(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.23(2H,d,J
=8.6Hz). （２）参考例５−（１）で得られた化合物（０．８４
ｇ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフル
オロ酢酸（１．６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。参考例１−（４）と同様に処理して、（３Ｒ）−３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノメチル］ピロリジン（０．５８ｇ）を得
た。

【０２５９】核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δｐｐｍ：1.30-1.51(1H,m),1.81-1.97(1H,m),
2.20-2.69(3H,m),2.85-3.06(6H,m),3.20-3.35(2H,m),5.
22(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz). （３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（０．９２ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．３６ｍｌ）及び塩化ピバロイ
ル（０．２５ｍｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。
この反応液に参考例５−（２）で得られた化合物（０．
５５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．３６ｍｌ）の混合物のアセトニトリル（１０ｍ
ｌ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。参考例１−
（５）と同様に処理して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１．００ｇ）を得た。

【０２６０】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1706,1654,1608,1585,1520,1438,1403,1346,
1299,1249,1210,1194,1175,1148,1109. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.50-2.68(5H,m),2.92-4.08(9H,m),2.97(3H,s),
3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),4.30-4.46(1H,m),4.97
-5.35(4H,m),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),
7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.23(4H,d,J=
8.6Hz). （４）参考例５−（３）で得られた化合物（０．９９
ｇ）のアニソール（１．０ｍｌ）、トリフルオロ酢酸
（１０ｍｌ）混合溶液に、氷冷下トリフルオロメタンス
ルホン酸（０．３０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し
た。参考例１−（６）と同様に処理して、標記の化合物
（０．９０ｇ）を得た。

【０２６１】参考例６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アミノメチル）ピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（０．５
０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍｌ）
及び塩化ピバロイル（０．２２ｍｌ）を加え、０℃で１
０分間攪拌した。この反応液に参考例５−（２）で得ら
れた化合物（０．４７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．３１ｍｌ）の混合物のアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。
参考例４−（１）と同様に処理して、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−メチル−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アミノメチル）ピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン（０．６７ｇ）を得た。

【０２６２】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：1705,1647,1609,1585,1512,1440,1403,1
346,1301,1248,1212,1191,1149,1107. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.50-2.12(2H,m),2.29,2.32(3H,s×2),2.37-2.66
(3H,m),3.00,3.02(3H,s ×2),3.00-3.88(10H,m),3.72(2
H,s),3.81(3H,s),5.23(2H,s),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.23
(2H,d,J=8.6Hz),7.53(2H,d,J=8.6Hz),8.24(2H,d,J=8.6H
z). （２）参考例６−（１）で得られた化合物（０．５９
ｇ）のアニソール（０．６ｍｌ），トリフルオロ酢酸
（６．０ｍｌ）混合溶液に、氷冷下攪拌しながらトリフ
ルオロメタンスルホン酸（０．２４ｍｌ）を加え、室温
で１時間攪拌した。参考例１−（６）と同様に処理し
て、標記の化合物（０．５３ｇ）を得た。

【０２６３】参考例７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｒ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノメチル）
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン （１）参考例１−（２）で得られた化合物（１．５０
ｇ）のアセトニトリル溶液（１５ｍｌ）に、トリフェニ
ルホスフィン（１．８３ｇ）を加え、１時間還流した。
反応液に硫酸ナトリウム水和物（２．２４ｇ）を加え、
さらに１時間還流した後、室温に戻し、不溶物を濾別、
濾液を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを注
ぎ、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。

【０２６４】残留物（１．９０ｇ）のエタノール（２０
ｍｌ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジ
ン塩酸塩（１．０２ｇ）を加え、３時間還流した。反応
液を室温に戻し減圧濃縮し、得られた残留物をジエチル
エーテルで洗浄した。

【０２６５】残留物（２．８６ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（２５ｍｌ）−水（２５ｍｌ）混合溶液に、氷冷下ク
ロロ蟻酸４−ニトロベンジル（３．５７ｇ）及び１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（３３ｍｌ）を順次加え、０℃で
３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、塩化メチレン
で３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸
エチル／メタノール＝９／１）で精製して、（３Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルグアニジノメチル）ピロリジ
ン（１．２９ｇ）を得た。

【０２６６】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：3393,3327,1693,1652,1641,1604,1523,1408,
1347,1289. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.44(9H,s),1.68-1.52(1H,m),1.95-2.04(1H,m),
2.36-2.48(1H,m),3.03(1H,dd,J=11.2,7.2Hz),3.15-3.54
(5H,m),5.19(2H,s),6.72(2H,brs),7.54(2H,d,J=8.6Hz),
8.20(2H,d,J=8.6Hz). （２）参考例７−（１）で得られた化合物（１．２３
ｇ）の塩化メチレン（１３ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸（２．２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌し
た。参考例１−（４）と同様に処理して、（３Ｓ）−３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノメ
チル）ピロリジン（０．７２ｇ）を得た。

【０２６７】（３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（１．０５ｇ）
のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍｌ）及び
塩化ピバロイル（０．２９ｍｌ）を加え、０℃で１０分
間攪拌した。この反応液に参考例７−（２）で得られた
化合物（０．７２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．４１ｍｌ）の混合物のアセトニトリル
（１０ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。反
応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸エチルで
３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノ
ール＝９／１）で精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４
−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［（３Ｒ）−３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルグアニジノメチル）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン（０．９３ｇ）
を得た。

【０２６８】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1707,1651,1609,1521,1432,1405,1346,1319,
1287,1251,1207,1174,1110. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.55-2.71(5H,m),2.96-4.40(10H,m),3.72,3.74(2
H,s ×2),3.79(3H,s),4.97-5.38(4H,m),6.81-6.88(2H,
m),7.20-7.25(2H,m),7.39-7.56(4H,m),7.99-8.25(4H,
m). （４）参考例７−（３）で得られた化合物（０．８８
ｇ）のアニソール（１．４ｍｌ）、トリフルオロ酢酸
（１４ｍｌ）混合溶液に、氷冷下攪拌しながらトリフル
オロメタンスルホン酸（０．３１ｍｌ）を加え、室温で
１時間攪拌した。参考例１−（６）と同様に処理して、
標記の化合物（１．２８ｇ）を得た。

【０２６９】参考例８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｒ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイルア
ミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン （１）参考例１−（２）で得られた化合物（１．００
ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（１．２２ｇ）を加え、１時間還流した。
反応液に硫酸ナトリウム＋水和物（１．５０ｇ）を加
え、さらに１時間還流した後、室温に戻し、不溶物を濾
別、濾液を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを
注ぎ、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮し
た。

【０２７０】残留物（１．２７ｇ）のアセトニトリル
（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下４Ｎ塩化水素−酢酸エチル
溶液（１．１ｍｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。こ
の反応液に氷冷下、Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）アセトアミジン（１．１５ｇ）を加え、５０
℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エ
チルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で
精製して、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトイミドイルアミノメチル）ピロリジン（１．
６６ｇ）を得た。

【０２７１】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：3313,3112,1687,1564,1523,1411,1346,1
220. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.46(9H,s),1.58-1.72(1H,m),1.95-2.12(1H,m),
2.16,2.25(3H,s ×2),2.39-2.53(1H,m),3.00-3.11(1H,
m),3.28-3.62(5H,m),5.20,5.23(2H,s ×2),7.57(2H,d,J
=8.6Hz),8.21(2H,d,J=8.6Hz). （２）参考例８−（１）で得られた化合物（１．６６
ｇ）の塩化メチレン（１７ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸（２．９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。参考例１−（４）と同様に処理して、（３Ｓ）−３
−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセ
トイミドイルアミノメチル］ピロリジン（０．８１ｇ）
を得た。

【０２７２】（３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（１．１８ｇ）
のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ）及び
塩化ピバロイル（０．３３ｍｌ）を加え、０℃で１０分
間攪拌した。この反応液に参考例８−（２）で得られた
化合物（０．８１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．４６ｍｌ）の混合物のアセトニトリル
（１０ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。反
応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸エチルで
３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノ
ール＝９５／５→９／１）で精製して、（２Ｓ，４Ｓ）
−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｒ）−３−
（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセト
イミドイルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル］ピロリジン（１．０５ｇ）を得た。

【０２７３】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：3300,3113,3080,1709,1651,1608,1585,1564,
1520,1439,1404,1346,1301,1241,1213,1176,1110. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.49-2.77(8H,m),3.03-4.12(10H,m),3.79(2H,s),
3.84(3H,s),4.30-4.50(1H,m),5.04-5.40(4H,m),6.90(2
H,d,J=8.6Hz),7.29(2H,d,J=8.6Hz),7.43-7.65(4H,m),8.
16-8.32(4H,m). （４）参考例８−（３）で得られた化合物（１．０２
ｇ）のアニソール（１．５ｍｌ）、トリフルオロ酢酸
（１５ｍｌ）混合溶液に、氷冷下攪拌しながらトリフル
オロメタンスルホン酸（０．３６ｍｌ）を加え、室温で
１時間攪拌した。参考例１−（６）と同様に処理して、
標記の化合物（１．３５ｇ）を得た。

【０２７４】参考例９ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプ
ロピル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−４
−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル］ピロリジン （１）参考例１−（１）で得られた化合物（１．００
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下
トリエチルアミン（０．８３ｍｌ）及び塩化メタンスル
ホニル（０．４６ｍｌ）を順次加え、１時間攪拌した。
反応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、酢酸エチル
で３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。

【０２７５】残留物（１．５３ｇ）のメタノール（１０
ｍｌ）溶液にシクロプロピルアミン（１０ｍｌ）を加
え、ボンベンロール中１００℃で４時間加熱した。反応
液を室温に戻した後、減圧濃縮した。残留物（１．９３
ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍｌ）及び
クロロ蟻酸４−ニトロベンジル（１．１８ｇ）を加え、
室温で２時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を注いで反
応を停止し、酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層を
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／６）で精製し
て、（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アミノメチル］ピロリジン（０．９５
ｇ）を得た。

【０２７６】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：1697,1607,1524,1494,1479,1453,1405,1
366,1346,1288,1258,1210,1171,1141,1111. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：0.63-0.71(2H,m),0.78-0.87(2H,m),1.45(9H,s),
1.55-1.68(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.50-2.67(2H,m),2.
96-3.09(1H,m),3.18-3.59(5H,m),5.23(2H,s),7.53(2H,
d,J=8.6Hz),8.23(2H,d,J=8.6Hz). （２）参考例９−（１）で得られた化合物（０．７７
ｇ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）に、氷冷下トリフルオ
ロ酢酸（１．４ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。
参考例１−（４）と同様に処理して、（３Ｓ）−３−
［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノメチル］ピロリジン（０．７２
ｇ）を得た。

【０２７７】（３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（１．００ｇ）
のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍｌ）及び
塩化ピバロイル（０．２８ｍｌ）を加え、０℃で１０分
間攪拌した。この反応液に参考例９−（２）で得られた
化合物（０．７２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．３９ｍｌ）の混合物のアセトニトリル
（１０ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。反
応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し酢酸エチルで３
回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し
て、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−シク
ロプロピル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］
−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０．９３
ｇ）を得た。

【０２７８】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1707,1655,1609,1585,1521,1440,1404,1346,
1289,1250,1210,1176,1139,1110. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：0.50-0.75(2H,m),0.75-0.95(2H,m),1.47-2.02(3
H,m),2.32-2.74(3H,m),2.92-4.08(9H,m),3.73(2H,s),3.
79,3.80(3H,s ×2),4.26-4.45(1H,m),4.97-5.34(4H,m),
6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.23,7.25(2H,d×2,J=8.6Hz),7.4
6,7.53(4H,d ×2,J=8.6Hz),8.23(4H,d,J=8.6Hz). （４）参考例９−（３）で得られた化合物（０．８２
ｇ）のアニソール（０．８ｍｌ）、トリフルオロ酢酸
（８ｍｌ）混合溶液に、氷冷下攪拌しながらトリフルオ
ロメタンスルホン酸（０．２４ｍｌ）を加え、室温で１
時間攪拌した。参考例１−（６）と同様に処理して、標
記の化合物（０．７７ｇ）を得た。

【０２７９】参考例１０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイルア
ミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン （１）参考例２−（２）で得られた化合物（１．００
ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（１．２２ｇ）を加え、１時間還流した。
反応液に硫酸ナトリウム＋水和物（１．５０ｇ）を加
え、さらに１時間還流した後、室温に戻し、不溶物を濾
別、濾液を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを
注ぎ、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮し
た。

【０２８０】残留物（１．３３ｇ）のアセトニトリル
（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下４Ｎ塩化水素−酢酸エチル
溶液（１．１ｍｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。
この反応液に氷冷下Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）アセトアミジン（１．１５ｇ）を加え、５０
℃で１．５時間攪拌した。参考例８−（１）と同様に処
理して、（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アセトイミドイルアミノメチル］ピロリジン（１．５８
ｇ）を得た。

【０２８１】赤外線吸収スペクトル（Liquid film)νｍ
ａｘ ｃｍ^-1：3314,3112,1690,1565,1523,1409,1346,1
221. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.46(9H,s),1.58-1.72(1H,m),1.95-2.12(1H,m),
2.16,2.25(3H,s ×2),2.39-2.53(1H,m),3.00-3.11(1H,
m),3.28(5H,m),5.20,5.23(2H,s×2),7.57(2H,d,J=8.6H
z),8.21(2H,d,J=8.6Hz). （２）参考例１０−（１）で得られた化合物（１．５８
ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸（２．９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。参考例１−（４）と同様に処理して、（３Ｒ）−３
−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセ
トイミドイルアミノメチル］ピロリジン（０．９７ｇ）
を得た。

【０２８２】（３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（１．０６ｇ）
のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍｌ）及び
塩化ピバロイル（０．２９ｍｌ）を加え、０℃で１０分
間攪拌した。この反応液に参考例１０−（２）で得られ
た化合物（０．７６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．４１ｍｌ）の混合物のアセトニトリル
（１０ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。参
考例８−（３）と同様に処理して、（２Ｓ，４Ｓ）−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミ
ドイルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン（１．００ｇ）を得た。

【０２８３】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：3296,3113,3080,1708,1680,1652,1608,1584,
1564,1521,1432,1405,1346,1301,1239,1216,1176,1110. 核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：1.60-1.80(8H,m),3.02-4.10(9H,m),3.78(2H,s),
3.83(3H,s),4.32-4.52(1H,m),5.02-5.38(4H,m),6.90(2
H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.45-7.69(4H,m),8.
20-8.34(4H,m). （４）参考例１０−（３）で得られた化合物（１．００
ｇ）のアニソール（１ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（１０
ｍｌ）混合溶液に、氷冷下攪拌しながらトリフルオロメ
タンスルホン酸（０．２０ｍｌ）を加え、室温で２時間
攪拌した。参考例１−（６）と同様に処理して、標記の
化合物（０．９３ｇ）を得た。

【０２８４】参考例１１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノメチル）
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン （１）参考例２−（２）で得られた化合物（１．０１
ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、トリフ
ェニルホスフィン（１．２３ｇ）を加え１時間還流し
た。反応液に硫酸ナトリウム１０水塩１．５１ｇを加え
１時間還流した後反応液を室温まで冷却し、濾過した後
に濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／１）で
分離して（３Ｓ）−３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルピロリジン（８４０ｍｇ）を得た。
このものは参考例１−（９）で得られた化合物とＨＰＬ
ＣおよびＮＭＲデータは完全に一致した。

【０２８５】（２）（１）で得られた化合物（８４０ｍ
ｇ）のエタノール（１４ｍｌ）溶液に、１Ｈ−ピラゾー
ル−１−カルボキサミジン塩酸塩（６８６ｍｇ）を加
え、３時間還流した。反応液を室温に戻し減圧濃縮し、
得られた残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄した。

【０２８６】残留物（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（２０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）混合溶液に、氷冷下ク
ロロ蟻酸４−ニトロベンジル（２．４１ｇ）及び１規定
水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）を順次加え、０℃
で３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、塩化メチレ
ンで３回抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メ
タノール＝２５／１）で精製して、（３Ｓ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルグアニジノメチル）ピロリジン（７４
６ｍｇ）を得た。

【０２８７】核磁気共鳴スペクトル（270 ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δｐｐｍ：1.44(9H,s),1.68-1.52(1H,m),1.95-
2.04(1H,m),2.36-2.48(1H,m),3.03(1H,dd,J=11.1,7.1H
z),3.15-3.54(5H,m),5.19(2H,s),6.70(1H,brs),7.54(2
H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz). （３）（２）で得られた化合物（７０１ｍｇ）の酢酸エ
チル（７ｍｌ）溶液に４規定塩酸酢酸エチル溶液（３．
３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮
し、残留物をエチルエーテルで洗浄し（３Ｓ）−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノメチ
ル）ピロリジン塩酸塩（６４７ｍｇ）を得た。

【０２８８】（４）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（９４７ｍｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６９ｍ
ｌ），（３）で得られた化合物（６４７ｍｇ），１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド塩酸塩（４０６ｍｇ），１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（２８６ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌し
た。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノール＝１２／１）で分離して、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３
Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルグア
ニジノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロ
リジン（１．１３ｇ）を得た。

【０２８９】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ
ｃｍ^-1：1708,1520,1251,1032,739. 核磁気共鳴スペクトル（400 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
δｐｐｍ：1.5-2.7(5H,m),2.9-3.6(10H,m),3.71,3.73(2
H,s ×2),3.77(3H,s),3.80-3.90(1H,m),4.95-5.25(4H,
m),6.87(2H,d,J=8.45Hz),7.25-7.28(2H,m),7.45-7.65(4
H,m),8.15-8.3(4H,m). （５）（４）で得られた化合物（１．１０ｇ）のアニリ
ール（１．６５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（８．０ｍ
ｌ）の混合溶液に氷冷下攪拌しながらトリフルオロメタ
ンスルホン酸（０．２６ｍｌ）を加え、同温で３０分間
攪拌した。参考例１−（６）と同様に処理して、標記の
化合物（９２６ｍｇ）を得た。

【０２９０】参考例１２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｒ）−３−（ピ
ロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルカル
ボニル］ピロリジン （１）（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔーブトキシカルボニル−
３−ヒドロキシメチルピロリジンより合成した（３Ｓ）
−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン塩酸
塩（３６７ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液に（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−ピロリジンカルボン酸（８０４ｍｇ）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（１．１６ｍｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（２４３ｍｇ）、１ーエチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（４８３ｍｇ）を加え、室温で１０時間撹袢した．
溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した．有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタ
ノール＝５／１→１／１）で精製することにより粉末状
の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）
−２−［（３Ｒ）−３−（ピロリジン−１−イルメチ
ル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３６２ｍ
ｇ）を得た。

【０２９１】核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.00-2.00(3H, m), 2.00-3.00(2
H, m), 3.00-4.20(17H, m), 3.73(2H, s), 3.79(3H,
s), 4.32-4.46(1H, m), 4.90-5.40(2H, m), 6.85(2H,
d, J=8.5 Hz), 7.24(2H, d, J=8.5 Hz), 7.46(2H, d, J
=8.6 Hz), 8.23(2H, d, J=8.6 Hz). （２）（１）で得られた化合物（３６２ｍｇ）のアニソ
ール（０．６８ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３．４ｍ
ｌ）の混合溶液に氷冷下、撹袢しながらトリフルオロメ
タンスルホン酸（０．１４ｍｌ）を加え、同温度で３０
分撹袢した。トリフルオロ酢酸を減圧濃縮し、残渣をヘ
キサンおよびエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、ついで飽
和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
した。

【０２９２】有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮し、粉末状の標記化合物（２８７ｍｇ）を得た。

【０２９３】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：1697, 1525, 1246. 参考例１３ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−２ーヒド
ロキシエチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−ピロリジン （３Ｓ）−３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリ
ジン塩酸塩（１９７ｍｇ）を用いて参考例１２−
（１）、（２）と同様な方法で粉末状の標記化合物（２
１４ｍｇ）を得た。

【０２９４】核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：1.50-2.20(2H, m), 2.50-2.90(2
H, m), 2.90-4.10(12H, m), 4.15-4.30(2H, m),4.40-4.
55(1H, m), 5.20-5.30(4H, m), 7.50-7.60(4H, m), 8.1
9-8.28(4H, m). 参考例１４ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−カルバモ
イルメチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−４
−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−ピロリジン （３Ｓ）−３−（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジ
ン塩酸塩（２６１ｍｇ）を用いて参考例１２−（１）、
（２）と同様な方法で粉末状の標記化合物（３６８ｍ
ｇ）を得た。

【０２９５】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：3371, 2948, 2879, 1706, 1645, 1608, 1522,
1347, 1259. 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）δｐｐｍ：1.40-2.05(2H, m), 2.30-2.75(3H, m),
2.90-3.60(5H, m), 3.60-4.95(4H, m),4.30-4.60(1H,
m), 5.00-5.30(4H, m), 7.40-7.70(4H, m), 8.10-8.30
(4H, m). 参考例１５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ
−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン （３Ｓ）−３−［Ｎ−２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エチル）−Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノメチル］ピロリジン塩酸塩（１
９５ｍｇ）を用いて参考例１２−（１）、（２）と同様
な方法で粉末状の標記化合物（２４８ｍｇ）を得た。

【０２９６】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：1705, 1648, 1607, 1521, 1437, 1347. 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃+ＣＤ
₃ ＯＤ）δｐｐｍ：1.50-2.10(3H, m), 2.60-2.80(2H,
m), 3.00-3.70(11H, m), 3.80-4.00(1H, m),4.00-4.20
(1H, m), 4.40-4.60(1H, m), 5.15-5.30(6H, m), 7.45-
7.60(6H, m),8.10-8.30(6H, m). 参考例１６ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−２−ジメ
チルアミノエチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン （３Ｓ）−３−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピ
ロリジン２塩酸塩（３０２ｍｇ）を用いて参考例１２−
（１）、（２）と同様な方法で粉末状の標記化合物（４
６１ｍｇ）を得た。

【０２９７】参考例１７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−［Ｎ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （３Ｓ）−３−［Ｎ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル］ピロリジン２塩酸塩（５８０ｍｇ）を
用いて参考例１２−（１）、（２）と同様な方法で粉末
状の標記化合物（６２８ｍｇ）を得た。

【０２９８】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：1699, 1645, 1523, 1442, 1347. 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）δｐｐｍ：1.40-2.00(3H, m), 2.00-4.10(21H, m),
4.30-4.60(1H, m), 5.00-5.30(4H, m),7.51-7.65(4H,
m), 8.21-8.28(4H, m). 参考例１８ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−２−フル
オロエチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−４
−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン （３Ｓ）−３−（Ｎ−２−フルオロエチル−Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジ
ン塩酸塩を用いて参考例１２−（１）、（２）と同様な
方法で標記化合物を得ることができる。

【０２９９】参考例１９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−３
−［１−メチル−２、３−ビス（４ーニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノメチル］ピロリジン−１−
イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン （３Ｓ）−３−［１−メチルー２，３−ビス（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノメチル］ピロ
リジン塩酸塩（１．２０ｇ）を用いて参考例１２−
（１）、（２）と同様な方法で標記化合物（９９６ｍ
ｇ）を得た。

【０３００】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νmax
ｃｍ^-1：1754, 1709, 1645, 1608, 1521, 1441, 1405,
1347. 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）δｐｐｍ：1.50-2.00(2H, m), 2.60-2.80(1H, m),
2.90-3.05(4H, m), 3.10-3.60(7H, m),3.65-3.80(2H,
m), 3.80-4.05(1H, m), 4.30-4.60(1H, m), 5.00-5.30
(6H, m),7.45-7.70(6H, m), 8.05-8.30(6H, m). 参考例２０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ
−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカ
ルボニル］ピロリジン （３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピロ
リジン塩酸塩を用いて参考例１２−（１）、（２）と同
様な方法で標記化合物を得ることができる。

【０３０１】参考例２１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ
−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルカ
ルボニル］ピロリジン （３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルホルムイミドイル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピロ
リジン塩酸塩を用いて参考例１２−（１）、（２）と同
様な方法で標記化合物を得ることができる。

【０３０２】参考例２２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ
−２，２，２−トリフルオロエチル−Ｎ−４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン （３Ｓ）−３−（Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル
−Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）ピロリジン塩酸塩を用いて参考例１２−（１）、
（２）と同様な方法で標記化合物を得ることができる。

【０３０３】参考例２３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｒ）−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイルア
ミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン （３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイルメチルアミノメチル）ピロリジン塩酸
塩を用いて参考例１２−（１）、（２）と同様な方法で
標記化合物を得ることができる。

【０３０４】参考例２４ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［２、３−ビス
（４ーニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノメ
チル］ピロリジン−１−イルカルボニル］−４−メルカ
プト−１−メチルピロリジン （３Ｓ）−３−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノメチル］ピロリジンを用い
て参考例４−（１）、（２）と同様な方法で標記化合物
を得ることができる。

【０３０５】参考例２５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアセトイミドイルアミノメチル）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン （３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイルアミノメチル）ピロリジンを用いて参
考例４−（１）、（２）と同様な方法で標記化合物を得
ることができる。

【０３０６】参考例２６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルホルムイミドイルアミノメチル）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン （３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイルアミノメチル）ピロリジンを用いて参
考例４−（１）、（２）と同様な方法で標記化合物を得
ることができる。

【０３０７】参考例２７ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−［１−メチル−
２、３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
グアニジノメチル］−４−メルカプト−１−メチル−ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン （３Ｓ）−３−［１−メチルー２，３−ビス（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノメチル］ピロ
リジンを用いて参考例１２−（１）、（２）と同様な方
法で標記化合物を得ることができる。

【０３０８】参考例２８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン （３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピロ
リジンを用いて参考例４−（１）、（２）と同様な方法
で標記化合物を得ることができる。

【０３０９】参考例２９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
［（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホルムイミドイル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン （３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルホルムイミドイル−Ｎ−メチルアミノメチル）ピロ
リジンを用いて参考例４−（１）、（２）と同様な方法
で標記化合物を得ることができる。

【０３１０】製剤例１ 注射剤 実施例３の化合物５００ｍｇを注射用蒸留水５ｍｌに溶
解し滅菌用フィルターを通した後凍結乾燥し、注射用凍
結乾燥製剤とする。

【０３１１】 製剤例２ 錠剤 実施例３の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １２６ｍｇ トウモロコシデンプン ２３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ２００ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用
いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１
錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖
衣を施すことができる。

【０３１２】試験例１ in vitro 抗菌試験 抗菌活性は寒天平板希釈法により測定し、種々の病原菌
に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を求
めた。本発明の実施例３および実施例７の化合物の黄色
ブドウ球菌２０９Ｐ株、大腸菌ＮＩＨＪ株および緑膿菌
Ｎｏ．７株に対する試験結果を表２に示す。

【０３１３】尚、比較に用いた化合物Ａおよび化合物Ｂ
は、特開平５−３１０７４０号の実施例３の化合物［本
発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ が全
て水素原子である化合物］を示す。

【０３１４】化合物Ａ：アミノメチル基の結合位置の配
位がＲの異性体 化合物Ｂ：アミノメチル基の結合位置の配位がＳの異性
体

【０３１５】

【表２】最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ） ──────────────────────────────────── 比検菌株 黄色ブドウ球菌 大腸菌 緑膿菌 ２０９Ｐ株 ＮＩＨＪ株 Ｎｏ．７株 ──────────────────────────────────── 実施例３の化合物 ０．０２ ０．０２ ０．０５ 実施例７の化合物 ０．０２ ０．０２ ０．０５ 化合物Ａ ０．０２ ０．０２ ０．１ 化合物Ｂ ０．０２ ０．０２ ０．１ ──────────────────────────────────── 測定培地は、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ ＩＩ ａ
ｇａｒ（ＭＨＡ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｋｉｎｓｏｎ Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用し
た。

【０３１６】試験例２ in vitro 抗菌試験 本発明の実施例３および実施例７の化合物ならびにメロ
ペネムの黄色ブドウ球菌２０９Ｐ株、大腸菌ＮＩＨＪ株
および緑膿菌３７１９株（メロペネム耐性株）に対する
試験結果を表３に示す。

【０３１７】

【表３】最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ） ──────────────────────────────────── 比検菌株 黄色ブドウ球菌 大腸菌 緑膿菌 ２０９Ｐ株 ＮＩＨＪ株 ３７１９株 ──────────────────────────────────── 実施例３の化合物 ≦０．０１ ≦０．０１ ０．２ 実施例７の化合物 ≦０．０１ ≦０．０１ ０．１ メロペネム ０．０２ ≦０．０１ ６．２ ──────────────────────────────────── 測定培地は、Ｎｅｕｔｒｉｅｎｔ Ａｇａｒ Ｅｉｋｅ
ｎ（Ｅｉｋｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔ
ｄ．）を使用した。

【０３１８】試験例３ in vivo 抗菌試験（感染治療効果） 比検菌株の菌液を１群７匹のマウス（ＳＰＦ、ＤＤＹ
系、雄性）の腹腔内に接種し、接種直後および４時間後
の２回薬剤液を皮下投与し、感染５日後の生存率よりＰ
ｒｏｂｉｔ法で５０％有効量（ＥＤ₅₀：ｍｇ／ｋｇ）を
求め、１回あたりの投与薬剤量を示した。

【０３１９】本発明の実施例３の化合物の緑膿菌１００
８株に対する試験結果を表４に示す。尚、化合物Ａは前
述のとおりである。

【０３２０】

【表４】感染治療効果（ＥＤ₅₀：ｍｇ／ｋｇ） ──────────────────────────────────── 比検菌株 緑膿菌１００８株 ──────────────────────────────────── 実施例３の化合物 ０．２２ 化合物Ａ ０．４４ メロペネム ０．７２ ──────────────────────────────────── 以上の試験結果は、本発明の組成物の有効成分である１
−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）がｉｎ ｖｉｔｒｏ
試験において強力な抗菌活性を有し、また、ｉｎ ｖｉ
ｖｏ試験においても優れた感染治療効果を有しているこ
とを示している。すなわち、１−メチルカルバペネム化
合物（Ｉ）（例えば、実施例３の化合物）は、特開平５
−３１０７４０号に開示された無置換のアミノメチル化
合物［本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及び
Ｒ³ が全て水素原子である化合物］（化合物Ａ及び化合
物Ｂ）と比較して優れた抗緑膿菌活性を示した。また、
本発明の化合物（Ｉ）は、メロペネム耐性の緑膿菌３７
１９株等に対しても優れた抗菌活性を示した。

【０３２１】また、本発明の組成物の有効成分である化
合物（Ｉ）（例えば、実施例３の化合物）は血中半減期
などの体内動態において優れた特性を示した。更に、化
合物（Ｉ）はウサギに投与すると腎皮質内への取り込み
は低く、実施例３の化合物２００ｍｇ／ｋｇをウサギに
単回静脈内投与した時、腎毒性を示さなかった。

【０３２２】

【発明の効果】本発明の組成物の有効成分である一般式
（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩
は、たとえば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性
菌、大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エ
ンテロバクター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバク
テロイデスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲
な病原菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を示
し、メロペネム耐性の緑膿菌等に対しても優れた抗菌活
性を示した。また、化合物（Ｉ）は、β−ラクタマーゼ
に対する安定性が高く、デヒドロペプチダーゼ−Ｉに対
しても安定で尿中回収率が高い。更に、化合物（Ｉ）
は、血中半減期などの体内動態に優れ、腎臓に対する毒
性も弱い。

【０３２３】尚、特開平５−３１０７４０号に開示され
た無置換のアミノメチル化合物［本発明の一般式（Ｉ）
において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ が全て水素原子である化
合物］（化合物Ａ及び化合物Ｂ）と比較したとき、当該
アミノ基に置換基を有する本発明の組成物の有効成分で
ある化合物（Ｉ）は優れた抗緑膿菌活性、優れた体内動
態、低い腎毒性を示した。

【０３２４】従って、本発明の化合物（Ｉ）またはその
薬理上許容される塩もしくは誘導体を有効成分として含
有する組成物は、種々の病原菌による細菌感染症を治療
もしくは予防（好適には治療）する優れた抗菌剤として
有用である。

フロントページの続き (72)発明者 小島 克彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 下地 康雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を示し、 Ｒ² は水素原子または低級アルキル基、 Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基、１〜３個の置換基を
   有する低級アルキル基（該置換基は水酸基、ハロゲン原
   子、カルバモイル基、１〜２個の低級アルキル基で置換
   されたカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、１〜２
   個の低級アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ
   基、低級アルコキシ基、アミノ基または１〜２個の低級
   アルキル基で置換されたアミノ基を示す。）、シクロア
   ルキル基または式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁴ で表される基（式
   中、Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基を
   示す。）、あるいは、 Ｒ² とＲ³ は互いに結合してい
   る基であって、１個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄
   原子を介してもよいアルキレン基（該窒素原子は低級ア
   ルキル基で置換されていてもよい。）を示す。］を有す
   る１−メチルカルバペネム化合物（但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及
   びＲ³ が全て水素原子である化合物は除く。）またはそ
   の薬理上許容される塩若しくは誘導体を有効成分として
   含有する感染症の予防若しくは治療のための組成物。
2. 【請求項２】請求項１において、 Ｒ¹ が水素原子または炭素数１〜４個のアルキル基であ
   り、 Ｒ² が水素原子または炭素数１〜４個のアルキル基であ
   り、 Ｒ³ が水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３
   個の置換基を有する炭素数１〜４個のアルキル基（該置
   換基は水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、１〜２
   個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されたカルバモ
   イル基、カルバモイルオキシ基、１〜２個の炭素数１〜
   ４個のアルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
   炭素数１〜４個のアルコキシ基、アミノ基または１〜２
   個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されたアミノ基
   を示す。）、炭素数３〜６個のシクロアルキル基または
   式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ⁴ で表される基（式中、Ｒ⁴ は水素
   原子、炭素数１〜４個のアルキル基またはアミノ基を示
   す。）、あるいは、 Ｒ² とＲ³ が互いに結合している基であって、１個の酸
   素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介してもよい炭素
   数２〜６個のアルキレン基（該窒素原子は炭素数１〜４
   個のアルキル基で置換されていてもよい。）である１−
   メチルカルバペネム化合物（Ｉ）またはその薬理上許容
   される塩若しくは誘導体を有効成分として含有する感染
   症の予防若しくは治療のための組成物。
3. 【請求項３】請求項１において、 Ｒ¹ が水素原子、メチルまたはエチル基であり、 Ｒ² が水素原子、メチルまたはエチル基、 Ｒ³ が水素原子、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチ
   ル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエ
   チル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、
   Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
   バモイルメチル、２−メトキシエチル、２−カルバモイ
   ルオキシエチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミ
   ノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、シクロプ
   ロピル、ホルムイミドイル、アセトイミドイルまたはア
   ミジノ基、あるいは、 Ｒ² とＲ³ が互いに結合し、トリメチレン、テトラメチ
   レン、ペンタメチレン、エチレンオキシエチル、エチレ
   ンチオエチル、エチレンアミノエチル、エチレン（メチ
   ルアミノ）エチルまたはエチレンアミノプロピル基であ
   る１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）またはその薬理
   上許容される塩若しくは誘導体を有効成分として含有す
   る感染症の予防若しくは治療のための組成物。
4. 【請求項４】請求項１において、 Ｒ¹ が水素原子またはメチル基であり、 Ｒ² が水素原子またはメチル基、 Ｒ³ が水素原子、メチル、２−ヒドロキシエチル、カル
   バモイルメチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミ
   ノ）エチル、シクロプロピル、ホルムイミドイル、アセ
   トイミドイルまたはアミジノ基、あるいは、 Ｒ² とＲ³ が互いに結合し、テトラメチレン基である１
   −メチルカルバペネム化合物（Ｉ）またはその薬理上許
   容される塩若しくは誘導体を有効成分として含有する感
   染症の予防若しくは治療のための組成物。
5. 【請求項５】請求項１において、 Ｒ¹ が水素原子またはメチル基であり、 Ｒ² が水素原子またはメチル基であり、 Ｒ³ が水素原子、メチル、ホルムイミドイル、アセトイ
   ミドイルまたはアミジノ基である１−メチルカルバペネ
   ム化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩若しくは
   誘導体を有効成分として含有する感染症の予防若しくは
   治療のための組成物。
6. 【請求項６】請求項１乃至５いずれか１項において、 一般式 【化２】 または、 一般式 【化３】 で示される１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）の立体
   異性体またはその薬理上許容される塩若しくは誘導体を
   有効成分として含有する感染症の予防若しくは治療のた
   めの組成物。
7. 【請求項７】請求項１において、 下記より選択されるいずれか１つの１−メチルカルバペ
   ネム化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩若しく
   は誘導体を有効成分として含有する感染症の予防若しく
   は治療のための組成物。 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
   イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
   ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
   イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
   ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−
   ３−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン
   −１−イルカルボニル］−１−メチル−１−カルバペン
   −２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−
   ３−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン
   −１−イルカルボニル］−１−メチル−１−カルバペン
   −２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−カルバモイルメチルアミノメチルピロ
   リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−カルバモイルメチルアミノメチルピロ
   リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチルアミノメチル）ピ
   ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イル
   チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
   −メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−（２−アミノエチルアミノメチル）ピ
   ロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イル
   チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
   −メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルア
   ミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
   ジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
   ３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルア
   ミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
   ジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
   ３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
   ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
   ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
   ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
   ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
   ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
   ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
   −カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
   ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
   ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
   −カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイルア
   ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
   −カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイルア
   ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
   −カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイルア
   ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
   −カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイルア
   ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
   ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
   −カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
   リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
   リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−アミノメチルピロリジン−１−イルカ
   ルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−
   ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−アミノメチルピロリジン−１−イルカ
   ルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−
   ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
   イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
   オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−メチルアミノメチルピロリジン−１−
   イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
   オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
   ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
   ４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−ホルムイミドイルアミノメチルピロリ
   ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
   ４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
   ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
   ４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノメチルピロリ
   ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
   ４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
   ルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−グアニジノメチルピロリジン−１−イ
   ルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
   オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイルア
   ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
   チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイルア
   ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
   チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイルア
   ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
   チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセトイミドイルア
   ミノメチルピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メ
   チルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｒ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
   リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン
   −４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
   チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
   カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   ［（３Ｓ）−３−（１−メチルグアニジノメチル）ピロ
   リジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン
   −４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
   チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
   カルボン酸