JPH06145173A - １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】抗菌活性を有する１−アザビシクロ−〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物の提
供。 【構成】次式で示される化合物または医薬として許容さ
れるその塩、それらの製造方法ならびに当該化合物また
はその塩を有効成分として含有する抗菌剤。 ［Ｒ ¹はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、
Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ³ は水素または低級
アルキル基、Ｒ⁴ は水素、２−ヒドロキシエチル基等、
Ｒ⁵ は水素またはチアジアゾリル基］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合
物および医薬として許容されるその塩に関する。さらに
詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸化合物および医薬として許容されるその塩類に関す
る。すなわち、この発明の目的は、多くの病原菌に対し
て強い作用を有し、抗菌剤として有用な新規１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸化合物および医薬として許容されるその塩を提供する
ことにある。

【０００２】

【課題を解決するための手段】目的とする１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
化合物は新規であり、下記一般式で示すことができる。

【０００３】

【化６】 ［式中、Ｒ¹ はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ³ は水素また
は低級アルキル基、Ｒ⁴ は水素、２−ヒドロキシエチル
基、またはカルバモイルオキシ、ウレイド、ピロリジニ
カルボニル、Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル、
低級アルコキシ、低級アルキルイミダゾリルチオ、ヒド
ロキシアゼチジニルカルボニル、イミダゾリル、低級ア
ルキルチアゾリル、ピリジル、Ｎ−［カルバモイル（低
級）アルキル］カルバモイル、アリール、ヒドロキシピ
ロリジニルカルボニル、［ヒドロキシ（低級）アルキ
ル］ピロリジニルカルボニル、Ｎ−［（低級）アルキル
−Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバモイル、
オキソピロリジニル、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（低
級）アルキル−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキル］カルバモイル、低級アルケニルカ
ルバモイル、低級アルキルカルバモイル、［ジ（低級）
アルキルアミノ］カルバモイル、低級アルコキシカルバ
モイル、低級アルカノイルアミノ、［低級アルコキシ
（低級）アルカノイル］アミノ、［低級アルカノイルア
ミノ（低級）アルカノイル］アミノ、［低級アルキルカ
ルバモイル（低級）アルカノイル］アミノ、［ハロ（低
級）アルカノイル］アミノ、保護されたアミノ、ジ（低
級）アルキルアミノ、保護されたカルボキシ、［低級ア
ルコキシ（低級）アルキル］チオ、［ジ（低級）アルキ
ルスルファモイル］アミノ、（低級アルキルスルフォニ
ル）アミノ、アミノおよび（低級アルカンイミドイル）
アミノからなる群から選択された置換基によって置換さ
れた低級アルキル基もしくは低級アルケニル基、Ｒ⁵ は
水素またはチアジアゾリル基である。ただし、Ｒ⁴ が水
素であるときにはＲ⁵ はチアジアゾリル基である］。

【０００４】目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容
される塩類は常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、そ
の例として、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、そ
の例として、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩の有機アミン塩のような塩基との
塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との
塩；例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
等の塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩；分子間
または分子内第四級塩等が挙げられる。前記分子間第四
級塩は、Ｒ⁴ が例えばイミダゾリル等の第三級窒素原子
を含む基で置換されている低級アルキル基または低級ア
ルケニル基の場合に形成されることができ、分子間第四
級塩の好適な例としては、例えば３−メチル−１−イミ
ダゾリオメチル・メチルスルフェート、３−エチル−１
−イミダゾリオメチル・エチルスルフェート等の３−
（低級）アルキル−１−イミダゾリオ（低級）アルキル
・（低級）アルキルスルフェート、例えば３−カルバモ
イルメチル−１−イミダゾリオメチル・メチルスルフェ
ート等の３−カルバモイル（低級）アルキル−１−イミ
ダゾリオ（低級）アルキル・（低級）アルキルスルフェ
ート、例えば３−アセトニル−１−イミダゾリオメチル
・メチルスルフェート等の３−（低級）アルカノイル
（低級）アルキル−１−イミダゾリオ（低級）アルキル
・（低級）アルキルスルフェート、例えば３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル）−１−イミダゾ
リオメチル・メチルスルフェート等の３−フェニル（ま
たはニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル
（低級）アルキル−１−イミダゾリオ（低級）アルキル
・（低級）アルキルスルフェート、などのような３−置
換−１−イミダゾリオ（低級）アルキル・（低級）アル
キルスルフェート、例えば３−メチル−１−イミダゾリ
オメチル・ヨージド、３−メチル−１−イミダゾリオメ
チル・クロリド、３−エチル−１−イミダゾリオメチル
・ヨージド等の３−（低級）アルキル−１−イミダゾリ
オ・ハライドのような３−置換−１−イミダゾリオ（低
級）アルキル・ハライド、例えば３−カルバモイルメチ
ル−１−イミダゾリオメチル・ヨージド等の３−カルバ
モイル（低級）アルキル−１−イミダゾリオ（低級）ア
ルキル・ハライド、例えば３−アセトニル−１−イミダ
ゾリオメチル・ブロミド等の３−（低級）アルカノイル
（低級）アルキル−１−イミダゾリオ（低級）アルキル
・ハライド、例えば３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−１−イミダゾリオメチル・ブロミド等
の３−フェニル（またはニトロフェニル）（低級）アル
コキシカルボニル（低級）アルキル−１−イミダゾリオ
（低級）アルキル・ハライドなどのような３−置換−１
−イミダゾリオ（低級）アルキル（低級）アルキル・ハ
ライド、等が挙げられる。

【０００５】前記分子内塩は、Ｒ⁴ が例えばイミダゾリ
ル等の第三級窒素原子を含む基で置換された低級アルキ
ルまたは低級アルケニル基であり、かつＲ¹ がカルボキ
シ基である場合に形成されることができ、分子内第四級
塩の好適な例としては、例えば３−メチル−１−イミダ
ゾリオメチル・カルボキシレ−ト、３−エチル−１−イ
ミダゾリオメチル・カルボキシレート等の３−（低級）
アルキル−１−イミダゾリオ（低級）アルキル・カルボ
キシレ−ト、例えば３−カルバモイルメチル−１−イミ
ダゾリオメチル・カルボキシレート等の３−カルバモイ
ル（低級）アルキル−１−イミダゾリオ（低級）アルキ
ル・カルボキシレート、例えば３−アセトニル−１−イ
ミダゾリオメチル・カルボキシレート等の３−（低級）
アルカノイル（低級）アルキル−１−イミダゾリオ（低
級）アルキル・カルボキシレ−ト、例えば３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル）−１−イミダゾ
リオメチル・カルボキシラート等の３−フェニル（また
はニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルキル−１−イミダゾリオ（低級）アルキル・カ
ルボキシレート等のような３−置換−１−イミダゾリオ
（低級）アルキル・カルボキシレート、等が挙げられ
る。以下に述べる目的化合物（Ｉ）および中間化合物に
おいては、不斉炭素原子に基づく光学異性体のような立
体異性体対１個以上が存在することがあり、そのような
異性体もこの発明の範囲内に包含されるものとする。こ
の発明の目的化合物（Ｉ）または医薬として許容される
その塩は下記反応式で説明される製造法によって製造す
ることができる。

【０００６】製造法

【化７】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ
前と同じ意味であり、Ｒ⁶ は低級アルキル基またはアル
（低級）アルキル基を意味する］。製造法で使用される
化合物（III)の一部は新規であり、以下に示す合成方法
または慣用の方法により、製造することができる。

【０００７】合成方法

【化８】 ［式中、Ｒ⁴ およびＲ⁶ はそれぞれ前と同じ意味］。製
造法で使用される原料化合物（II）は新規であり、例え
ば、下記の製造例に示す方法または慣用の方法によって
製造することができる。この明細書の以上の記載および
以下の記載において、この発明の範囲内に包含される種
々の定義の適切な例と説明とを以下詳細に説明する。
「低級」とは特に指示がなければ炭素原子１〜６個、好
ましくは１〜４個の範囲を意味する。好適な「保護され
たカルボキシ保護基」としては、「エステル化されたカ
ルボキシ基」が下記のものであるようなエステル化され
たカルボキシ基が挙げられる。エステル化されたカルボ
キシ基のエステル部分の好適な例としては、適当な置換
基を少なくとも１個を有していてもよい低級アルキルエ
ステルが挙げられる。その例として、例えばメチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第
三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル；例えばアセトキシメチ
ルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ低級
アルキルエステル；例えば２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステル、等のモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル；例
えばビニルエステル、アリルエステル、等の低級アルケ
ニルエステル；例えばベンジルエステル、４−メトキシ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェ
ネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエ
ステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、
３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な
置換基を少なくとも１個を有していてもよいアル（低
級）アルキルエステル等のようなものが挙げられる。こ
のような意味における保護されたカルボキシ基の更に好
ましい例としては、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニルオキシカルボ
ニル基およびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最も好ま
しいものとしてはＲ¹ のアリルオキシカルボニル基およ
び４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ならびにＲ
⁴ におけるエトキシカルボニル基が挙げられる。

【０００８】好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」
としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、
ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等のようなヒ
ドロキシ基を有する直鎖または分岐鎖低級アルキル基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはヒド
ロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基が挙げられ、最も好ま
しいものとしては１−ヒドロキシエチル基が挙げられ
る。好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
基」とは、後述のようなアシル基の説明で述べるような
ものおよび例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル
等のモノ−またはジ−またはトリフェニル（低級）アル
キル基のようなアル（低級）アルキル基等；例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、ジイソプロピ
ルメチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル基、例
えばトリフェニルシリル等のトリアリールシリル基、例
えばトリベンジルシリル等のトリアル（低級）アルキル
シリル基等のようなトリ置換シリル基等；のような常用
のヒドロキシ保護基によってヒドロキシ基が保護された
前記ヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する。このよ
うな意味における「保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル基」のさらに好ましい例としては、｛フェニル（ま
たはニトロフェニル）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ｝カル
ボニルオキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基および｛トリ
（Ｃ₁ −Ｃ ₄ ）アルキルシリル｝オキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
アルキル基が挙げられる。好適な「低級アルキル基」と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、第三級ブチル、ベンチル、ヘキシル等のような直
鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられ、それらの中でさ
らに好ましい例としてはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基が挙げら
れ、最も好ましいものとしてはＲ³ のメチル基、Ｒ⁴ に
おけるメチル基およびエチル基、ならびにＲ⁶ のエチル
基が挙げられる。

【０００９】好適な「低級アルケニル基」としては、ビ
ニル、アリル、イソプロペニルなどのような直鎖または
分岐鎖アルケニル基が挙げられ、それらの中でさらに好
ましい例としてはＣ₂ −Ｃ₄ アルケニル基が挙げられ、
最も好ましいものとしてはビニル基が挙げられる。好適
な「アシル基」としては、カルボン酸、炭酸、スルホン
酸およびカルバミン酸から誘導されたカルバモイル基、
脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環アシル基およ
び芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシル基
が挙げられる。脂肪族アシル基としては飽和または不飽
和、非環式または環式アシル基、その例としては、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル等の低級アルカノイル基のようなアルカノイル
基、例えばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イ
ソブチルスルホニル、ベンチルスルホニル、ヘキシルス
ルホニル等の低級アルキルスルホニル基のようなアルキ
ルスルホニル基、カルバモイル基、例えばメチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル等のＮ−アルキルカルバモ
イル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロボキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三
級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基
のようなアルコキシカルボニル基、例えばビニルオキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル等の低級アルケニ
ルオキシカルボニル基のようなアルケニルオキシカルボ
ニル基、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロト
ノイル等の低級アルケノイル基のようなアルケノイル
基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタン
カルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロ（低
級）アルカンカルボニル基のようなシクロアルカンカル
ボニル基等が挙げられる。芳香族基で置換された脂肪族
アシル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アル
コキシカルボニル基のようなアラルコキシカルボニル基
等が挙げられる。これらのアシル基はさらに、ニトロ基
等のような適当な置換基１個以上で置換されていてもよ
く、そのような置換基を有する好ましいアシル基として
は、例えばニトロベンジルオキシカルボニル等のニトロ
アラルコキシカルボニル基等が挙げられる。「アシル
基」のさらに好ましい例としてはＣ₂ −Ｃ₄ アルケニル
オキシカルボニル基およびフェニル（またはニトロフェ
ニル）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシカルボニル基が挙げら
れる。

【００１０】好適な「アル（低級）アルキル基」として
は、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなどのような
モノまたはジまたはトリアリール（低級）アルキル基が
挙げられ、それらの中で好ましい例としてフェニル（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）アルキル基が挙げられる。好適な「Ｎ，Ｎ−
ジ（低級）アルキルカルバモイル」とは、ジメチルカル
バモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプ
ロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジペンチ
ルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル等のような上
記直鎖または分岐鎖低級アルキル基によってＮ，Ｎ−ジ
置換されたカルバモイル基を意味し、それらの中でさら
に好ましい例としてジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルカルバモ
イル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはジメチル
カルバモイル基が挙げられる。好適な「Ｎ−［ヒドロキ
シ（低級）アルキル］カルバモイル」とは、上記ヒドロ
キシ（低級）アルキル基によって置換されたカルバモイ
ル基を意味し、それらの中で好ましい例としてはＮ−
［ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル］カルバモイル基
が挙げられ、最も好ましいものとしてはＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）カルバモイル基が挙げられる。好適な
「ピロリジニルカルボニル」とはピロリジン−１（また
は２または３）−イルカルバモイル基を意味し、それら
の中で好ましい例としてピロリジン−１−イルカルボニ
ル基が挙げられる。

【００１１】好適な「アリール」としては、フェニル、
トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチルなど
のようなＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基が挙げられ、それらの中
でさらに好ましい例としてはフェニル基が挙げられる。
好適な「低級アルキルイミダゾリルチオ」としては、上
記低級アルキル基で置換されたイミダゾリルチオ基が挙
げられ、それらの中で好ましい例としては（Ｃ ₁ −Ｃ
₄ ）アルキルイミダゾリルチオ基が挙げられ、最も好ま
しいものとしては、１−メチルイミダゾール−２−イル
チオ基が挙げられる。好適な「ヒドロキシアゼチジニル
カルボニル」としては、ヒドロキシアゼチジン−１−イ
ルカルボニル基が挙げられ、最も好ましいものとしては
３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルカルボニル基が挙
げられる。好適な「低級アルキルチアゾリル」として
は、上記低級アルキル基で置換されたチアゾリル基が挙
げられ、それらの中で好ましい例としては（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルキルチアゾリル基が挙げられ、最も好ましいも
のとしては２−メチルチアゾール−４−イル基が挙げら
れる。「Ｎ−［カルバモイル（低級）アルキル］カルバ
モイル」の「カルバモイル（低級）アルキル」部分の好
適な例としては、カルバモイル基で置換された前記低級
アルキル基が挙げられ、それらの中で好ましい例として
はカルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル基が挙げられ、
最も好ましいものとしてはカルバモイルメチル基が挙げ
られる。好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ベンチルオキシ、ヘキシルオキシな
どのような直鎖または分岐鎖アルコキシ基が挙げられ、
それらの中でさらに好ましい例としては、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルコキシ基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメト
キシ基が挙げられる。

【００１２】好適な「ヒドロキシピロリジニルカルボニ
ル」とは、ヒドロキシ基によって置換された上記ピロリ
ジニルカルボニル基を意味し、それらの中で最も好まし
い例としては３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカル
ボニル基が挙げられる。好適な「［ヒドロキシ（低級）
アルキル］ピロリジニルカルボニル」とは、上記ヒドロ
キシ（低級）アルキル基によって置換された上記ピロリ
ジニルカルボニル基を意味し、それらの中で最も好まし
い例としては２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１
−イルカルボニル基が挙げられる。好適な「Ｎ−（低
級）アルキル−Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カ
ルバモイル」とは、上記（低級）アルキル基および上記
ヒドロキシ（低級）アルキル基によって置換されたカル
バモイル基を意味し、それらの中で好ましい例としては
Ｎ−［（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル］カルバモイル基が挙げられ、
最も好ましい例としてはＮ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）カルバモイル基が挙げられる。好適な「オ
キソピロジニル」としては、２−オキソピロジニル基が
挙げられる。好適な「Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキル］カルバモイル」とは、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ等のジ（低級）アルキルア
ミノで置換された上記低級アルキル基によって置換され
たカルバモイル基を意味し、それらの中で好ましい例と
しては、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミ
ノ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル］カルバモイル基が挙げら
れ、それらの中で最も好ましい例としてはＮ−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル基が
挙げられる。好適な「Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−
［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
ル］カルバモイル」とは、カルバモイルの窒素原子が低
級アルキルでさらに置換された上記Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル］カルバモイ
ル基を意味し、それらの中で好ましい例としては、Ｎ−
（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄
）アルキルアミノ（Ｃ₁ −Ｃ ₄ ）アルキル］カルバモ
イル基が挙げられ、それらの中で最も好ましい例として
はＮ−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル］カルバモイル基が挙げられる。

【００１３】好適な「低級アルケニルカルバモイル」と
しては、ビニル、アリル、１−プロペニル、３−ブテニ
ル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル等の低級アルケニ
ル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、それらの
中で最も好ましい例としてはアリルカルバモイル基が挙
げられる。好適な「低級アルキルカルバモイル」として
は、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプ
ロピルカルバモイル等があげられ、それらの中で最も好
ましい例としてはメチルカルバモイル基が挙げられる。
好適な「［ジ（低級）アルキルアミノ］カルバモイル」
としては、ジメチルアミノカルバモイル、ジエチルアミ
ノカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルバ
モイル、ジプロピルアミノカルバモイル、ジイソプロピ
ルアミノカルバモイル、ジブチルアミノカルバモイル、
ジペンチルアミノカルバモイル、ジヘキシルアミノカル
バモイル等のような上記直鎖または分岐鎖ジ（低級）ア
ルキルアミノ基によってジ置換されたカルバモイル基を
意味し、それらの中で最も好ましい例として（ジメチル
アミノ）カルバモイル基が挙げられる。好適な「低級ア
ルコキシカルバモイル」としては、上記低級アルコキシ
基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、最も好まし
い例としてはメトキシカルバモイル基が挙げられる。好
適な「低級アルカノイルアミノ」としては、ホルミルア
ミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブ
チリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミ
ノ基等が挙げられ、最も好ましい例としてはホルミルア
ミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イ
ソブチリルアミノ基が挙げられる。好適な「［低級アル
コキシ（低級）アルカノイル］アミノ」の「［低級アル
コキシ（低級）アルカノイル］部分の好適な例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ベンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなどのような直鎖または分岐鎖アルコキシ基で
置換された前記低級アルカノイル基が挙げられ、最も好
ましい例としてはメトキシアセチルアミノ基が挙げられ
る。好適な「［低級アルカノイルアミノ（低級）アルカ
ノイル］アミノ」の「低級アルカノイル」部分の好適な
例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル等が挙げられ、それらの
中で好ましい例としてはアセチルが挙げられ、最も好ま
しい例としては（アセチルアミノアセチル）アミノ基が
挙げられる。

【００１４】好適な「［低級アルキルカルバモイル（低
級）アルカノイル］アミノ」の「［低級アルキルカルバ
モイル（低級）アルカノイル］部分の好適な例として
は、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、ヘキシルカルバモイル等の低級カルバモイ
基で置換された前記低級アルカノイル基が挙げられ、最
も好ましい例としては（メチルカルバモイルアセチル）
アミノ基が挙げられる。好適な「ハロ（低級）アルカノ
イル］アミノ」としては、「モノハロ（低級）アルカノ
イル］アミノ基」（例えば、クロロアセチルアミノ基、
ブロモアセチルアミノ、フルオロアセチルアミノ等）」
「ジハロ（低級）アルカノイル］アミノ基」（例えば、
ジクロロアセチルアミノ、ジブロモアセチルアミノ、ジ
フルオロアセチルアミノ等）」「トリハロ（低級）アル
カノイル］アミノ基」（例えば、トリクロロアセチルア
ミノ、トリブロモアセチルアミノ、トリフルオロアセチ
ルアミノ等）基が挙げられ、それらの中で最も好ましい
例としてはクロロアセチルアミノ基、トリフルオロアセ
チルアミノ基が挙げられる。「保護されたアミノ」の好
適な「アミノ保護基」としては、例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低
級アルカノイル基、例えばクロオアセチル、ブロモアセ
チル、ジクロオオアセチル、トリフルオロアセチル等の
モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノ
イル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばア
リルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル等のアロイル基、例えばフェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイ
ル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカ
ルボニル等のアリールオキシカルボニル基、例えばフェ
ノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のアリール
オキシ（低級）アルカノイル基、例えばフェニルグリオ
キシロイル、ナフチルグリオキシロイル等のアリールグ
リオキシロイル基、例えばベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル等の、適当な置換基を有してもよいアル
（低級）アルコキシカルボニル基、等のアシル基、例え
ばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換され
たまたは非置換アル（低級）アルキリデン基、例えばベ
ンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモ
ノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル基
のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられ、それら
の中でより好ましい例としては、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ
カルボニル基、Ｃ₂−Ｃ₄ アルケニルオキシカルボニル
基、ニトロ基を有していてもよいアル（Ｃ₁−Ｃ₄ ）ア
ルコキシカルボニル基があげられ、最も好ましい例とし
てはメトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

【００１５】好適な「ジ（低級）アルキルアミノ」とし
ては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチル
アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルア
ミノ等のような上記直鎖または分岐鎖低級アルキル基に
よってジ置換されたアミノ基を意味し、それらの中で最
も好ましい例としてジエチルアミノ基が挙げられる。好
適な「［低級アルコキシ（低級）アルキル］チオ」の
「［低級アルコキシ（低級）アルキル］部分の好適な例
としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル等の低級アルコキシで置換
された前記低級アルキル基が挙げられ、最も好ましい例
としては２−メトキシエチルチオ基が挙げられる。好適
な「ジ（低級）アルキルスルファモイル］アミノ」の例
としては、ジメチルスルファモイル］アミノ、ジエチル
スルファモイル］アミノ、メチルエチルスルファモイ
ル］アミノ、ジイソプロピルスルファモイル］アミノ、
ジイソプロピルスルファモイル］アミノ、ジブチルスル
ファモイル］アミノ、ジペンチルスルファモイル］アミ
ノ、ジヘキシルスルファモイル］アミノ等のような上記
直鎖または分岐鎖低級アルキル基によってジ置換された
スルファモイルで置換されたアミノ基を意味し、それら
の中で最も好ましい例として［ジメチルスルファモイ
ル］アミノ基が挙げられる。好適な「（低級アルキルス
ルフォニル）アミノ」としては、（メチルスルフォニ
ル）アミノ、（エチルスルフォニル）アミノ、（プロピ
ルスルフォニル）アミノ、（ブチルスルフォニル）アミ
ノ、（ペンチルスルフォニル）アミノ、（ヘキシルスル
フォニル）アミノ基等が挙げられ、最も好ましい例とし
ては（メチルスルフォニル）アミノ基が挙げられる。好
適な「（低級アルカンイミドイル）アミノ」としてはア
セトイミドイルアミノ、プロピオンイミドイルアミノ等
の（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルカンイミドイルアミノ基が挙げら
れ、最も好ましい例としてはアセトイミドイルアミノ基
が挙げられる。

【００１６】式：

【化９】 （式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ前と同じ意味）で示
される基の好ましい例として、 −例えば２−（カルバモイルオキシアセトイミドイル、
３−カルバモイルオキシプロピオンイミドイル等のＣ−
（カルバモイルオキシ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミド
イル基； −例えば２−ウレイドアセトイミドイル等のＣ−ウレイ
ド（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アセ
トイミドイル等のＣ−（ピロリジン−１−イルカルボニ
ル）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−｛Ｎ−（２−ヒドキシエチル）カルバモイ
ル｝アセトイミドイル等のＣ−［Ｎ−｛ヒドロキシ（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）アルキル｝カルバモイル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
カンイミドイル基； −例えば２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）アセト
イミドイル等のＣ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
ルカルバモイル］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル
基； −３−ヒドロキシプロピオンイミドイル基； −例えばＮ−（１，３，４−チアゾアゾール−２−イ
ル）ホルムイミドイル等のＮ−チアジアゾール−２（ま
たは３）−イル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基の
ようなＮ−チアジアゾリル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミ
ドイル基； −例えば２−メトキシアセトイミドイル、３−メトキシ
プロピオンイミドイル等のＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−（１−メチルイミダゾール−２−イルチ
オ）アセトイミドイル等のＣ₁ −Ｃ₄ アルキルイミダゾ
リルチオ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基；

【００１７】−例えば３−フェニル−２−プロペンイミ
ドイル等のフェニル（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケンイミドイル
基のようなアリール（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケンイミドイル
基； −例えば２−｛（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イ
ル）カルボニル｝アセトイミドイル等のヒドロキシアゼ
チジニルカルボニル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル
基； −例えば２−（イミダゾール−１−イル）アセトイミド
イル等のイミダゾリル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイ
ル基； −例えば２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセ
トイミドイル等のＣ₁ −Ｃ₄ アルキルチアゾリル（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−（ピリジン−３−イル）アセトイミドイル
等のピリジル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−｛Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイ
ル｝アセトイミドイル等の［Ｎ−｛カルバモイル（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルキル｝カルバモイル］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
カンイミドイル基； −例えば２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカ
ルボニル）アセトイミドイル等のＣ−（ヒドロキシピロ
リジン−１−イルカルボニル）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカン
イミドイル基； −例えば２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−
イルカルボニル）アセトイミドイル等のＣ−［｛ヒドロ
キシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル｝ピロリジン−１−イル］
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイル］アセトイミドイル等のＣ−［Ｎ−
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−Ｎ−｛ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルキル｝カルバモイル］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカン
イミドイル基；

【００１８】−例えば２−（２−オキソピロリジン−１
−イル）アセトイミドイル等のＣ−（オキソピロリジン
−１−イル）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−［Ｎ−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル｝カルバモイル］アセトイミドイル等のＣ−
［｛Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミノ（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）アルキル｝カルバモイル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカン
イミドイル基； −例えば２−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチル｝カルバモイル］アセトイミドイル
等のＣ−［Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−Ｎ−｛Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミノ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
キル｝カルバモイル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル
基； −例えば２−（アリルカルバモイル）アセトイミドイル
等のＣ−［（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルケニル］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
アルカンイミドイル基； −例えば２−（メチルカルバモイル）アセトイミドイル
等のＣ−［（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルバモイル］（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−［（ジメチルアミノ）カルバモイル］アセ
トイミドイル等のＣ−［｛ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルア
ミノ｝カルバモイル］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイ
ル基；

【００１９】−例えば２−（メトキシカルバモイル）ア
セトイミドイル等のＣ−［（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシカ
ルバモイル］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−（ホルミルアミノ）アセトイミドイル、２
−（アセチルアミノ）アセトイミドイル等のＣ−［（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ）］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
カンイミドイル基； −例えば２−（メトキシアセチルアミノ）アセトイミド
イル等のＣ−［（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルカノイルアミノ）］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイ
ミドイル基； −２−［（アセチルアミノアセチル）アミノ］アセトイ
ミドイル等のＣ−［（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカノイル）］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカ
ンイミドイル基； −例えば２−［（メチルカルバモイルアセチル）アミ
ノ］アセトイミドイル等のＣ−［｛（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
キルカルバモイル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカノイル｝アミ
ノ］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−（クロロアセチルアミノ）アセトイミドイ
ル、２−（トリフルオロアセチルアミノ）アセトイミド
イル等のＣ−［ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカノイルアミ
ノ］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば３−（アセチルアミノ）プロピオンイミドイ
ル、２−（プロピオニルアミノ）アセトイミドイル、２
−（イソブチリルアミノ）アセトイミドイル等のＣ−
［（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
アルカンイミドイル基； −例えば２−（メトキシカルボニルアミノ）アセトイミ
ドイル等のＣ−［（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシカルボニル
アミノ］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−（アリルオキシカルボニルアミノ）アセト
イミドイル等のＣ−［（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニルオキシ
カルボニル］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセ
トイミドイル等のＣ−［アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ
カルボニルアミノ］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル
基；

【００２０】−例えば２−（ジエチルアミノ）アセトイ
ミドイル等のＣ−［ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミノ］
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−（エトキシカルボニル）アセトイミドイル
等のＣ−［（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシカルボニル］（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−（２−メトキシエチルチオ）アセトイミド
イル等のＣ−［（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルキルチオ］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル
基； −例えば２−［（ジメチルスルファモイル）アミノ］ア
セトイミドイル等のＣ−［｛ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル
スルファモイル｝アミノ］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミ
ドイル基； −例えば２−（メチルスルフォニルアミノ）アセトイミ
ドイル等のＣ−［（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルスルフォニル
アミノ］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基； −例えば２−アミノアセトイミドイル等のＣ−アミノ
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカンイミドイル基；−例えば２−
（アセトイミドイルアミノ）アセトイミドイル等のＣ−
［（Ｃ₁ − Ｃ₄ ）アルカンイミドイルアミノ］（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
カンイミドイル基；等が挙げられる。

【００２１】製造法 この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。化合物（Ｉ）またはその塩は化合物（II）または
その塩を化合物（III)またはその塩と反応させることに
より製造することができる。化合物（II）の好適な塩
は、化合物（Ｉ）の塩と同じものが挙げられる。化合物
（III)の好適な塩としては化合物（Ｉ）について掲げた
もののような酸付加塩が挙げられる。この反応は通常、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、メタノール、エ
タノール、例えば燐酸緩衝液等の緩衝液等のような反応
に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合
物中で行われる。この反応は有機塩基または無機塩基の
存在下に行うのが好ましい。好適な無機塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級
ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。反
応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温
下に反応が行われる。

【００２２】合成法 化合物（IV）またはその塩は、化合物（III-ａ）または
その塩を化合物（Ｖ）と反応させることにより製造する
ことができる。反応温度、溶媒等の反応条件については
例えば後述の製造例を参照すればよい。上記製造法に従
って得られる目的化合物（Ｉ）は、例えば抽出、沈殿、
分画晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の常法で単
離、精製することができる。

【００２３】こゝに目的化合物（Ｉ）の有用性を示すた
めに、この発明の化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌作
用についての試験結果を以下に示す。管内抗菌作用 試験法 管内抗菌作用を下記寒天板倍々希釈法により測定した。
試験菌株をトリプトケース・ソイ・プロス中一夜培養し
てその一白金耳（生菌数１０⁶ 個／ml）を各濃度段階の
試験化合物を含むハートインフェージョン寒天（HI寒
天）に画線し、37℃、20時間インキュベート後に最小阻
止濃度（MIC)をμg ／mlで表わした。試験化合物 実施例１−１）の化合物 治療用として投与するために、この発明の目的化合物
（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、経口投
与、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無
機固体状または液状賦形剤のような医薬として許容され
る担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有す
る常用の医薬製剤の形として使用される。医薬製剤は錠
剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体の形または溶
液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、レモネードのよ
うな液体の形等とすればよい。必要に応じて、上記製剤
中に助剤、安定剤、湿潤剤およびその他、乳糖、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、しょ糖、ト
ウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコ
ール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等のような通常使用
される添加剤が含まれていてもよい。化合物（Ｉ）の投
与量は患者の年齢、条件、疾患の種類、使用すべき化合
物（Ｉ）の種類等によって変化する。一般的には、１日
当り１mgと約 4,000mgとの間の量もしくはそれ以上を患
者に投与してもよい。この発明の目的化合物（Ｉ）は平
均１回投与量約１mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、100
0mg、2000mgを病原菌感染症治療に使用すれば良い。

【００２４】

【実施例】以下製造例および実施例にしたがってこの発
明をさらに詳細に説明する。 製造例１−１） （Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン・塩酸塩（２０ｇ）
の１，４−ジオキサン（２００ml）および水（２００m
l）の混合物溶液に、トリエチルアミン（４９．６ml）
及びジ第三級ブチルジカルボナート（３８．９ml）を０
℃で加える。室温で１２時間攪拌後、混合物の溶媒を減
圧下に留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、分取した
有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、（Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボ
ニル−３−ヒドロキシピリジン（３２ｇ）を得る。 IR(ニート):3400,1660-1680cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):1.46(9H,s),1.8-2.0(2H,m),2.3-2.4(1H,
m),3.2-3.5(4H,m)製造例１−２） （Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−３−ヒドロキ
シピロリジン（３２ｇ）の塩化メチレン（３００ml）溶
液にトリエチルアミン（２８．６ml）を加え、次いでメ
タンスルホニルクロリド（１４．６ml）を窒素雰囲気下
−１０℃で加える。０℃で３０分間攪拌後、溶液を水、
１Ｎ塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩
水で順次洗浄し、乾燥する。溶液の溶媒を留去し、
（Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−３−メタンス
ルホニルオキシピロリジン（４５ｇ）を得る。 IR(CH₂Cl₂):1690cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):1.47(9H,s),2.9-2.42(2H,m),3.00(3H,
s),3.35-3.75(5H,m)製造例１−３） （Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−３−メタンス
ルホニルオキシピロリジン（２０ｇ）のジメチルスルホ
キシド（２００mg）溶液に安息香酸ナトリウム（２２
ｇ）を窒素雰囲気下に加える。１００℃で１時間攪拌
後、溶液を酢酸エチルと水との混合物中に注ぐ。有機層
を分取し、水および食塩水で順次洗浄し、乾燥する。溶
液の溶媒を留去し、（Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−１
−第三級ブトキシカルボニルピロリジン（２２ｇ）を得
る。 IR(CH₂Cl₂):1725,1690cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):1.48(9H,s),2.18-2.31(2H,m),3.52-3.67
(4H,m),7.40-7.61(3H,m),8.00-8.14(2H,m)

【００２５】製造例１−４） （Ｓ）−３−ベンゾイルオキシ−１−第三級ブトキシカ
ルボニルピロリジン（２１ｇ）のメタノール（２１０m
l）溶液に、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液（１８ml）を窒素雰囲気下−１０℃で加える。０℃
で２時間攪拌後、酢酸（４９．５ml）を加え、混合物の
溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水および食塩水で順次洗浄し、乾燥する。溶液の溶媒を
留去し、（Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニル−３−
ヒドロキシピロリジン（１９．０ｇ）を得る。 IR(ニート):3400,1690cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):1.46(9H,s),1.8-2.0(2H,m),2.3-2.4(1H,
m),3.2-3.5(4H,m) 製造例１−５） 製造例１−２）と同様にして下記の化合物を得る。 （Ｓ）−１−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニ
ルオキシピロリジン IR(ニート):1690cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):1.47(9H,s),2.01-2.42(2H,m),3.04(3H,
s),3.55-3.75(5H,m)製造例１−６） （Ｓ）−１−第三級ブチルオキシカルボニル−３−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（２３．８ｇ）のジメチ
ルスルホキシド（２００ml）溶液にシアン化ナトリウム
（１１ｇ）を窒素雰囲気下室温で加える。窒素雰囲気下
１００℃で１時間攪拌後、溶液を酢酸エチルと水との混
合物中に注ぐ。有機層を分取し、水および食塩水で順次
洗浄し、乾燥する。溶液の溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルとの混液（２：１，Ｖ／Ｖ）で溶出し、
（Ｒ）−１−第三級ブチルオキシカルボニル−３−シア
ノピロリジン（８．５ｇ）を得る。 IR(ニート):2225,1690cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):1.46(9H,s),1.88-2.43(2H,m),2.98-3.29
(1H,m),3.27-3.80(4H,m)

【００２６】製造例１−７） （Ｒ）−１−第三級ブチルオキシカルボニル−３−シア
ノピロリジン（７．１ｇ）の酢酸（４０ml）と濃塩酸
（４０ml）との混合物溶液を１００℃で３時間攪拌し、
混合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣を水（８０ml）
およびテトラヒドフラン（８０ml）の混合物に溶解す
る。溶液にアリルクロロホルマート（４．２ml）を０℃
で滴下し、３０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ８．５に
調整する。１０分間攪拌後、溶液を１Ｎ塩酸でＰＨ２．
０に調整する。混合物を酢酸エチルで抽出し、分取した
有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−３−カルボキシピロリジン（８．０ｇ）を得る。 IR(CH₂Cl₂):1690-1710cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):2.00-2.32(2H,m),2.88-3.30(1H,m),3.32
-3.81(4H,m),4.53(2H,d,J=6Hz),5.02-5.49(2H,m),5.62-
6.19(1H,m)製造例１−８） （Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−３−カルボキシ
ピロリジン（８．０ｇ）の塩化メチレン（１００ml）溶
液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．７
ｇ）、Meldrum の酸（７．５ｇ）および４−ジメチルア
ミノピリジン（６．３ｇ）を０℃で加える。室温で２４
時間攪拌後、生成する沈殿を濾去する。濾液を１Ｎ塩酸
で洗浄し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸（６０
ml）と水（６０ml）との混合物に溶解し、１時間還流す
る。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに注ぐ。溶液を炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルを使用するクロマドグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（１２：１，Ｖ／Ｖ）
で溶出し、（Ｒ）−３−アセチル−１−アリルオキシカ
ルボニルピロリジン（５．２ｇ）を得る。 IR(ニート):1690-1710cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):2.20(3H,s),1.89-2.30(2H,m),2.85-3.70
(5H,m),4.45-4.66(2H,m),5.02-5.49(2H,m),5.61-6.17(1
H,m)

【００２７】製造例１−９） （３Ｒ，４Ｒ）−４−ア
セトキシ−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（７．２
８ｇ）およびトリエチルアミン（３．５ml）の塩化メチ
レン（５０ml）溶液にトリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホナート（４．９ml）を窒素雰囲気下−６０℃
で加え、混合物を０℃で３０分間攪拌する（溶液Ａ）。
（Ｒ）−３−アセチル−１−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン（５．０ｇ）およびトリエチルアミン（３．５
ml）の塩化メチレン（５０ml）溶液にトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホナート（４．９ml）を窒素雰
囲気下−６０℃で加え、生成する混合物を０℃で３０分
間攪拌する。この混合物に溶液Ａを窒素雰囲気下０℃で
滴下し、混合物を０℃でさらに４時間攪拌する。反応混
合物を酢酸エチルと水の混合物中に注ぎ、混合物を室温
で２時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを
約６．５に調整し、有機層を分取し、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（１：２，Ｖ／
Ｖ）で溶出し、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛（３Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニルピロリジン−３−イル｝
−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチ
ジン（５．２ｇ）を得る。 IR(CH₂Cl₂):3270,1760,1710cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):0.07(6H,s),0.87(9H,s),1.02-1.29(3H,
m),2.04-2.21(2H,m),2.67-3.30(4H,m),3.41-3.81(4H,
m),3.90-4.23(2H,m),4.57-4.60(2H,m),5.18-5.34(2H,
m),5.87-6.03(1H,m),6.17(1H,br-s) 製造例１−１０） （３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−｛（３Ｒ）−１−アリルオ
キシカルボニルピロリジン−３−イル｝−２−オキソエ
チル］−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（５．２
ｇ）およびトリエチルアミン（３．４ml）の塩化メチレ
ン（７０ml）溶液にアリルオキサリルクロリド（２．７
ｇ）を窒素雰囲気下−２０℃で加え、生成する混合物を
−２０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を水と酢酸エ
チルとの混合物中に注ぐ。有機層を分取し、水、炭酸水
素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をキシレン
（３０ml）に溶解し、亜燐酸ドリエチル（８．５ml）を
加える。生成する混合物を窒素雰囲気下９０℃で１５時
間加熱し、混合物にヒドロキノン（１３０ｍｇ）を加
え、混合物を窒素雰囲気下１３０℃に２時間加熱する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液
（４：１，Ｖ／Ｖ）で溶出し、（５Ｒ，６Ｓ）−３−
［（３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルピロリジン−
３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］−ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アリル（５．２ｇ）を得る。 IR(CH₂Cl₂):1780,1710cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):0.07(6H,s),0.88(9H,m),1.68-2.21(2H,
m),2.64-3.72(7H,m),4.01-4.22(3H,m),4.58-4.82(4H,
m),5.18-5.45(4H,m),5.87-6.71(2H,m)

【００２８】製造例１−１１） アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−アリルオ
キシカルボニルピロリジン−３−イル］−６−［（１
Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボキシラート（５．２４ｇ）のテ
トラヒドロフラン（６０ml）溶液に酢酸（５．９ml）お
よび、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテト
ラヒドロフラン（５１ml）溶液を窒素雰囲気下０℃で加
える。室温で１２時間放置後、反応混合物を酢酸エチル
と水との混合物中に注ぐ。分取した有機層を水、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルとの混液（１：２，Ｖ／Ｖ）で溶出
し、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニルピロリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アリル（２．４３ｇ）を得る。 IR(ニート):3400,1775,1690-1710cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):1.34(3H,d,J=6Hz),2.60-3.80(7H,m),4.4
7-4.83(4H,m),5.51-5.62(4H,m),5.80-6.07(2H,m)製造例１−１２） ル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニルピロリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア
リル（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）およ
びエタノール（１５ml）の混合物溶液にトリフェニルホ
スフィン（３２０ｍｇ）、５，５−ジメチル−１，３−
シクロヘキサンジオン（ジメドン）（１．７ｇ）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（７００ｍｇ）を順次加える。室温で１時間攪拌
後、生成する沈殿を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄
し、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］７−オキソ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３
−イル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸（１．４８ｇ）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂0,δ):1.29(3H,d,J=6Hz),1.80-2.23(2H,m),4.00-
4.40(2H,m)

【００２９】製造例２−１） （Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−３−メタンス
ルホニルオキシピロリジン（２０ｇ）のジメチルスルホ
キシド（２００ml）溶液にシアン化ナトリウム（１１
ｇ）を窒素雰囲気下室温で加える。窒素雰囲気下１００
℃で１時間攪拌後、溶液を酢酸エチルと水との混合物中
に注ぐ。有機層を分取し、水および食塩水で順次洗浄
し、乾燥する。溶液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液（２：１，Ｖ／Ｖ）で溶出し、
（Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニル−３−シアノピ
ロリジン（９．０ｇ）を得る。 IR(ニート):2255,1690cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):1.46(9H,s),2.00-2.40(2H,m),2.98-3.31
(1H,m),3.31-3.80(4H,m)製造例２−２） （Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニル−３−シアノピ
ロリジン（８．０ｇ）の酢酸（６０ml）および濃塩酸
（６０ml）の混合物溶液を１００℃で３時間攪拌後、溶
媒を減圧下に留去する。残渣を水（８０ml）とテトラヒ
ドロフラン（８０ml）との混合物に溶解する。溶液にア
リルクロロホルマート（４．７ml）を０℃で滴下し、３
０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整する。
１０分間攪拌後、溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調整す
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、
（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−３−カルボキシ
ピロリジン（９．８ｇ）を得る。 IR(CH₂Cl₂):1690-1710cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):2.05-2.24(2H,m),2.98-3.05(1H,m),3.38
-3.77(4H,m),4.56-4.61(2H,m),5.17-5.35(2H,m),5.84-
6.03(1H,m)8.58(1H,br s)

【００３０】製造例２−３） 製造例１−９）と同様にして下記の化合物を得る。 （Ｓ）−３−アセチル−１−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン IR(ニート):1690-1720cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):2.21(3H,s),1.96-2.25(2H,m),3.11-3.22
(1H,m),3.40-3.71(4H,m),4.54-4.60(2H,m),5.17-5.34(2
H,m),5.84-6.03(1H,m)製造例２−４） 製造例１−１０）と同様にして下記の化合物を得る。 （３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛（Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニルピロリジン−３−イル｝−２−オキソエチ
ル］−３−［（１Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン IR(CH₂Cl₂):3300,1765,1710cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):0.07(6H,s),0.87(9H,s),1.19-1.29(3H,
m),2.04-2.22(2H,m),2.66-3.17(4H,m),3.36-3.60(4H,
m),3.93-4.24(2H,m),4.57-4.61(2H,m),5.18-5.35(2H,
m),5.84-6.04(1H,m),6.08(1H,br s)製造例２−５） 製造例１−１０）と同様にして下記の化合物を得る。 （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１
−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリル IR(CH₂Cl₂):1780,1710cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):0.08(6H,s),0.90(9H,s),1.69-2.24(2H,
m),2.72-3.73(7H,m),4.52-4.86(4H,m),5.17-5.52(4H,
m),5.84-6.13(2H,m)

【００３１】製造例２−６） 製造例１−１１）と同様にして下記の化合物を得る。 （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル IR(CH₂Cl₂):3400,1780,1710cm^-1 NMR(CDCl₃,δ):1.34(3H,d,J=6Hz),2.73-3.80(7H,m),4.0
4-4.35(2H,m),4.50-5.00(4H,m),5.18-5.54(4H,m),5.80-
6.02(2H,m)製造例２−７） 製造例１−１２）と同様にして下記の化合物を得る。 （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−３−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−
イル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=6Hz),1.98-2.22(2H,m)製造例３ （３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン・塩酸塩（２５．
７ｇ）およびトリエチルアミン（３３．３ ml ）のメタ
ノ−ル（８１ ml ）溶液にメチルシアノアセタート（１
６．２ ml ）を加える。２日後、溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解する。沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮
し、３−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−
イル｝−３−オキソプロピオニトリル（２６ｇ）を得
る。 NMR(DMSO-d₆,δ):1.70-2.00(2H,m),3.25-3.53(4H,m),3.
93(2H,s),4.23-4.32(1H,m)製造例４ メチルシアノアセタート（４．６ ml ）のメタノール
（４０ ml ）溶液に（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピ
ロリジン（６．６ｇ）を滴下し、混合物を６０時間攪拌
する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノールとの
混液（４：１，Ｖ／Ｖ）で溶出し、３−｛（２Ｓ）−２
−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル｝−３−オキ
ソプロピオニトリル（１０ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):1.74-1.96(4H,m),3.17-3.50(5H,m),3.
90(2H,s)製造例５ 製造例４と同様にして下記化合物を得る。 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ルアセトニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):2.89(3H,d,J=20.7Hz),3.26-3.35(2H,
m),3.43-3.56(2H,m),4.00(2H,d,J=8Hz)
− 製造例６ ピロリジン（３．８ ml ）のテトラヒドロフラン（５０
ml ）攪拌溶液に１．６２Ｎｎ−ブチルリチウム（３
２．４ ml ）を窒素雰囲気下０℃で滴下する。反応混合
物にクロロアセトニトリル（３．１６ ml ）を滴下し、
２０℃まで加温する。１２時間攪拌後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレンとメタノールとの混液（３０：１−
２０：１，Ｖ／Ｖ）で溶出し、１−シアノメチル−２−
オキソピロリジン（５．２ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):1.94-2.09(2H,m),2.23-2.31(2H,m),3.
36-3.44(2H,m),4.35(2H,s)

【００３２】製造例７ 製造例４と同様にして下記化合物を得る。 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルアセト
ニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):2.14(6H,s),2.28(2H,t,J=6.5Hz),3.16
(2H,q,J=5.8Hz),3.62(2H,s),8.16(1H,br-s)製造例８ 製造例４と同様にして下記化合物を得る。 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバ
モイルアセトニトリルNMR(DMSO-d₆,δ):2.17(6H,s),2.3
2-2.4(2H,m),2.84-2.91(3H,m),3.25-3.50(2H,m)3.99-4.
04(2H,m)製造例９ 製造例４と同様にして下記化合物を得る。 アリルカルバモイルアセトニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):3.58-3.80(4H,m),4.93-5.26(2H,m)5.5
7-6.00(1H,m),8.23(1H,br-s)製造例１０ 製造例４と同様にして下記化合物を得る。 メチルカルバモイルアセトニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):2.59(3H,d,J=4.6Hz),3.59(2H,s),8.14
(1H,br-s)製造例１１ 製造例４と同様にして下記化合物を得る。 Ｎ−（ジメチルアミノ）カルバモイルアセトニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):2.46(6H,s),3.84(2H,s),8.88(1H,s)

【００３３】製造例１２ メトキシルアミン・塩酸塩（１０ｇ）、トリエチルアミ
ン（１８．４ ml ）およびメチルシアノアセタート（１
０．３ ml ）のメタノール（１００ ml ）中混合物を４
日間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
する。沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルとの混液（１：２−０：１，Ｖ／Ｖ）
で溶出し、メトキシカルバモイルアセトニトリル（１
０．２５ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):3.55(2H,s)3.61(3H,s)製造例１３ アミノアセトニトリル・塩酸塩（２５．０ｇ）の水（２
００ ml ）およびテトラヒドロフラン（３００ ml ）の
混合物攪拌溶液にアセチルクロリド（３９ml）を０℃で
加え、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約９．５に
調整する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（１ｌ×
２）で抽出する。抽出液を合わせ、溶媒を減圧下に留去
し、アセチルアミノアセトニトリル（２５．７８ｇ）を
得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):1.88(3H,S),4.10(2H,d,J=5.2Hz),8.57
(1H,brs)製造例１４ アミノアセトニトリル・塩酸塩（２０ｇ）、トリエチル
アミン（３３ ml ）、メタノール（６０ ml ）およびギ
酸メチルの混合物を２４時間攪拌しながら還流する。溶
媒を留去し、酢酸エチルを加える。生成する沈殿を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。油状残渣をシリカゲルを使用
するクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、
ホルミルアミノアセトニトリル（１８．０ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):4.18(2H,d,J=3.2Hz),8.14(1H,s),8.71
(1H,br-s)

【００３４】製造例１５ 製造例１３と同様にして下記化合物を得る。 メトキシアセチルアミノアセトニトリル NMR(CDCl₃,δ):3.32(3H,s),3.89(2H,s),4.13(2H,d,J=5.
5Hz),8.61(1H,br-s)製造例１６−１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（６０ｇ）のテ
トラヒドロフラン（３５０ ml ）溶液に１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（４０．７ｇ）、アミノアセトニト
リル・塩酸塩（２８ｇ）および１−エチル−３−（３´
−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（５５ m
l ）を０℃で順次加える。５時間後、反応混合物を酢酸
エチルと水との混合物中に注ぎ、有機層を分取し、水、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で順次
洗浄する。溶媒を減圧下に留去し、Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノアセチル）アミノアセトニトリル
（６５．９ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆):3.81(2H,d,J=5.5Hz),4.44(2H,d,J=5.5H
z),5.05(2H,s),7.26(5H,s),7.55-7.61(1H,m),8.61-8.67
(1H,m)製造例１６−２） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）アミ
ノアセトニトリル（５６．１７ｇ）、１０％パラジウム
−炭素（５０％ｗｅｔ，８ｇ）および無水酢酸（２７．
９ ml ）のメタノール（１ｌ）中混合物を８時間水素雰
囲気下に攪拌する。溶媒を濾去し、触媒を減圧濃縮し、
（アセチルアミノアセチルアミノ）アセトニトリル（２
９．８ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):1.86(3H,S),3.70(2H,d,J=6Hz),4.12(2
H,d,J=5.7Hz) 8.21(1H,br-s),8.53-8.59(1H,m)製造例１７−１） 製造例１３と同様にして下記化合物を得る。 （エトキシカルボニルアセチルアミノ）アセトニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):1.19(3H,t,J=7Hz),3.31(2H,s),4.09(4
H,q,J=7Hz),4.17(2H,d,J=5.5Hz),8.82(1H,br-s)製造例１７−２） 製造例４と同様にして下記化合物を得る。 （メチルカルバモイルアセチルアミノ）アセトニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):2.62(s,3H),3.10(s,2H),8.0-8.5(br-
s,2H)

【００３５】製造例１８ 製造例１３と同様にして下記化合物を得る。 （クロロアセチルアミノ）アセトニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):4.17(4H,s),8.94(1H,br-s)製造例１９ アミノアセトニトリル・塩酸塩（５ｇ）とトリエチルア
ミン（１６．６ ml ）との塩化メチレン（１００ ml ）
溶液にトリフルオロ酢酸無水物（８．０ml）を窒素雰囲
気下０℃で滴下する。混合物を２０℃まで加温し、１２
時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに注
ぎ、生成する沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（１：１，Ｖ／Ｖ）で
溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ溶媒を減圧下
に除去し、（トリフルオロアセチルアミノ）アセトニト
リル（７．１２ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):4.36(2H,d,J=5.5Hz),10.30(1H,br-s)製造例２０ 製造例１３と同様にして下記化合物を得る。 （プロピオニルアミノ）アセトニトリル NMR(DMSO-d_6,δ):1.03(3H,t,J=7.5Hz),2.15(2H,q,J=7.5
Hz),4.08(2H,d,J=5.4Hz),8.64(1H,br-s)製造例２１ アミノアセトニトリル・塩酸塩（１０ｇ）の水（１００
ml ）およびテトラヒドロフラン（１５０ ml ）の混合
物溶液にイソブチリルクロリド（１３．６ ml）を０℃
で加え、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８．０〜８．
５に調整する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル
に溶解する。生成する沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮し
て、（イソブチリルアミノ）アセトニトリル（１４．０
７ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):1.02(6H,d,J=7Hz),2.30-2.52(1H,m),
4.10(2H,d,J=5.6Hz),8.49(1H,br-s)

【００３６】製造例２２ アミノアセトニトリル・塩酸塩（１０ｇ）の水（１００
ml ）およびテトラヒドロフラン（１５０ ml ）の混合
物溶液に攪拌下メチルクロロホルマート（１０ml ）を
０℃で加え、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨを約
８．５に調整する。０℃で３０分間攪拌後、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル（５００ ml ）で抽出する。抽出
液の溶媒を留去し、（メトキシカルボニルアミノ）アセ
トニトリル（１２．０ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):3.61(3H,s),4.08(2H,d,J=6Hz),7.90(1
H,br-s)製造例２３ 製造例１３と同様にして下記化合物を得る。 （アリルオキシカルボニルアミノ）アセトニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):4.09(2H,d,J=5.8Hz),4.51(2H,d,J=5.4
Hz),5.17-5.34(2H,m),7.99(1H,br-s)製造例２４ 製造例１３と同様にして下記化合物を得る。 （ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):4.09(2H,d,J=2.5Hz),5.09(2H,s),7.37
(5H,s),8.05(1H,br-s) 製造例２５−１） １−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシエタン（１
７．７４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０
ml ）溶液にチオ酢酸カリウム（１５．７７ｇ）を加
え、生成する混合物を７０℃に２時間加熱する。反応混
合物を水（３００ml ）と酢酸エチル（７００ ml ）と
の混合物中に注ぐ。有機層を分取し、水（１５０ ml ×
５）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混
液（１０：０−９４：６，Ｖ／Ｖ）で溶出し、Ｓ−アセ
チル−２−メトキシエタンチオール（３．６２ｇ）を得
る。 NMR(CDCL₃,δ):2.35(3H,s),3.09(2H,t,J=6Hz),3.35(3H,
s),3.52(2H,t,J=6Hz)

【００３７】製造例２５−２） Ｓ−アセチル−２−メトキシエタンチオール（５．７７
ｇ）のメタノール（３３ml）溶液に４．８Ｎナトリウム
メトキシドのメタノール溶液（８．９６ml）を０℃で滴
下する。０℃で３０分間攪拌後、溶液にクロロアセトニ
トリル（２．７４ml）を０℃で加える。０℃で３０分間
攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（１
０：０−９：１，Ｖ／Ｖ）で溶出し、（２−メトキシエ
チルチオ）アセトニトリル（２．５２ｇ）を得る。 NMR(CDCL₃,δ):2.90(2H,t,J=6Hz),3.36(3H,s),3.41(2H,
s),3.69(2H,t,J=6Hz) 製造例２６ 製造例１３と同様にして下記化合物を得る。 （アセチルアミノ）プロピオニトリル NMR(DMSO-d₆,δ):1.83(3H,s),2.62(2H,t,J=6.4Hz),3.26
(2H,q,J=6.3Hz),8.23(1H,br-s)製造例２７ アミノアセトニトリル・塩酸塩（１０ｇ）のメタノール
（２００ml）攪拌溶液に、トリエチルアミン（１６．６
ml）およびジメチルスルファモイルクロリド（１４．４
ml）を順次加える。４日後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルとの混液（１：２，Ｖ／Ｖ）で溶出
し、（ジメチルスルファモイルアミノ）アセトニトリル
（１４．４ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):2.71(6H,s),4.09(2H,d,J=5.5Hz),8.05
(1H,br-s)

【００３８】製造例２８ アミノアセトニトリル・塩酸塩（１０ｇ）の塩化メチレ
ン（２００ml）攪拌溶液にピリジン（２０．１ml）およ
びメタンスルホニルクロリド（８．７９ml）を順次加え
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチルとメタノールとの混液
（１０：０−９：１，Ｖ／Ｖ）で溶出し、（メタンスル
ホニルアミノ）アセトニトリル（１３．３２ｇ）を得
る。 NMR(DMSO-d₆,δ):3.01(3H,s),4.18(2H,s),7.96(1H,br-
s)製造例２９−１） ３−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル｝−３−オキソプロピオノニトリル（１５ｇ）のエタ
ノール（６．３ml）およびクロロホルム（４５ml）の混
合物溶液に塩化水素ガスを攪拌下０℃で加える。白色沈
殿を濾去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下
に乾燥し、３−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル｝−３−オキソプロピオンイミド酸エチル・
塩酸塩（２５．７ｇ）を得る。 NMR(DMSO-d₆,δ):1.35(3H,t,J=7Hz),1.80-2.20(2H,m),
3.30-3.60(4H,m),3.91-4.00(2H,m),4.10-4.27(1H,m),4.
50(2H,q,J=7Hz)製造例２９−２） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 ３−｛（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン
−１−イル｝−３−オキソプロピオンイミド酸エチル NMR(DMSO-d₆,δ):1.35(3H,t,J=7Hz),1.69-2.00(4H,m),
3.10-3.75(7H,m),4.50(2H,q,J=7Hz)

【００３９】製造例２９−３） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモ
イル］アセトイミド酸エチル NMR(DMSO-d₆,δ):1.35(3H,t,J=7Hz),2.89(3H,s),3.25-
3.60(4H,m),4.50(2H,q,J=7Hz)製造例２９−４） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （２−オキソピロリジン−１−イル）アセトイミド酸エ
チル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.35(3H,t,J=7Hz),1.94-2.31(4H,m),
3.35-3.45(2H,m),4.51(2H,q,J=7Hz)製造例２９−５） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルアセトイミ
ド酸エチル・２塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.35(3H,t,J=7Hz),2.77(6H,s),3.10-
3.50(4H,m),3.80(2H,s),4.50(2H,q,J=7Hz)

【００４０】製造例２９−６） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 ［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカル
バモイル］アセトイミド酸エチル・２塩酸塩 NMR(DMSO-d₆):1.36(3H,t,J=7Hz),2.81(6H,d,J=4.7Hz),
3.06(3H,s),3.20-3.43(2H,m),3.60-3.80(2H,m),4.07(2
H,s),4.56(2H,q,J=7Hz)製造例２９−７） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （アリルカルバモイル）アセトイミド酸エチル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.35(3H,t,J=7Hz),3.68-3.77(4H,m),
4.21(2H,q.J=7Hz),5.04-5.23(2H,m),5.70-5.87(1H,m)製造例２９−８） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （メチルカルバモイル）アセトイミド酸エチル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),2.62(3H,d,J=4.5H
z),3.76(2H,s),4.45(2H,q,J=7Hz),8.69(1H,br-s)製造例２９−９） Ｎ−（ジメチルアミノ）カルバモイルアセトニトリル
（３ｇ）とナトリウムメトキシド（５０３μl ）のメタ
ノール（２５ml）中混合物を２０℃で７日間攪拌する。
反応混合物に酢酸（１５０μl ）を加え、１時間攪拌す
る。溶媒を減圧下に除去し、Ｎ−（ジメチルアミノ）カ
ルバモイルアセトイミド酸メチル（３．７３ｇ）を得
る。 NMR(DMSO-d₆,δ):2.48(6H,s),3.18(3H,s)製造例２９−１０） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （メトキシカルバモイル）アセトイミド酸エチル・塩酸
塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),3.62(3H,s), 4.83
(2H,q,J=7Hz)

【００４１】製造例２９−１１） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （アセチルアミノ）アセトイミド酸エチル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.37(3H,t,J=7Hz),1.91(3H,s),4.13(2
H,d,J=5.5Hz),4.50(2H,q,J=7Hz),8.78(1H,t,J=5.5Hz)製造例２９−１２） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （ホルミルアミノ）アセトイミド酸エチル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.37(3H,t,J=7Hz),4.18(2H,d,J=3.2H
z),4.50(2H,q,J=7Hz)製造例２９−１３） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （メトキシアセチルアミノ）アセトイミド酸エチル・塩
酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.33(3H,t,J=7Hz),3.33(3H,s),3.92(2
H,s),4.21(2H,d,J=5.5Hz),4.51(2H,q,J=7Hz),8.58(1H,b
r-s)製造例２９−１４） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （アセチルアミノアセチルアミノ）アセトイミド酸エチ
ル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),1.86(3H,s),3.60-
3.78(4H,m),4.48(2H,q,J=7Hz)

【００４２】製造例２９−１５） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （メチルカルバモイルアセチルアミノ）アセトイミド酸
エチル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),2.60(3H,s),4.21(2
H,d,J=5.5Hz),4.50(2H,q,J=7Hz)製造例２９−１６） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （クロロアセチルアミノ）アセトイミド酸エチル・塩酸
塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),4.22(2H,d,J=5.5H
z),4.22(2H,s),4.50(2H,q,J=7Hz),9.10(1H,br-s)製造例２９−１７） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （トリフルオロアセチルアミノ）アセトイミド酸エチル
・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.33(3H,t,J=7Hz),4.36(2H,d,J= 5.5H
z),4.57(2H,q,J=7Hz),10.26(1H,br-s)

【００４３】製造例２９−１８） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （プロピオニルアミノ）アセトイミド酸エチル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.00(3H,t,J=7.5Hz),1.33(3H,t,J=7H
z),2.24(2H,q,J=7.5Hz),4.13(2H,d,J=5.5Hz),4.49(2H,
q,J=7Hz),8.68(1H,br-s)製造例２９−１９） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （イソブチルアミノ）アセトイミド酸エチル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.03(6H,d,J=7Hz),1.32(3H,t,J=7Hz),
2.42-2.57(1H,m),4.13(2H,d,J=5.5Hz),4.47(2H,q,J=7H
z),8.65-8.71(1H,m)製造例２９−２０） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （メトキシカルバモイルアミノ）アセトイミド酸エチル
・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),3.59(3H,s),4.09(2
H,d,J=6Hz),4.50(2H,q,J=7Hz),7.92(1H,t,J=6Hz) 製造例２９−２１） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （アリルオキシカルボニルアミノ）アセトイミド酸エチ
ル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),4.16(2H,d,J=5.7H
z),4.45-4.56(5H,m),5.17-5.35(2H,m),5.82-6.02(1H,
m),8.00(1H,br-s)

【００４４】製造例２９−２２） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトイミド酸エ
チル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.31(3H,t,J=7Hz),4.16(2H,d,J=5.7H
z),4.50(2H,q,J=7Hz),5.08(2H,s),7.38(5H,s),8.06(1H,
br-s)製造例２９−２３） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （２−メトキシエチルチオ）アセトイミド酸エチル・塩
酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.35(3H,t,J=7Hz),2.82(2H,t,J=6Hz),
3.23(3H,s),3.49(2H,t,J=6Hz),3.75(2H,s),4.48(2H,q,J
=7Hz)製造例２９−２４） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 ３−（アセチルアミノ）プロピオンイミド酸エチル・塩
酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.36(3H,t,J=7Hz),1.83(3H,s),3.3-3.
4(4H,m),4.39(2H,q,J=7Hz),8.48(1H,br-s)製造例２９−２５） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （ジメチルスルファモイルアミノ）アセトイミド酸エチ
ル・塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.38(3H,t,J=7Hz),2.70(6H,s),4.14(2
H,br-s),4.53(2H,q,J=7Hz),8.22(1H,br-s)

【００４５】製造例２９−２６） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （メタンスルホニルアミノ）アセトイミド酸エチル・塩
酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.36(3H,t,J=7Hz),3.04(3H,s),4.20(2
H,d,J=6Hz),4.50(2H,q,J=7Hz),8.14(1H,t,J=6Hz)製造例２９−２７） 製造例２９−１と同様にして下記化合物を得る。 （ジエチルアミノ）アセトイミド酸エチル・２塩酸塩 NMR(DMSO-d₆,δ):1.19-1.30(9H,m),3.13-3.27(6H,m),3.
91(2H,d,J=4.56)

【００４６】実施例１−１） （５Ｒ、６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−
イル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸（５０mg）の水（２５ml）溶液に
カルバモイルオキシアセトイミド酸エチル・塩酸塩（２
ｇ）を０℃で加え、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
８．５に調整する。同温で３０分後、溶液を１Ｎ塩酸で
ｐＨ６．５に調整する。溶液を酢酸エチルで洗浄し、減
圧下で濃縮する。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオ
ンＨＰ−２０」（商標：三菱化成工業社製）を使用する
クロマトグラフィーに付し、３％アセトニトリル水溶液
で溶出する。所望の化合物を含む画分を合わせ、凍結乾
燥して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（２−
カルバモイルオキシアセトイミドイル）ピロリジン−３
−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸（２８５mg）を得る。 IR(ヌシ゛ョール):1745,168cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.29(3H,d,J=6Hz),2.00-2.23(2H,m),2.93
(d,J=9.5Hz),3.35-3.87(5H,m),4.16-4.25(3H,m),5.00,
5.08(2H,each s) MS:367(M⁺+1) 実施例１−１）と同様にして下記の実施例１−２）〜３
１の化合物を得る。実施例１−２） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−３−［（３Ｓ）−１−（２−ウレイ
ドアセトイミドイル）ピロリジン−３−イル］−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750,1670cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.29(3H,d,J=6Hz),2.04-2.22(2H,m),2.93
(2H,d,J=9.5Hz),3.36-3.88(5H,m),4.12-4.26(5H,m) MS:366(M⁺+1)

【００４７】実施例１−３） （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（３−カルバモ
イルオキシプロピオンイミドイル）ピロリジン−３−イ
ル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1740cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=6Hz),2.07-2.25(2H,m),2.90-
2.95(2H,m) MS:381(M⁺+1)実施例１−４） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（ピロリジン−１−
イルカルボニル）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−
イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750,1680,1630cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=6Hz),1.7-2.5(6H,m),2.8-3.0
(2H,m) MS:405(M⁺+1)実施例１−５） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−［２−｛Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）カルバモイル｝アセトイミドイル］ピロリ
ジン−３−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1755,1660cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=6Hz),1.8-2.5(2H,m),2.75-3.
0(2H,m) MS:395(M⁺+1)

【００４８】実施例１−６） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピオ
ンイミドイル）ピロリジン−３−イル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=6Hz),1.8-2.4(2H,m),2.7-3.1
(4H,m) MS:338(M⁺+1)実施例１−７） （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）アセトイミドイル｝ピロリジ
ン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=6Hz),2.03-2.19(2H,m),2.89-
2.93(2H,m),2.98(3H,s),3.09,3.10(3H,each s),4.13-4.
28(2H,m)実施例２−１） （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１−（２−カルバモ
イルオキシアセトイミドイル）ピロリジン−３−イル］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1740,1680cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.29(3H,d,J=6Hz),1.9-2.4(2H,m),2.92(2
H,d,J=9Hz),3.3-4.3(8H,m),4.95(2H,br s) MS:395(M⁺+1)実施例２−２） （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｒ）−１−（３−ヒドロキ
シプロピオンイミドイル）ピロリジン−３−イル］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.30(3H,d,J=6Hz),1.9-2.4(2H,m),2.7-3.0
(4H,m)

【００４９】実施例２−３） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−３−［（３Ｒ）−１−［Ｎ−（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル］ホルムイミドイ
ル］ピロリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750,1600cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.29(3H,d,J=6Hz),1.9-2.1(2H,m),2.9-3.0
(2H,m),3.3-4.2(8H,m)8.34(1H,d,J=4.6Hz),8.91(1H,s)実施例３−１） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−（３−メトキシプロピオイ
ミドイル）ピロリジン−３−イル］−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=7Hz),1.90-2.30(2H,m),2.86-
2.96(4H,m),3.30-3.97(7H,m),3.40(3H,s),4.07-4.30(3
H,m),7.16(1H,s),7.35(1H,s)実施例３−２） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−（２−メトキシアセトイミ
ドイル）ピロリジン−３−イル］−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=7Hz),1.90-2.30(2H,m),2.90-
2.95(2H,m),3.36-3.75(5H,m),3.51(3H,s),4.10-4.42(5
H,m)

【００５０】実施例３−３） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（１−メチルイミダ
ゾール−２−イルチオ）アセトイミドイル｝ピロリジン
−３−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=7Hz),1.87-2.28(2H,m),2.72-
3.96(9H,m),3.79(3H,s),4.10-4.30(3H,m)実施例３−４） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−（３−フェニル−２−プロ
ペンイミドイル）ピロリジン−３−イル］−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.29(3H,d,J=7Hz),1.90-2.30(2H,m),2.89-
3.00(2H,m),3.31-3.94(5H,m),4.05-4.30(3H,m),6.74(1
H,dd,J=9.5,16Hz),7.47-7.70(6H,m)実施例３−５） （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−［２−｛（３−
ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル｝アセト
イミドイル］ピロリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1740cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=6Hz),2.0-2.3(2H,m),3.3-4.0
(6H,m),4.1-4.4(5H,m),4.5-4.6(1H,m) MS:407(M⁺+1)

【００５１】実施例３−６） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（３−メチル−１−
イミダゾリオ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸塩化物 IR(ヌシ゛ョール):1740cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.27(3H,d,J=6Hz),1.8-2.4(2H,m),2.90(2
H,d,J=9Hz),5.52(2H,s),7.58(2H,br s),8.97(1H,br s)実施例３−７） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（２−メチルチアゾ
ール−４−イル）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−
イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.29(3H,d,J=6Hz),1.9-2.4(2H,m),2.70(3
H,s),2.6-3.0(2H,m),3.3-4.0(5H,m),4.0-4.3(5H,m),7.3
6(1H,s) MS:405(M⁺+1)実施例３−８） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（ピリジン−３−イ
ル）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1740cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.28(3H,d,J=6Hz),1.9-2.4(2H,m),2.6-3.0
(2H,m),3.3-4.0(5H,m),4.0-4.3(5H,m),7.49-7.56(1H,
m),7.82-7.86(1H,m),8.51-8.56(2H,m) MS:385(M⁺+1)

【００５２】実施例３−９） （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−［２−｛Ｎ−
（カルバモイルメチルカルバモイル）アセトイミドイ
ル｝ピロリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR(ヌシ゛ョール):1750cm^-1 NMR(D₂O,δ):1.27(3H,d,J=6Hz),2.0-2.4(2H,m),2.8-3.0
(2H,m),3.3-4.0(6H,m),3.97(2H,s),4.0-4.3(3H,m) MS:408(M⁺+1)実施例４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛３−（（３
Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オ
キソプロピオンイミドイル｝ピロリジン−３−イル］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745, 1620, 1575 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(4H,m),2.
88-2.97(2H,m),3.36-4.60(14H,m)

【００５３】実施例５ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛３−（（２
Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−
３−オキソプロピオンイミドイル｝ピロリジン−３−イ
ル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740, 1600, 1550 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),1.90-2.30(6H,m),2.
92-4.30(16H,m) 実施例６ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−［２−｛Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル｝
アセトイミドイル］ピロリジン−３−イル］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740, 1620, 1570 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
89-3.00(4H,m),3.12-3.14(3H,m),3.36-4.26(12H,m)実施例７ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（２−オキソピロリ
ジン−１−イル）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−
イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740, 1660, 1580 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(4H,m),2.
48-2.60(2H,m),2.94(2H,d,J=9.3Hz),3.36-4.40(12H,m)

【００５４】実施例８ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−［２−｛２−
（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル｝アセトイミド
イル］ピロリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
80 (3H,s),2.82(3H,s),2.91-2.96(2H,m),3.18-4.30(14
H,m)実施例９ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−［２−［Ｎ−
｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−Ｎ−メチルカルバ
モイル］アセトイミドイル］ピロリジン−３−イル］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745, 1620 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
90-3.00(8H,m),3.11-3.13(3H,m)3.30-4.30(14H,m)実施例１０ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（アリル
カルバモイル）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イ
ル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1750, 1650, 1575 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
90-2.96(2H,m),3.40-4.30(12H,m),5.16-5.25(2H,m),5.8
0- 5.95(1H,m)

【００５５】実施例１１ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（メチルカルバモイ
ル）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745, 1645, 1570 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
78 (3H,s),2.90-2.96(2H,m),3.40-4.30(10H,m)実施例１２ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−［２−｛（ジメ
チルアミノ）カルバモイル｝アセトイミドイル］ピロリ
ジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745, 1645, 1560 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
59 (6H,d,J=2.4Hz),2.87-2.96(2H,m),3.35-4.26(9H,m)実施例１３ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（メトキシカルバモ
イル）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740, 1670, 1570 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6Hz),2.00-2.40(2H,m),2.93
(2H, d,J=9.9Hz),3.36-3.40(1H,m),3.42-3.93(5H,m),3.
75(3H,s),4.11-4.29(3H,m)実施例１４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（アセチ
ルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1750, 1640, 1570 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
11(3H,s),2.93(2H,d,J=9.2Hz),3.90-4.30(10H,m)

【００５６】実施例１５ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（ホルミ
ルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740, 1690, 1580 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.5Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
93(2H, d,J=9.3Hz),3.36-4.35(10H,m)実施例１６ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（メトキシアセチル
アミノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1750, 1655, 1570 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
93(2H,d,J=9.1Hz),3.36-3.41(1H,m),3.47(3H,s),3.56-
4.46(10H,m)、4.12(2H,s)実施例１７ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−［２−｛（アセ
チルアミノアセチル）アミノ｝アセトイミドイル］ピロ
リジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745,1670,1640 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.08(3H,s),2.00-2.
30(2H,m),2.93(2H,d,J=9.2Hz),3.36-4.36(10H,m),4.05
(2H,s)

【００５７】実施例１８ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−［２−｛（メチルカルバモ
イルアセチル）アミノ｝アセトイミドイル］ピロリジン
−３−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
77(3H,s),2.90-4.30(14H,m)実施例１９ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（クロロ
アセチルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−
イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745,1670,1580 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.32(2H,m),3.
36-4.46(8H,m),4.27(2H,s)実施例２０ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（トリ
フルオロアセチルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリジ
ン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1750,1720,1690,1580 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.25(2H,m),2.
93(2H,d,J=9.1Hz),3.36-4.46(8H,m),4.45(2H,s)

【００５８】実施例２１ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−７−オキソ−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（プロ
ピオニルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−
イル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740,1630,1550 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.13(3H,t,J=7.6Hz),1.29(3H,d,J=6.4H
z),2.05-2.30(2H,m),2.40(2H,q,J=7.6Hz),2.93(2H,d,J=
9.1Hz),3.36-3.86(5H,m),4.10-4.30(5H,m)実施例２２ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（イソブチリルアミ
ノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.14(6H,d,J=7Hz),1.29(3H,d,J=6.4Hz),
2.00-2.30(2H,m),2.57-2.71(1H,m),2.93(2H,d,J=9.24H
z),3.36-3.97(6H,m),4.10-4.35(4H,m)実施例２３ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6Hz),1.94-2.23(2H,m),2.93
(2H,d,J=9Hz),3.36-3.40(1H,m),3.44-3.90(5H,m),3.73
(3H,s),4.12-4.35(4H,m)実施例２４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（アリル
オキシカルボキシルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリ
ジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740,1670,1550 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
93(2H,d,J=9.1Hz),3.37-4.25(10H,m),4.63(2H,d,J=5.4H
z),5.26-5.40(2H,m),5.88-6.05(1H,m)

【００５９】実施例２５ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリ
ジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740,1700,1670,1570 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.94-2.30(2H,m),2.
87(2H,m),3.32-3.90(6H,m),4.10-4.25(4H,m),5.16(2H,
s),7.45(5H,s)実施例２６ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（ジエチ
ルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745,1660,1570 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.02(6H,t,J=7.14Hz),1.29(3H,d,J=6.4H
z),2.00-2.30(2H,m),2.65(4H,q,J=7.14Hz),2.93(2H,d,J
=9.55Hz),3.31-4.26(10H,m)実施例２７ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（エトキ
シカルボニル）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イ
ル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1750,1740,1630,1570 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),1.29(3H,t,J=7.2H
z),2.00-2.30(2H,m),2.90-2.96(2H,m),3.35-4.34(12H,
m)

【００６０】実施例２８ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（２−メトキシエチ
ルチオ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=7Hz),2.00-2.30(2H,m),2.93
(2H,d,J=9Hz),2.95(2H,s),3.12(3H,s),3.37-3.40(1H,
m),3.50-4.00(5H,m),3.63(3H,s),3.74(2H,d,J=2,3Hz),
4.10-4.26(2H,m)実施例２９ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛３−（アセチ
ルアミノ）プロピオンイミドイル｝ピロリジン−３−イ
ル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1740 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00(3H,s),2.00-2.
30(2H,m),2.93(2H,d,J=9.2Hz),2.70-4.26(12H,m)実施例３０ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−［２−｛（ジメ
チルスルファモイル）アミノ｝アセトイミドイル］ピロ
リジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1750,1680,1620,1580 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
84(6H,s),2.93(2H,d,J=9.1Hz),3.36-4.30(10H,m)

【００６１】実施例３１ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（メチルスルフォニ
ルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸 IR (ヌシ゛ョール): 1745,1680,1580 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.00-2.30(2H,m),2.
93(2H,d,J=9.1Hz),3.18(3H,s),3.36-4.29(10H,m)実施例３２ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）アセトイミドイル｝ピロリ
ジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（４００mg）および
１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，８０mg）のｐ
Ｈ６．８６燐酸エステル緩衝溶液（３０ml）中懸濁液を
水素雰囲気下２０℃で４５分攪拌する。触媒を濾去し、
濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をＨＰ−２０を使
用するクロマトグラフィーに付し、水と２％アセトニト
リル水溶液で順次溶出する。活性画分を合わせ、凍結乾
燥し、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（２−ア
ミノアセトイミドイル）ピロリジン−３−イル］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸（１１５mg）を得る。 IR (ヌシ゛ョール): 1740,1660,1570 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=6.4Hz),2.96-2.24(2H,m),2.
92(2H,d,m),3.31-3.81(8H,m),4.09-4.26(4H,m)

【００６２】実施例３３ 実施例１−１）と実質的に同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）
−３−［（３Ｓ）−１−（２−アミノアセトイミドイ
ル）ピロリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸にア
セトイミド酸エチル・塩酸塩を反応させて、（５Ｒ，６
Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−｛２−（アセトイミドイル
アミノ）アセトイミドイル｝ピロリジン−３−イル］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸を得る。 IR (ヌシ゛ョール): 1745 cm^-1 NMR(D₂O, δ):1.29(3H,d,J=7Hz),2.00-2.60(5H,m),2.93
(2H,d,J=9.0Hz),3.36-4.26(9H,m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 黒田 聡 池田市緑丘２−２−10 (72)発明者 大竹 宏明 吹田市五月が丘北18−38−308 (72)発明者 白井 文幸 大阪市淀川区十三東３−15−31−201

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基、Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
   されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ³ は水素また
   は低級アルキル基、Ｒ⁴ は水素、２−ヒドロキシエチル
   基、またはカルバモイルオキシ、ウレイド、ピロリジニ
   ルカルボニル、Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カ
   ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイ
   ル、低級アルコキシ、低級アルキルイミダゾリルチオ、
   ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、イミダゾリル、低
   級アルキルチアゾリル、ピリジル、Ｎ−［カルバモイル
   （低級）アルキル］カルバモイル、アリール、ヒドロキ
   シピロリジニルカルボニル、［ヒドロキシ（低級）アル
   キル］ピロリジニルカルボニル、Ｎ−［（低級）アルキ
   ル−Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバモイ
   ル、オキソピロリジニル、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）ア
   ルキルアミノ（低級）アルキル］カルバモイル、Ｎ−
   （低級）アルキル−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
   アミノ（低級）アルキル］カルバモイル、低級アルケニ
   ルカルバモイル、低級アルキルカルバモイル、［ジ（低
   級）アルキルアミノ］カルバモイル、低級アルコキシカ
   ルバモイル、低級アルカノイルアミノ、［低級アルコキ
   シ（低級）アルカノイル］アミノ、［低級アルカノイル
   アミノ（低級）アルカノイル］アミノ、［低級アルキル
   カルバモイル（低級）アルカノイル］アミノ、［ハロ
   （低級）アルカノイル］アミノ、保護されたアミノ、ジ
   （低級）アルキルアミノ、保護されたカルボキシ、［低
   級アルコキシ（低級）アルキル］チオ、［ジ（低級）ア
   ルキルスルファモイル］アミノ、（低級アルキルスルフ
   ォニル）アミノ、アミノおよび（低級アルカンイミドイ
   ル）アミノからなる群から選択された置換基によって置
   換された低級アルキル基もしくは低級アルケニル基、Ｒ
   ⁵ は水素またはチアジアゾリル基である。ただし、Ｒ⁴
   が水素であるときにはＲ⁵ はチアジアゾリル基である］
   で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
2. 【請求項２】式： 【化２】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ前と同じ意味
   である］で示される化合物または医薬として許容される
   その塩を式： 【化３】 ［式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はそれぞれ前と同じ意味、Ｒ⁶ は低
   級アルキル基またはアル（低級）アルキル基である］で
   示される化合物または医薬として許容されるその塩と反
   応させることを特徴とする、式： 【化４】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ
   前と同じ意味である］で示される化合物または医薬とし
   て許容されるその塩の製造法。
3. 【請求項３】 式： 【化５】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ
   前と同じ意味である］で示される化合物または医薬とし
   て許容されるその塩を有効成分として含有する抗菌剤。