JP2748500B2 - ３―アルケニル―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物 - Google Patents

３―アルケニル―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物

Info

Publication number
JP2748500B2
JP2748500B2 JP1042769A JP4276989A JP2748500B2 JP 2748500 B2 JP2748500 B2 JP 2748500B2 JP 1042769 A JP1042769 A JP 1042769A JP 4276989 A JP4276989 A JP 4276989A JP 2748500 B2 JP2748500 B2 JP 2748500B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
mixture
allyloxycarbonyl
oxo
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1042769A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH021490A (ja
Inventor
正好 村田
敏行 千葉
山田　　明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH021490A publication Critical patent/JPH021490A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2748500B2 publication Critical patent/JP2748500B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規３−アルケニル−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物お
よび医薬として許容されるその塩類に関する。
さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規３
−アルケニル−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容さ
れるその塩類、その製造法ならびにそれを含有する抗菌
剤に関する。
すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に
対して非常に有効でありかつ抗菌剤として有用な新規３
−アルケニル−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容さ
れるその塩類を提供することである。
この発明のもう一つの目的は、新規３−アルケニル−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸化合物およびその塩類の製造法を提供すること
である。
この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として
前記３−アルケニル−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として
許容されるその塩類を含有する抗菌剤を提供することで
ある。
目的とする３−アルケニル−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物は新規で
あり、下記一般式で示すことができる。
［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基、R2はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル基、R3およびR4はそれぞ
れ水素または低級アルキル基、R5は環炭素原子で結合し
た、窒素原子１個ないし４個を含む飽和４員ないし６員
脂肪族複素単環基、酸素原子１個ないし２個および窒素
原子１個ないし３個を含む飽和５員または６員脂肪族複
素単環基またはイオウ原子１個ないし２個および窒素原
子１個ないし３個を含む飽和５員または６員脂肪族複素
単環基であり、前記脂肪族複素単環基はそれぞれ適当な
置換基１個以上によって置換されていてもよい、を意味
する］ および医薬として許容されるその塩類 目的化合物（Ｉ）および後記中間化合物には、不斉炭
素原子および／または二重結合に起因する光学異性体お
よび／または幾何異性体のような立体異性体対１個以上
が存在することがあるが、そのような異性体もこの発明
の範囲内に包含されるものとする。
目的化合物（Ｉ）の好適な塩類は常用の無毒性の医薬
として許容される塩類であり、無機塩基との塩、その例
として、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩有機塩基塩、その例と
して、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩；例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との塩；例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩
基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩；分子内第四級
塩等が挙げられる。
この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩類は、下記反応式で示される製造法によって
製造することができる。
［式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ前と同じ意
味であり、▲Ｒ1 a▼は保護されたカルボキシ基、▲Ｒ2 a
▼は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、▲Ｒ2 b
▼はヒドロキシ（低級）アルキル基、▲Ｒ5 a▼は適当な
置換基で置換されていてもよい、保護されたイミノ部分
を有するR5として定義された脂肪族複素単環基、▲Ｒ5 b
▼は適当な置換基で置換されていてもよい、イミノ部分
を有するR5として定義された脂肪族複素単環基、▲Ｒ5 c
▼は適当な置換基で置換されていてもよい、低級アルカ
ンイミドイルイミノ部分を有するR5として定義された脂
肪族複素単環基、▲Ｒ5 d▼は保護されたヒドロキシ、保
護されたヒドロキシ（低級）アルキル、保護された低級
アルキルアミノ、または保護されたイミノで置換された
R5として定義された脂肪族複素単環基、▲Ｒ5 e▼はヒド
ロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキルア
ミノまたはイミノで置換されたR5として定義された脂肪
族複素単環基、R6はアリール基または低級アルコキシ基
を意味する］ 製造法１および６で使用される原料化合物（II）およ
び（III）は新規であり、例えば下記に示す方法によっ
て製造することができる。
（式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ前と同
じ意味であり、R7は保護されたカルボキシ基、Ｌは脱離
基、 Ｘは酸残基を意味する） この明細書の記載において、この発明の範囲内に包含
される種々の定義の好適な例および説明を以下詳細に述
べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個な
いし６個を意味するものとする。
好適な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル
化されたカルボキシ基が挙げられ、「エステル化された
カルボキシ基」については下記のものを参照すればよ
い。
エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適
な例としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステルが挙げられ、それらは適当な置換基少なく
とも１個を有していてもよく、その例としては、例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、プチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または
２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−ま
たは３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または
２−または３−または４−）アセトキシブチルエステ
ル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエス
テル、１−（または２−または３−）プロピオニルオキ
シプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキ
シエチルエステル、１−（または２−）イソブチリルオ
キシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオ
キシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイル
オキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエス
テル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、3,3
−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（また
は２−）ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば２
−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨードエチルエ
ステル、2,2,2−トリクロロエチルエステル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステ
ル；例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシ
カルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メト
キシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２
−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−
（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル、フタリジリデン（低級）アルキルエ
ステル、または例えば（５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エ
チル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メ
チルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−1,3−ジ
オキソール−４−イル）エチルエステル等の（５−低級
アルキル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イ
ル）（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例え
ばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アル
キニルエステル；例えばベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フ
ェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、
3,4−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換
基少なくとも１個を有していてもよいアル（低級）アル
キルエステル；例えばフェニルエステル、４−クロロフ
ェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステル等の適当な置換基少なくとも１個を有し
ていてもよいアリールエステル；フタリジルエステル等
のようなものが挙げられる。
このような意味における保護されたカルボキシ基のさ
らに好ましい例としては、R1または▲Ｒ1 a▼については
C2−C4アルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
（またはニトロフェニル）（C1−C4）アルコキシカルボ
ニル基、およびR7についてはC1−C4アルコキシカルボニ
ル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはR1または▲
Ｒ1 a▼についてはアリルオキシカルボニル基、およびR7
についてはメトキシカルボニル基が挙げられる。
好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ
ペンチル、ヒドロキシヘキシル等のような、ヒドロキシ
で置換された直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げら
れ、それらの中でさらに好ましい例としてヒドロキシ
（C1−C4）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものと
しては１−ヒドロキシエチル基が挙げられる。
好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」
としては、後述のイミノ保護基の説明で述べるような常
用のヒドロキシ保護基、好ましくは低級アルケニルオキ
シカルボニル基およびフェニル（またはニトロフェニ
ル）（低級）アルコキシカルボニル基；およびさらに例
えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ−ま
たはジ−またはトリフェニル（低級）アルキル基のよう
なC6−C10アル（低級）アルキル基等；例えばトリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシ
リル、第三級ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメ
チルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル基、例えば
トリフェニルシリル等のトリ（C6−C10）アリールシリ
ル基、トリス［（C6−C10）アル（低級）アルキル］シ
リル基、その例として例えばトリベンジルシリル等のト
リス［フェニル（低級）アルキル］シリル等のようなト
リ置換シリル基によってヒドロキシ基が保護された前記
ヒドロキシ（低級）アルキル基が挙げられる。
このような意味における「保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基」のさらに好ましい例としては、｛フェ
ニル（またはニトロフェニル）（C1−C4）アルコキシ｝
カルボニルオキシ（C1−C4）アルキル基、C2−C4アルケ
ニルオキシカルボニルオキシ（C1−C4）アルキル基およ
び｛トリ（C1−C4）アルキルシリル｝オキシ（C1−C4）
アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては、１
−トリメチルシリルオキシエチル基および１−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル基が挙げられる。
好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチ
ル、ピロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アルキル基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはC1−
C4アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメ
チル基が挙げられる。
適当な置換基で置換されていてもよい脂肪族複素単環
基としては、 例えばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル等の
窒素原子１個ないし４個を含む飽和４員ないし６員複素
単環基； 例えばモルホリニル等の酸素原子１個ないし２個およ
び窒素原子１個ないし３個を含む飽和５員または６員複
素単環基； 例えばチアゾリジニル等のイオウ原子１個ないし２個
および窒素原子１個ないし３個を含む飽和５員または６
員複素単環基等が挙げられる。
前記脂肪族複素単環基は、 ヒドロキシ基； ヒドロキシ基が、保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル基の説明で述べたような常用のヒドロキシ保護基で
保護されている保護されたヒドロキシ基さらに好ましく
は例えば第三級ブチルジメチルシリルオキシ等のトリ
（C1−C4）アルキルシリルオキシ基； 前記のようなヒドロキシ（低級）アルキルまたは保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、さらに好ましく
は例えばヒドロキシメチル等のヒドロキシ（C1−C4）ア
ルキル基または例えば第三級ブチルジメチルシリルオキ
シメチル等のトリ（C1−C4）アルキルシリルオキシ
（（C1−C4）アルキル基； 例えば塩素、臭素、沃素またはフッ素、好ましくはフ
ッ素のようなハロゲン； 後記低級アルコキシ基、さらに好ましくは例えばメト
キシ等のC1−C4アルコキシ基； 前記低級アルキル基、さらに好ましくは例えばメチル
基のC1−C4アルキル基； 低級アルコキシ部分および低級アルキル部分がそれぞ
れ前記低級アルコキシ基および前記低級アルキル基と同
じである低級アルコキシ（低級）アルキル基、さらに好
ましくは例えばメトキシメチル等のC1−C4アルコキシC1
−C4アルキル基； イミノ基； イミノ基が後述のような常用のイミノ保護基によって
保護されている保護されたイミノ基、さらに好ましくは
例えばアリルオキシカルボニルイミノ等のC2−C4アルケ
ニルオキシカルボニルイミノ基； 低級アルキル部分が前記低級アルキル基と同じもので
ある低級アルキルアミノ基、さらに好ましくは例えばメ
チルアミノ等のC1−C4アルキルアミノ基； 後述のイミノ保護基のような常用のアミノ保護基でア
ミノが保護されている前記低級アルキルアミノ基である
保護された低級アルキルアミノ基、さらに好ましくは例
えばＮ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ等
のＮ−（C2−C4アルケニルオキシカルボニル）−Ｎ−
（C1−C4）アルキルアミノ基； 低級アルキル部分が前記低級アルキル基と同じである
モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイルオキシ
基、さらに好ましくは例えばメチルカルバモイルオキ
シ、ジメチルカルバモイルオキシ等のモノ（またはジ）
（C1−C4）アルキルカルバモイルオキシ基； 低級アルキリデン基、さらに好ましくは例えばメチレ
ン等のC1−C4アルキリデン基； 等のような適当な置換基１個以上、好ましくは１個また
は２個で置換されていてもよい。
さらにまた前記脂肪族複素単環基はその環内にイミノ
部分を有する場合には、そのイミノ部分は、 前記低級アルキル基； ホルムイミドイル、アセトイミドイル、プロピオンイ
ミドイル、ブチルイミドイル、イソバレルイミドイル、
ペンタンイミドイル、ヘキサンイミドイル等のような直
鎖または分枝鎖状の低級アルカンイミドイル基、さらに
好ましくは例えばホルムイミドイル、アセトイミドイル
等のC1−C4アルカンイミドイル基； 後記イミノ保護基、好ましくは低級アルケニルオキシ
カルボニル基、さらに好ましくは例えばアリルオキシカ
ルボニル等のC2−C4アルケニルオキシカルボニル基； 等のような適当な置換基によって置換されていてもよ
い。
「適当な置換基で置換されていてもよい脂肪族、複素
単環基」の好ましい例としては、 例えばピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル
等のピロリジニル基； １−（低級）アルケニルオキシカルボニルピロリジニ
ル基のようなＮが保護されたピロリジニル基、好ましく
は例えば１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−
イル、１−アリルオキシカルボニルピロリジン−３−イ
ル等の１−（C2−C4）アルケニルオキシカルボニルピロ
リジニル基； １−（低級）アルカンイミドイルピロリジニル基、好
ましくは例えば１−ホルムイミドイルピロリジン−２−
イル、１−アセトイミドイルピロリジン−２−イル等の
１−（C1−C4）アルカンイミドイルピロリジニル基； 例えば４−ヒドロキシプロリジン−２−イル等のヒド
ロキシプロリジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）（ヒドロキ
シ）ピロリジニル基のようなＮが保護されたヒドロキシ
ピロリジニル基、好ましくは例えば１−アリルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル等の１
−（C2−C4）アルケニルオキシカボニル）（ヒドロキ
シ）ピロリジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）［トリ（低
級）アルキルシリルオキシ］ピロリジニル基のようなＮ
が保護された（保護されたヒドロキシ）ピロリジニル
基、好ましくは例えば１−アリルオキシカルボニル−４
−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−２−
イル等の１−（C2−C4アルケニルオキシカルボニル）
［トリ（C1−C4）アルキルシリルオキシ］ピロリジニル
基； 低級アルコキシピロリジニル基、好ましくは例えば４
−メトキシピロリジン−２−イル等のC1−C4アルコキシ
ピロリジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）（低級アル
コキシ）ピロリジニル基のようなＮが保護された（低級
アルコキシ）ピロリジニル基、好ましくは例えば１−ア
リルオキシカルボニル−４−メトキシピロリジン−２−
イル等の１−（C2−C4アルケニルオキシカルボニル）
（C1−C4アルコキシ）ピロリジニル基； ［ジ（低級）アルキルカルバモイルオキシ］ピロリジ
ニル基、好ましくは例えば４−（ジメチルカルバモイル
オキシ）ピロリジン−２−イル等の［ジ（C1−C4）アル
キルカルバモイルオキシ］ピロリジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）［ジ（低
級）アルキルカルバモイルオキシ］ピロリジニル基のよ
うなＮが保護された［ジ（低級）アルキルカルバモイル
オキシ］ピロリジニル基、好ましくは例えば１−アリル
オキシカルボニル−４−（ジメチルカルバモイルオキ
シ）ピロリジン−２−イル等の１−（C2−C4アルケニル
オキシカルボニル）［ジ（C1−C4）アルキルカルバモイ
ルオキシ］ピロリジニル基； （低級アルキルカルバモイルオキシ）ピロリジニル
基、好ましくは例えば（４−メチルカルバモイルオキ
シ）ピロリジン−２−イル等の（C1−C4アルキルカルバ
モイルオキシ）ピロリジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）（低級アル
キルカルバモイルオキシ）ピロリジニル基のようなＮが
保護された（低級アルキルカルバモイルオキシ）ピロリ
ジニル基、好ましくは例えば１−アリルオキシカルボニ
ル−４−（メチルカルバモイルオキシ）ピロリジン−２
−イル等の１−（C2−C4アルケニルオキシカルボニル）
（C1−C4アルキルカルバモイルオキシ）ピロリジニル
基； （低級アルキルアミノ）ピロリジニル基、好ましくは
例えば４−（メチルアミノ）ピロリジン−２−イル等の
（C1−C4アルキルアミノ）ピロリジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）［Ｎ−（低
級）アルケニルオキシカルボニル）−Ｎ−（低級）アル
キルアミノ］ピロリジニル基のようなＮが保護された
（保護された低級アルキルアミノ）ピロリジニル基、好
ましくは例えば１−アリルオキシカルボニル−４−（Ｎ
−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリ
ジン−２−イル等の１−（C2−C4アルケニルオキシカル
ボニル）［Ｎ−（C2−C4）アルケニルオキシカルボニル
−Ｎ−（C1−C4アルキルアミノピロリジニル基； 例えば４−フルオロピロリジン−２−イル等のハロピ
ロリジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）ハロピロリ
ジニル基のようなＮが保護されたハロピロリジル基、好
ましくは例えば１−アリルオキシカルボニル−４−フル
オロピロリジン−２−イル等の１−（C2−C4アルケニル
オキシカルボニル）フルオロピロリジニル基； ［低級アルコキシ（低級）アルキル］ピロリジニル
基、好ましくは例えば４−（メトキシメチル）ピロリジ
ン−２−イル等の［C1−C4アルコキシ（C1−C4）アルキ
ル］ピロリジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）［低級アル
コキシ（低級）アルキル］ピロリジニル基のようなＮが
保護された［低級アルコキシ（低級）アルキル］ピロリ
ジニル基、好ましくは例えば１−アリルオキシカルボニ
ル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル等の
１−（C2−C4アルケニルオキシカルボニル）［C1−C4ア
ルコキシ（C1−C4）アルキル］ピロリジニル基； ［ヒドロキシ（低級）アルキル］ピロリジニル基、好
ましくは例えば５（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２
−イル等の［ヒドロキシ（C1−C4）アルキル］ピロリジ
ニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）［ヒドロキ
シ（低級）アルキル］ピロリジニル基のようなＮが保護
された［ヒドロキシ（低級）アルキル］ピロリジニル
基、好ましくは例えば１−アリルオキシカルボニル−５
−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル等の１−
（C2−C4アルケニルオキシカルボニル）［ヒドロキシ
（C1−C4）アルキル］ピロリジニル基； ［低級アルキルアミノ（低級）アルカノイル］ピロリ
ジニル基、好ましくは例えば１−（メチルアミノアセチ
ル）ピロリジン−２−イル等の１−［（C1−C4）アルキ
ルアミノ（C1−C4）アルカノイル］ピロリジニル基； １−［Ｎ−（低級）アルケニルオキシカルボニル−Ｎ
−（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノイル］ピロ
リジニル基のような［保護された（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルカノイル］ピロリジニル基、好ましくは
例えば１−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノアセチル）ピロリジン−２−イル等の１−｛Ｎ−
（C2−C4）アルケニルオキシカルボニル−Ｎ−（C1−
C4）アルキルアミノ（C1−C4）アルカノイル］ピロリジ
ニル基； （低級アルキル）（イミノ）ピロリジニル基、好まし
くは例えば１−メチル−５−イミノピロリジン−２−イ
ル等の１−［（C1−C4）アルキル］イミノピロリジニル
基； １−（低級アルキル）（低級アルケニルオキシカルボ
ニルイミノ）プロリジニル基のような（低級アルキル）
（保護されたイミノ）ピロリジニル基、好ましくは例え
ば１−メチル−５−（アリルオキシカルボニルイミノ）
ピロリジン−２−イル等の１−（C1−C4アルキル）（C2
−C4アルケニルオキシカルボニルイミノ）ピロリジニル
基； 例えばピペリジン−２−イル等のピペリジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）ピペリジニ
ル基のようなＮが保護されたピペリジニル基、好ましく
は例えば１−アリルオキシカルボニルピペリジン−２−
イル等の１−（C2−C4）アルケニルオキシカルボニルピ
ペリジニル基； 例えばアゼチジン−３−イル等のアゼチジニル基； １−（低級アルケニルオキシカルボニル）アゼチジニ
ル基のようなＮが保護されたアゼチジニル基、好ましく
は例えば１−アリルオキシカルボニルアゼチジン−３−
イル等の１−（C2−C4）アルケニルオキシカルボニルア
ゼチジニル基； 例えばモルホリン−３−イル等のモルホリニル基； ４−（低級）アルケニルオキシカルボニルモルホリニ
ル基のようなＮが保護されたモルホリニル基、好ましく
は例えば４−アリルオキシカルボニルモルホリン−３−
イル等の４−（C2−C4）アルケニルオキシカルボニルモ
ルホリニル基； 低級アルキリデンピロリジニル基、好ましくは例えば
４−メチレンピロリジン−２−イル等のC1−C4アルキリ
デンピロリジニル基； １−（低級）アルケニルオキシカルボニル、）（低級
アルキリデン）ピロリジニル基のような保護された（低
級アルキリデン）ピロリジニル基、好ましくは例えば１
−アリルオキシカルボニル−４−メチレンピロリジン−
２−イル等の１−（C2−C4アルケニルオキシカルボニル
（C1−C4アルキリデン）ピロリジニル基が挙げられる。
「適当な置換基で置換されていてもよい、イミノ部分
を有する脂肪族複素単環基」とは、脂肪族複素環がイミ
ノ部分少なくとも１個を有する上記「適当な置換基で置
換されていてもよい脂肪族複素単環基」を意味する。
「適当な置換基で置換されていてもよい、保護された
イミノ部分を有する脂肪族複素単環基」とは、脂肪族複
素環が保護されたイミノ部分少なくとも１個を有する上
記「適当な置換基で置換されていてもよい脂肪族複素単
環基」を意味する。
「適当な置換基で置換されていてもよい、低級アルカ
ンイミドイルイミノ部分を有する脂肪族複素単環基」と
は、脂肪族複素環が低級アルカンイミドイル部分少なく
とも１個を有する上記「適当な置換基で置換されていて
もよい脂肪族複素単環基」を意味する。
「保護されたヒドロキシ、保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル、保護された低級アルキルアミノまたは保
護されたイミノで置換された脂肪族複素単環基」とは、
脂肪族複素環が保護されたヒドロキシ、保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル、保護された低級アルキルアミ
ノまたは保護されたイミノを置換基として有する上記
「適当な置換基で置換されていてもよい脂肪族複素単環
基」を意味する。
「ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級ア
ルキルアミノまたはイミノで置換された脂肪族複素単環
基」とは、脂肪族複素環がヒドロキシ、ヒドロキシ（低
級）アルキル、低級アルキルアミノまたはイミノを置換
基として有する上記「適当な置換基で置換されていても
よい脂肪族複素単環基を意味する。
好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ペチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等のような直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙
げられ、それらの中で好ましいものとしてはC1−C4アル
コキシ基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメトキ
シ基が挙げられる。
好適な「酸残基」としてはアジ化物、例えば塩素、臭
素、フッ素または沃素のようなハロゲン等のような無機
酸残基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキ
シ、メタンスルホニルオキシ、アセトキシ等のアシルオ
キシ基等のような有機酸残基が挙げられ、それらの中で
さらに好ましいものとしてはハロゲンが挙げられ、最も
好ましいものとしては沃素が挙げられる。
好適な「アリール基」としては、フェニル、トリル、
キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等のようなC6
−C10アリール基が挙げられ、それらの中でさらに好ま
しいものとしてはフェニル基が挙げられる。
好適な「脱離基」としては、前記酸残基が挙げられ、
それらの中でさらに好ましい例としては低級アルカノイ
ルオキシ基が挙げられ、最も好ましいものとしてはアセ
トキシ基が挙げられる。
イミノ保護基の好適な例としては、カルボン酸、炭
酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導されたカル
バモイル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環
アシル基ならびに芳香族基または複素環基によって置換
された脂肪族アシル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、飽和または不飽和の非環式
または環式のもの、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル
基のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスル
ホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチ
ルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルス
ルホニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイ
ル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル
等のＮ−アルキルカルバモイル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニ
ル基、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基のよう
なアルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロイ
ル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプロパンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニル等のシクロ（低級）アルカンカルボニル基の
ようなシクロアルカンカルボニル基等がその例として挙
げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオ
イル、キシロイル等のアロイル基、例えばＮ−フェニル
カルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチル
カルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル基、例えば
ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基
等が挙げられる。
複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイ
ル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカル
ボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカル
ボニル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
芳香族基によって置換された脂肪族アシル基として
は、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイ
ル基のようなアラルカノイル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基のようなアラルコキシ
カルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシ
プロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカノイル基の
ようなアリールオキシカルカノイル基等が挙げられる。
複素環基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルア
セチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、
チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チア
ジアゾリルプロピオニル等の複素環（低級）アルカノイ
ル基のような複素環アルカノイル基等が挙げられる。
これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、沃素、フッ素
のようなハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキ
ルチオ基、ニトロ基、例えばメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等の低級アル
キルアミノ、例えばＮ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ等の保護された低級アルキルアミノ基等の
ような適当な置換基１個以上で置換されていてもよく、
そのような置換基を有する好ましいアシル基としては、
例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジまたは
トリ）ハロアルカノイル基、例えばクロロメトキシカル
ボニル、ジクロロメトキシカルボニル、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル等のモノ（またはジまたはト
リ）ハロアルコキシカルボニル基、例えばニトロベンジ
ルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシベンジルオキシカルボニル等のニトロ−
（またはハロ−また低級アルコキシ−）アラルコキシカ
ルボニル基、例えばフルオロメチルスルホニル、ジフル
オロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニ
ル、トリクロロメチルスルホニル等のモノ（またはジま
たはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル基等が挙げ
られる。
このような意味におけるイミノ保護基のさらに好まし
い例としては（C2−C4）アルケニルオキシカルボニル
基、フェニル（またはニトロフェニル）（C1−C4）アル
コキシカルボニル基、C1−C4アルキルアミノ（C1−C4）
アルカノイル基およびＮ−（C2−C4）アルケニルオキシ
カルボニル−Ｎ−（C1−C4）アルキルアミノ（C1−C4）
アルカノイル基が挙げられ、最も好ましいものとしては
アリルオキシカルボニル基、（メチルアミノ）アセチル
基およびＮ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノアセチル基が挙げられる。
この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説
明する。
（１）製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（II）または
その塩類を環化することにより製造することができる。
化合物（II）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）の
塩類と同じものが挙げられる。
この反応はジオキサン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキ
シド、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれ
らの混合物中化合物（II）を加熱することにより行うの
が好ましい。
この反応はまたヒドロキノンの存在下に行うこともで
きる。
この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は加
温下ないし加熱下に行われる。
（２）製造法２ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ａ）またはその塩類を▲Ｒ1 a▼のカルボキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩類とし
ては化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
（ｉ）加水分解 加水分解は酸または塩基の存在下に行うのが好まし
い。好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水
酸化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
アルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のア
ルカリ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭
酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ
酢酸を使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノー
ル、アニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって促進
される。
ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基で
ある場合には、加水分解を例えばフッ化トリブチルアン
モニウム等のハロゲン化トリ（低級）アルキルアンモニ
ウムの存在下に行うことができる。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行わ
れる。液状の塩基または酸も溶媒として使用することが
できる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下
に反応を行うことができる。
（ii）還元 この脱離反応に適用できる還元方法としては、例えば
亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化第一ク
ロム、酢酸第一クロム等のクロム化合物塩と、例えば酢
酸プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸と
の組合わせ；および例えばパラジウム海綿、パラジウム
黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラ
ジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸
バリウム、水酸化パラジウム−炭素等のパラジウム触
媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル等のニッケル触媒、例えば白金板、白金海綿、白金
黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒等の
ような慣用の金属触媒の存在下における接触還元常法が
挙げられる。
接触還元を適用する場合には、中性付近の条件で反応
を行うのが好ましい。
この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸、例えば燐酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝
液等の緩衝溶液のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
カルボキシ保護基がアリル基である場合には、保護基
はパラジウム化合物を使用する水素化分解によって脱保
護される。
この反応に使用される好適なパラジウム化合物として
は、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化
パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラ
ジウム（０）、ジ［1,2−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸ト
リフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸ト
リエチル）パラジウム（０）のようなパラジウム−配位
子錯体等が挙げられる。
反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリン等の
アミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル
−３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例えばシ
アン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等のシ
アノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニ
ウム、酢酸ナトリウム等の低級アルカン酸またはその
塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のような、反応中
発生するアリル基の補集剤の存在下に行うのが好まし
い。
この反応は例えばブチルアミン、トリエチルアミン等
の低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基の存在
下に行うことができる。
この反応にパラジウム−配位子錯体を使用する場合に
は、例えばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリフェニ
ル、亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反
応を行うのが好ましい。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない常
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
脱離反応は、脱離すべきカルボキシ保護基の種類によ
って選択することができる。
この製造法においては、R2のヒドロキシ保護基および
／またはイミノ保護基および／またはR5のヒドロキシ保
護基が反応中同時に脱離する場合もその範囲内に包含さ
れる。
（３）製造法３ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｃ）またはその塩類を▲Ｒ2 a▼のヒドロキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
加水分解法および還元法ならびに例えば反応温度、溶
媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカル
ボキシ保護基の脱離反応で説明した方法、条件と実質的
に同じであり、従って前記説明を参照すればよい。
ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基で
ある場合には、この保護基の脱離はまた、例えばフッ化
トラブチルアンモニウム等のフッ化テトラ（低級）アル
キルアンモニウムの存在下に行うこともできる。
この製造法においては、R1のカルボキシ保護基および
／またはイミノ基および／またはR5のヒドロキシ保護基
が反応中同時に脱離する場合もその範囲内に包含され
る。
（４）製造法４ 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｅ）またはその塩類を▲Ｒ5 a▼のイミノ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｅ）の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）について掲げた塩類のような塩基との塩類が挙げ
られる。
化合物（Ｉ−ｆ）の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
加水分解法および還元法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法、条件と実質
的に同じであり、従ってそれらについてその説明を参照
すればよい。
この製造法においては、R1および／またはR2のカルボ
キシ保護基および／またはヒドロキシ保護基、および／
またはR5のヒドロキシ保護基が反応中同時に脱離する場
合もその範囲内に包含される。
（５）製造法５ 化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｆ）またはその塩類を低級アルカンイミドイル化剤と反
応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｇ）の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
好適な低級アルカンイミドイル化剤としては、前記低
級アルカンイミドイル基を化合物（Ｉ−ｆ）に導入しう
る常用のものが挙げられ、好ましい導入剤としては例え
ばホルムイミド酸メチル、ホルムイミド酸エチル、アセ
トイミド酸メチル、アセトイミド酸エチル、プロピオン
イミド酸エチル、ブチルイミド酸エチル、イソバレルイ
ミド酸エチル、ペンタンイミド酸エチル、ヘキサンイミ
ド酸エチル等の）低級アルカンイミド酸（低級）アルキ
ル、例えば塩化ホルムイミドイル、臭化ホルムイミドイ
ル、塩化アセトイミドイル、臭化アセトイミドイル、塩
化プロピオンイミドイル、塩化ブチルイミドイル、塩化
イソバレルイミドイル、塩化ペンタンイミドイル、塩化
ヘキサンイミドイル等のハロゲン化（低級）アルカンイ
ミドイル等またはそれらの酸付加塩が挙げられる。
この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
水、メタノール、エタノール、例えば燐酸塩緩衝液等の
緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶
媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
この反応は製造法２の説明で挙げたような有機塩基ま
たは無機塩基の存在下に行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
（６）製造法６ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（III）また
はヒドロキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
類を脱水することにより製造することができる。
化合物（III）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）
の塩類と同じものが挙げられる。
化合物（III）のヒドロキシ基における好適な反応性
誘導体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハ
ロゲン化物、例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼ
ンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等
のスルホン酸エステル等が挙げられるが、それらの中で
さらに好ましい例はスルホン酸エステルである。
この脱水は、例えば、化合物（III）またはヒドロキ
シ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を塩基と
反応させることにより行うことができる。
この反応に使用される塩基としては、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ［4.
3.0］ノン−５−エン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］
オクタン、1,5−ジアザビクシロ［5.4.0］ウンデセン−
５等のような有機塩基が挙げられる。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行わ
れる。液状の塩基も溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下
に反応を行うことができる。
（７）製造法７ 化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｂ）またはその塩類を、▲Ｒ5 d▼のヒドロキシ保護基、
アミノ保護基またはイミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。
化合物（Ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｉ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法に従
って行うことができる。
加水分解法および還元法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応で説明した方法、条件と実質
的に同じであり、従ってその説明を参照すればよい。
新規原料化合物（III）またはその塩類の製造法を以
下詳細に説明する。
（Ａ）方法Ａ 化合物（VII）またはその塩類は、化合物（Ｖ）を化
合物（VI）またはその塩類と反応させることにより製造
することができる。
化合物（VI）および（VII）の好適な塩類としては、
化合物（Ｉ）の塩類と同じ酸付加塩が挙げられる。
化合物（VI）またはその塩類は、公知化合物から常法
によって、またはこの明細書の製造例に記載した方法に
よって製造することができる。
この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、
例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ
金属水素化物、例えば水素化カリシウム等のアルカリ土
類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのアルカリ金
属炭酸水素塩等のような塩基の存在下に行うことができ
る。
この反応はエノール化剤の存在下に行うのが好まし
い。好適なエノール化剤としてはトリハロ（低級）アル
カンスルホン酸トリ（低級）アルキルシリル、好ましく
は例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリ
ル等のトリハロ（C1−C4）アルカンスルホン酸トリ（C1
−C4）アルキルシリル、ハロゲンを有していてもよい低
級アルキルスルホン酸第一スズのようなスズ化合物、好
ましくは例えばトリフルオロメタンスルホン酸第一スズ
等のポリハロ（C1−C4）アルキルスルホン酸第一スズ等
が挙げられる。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行わ
れる。液状の塩基も溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
（Ｂ）方法Ｂ 化合物（IX）またはその塩類は、化合物（VII）また
はその塩類を化合物（VIII）またはその反応性等価物と
反応させることにより製造することができる。
化合物（IX）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）の
塩類と同じものが挙げられる。
化合物（VIII）の好適な例としては、前記エステル化
されたカルボキシ基を形成することができる。常用のカ
ルボキシ保護基によって保護されていてもよいグリオキ
シル酸が挙げられる。
化合物（VIII）の好適な反応性等価物としてはその一
水化物が挙げられる。
この反応は反応中に生成する水の共沸除去により行う
のが好ましい。水の共沸除去は例えば共沸蒸留等の常法
によって行うことができる。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒
中、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は加温下ないし
加熱下に反応が行われる。
（Ｃ）方法Ｃ 化合物（II）またはその塩類は、化合物（IX）または
ヒドロキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩類
を化合物（Ｘ）と反応させることにより製造することが
できる。
化合物（IX）のヒドロキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロ
ゲン化物、例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼン
スルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等の
スルホン酸エステル等が挙げられるが、それらの中でさ
らに好ましいものはハロゲン化物である。
化合物（Ｘ）の好ましい例としては、トリフェニルホ
スフィン、例えば亜燐酸トリエチル等の亜燐酸トリ（低
級）アルキル等が挙げられる。
この反応は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属
炭酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低
級）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、N,N−ジメチルアミノピリジンのようなN,N−ジ
（低級）アルキルアミノピリジン等のピリジン化合物、
キノリン、イミダゾール、例えばＮ−メチルモルホリン
等のＮ−低級アルキルモルホリン、例えばＮ−エチルピ
ペリジン等のＮ−低級アルキルピペリジン、例えばN,N
−ジメチルベンジルアミン等のN,N−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩基の
存在下に行うことができる。
この反応は通常、ジオキサン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加温下に反応が行われる。
（Ｄ）方法Ｄ 化合物（IX a）またはその塩類は、化合物（VII）ま
たはその塩類を化合物（VIII a）またはその塩類と反応
させることにより製造することができる。
化合物（IX a）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）
の塩類と同じものが挙げられる。
化合物（VIII a）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ
−ｅ）の塩類と同じものが挙げられる。
化合物（VIII a）の好適な例としては、カルボキシ基
が前記のような常用のカルボキシ保護基で保護されてい
てもよいハロゲン化オキサリルが挙げられる。
この反応は方法Ｃで述べたような塩基の存在下に行う
ことができる。
この反応は通常、ジオキサン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加温下に反応が行われる。
（Ｅ）方法Ｅ 化合物（II）またはその塩類は、化合物（IX a）また
はその塩類を化合物（Ｘ）と反応させることにより製造
することができる。
この反応は通常、ジオキサン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれ
らの混合物中で行われる。
この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は加
温下ないし加熱下に反応が行われる。
（Ｆ）方法Ｆ 化合物（XIII）またはその塩類は化合物（XI）または
その塩類を化合物（XII）またはその塩類と反応させる
ことにより製造することができる。
化合物（XI）および（XIII）の好適な塩類としては、
化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。化合物
（XII）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）の塩類と
同じような酸との塩類が挙げられる。
この反応はアルカリ金属ジ（低級）アルキルアミド、
好ましくは例えばリチウムジイソプロピルアミド等のリ
チウムジ（C1−C4）アルキルアミド、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカ
リ土類金属水酸化物、例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カル
シウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級
ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等のような塩基の存
在下に行うのが好ましい。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、ヘキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
化合物（XI）は例えば米国特許第4,348,320に示され
ているような常法に従って製造することができる。
（Ｇ）方法Ｇ 化合物（III）またはその塩類は、化合物（XIII）ま
たはその塩類を環化することにより製造することができ
る。
この反応は化合物（XIII）を、ジオキサン、ヘキサメ
チルホスホルアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、
ピリジン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒中、またはそれらの混合物中加熱することにより行う
のが好ましい。
この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は加
温下ないし加熱下に反応が行われる。
（Ｈ）方法Ｈ 化合物（XV）は化合物（XIV）を化合物（XIII）と反
応させることにより製造することができる。
この反応は通常、ジオキサン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、ヘキサメチルホ
スホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、ま
たはそれらの混合物中で行われる。
この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加温下に反応が行われる。
（Ｉ）方法Ｉ 化合物（VI）またはその塩類は、化合物（XV）を化合
物（XII）またはその塩類と反応させることにより製造
することができる。
この反応は化合物（XV）および（XII）を、ジオキサ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中加熱する
ことにより行うのが好ましい。
この反応はまたヒドロキノンの存在下に行うこともで
きる。
この反応の反応温度は特に限定されないが通常は加温
下ないし加熱下に反応が行われる。
製造法１−７に従って得られる目的化合物は、例えば
抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィー等
の常法によって単離、精製することができる。
この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩類は新規であり、強い抗菌作用を発揮してグ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生
育を阻止し、さらにまたデヒドロペプチダーゼに対して
非常に安定であり、高い尿中排出を示し、従って種々の
感染症治療に非常に有効である。
この発明において、R4として低級アルキル基を有する
目的化合物（Ｉ）はより有効な抗菌作用を有し、デヒド
ロペプチダーゼに対してより安定である。
こゝに、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、こ
の発明の目的化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌作用試
験結果を以下に示す。
イン・ビトロ抗菌作用 試験法 イン・ビトロ抗菌作用を下記寒天板倍々希釈法により
測定した。
試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中一夜培養
してその１白金耳（生菌数106個/ml）を各濃度段階の試
験化合物を含むハート・インフュージュン寒天（HI寒
天）上に画線し、37℃、20時間インキュベート後に最小
阻止濃度（MIC）をμg/mlで表わした。
試験化合物 （5R,6S）−６［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７
−オキソ−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−ピロリジン−
２−イル｝−１−メチルエテニル］−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 試験結果 治療用として投与するために、この発明の目的化合物
（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類は、経口投
与、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無
機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容さ
れる担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有
する医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤、顆
粒、粉剤カプセルのような固体状であっても、溶液、懸
濁液、シロップ、エマルジョン、レモネード等のような
液状であってもよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およ
びその他乳糖、ステアリン酸ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、しょ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ
脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル酸
等のような通常使用される添加剤が含まれていてもよ
い。
化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および状態、疾患
の種類、適用する化合物（Ｉ）の種類等によって変化す
る。一般的には１日当り1mgと約4000mgとの間の量もし
くはそれ以上を患者に投与すればよい。この発明の目的
化合物（Ｉ）は、平均１回投与量約1mg、10mg、50mg、1
00mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを病原菌感染症治
療に使用すればよい。
以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳
細に説明する。
製造例１−１） 塩化オキサリル（5.45ml）のジクロロメタン（100m
l）溶液に、ジメチルスルホキシド（9.67ml）のジクロ
ロメタン（10ml）溶液を−78℃で滴下する。−78℃で10
分間撹拌後、混合物に（2S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（10.41g）のジ
クロロメタン（20ml）溶液を滴下する。−78℃で10分間
撹拌後、混合物にトリエチルアミン（39.6ml）を滴下
し、この混合物を０℃まで昇温せしめ、酢酸エチル（40
0ml）と食塩水（200ml）とで希釈する。4N塩酸でpH5付
近に調整後、有機層を分取し、食塩水で洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる１−ア
リルオキシカルボニル−２−ホルミルピロリジン（8.72
g）をトルエン（100ml）に溶解する。この溶液に３−ト
リフェニルホスホラニリデンブタン−２−オン（17.4
g）を加え、混合物を常温で５日間放置する。溶媒を留
去して得る残渣を酢酸エチルに加える。生成する沈殿を
濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカ
ゲル（300ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（9:1−6:4、v/v）
で溶出して、（2S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）ピロリジ
ン（9.00g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1690,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.83（3H,d,J＝1Hz）,1.50−2.43（4
H,m）,2.27（3H,s）,3.34−3.75（2H,m）,4.40−4.80
（3H,m）,5.00−5.43（2H,m）,5.59−6.20（1H,m）,6.4
5（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例１−２） 製造例１−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−（２−メチル−３−オキソ−１−
ブテニル）ピロリジン（8.66g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1690,1665cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.90（9H,s）,1.83（3
H,d,J＝1Hz）,2.30（3H,s）,1.44−2.40（2H,m）,3.55
（2H,d,J＝3Hz）,4.20−5.00（4H,m）,5.00−5.43（2H,
m）,5.60−6.13（1H,m）,6.47（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例２−１） （2S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−メ
チル−３−オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（9.00
g）およびトリエチルアミン（6.3ml）のジクロロメタン
（200ml）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリ
メチルシリル（11.7ml）を−20℃で加える。０℃で１時
間撹拌後、（3R,4R）−４−アセトキシ−３−［（1R）
−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２
−アゼチジノン（10.9g）および臭化亜鉛（11.9g）の酢
酸エチル（70ml）溶液を混合物に加え、この混合物を０
℃で45分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（600m
l）と水（600ml）との混合物中に加える。炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH4に調整後、有機層を分取し、食塩水
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲル（400ml）を使用するクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液
（9:1−5:5、v/v）で溶出して、（3S,4R）−４−
［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３
−ブテニル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（9.96
g）を得る。
IR（CH2Cl2）:3420,1760,1695,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.90（9H,s）,1.23（3
H,d,J＝6Hz）,1.50−2.44（4H,m）,1.87（3H,d,J＝1H
z）,2.61−3.30（3H,m）,3.40−3.74（2H,m）,3.80−4.
40（2H,m）,4.47−4.86（3H,m）,5.05−5.46（2H,m）,
5.63−6.30（1H,m）,6.08（1H,br s）,6.48（1H,dq,J＝
1,8Hz） 製造例２−２） 製造例２−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−
２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］
−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−２−オキソアゼチジン（10.30g）を得る。
IR（CH2Cl2）:3420,1760,1690,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（12H,s）,0.88（18H,s）,1.19
（3H,d,J＝6Hz）,1.84（3H,s）,1.45−2.30（2H,m）,2.
60−3.27（3H,m）,3.52（2H,d,J＝3Hz）,3.80−4.96（6
H,m）,4.96−5.40（2H,m）,5.40−6.15（1H,m）,6.07
（1H,br s）,6.30−6.54（1H,m） 製造例３−１） （3S,4R）−４−［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−アリ
ルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−３−メチ
ル−２−オキソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−
第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−キオ
ソアゼチジン（9.96g）のトルエン（150ml）溶液に、グ
リオキシル酸アリル・一水化物（3.68g）を加える。こ
の混合物を水の共沸除去下に４時間加熱還流する。溶媒
を留去して得られる２−［（3S,4R）−４−［（Ｅ）−
４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニルピロリジン
−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニ
ル］−３−｛（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル］グ
リオキシル酸アリルの残基をキシレンに溶解する。溶媒
を減圧下に留去後、残渣をジクロロメタン（150ml）に
溶解する。この溶液に順次2,6−ルチジン（2.75ml）お
よび塩化チオニル（1.95ml）を−20℃で加える。−20℃
で15分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（500ml）と
水（500ml）との混合物中に５℃で注ぐ。炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH6.5付近に調整後、有機層を分取し、
食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残渣を脱気したN,N−ジメチルホルムアミド（8
0ml）に溶解し、この溶液に2,6−ルチジン（2.75ml）お
よびトリフェニルホスフィン（1.29g）を加える。常温
で６時間放置後、反応混合物を酢酸エチル（400ml）と
水（400ml）との混合物中に注ぐ。有機層を分取し、順
次水、冷1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩
水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲル（200ml）を使用するク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルと
の混液（9:1−4:6、v/v）で溶出して、２−［（3S,4R）
−４−［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−アリルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキ
ソ−３−ブテニル］−３−｛（1R）−１−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソアゼチジン
−１−イル］−２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸
アリル（9.78g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1740,1690,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）：−0.20−0.10（6H,m）,0.50−0.90
（9H,m）,0.90−1.32（3H,m）,1.50−2.35（7H,m）,2.3
5−3.15（3H,m）,3.15−3.65（2H,m）,3.92−4.72（7H,
m）,4.90−5.48（4H,m）,5.58−6.15（2H,m）,6.30−6.
73（1H,m）,7.20−7.95（15H,m） 製造例３−２） 製造例３−１）と実質的に同様にして、２−［（3S,4
R）−４−［４−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボ
ニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニ
ル］−３−｛（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル］−
２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリル（11.39
g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1740,1695,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）：−0.16−0.12（12H,m）,0.56−0.95
（18H,m）,0.95−1.40（3H,m）,1.40−2.32（5H,m）,2.
32−3.22（3H,m）,3.22−3.88（2H,m）,3.88−4.98（8
H,m）,4.98−5.58（4H,m）,5.58−6.33（2H,m）,6.33−
6.80（1H,m）,7.30−7.95（15H,m） 製造例４ ジイソプロピルアミン（7.7ml）のトラヒドロフラン
（60.0ml）溶液に、ｎ−ヘキサン中1.55Mn−ブチルリチ
ウム溶液（32.3ml）を−78℃で滴下する。混合物を０℃
まで昇温せしめ、０℃で30分間撹拌し、−78℃まで冷却
して約0.5Mリチウムジイソプロピルアミド溶液を得る。
２−［（3S,4R）−３−｛（1R）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル｝−４−｛（1R）−１−メチ
ル−２−オキソプロピル｝−２−オキソアゼチジン−１
−イル］−２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリ
ル（2.50g）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液に、上
記で得られるリチウムジイソプロピルアミド溶液（9.50
ml）を−78℃で滴下する。−78℃で30分間撹拌後、混合
物に（2S）−１−アリルオキシカルボニル−２−ホルミ
ルピロリジン（1.39g）のテトラヒドロフラン（10.0m
l）溶液を加え、混合物を−30℃まで45分間かけて昇温
せしめる。この混合物に塩化アンモニウム水溶液（50m
l）を加え、酢酸エチル（200ml）で希釈する。有機層を
分取して順次水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得る残渣をシリカゲル（150ml）を使用するクロマ
トグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混
液（9:1−8:2、v/v）で溶出して、２−［（3S,4R）−４
−［（1R）−４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イル｝−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソブチル］−３−｛（1R）−１−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル］−２−トリフェニルホスホラニリデン
酢酸アリル（2.36g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：−0.1−0.17（6H,m）,0.87（9H,s）,
0.98−1.52（6H,m）,1.52−2.32（4H,m）,2.32−3.15
（5H,m）,3.15−4.40（6H,m）,4.40−4.76（4H,m）,4.9
5−5.45（4H,m）,5.73−6.20（2H,m）,7.26−7.98（15
H,m） 製造例５ （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２−メチル−３
−オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（9.9g）のテトラ
ヒドロフラン（99ml）溶液に、テトラヒドロフラン中1M
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（32.3ml）を０℃
で加える。室温で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチ
ル（200ml）と水（100ml）との混合物中に注ぐ。水層を
分取して酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて1N塩
酸（25ml）で２回、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（100ml）
を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液（1:1−1:2、v/v）で溶出して、（2
S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）ピロ
リジン（5.65g）を得る。
IR（ニート）:3400,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.60−2.45（2H,m）,1.82（3H,s）,2.
28（3H,s）,3.05（1H,br s）,3.40−3.80（2H,m）,4.40
−4.65（3H,m）,4.85（1H,dd,J＝8Hz）,5.05−5.45（2
H,m）,5.60−6.15（1H,m）,6.45（1H,d,J＝8Hz） 製造例６−１） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニ
ル）ピロリジン（3.0g）のヨードメタン（15ml）溶液
に、酸化銀（10g）を加え、混合物を常温で２日間放置
する。生成する沈殿を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留
去する。残渣をシリカゲル（60ml）を使用するクロマト
グラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液
（6:4、v/v）で溶出して、（2S,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−メトキシ−２−（２−メチル−３−
オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（3.23g）を得る。
IR（ニート）:1665,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.82（3H,d,J＝1Hz）,2.26（3H,s）,
1.5−2.60（2H,m）,3.32（3H,s）,3.20−4.13（3H,m）,
4.28−4.90（3H,m）,4.92−5.40（2H,m）,5.50−6.10
（1H,m）,6.42（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例６−２） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニ
ル）ピロリジン（1.35g）およびイソシアン酸メチル
（0.31ml）の混合物に、ピリジン１滴を加える。この混
合物を常温で２日間放置する。混合物の溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲル（60ml）を使用するクロマト
グラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液
（1:1、v/v）で溶出して、（2S,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−（メチルカルバモイルオキシ）−２
−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）ピロリジ
ン（1.60g）を得る。
IR（ニート）:3350,1700,1655cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.83（3H,d,J＝1Hz）,2.30（3H,s）,
1.45−2.55（2H,m）,2.65−2.90（3H,m）,3.50−3.91
（2H,m）,4.35−4.92（4H,m）,4.95−5.40（3H,m）,5.5
7−6.20（1H,m）,6.40（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例６−３） ホスゲン（2.5ml）のトルエン（15ml）溶液に、順次
トリエチルアミン（1.45ml）および（2S,4R）−１−ア
リルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チル−３−オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（2.50
g）のトルエン（10ml）溶液を０℃で加える。０℃で２
時間撹拌後、混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣をト
ルエン（15ml）中に取る。溶媒を留去して得る残渣をテ
トラヒドロフラン（5ml）に溶解する。この溶液をジメ
チルアミン（0.89g）の水（50ml）とテトラヒドロフラ
ン（50ml）との混合物溶液に撹拌下０℃で滴下し、さら
に０℃で10分間撹拌を続ける。1N塩酸でpH7に調整後、
混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈する。有機層を分
取し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲル（100ml）を使用する
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
との混液（6:4、v/v）で溶出して、（2S,4R）−１−ア
リルオキシカルボニル−４−（ジメチルカルバモイルオ
キシ）−２−［２−メチル−３−オキソ−１−ブテニ
ル）ピロリジン（2.65g）を得る。
IR（ニート）:1700,1665cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.86（3H,d,J＝1Hz）,2.30（3H,s）,
1.65−2.65（2H,m）,2.90（6H,s）,3.50−3.95（2H,
m）,4.40−4.95（3H,m）,4.98−5.42（3H,m）,5.60−6.
12（1H,m）,6.42（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例７ （2S,4R）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリ
ジン（300g）のテトラヒドロフラン（1.5）水（1.5
）との混液中懸濁液に、０℃で、4N水酸化ナトリウム
水溶液でpH9付近に調整しながら、クロロギ酸アリル（2
92ml）のテトラヒドロフラン（300ml）溶液を滴下す
る。pH9で０℃で１時間撹拌後、水層を塩化ナトリウム
で飽和し、混合物を酢酸エチル（１）で希釈する。水
層を分取し、酢酸エチル（１）で洗浄する。12N塩酸
でpH2付近に調整後、エマルジョンを酢酸エチル（１
）で２回抽出する。抽出液を合わせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（2S,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシ−４−ヒド
ロキシピロリジン（426.2g）を得る。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6,δ）:2.05−2.60（2H,m）,3.63
（2H,d,J＝3Hz）,4.30−4.73（4H,m）,5.01−6.25（4H,
m） 製造例８ （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−カル
ボキシ−４−ヒドロキシピロリジン（426g）のメタノー
ル（３）溶液に、36N硫酸（45ml）を10℃で加え、混
合物を２時か加熱還流する。常温に冷却後、この混合物
にトリエチルアミン（430ml）を加え、混合物の溶媒を
減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル（３）に溶解
し、溶液を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、（2S,4R）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン（385.6g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.60−2.60（3H,m）,3.60（2H,d,J＝3
Hz）,3.75（3H,s）,4.37−4.83（4H,m）,5.10−5.50（2
H,m）,5.60−6.27（1H,m） 製造例９ （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−メト
キシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（210.2g）
およびトリエチルアミン（150.2ml）のジクロロメタン
（２）溶液に、塩化メタンスルホニル（70.7ml）を０
℃で滴下する。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
に留去して、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−２−メトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シピロリジン（281.8g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.95−3.00（2H,m）,3.02（3H,s）,3.
64−3.95（5H,m）,4.37−4.77（3H,m）,5.10−5.50（3
H,m）,5.55−6.27（1H,m） 製造例10 （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−メト
キシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジ
ン（281g）のエタノール（0.9）およテトラヒドロフ
ラン（0.6）の混合物溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム（69.2g）を５℃で加え、この混合物を20−27℃で3.5
時間撹拌する。−60℃に冷却後、反応混合物を12N塩酸
（152.4ml）、水（2.5）および酢酸エチル（2.5）
の混合物中に０℃で加える。有機層を分取して水層を酢
酸エチル（２）で抽出する。有機層および抽出後を合
わせて食塩水（500ml）で２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して、（2S,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−メタン
スルホニルオキシピロリジン（226.9g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.00−2.60（3H,m）,3.03（3H,s）,3.
25−4.30（5H,m）,4.53−4.73（2H,m）,5.13−5.50（3
H,m）,5.73−6.27（1H,m） 製造例11 （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシメチル−４−メタンスルホニルオキシプロリジン
（20.0g）のN,N−ジメチルホルムアミド（200ml）溶液
に、塩化アンモニウム（5.74g）およびアジ化ナトリウ
ム（6.98g）を加える。この混合物を75℃に８時間加熱
する。冷後、混合物を酢酸エチル（１）および炭酸水
素ナトリウム水溶液（１）で希釈する。有機層を分取
し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去して、（2S,4R）−１−アリルオキシカ
ルボニル−４−アジド−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ンを得る。
IR（ニート）:2120,1700cm-1 製造例12 製造例11で得られた（2S,4R）−１−アリルオキシカ
ルボニル−４−アジド−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ンのテトロヒドロフラン（120ml）溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（22.5g）を加え、この混合物を常温で４
時間放置する。混合物に28％水酸化アンモニウム（9.6m
l）を加えてこの混合物を常温で12時間放置する。溶媒
を留去して得る残渣をトルエンに溶解し、再度トルエン
を減圧下に留去する。残渣を水（200ml）とテトラヒド
ロフラン（200ml）との混合物に取る。混合物にクロロ
ギ酸アリル（9.1ml）を撹拌下０℃で、炭酸ナトリウム
水溶液でpH8.5付近に調整しながら滴下する。０℃でさ
らに２時間撹拌後、この混合物を酢酸エチル（１）で
希釈する。有機層を分取し、食塩水で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシ
リカゲル（350ml）を使用するクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（7:3−1:9、v/
v）で溶出して、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−（アリルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒド
ロキシメチルピロリジン（11.18g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.50−2.65（2H,m）,2.65−4.39（7H,
m）,4.40−4.63（4H,m）,4.95−5.40（4H,m）,5.60−6.
30（3H,m） 製造例13 （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−（ア
リルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル
ピロリジン（8.73g）のN,N−ジメチルホルムアミド（40
ml）溶液に、イミダゾール（6.76g）および塩化第三級
ブチルジメチルシリル（5.10g）を加える。この混合物
を常温で12時間放置する。混合物を酢酸エチル（200m
l）で希釈して順次水および食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
（100ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサンと酢酸エチルとの混液（7:3、v/v）で溶出し
て、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−
（アリルオキシカルボニルアミノ）−２−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシメチルピロリジン（10.97g）を得
る。
IR（ニート）:3330,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.11（6H,s）,0.90（9H,s）,1.50−2.
65（2H,m）,3.13−4.38（6H,m）,4.40−4.70（4H,m）,
5.00−5.43（4H,m）,5.55−6.60（6H,m） 製造例14 （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−（ア
リルオキシカルボニルアミノ）−２−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシメチルピロリジン（0.97g）のN,N−ジ
メチルホルムアミド（5.0g）溶液に、水素化ナトリウム
（0.099g）を０℃で加える。常温で１時間撹拌後、混合
物を０℃に冷却する。混合物に沃化メチル（0.31ml）を
加え、この混合物を０℃でさらに４時間撹拌する。反応
混合物を水（50ml）および酢酸エチル（50ml）で希釈す
る。有機層を分取し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して、（2S,4S）−１−アリル
オキシカルボニル−４−（Ｎ−アリルオキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−２−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシメチルピロリジン（1.01g）を得る。
IR（ニート）:1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）0.05（6H,s）,0.90（9H,s）,1.50−2.3
0（2H,m）,2.85（3H,s）,2.75−4.22（5H,m）,4.40−4.
90（5H,m）,5.00−5.40（4H,m）,5.60−6.15（2H,m） 製造例15 （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−（Ｎ
−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−
第三級ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン
（3.73g）の酢酸エチル（100ml）溶液に、12N塩酸（0.8
2ml）を常温で加える。常温で30分間撹拌後、混合物に
炭酸水素ナトリウム（1.90g）および冷水（100ml）を加
える。有機層を分取し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（10
0ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルとの混液（7:3−2:8、v/v）で溶出し
て、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−
（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−
２−ヒドロキシメチルピロリジン（2.04g）を得る。
IR（ニート）:3430,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.48−2.35（2H,m）,2.86（3H,s）,2.
80−4.30（6H,m）,4.40−5.00（5H,m）,5.00−5.43（4
H,m）,5.67−6.16（2H,m） 製造例16 製造例１−１）と実質的に同様して、（2S,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−４−（Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ヒドロキシメチル
ピロリジン（2.04g）から、（2S,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−２−（２−メチル−３−オキソ−１
−ブテニル）ピロリジン（2.02g）を得る。
IR（ニート）:1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.82（3H,d,J＝1Hz）,2.30（3H,s）,
1.50−2.70（2H,m）,2.87（3H,s）,3.10−4.05（2H,
m）,4.40−4.96（6H,m）,5.00−5.38（4H,m）,5.50−6.
15（2H,m）,6.44（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例17 Ｆ−プロペンジエチルアミン試薬（2.9ml）のジクロ
ロメタン（14ml）溶液を、（2S,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−３
−オキソ−１−ブテニル）ピロリドン（3.5g）のジクロ
ロメタン溶液に０−５℃で滴下する。12時間撹拌後、反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）と氷
片との混合物中に撹拌下に注ぐ。混合物をジクロロメタ
ンで抽出する。有機層を順次水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。
油状物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、（2S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−フルオロ−２−（２−メチル−３−オキソ−１
−ブテニル）ピロリジン（3.4g）を得る。
IR（ニート）:1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.80（2H,m）,1.85（3H,s）,2.
30（3H,s）,3.25−4.05（2H,m）,4.45−4.70（2H,d,J＝
6.0Hz）,4.70−6.15（5H,m）,6.50−6.70（1H,m）19 F NMR（CF3CO2H）：−92.0ppm（ｍ） 製造例18 １−ベンジル−２−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−５−ヒドロキシメチルピロリジン（10g）の
テトラヒドロフラン（100ml）溶液に、水素化ナトリウ
ム（2.3g）を０℃で少量ずつ加える。混合物を同温で30
分間撹拌する。次いで沃化メチルを混合物に加える。室
温で１時間撹拌後、これに水と酢酸エチルとを加える。
水層を分取し、酢酸エチルで２回洗浄する。有機層を合
わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水
で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して、１−ベンジル−２−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−５−メトキシメチルピロリジン
（9.99g）を得る。
IR（ニート）:1495,1470cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.98（9H,s）,1.30−2.
20（4H,m）,2.70−3.70（6H,m）,3.35（3H,s）,3.96（2
H,s）,7.36（5H,s） 製造例19 製造例24と実質的に同様にして、１−アリルオキシカ
ルボニル−２−第三級ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−５−メトキシメチルピロリジンを収率99％で得る。
IR（ニート）:1705cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,s）,0.90（9H,s）,1.70−2.
20（4H,m）,3.10−4.20（6H,m）,3.32（3H,s）,4.57（2
H,d,J＝5Hz）,5.06−5.47（2H,m）,5.70−6.20（1H,m） 製造例20 １−アリルオキシカルボニル−２−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−５−メトキシメチルピロリジ
ン（9.67g）のテトラヒドロフラン（97ml）溶液に、フ
ッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
（31ml）溶液を０℃で滴下する。混合物の温度を室温ま
で上昇せしめ、１時間撹拌する。混合物を水および酢酸
エチル中に注ぎ、水量を分取して酢酸エチルで２回抽出
する。有機層を合わせ、1N塩酸で２回、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、水および食塩水で順次洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、１−ア
リルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−５−メ
トキシメチルピロリジン（5.60g）を得る。
IR（ニート）:3400,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.50−2.30（4H,m）,3.32（3H,s）,3.
20−4.40（7H,m）,4.60（2H,d,J＝6Hz）,5.10−5.45（2
H,m）,5.70−6.20（1H,m） 製造例21 製造例25と実質的に同様にして、１−アリルオキシカ
ルボニル−５−メトキシメチル−２−（２−メチル−３
−オキソ−１−ブテニル）ピロリジンを収率58.8％で得
る。
IR（ニート）:1700,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.60−2.30（4H,m）,1.80（3H,s）,2.
26（3H,s）,3.35（3H,s）,3.48（2H,d,J＝5Hz）,4.10
（1H,m）,4.46−4.80（3H,m）,5.03−5.40（2H,m）,5.6
0−6.15（1H,m）,6.52（1H,d,J＝8Hz） 製造例22 水素化アルミニウムリチウム（10.25g）のテトラヒド
ロフラン（550ml）中懸濁液に、１−ベンジル−2,5−ビ
ス（エトキシカルボニル）ピロリジン（55g）のテトラ
ヒドロフラン（100ml）溶液を滴下する。反応混合物を
０℃で30分間撹拌し、室温まで昇温せしめ、次いで同温
で１時間撹拌する。次いで過剰の水素化アルミニウムリ
チウムが分解するまで注意して水を加える。沈殿を濾去
後、濾液の溶媒を減圧下に留去して、１−ベンジル−2,
5−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン（38.52g）を
粗生成物として得る。
IR（ニート）:3300cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.73−1.85（4H,m）,2.10（2H,br
s）,3.00（2H,m）,3.30−3.45（4H,m）,3.78（2H,s）,
7.28（5H,s） 製造例23 １−ベンジル−2,5−ビス（ヒドロキシメチル）ピロ
リジン（30g）およびイミダゾール（27.8g）のジメチル
ホルムアミド（300ml）溶液に、塩化第三級ブチルジメ
チルシリル（20.4g）を少量ずつ室温で加える。室温で
１時間撹拌後、水（0.9）および酢酸エチル（1.4）
を混合物に加える。振とう後、水層を分取して酢酸エチ
ルで２回抽出する。有機層を合わせて水で３回および食
塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混液
（8:2−7:3、v/v）で溶出して、１−ベンジル−５−第
三級ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−ヒドロキ
シメチルピロリジン（16.8g）を得る。
IR（ニート）:3400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.98（9H,s）,1.80−2.
00（4H,m）,2.83（1H,br s）,3.06（2H,m）,3.40（2H,
s）,3.45（2H,s）,3.90（2H,s）,7.37（5H,s） 製造例24 １−ベンジル−５−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（6.3g）の
メタノール（63ml）溶液に、水酸化パラジウム−炭素
（630mg）を窒素ガス雰囲気中で加える。装置を真空に
して窒素ガスを除き、次いで水素ガスを充満させ、混合
物を水素雰囲気中19ミリモルの水素を吸収するまで撹拌
する。水酸化パラジウム−炭素を濾去し、溶媒を減圧下
に留去して、５−第三級ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（4.0g）を得
る。この残渣のテトラヒドロフラン（60ml）および水
（30ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（4.10g）、次い
でクロロギ酸アリル（1.42ml）を室温で加える。２時間
撹拌後、炭酸水素ナトリウム（2.1g）および塩化アリル
オキシカルボニル（1.42ml）を加える。１時間撹拌後、
酢酸エチル（100ml）および水（50ml）を加え、水層を
分取して酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせて
1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減
圧下に留去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混液
（9:1−4:1、v/v）で溶出して、１−アリルオキシカル
ボニル−５−第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル
−２−ヒドロキシメチルピロリジン（4.91g）を得る。
IR（ニート）:3400,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.90（9H,s）,1.60−2.
30（4H,m）,3.30−4.50（7H,m）,4.58（2H,d,J＝6Hz）,
5.10−5.51（2H,m）,5.70−6.20（1H,m） 製造例25 １−アリルオキシカルボニル−５−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン（4.9g）のジメチルスルホキシド（49ml）およびト
リエチルアミン（7.25ml）溶液に、反応温度を25℃に保
ちながら三酸化イオウピリジンコンプレックス（8.29
g）を少量ずつ加える。１時間撹拌後、混合物を氷冷水
（245ml）中に加え、適当な時間撹拌し、酢酸エチルと
ヘキサンとの混合物（1:1、v/v）で３回抽出する。有機
層を合わせて水で２回、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣にトルエン
（30ml）および３−トリフェニルホスホラニリデンブタ
ン−２−オン（5.9g）を室温で加える。混合物を70℃で
６時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣にヘキサ
ンを加え、混合物を１時間撹拌する。沈殿を濾去し、濾
液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィーに付して、１−アリルオ
キシカルボニル−５−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−２−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニ
ル）ピロリジ（4.49g）を得る。
IR（ニート）:1700,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06（3H,s）,0.09（3H,s）,0.93（9
H,4）,1.82（3H,s）,1.82−2.20（4H,m）,2.30（3H,
s）,3.73（2H,d,J＝6Hz）,3.70−4.20（2H,m）,4.40−
4.80（2H,m）,5.06−5.43（2H,m）,5.60−6.13（1H,
m）,6.50（1H,d,J＝9Hz） 製造例26 水素化アルミニウムリチウム（16.2g）のテトラヒド
ロフラン（１）中懸濁液に、１−ベンジル−４−メト
キシカルボニル−２−オキソピロリジン（50g）を還流
下１時間かけて加え、混合物を２時間還流する。水（1
5.5ml）とテトラヒドロフラン（50ml）との混合物を上
記混合物に還流下に加える。冷後、不溶物を濾去し、濾
液を減圧濃縮して、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチ
ルピロリジン（43.45g）を得る。
IR（ニート）:3350−3050cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.1−1.9（1H,m）,1.9−2.0（1H,
m）,2.0−2.6（5H,m）,3.1−3.4（2H,m）,3.50（2H,
s）,4.3−4.6（1H,m）,7.23（5H,s） MS:191（M+）,114（M+−77）,100（M+−91） 製造例27 イミダゾール（30.0g）を１−ベンジル−３−ヒドロ
キシメチルピロリジン（43.45g）および塩化第三級ブチ
ルジメチルシリル（48.5g）のジメチルホルムアミド（1
50ml）溶液に氷冷下に加える。混合物を同温で２時間撹
拌し、常温で15時間撹拌する。混合物を水（600ml）中
に注ぎ、酢酸エチル200mlで１回、100mlで１回抽出し
て、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカ
ゲル（500g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノールとジクロロメタンとの混液（5:95、v/
v）で溶出して、１−ベンジル−３−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシメチルピロリジン（60.15g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.03（6H,s）,0.85（9H,s）,1.2−1.9
（1H,m）,1.9−2.1（1H,m）,2.1−2.9（5H,m）,3.77（2
H,d,J＝6Hz）,3.53（2H,s）,7.22（5H,s） 製造例28 １−ベンジル−３−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シメチルピロリジン（60.10g）およびクロロギ酸アリル
（25.27ml）のトルエン（600ml）溶液を60℃に１時間加
熱する。混合を減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロ
ップ状物をシリカゲル（500g）を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンとの混液
（1:9−3:7、v/v）で溶出して、１−アリルオキシカル
ボニル−３−第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル
ピロリジン（30.00g）を得る。
IR（ニート）:1710−1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.03（6H,s）,1.90（9H,s）,1.5−2.5
（2H,m）,3.0−3.7（7H,m）,4.5−4.7（2H,m）,5.0−5.
4（2H,m）,5.7−6.2（1H,m） 製造例29 １−アリルオキシカルボニル−３−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシメチルピロリジン（29.95g）の濃塩酸
（15ml）およびメタノール（150ml）の混合物溶液を常
温で１時間撹拌する。メタノール中28％ナトリウムメト
キシド（35ml）を混合物に加える。不溶物を濾去し、濾
液を減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物を
シリカゲル（400g）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルで溶出して、１−アリルオキシカ
ルボニル−３−ヒドロキシメチルピロリジン（19.01g）
を得る。
IR（ニート）:3450−3200,1710−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.5−2.9（4H,m）,3.0−3.8（6H,m）,
4.4−4.7（2H,m）,5.0−5.4（2H,m）,5.7−6.2（1H,m） MS:185（M+） 製造例30 ジメチルスルホキシド（13.03ml）のジクロロメタン
（25ml）溶液を塩化オキザリル（9.1ml）のジクロロメ
タン（100ml）溶液に、撹拌下−65℃以下の温度で滴下
する。混合を同温で30分間撹拌する。１−アリルオキシ
カルボニル−３−ヒドロキシメチルピロリジン（17.0
g）のジクロロメタン溶液を混合物に同温で加える。混
合物を−65℃以下の温度で30分間撹拌し、次いでトリエ
チルアミン（38.5ml）を−65℃以下の温度で滴下する。
次いで冷却浴を取除き、反応混合物の温度を室温まで上
昇せしめ、水（250ml）で２回、1N塩酸（150ml）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（150ml）および食塩水（150
ml）で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル
（200g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノールとジクロロメタンとの混液（1:99、v/v）で
溶出して、１−アリルオキシカルボニル−３−ホルミル
ピロリジン（13.50g）を得る。
IR（ニート）:1730−1675cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.7−2.5（2H,m）,2.9−4.9（7H,m）,
4.5−4.7−（2H,m）,5.1−5.4（2H,m）,5.7−6.2（1H,
m）,9.65（1H,s） 製造例31 １−アリルオキシカルボニル−３−ホルミルピロリジ
ン（13.45g）および３−トリフェニルホスホラニリデン
ブタン−２−オン（25.60g）のジクロロメタン（15ml）
溶液を20時間還流する。混合物を減圧濃縮してシロップ
状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（200g）を使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘ
キサンとの混液（4:6、v/v）で溶出して、１−アリルオ
キリカルボニル−３−（２−メチル−３−オキソ−１−
ブテニル）ピロリジン（16.52g）を得る。
IR（ニート）:1710−1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.82（3H,s）,2.28（3H,s）,4.5−4.7
（2H,m）,5.0−5.4（2H,m）,5.7−6.1（1H,m） MS:237（M+）,222（M+−15）,196（M+−41） 製造例32 製造例34と実質的に同様にして、（2R）−１−アリル
オキシカルボニル−２−メトキシカルボニルピロリジン
（3.60g）を、３−トリフェニルホスホラニリデンプタ
ン−２−オン（6.18g）と反応させて、（2R）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（２−メチル−３−オキソ
−１−ブテニル）−ピロリジン（2.86g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1690,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.83（3H,d,J＝1Hz）,1.50−2.43（4
H,m）,2.27（3H,s）,3.34−3.75（2H,m）,4.40−4.80
（3H,m）,5.00−5.43（2H,m）,5.59−6.20（1H,m）,6.4
5（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例33 ２−カルボキシピペリジン（50g）のテトラヒドロフ
ラン（200ml）および水（200ml）溶液を20％水酸化ナト
リウム水溶液でpH9.5付近に調整する。この溶液にクロ
ロギ酸アリル（45ml）を、20％水酸化ナトリウム水溶液
でpH9.5付近に調整しながら５℃で滴下する。０℃で30
分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチ
ル（200ml）を加えた後、混合物を濃塩酸（30ml）と1N
塩酸とでpH2.0付近に調整する。混合物を酢酸エチル（2
00ml）で抽出し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して得る１−アリルオキシカルボ
ニル−２−カルボキシピペリジン（88.7g）の油状物を
メタノール（440ml）に溶解する。この溶液に硫酸（6.9
ml）を滴下し、混合物を２時間還流する。混合物にトリ
エチルアミン（29.5ml）を20℃で滴下する。溶媒を留去
して得られる残渣を酢酸エチル（400ml）と水（100ml）
との混合物中に加える。有機層を分取して、水、1N塩
酸、食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩
水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去して、１−アリルオキシカルボニル−２−メトキシ
カルボニルピペリジン（92.5g）を得る。
IR（ニート）:1740,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.05−2.40（6H,m）,3.00（1H,m）,3.
72（3H,s）,4.50（1H,br.d,J＝13Hz）,4.58（2H,d,J＝5
Hz）,4.88（1H,br.s）,5.05−5.40（2H,m）,5.68−6.17
（1H,m） 製造例34 １−アリルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニ
ルピペリジン（10g）のトルエン（60ml）溶液に、水素
化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中1M溶液）（57
ml）を−70℃で滴下する。−70℃で30分間撹拌後、反応
混合物を濃塩酸（25ml）と水（100ml）との混合物中に
５℃で注ぐ。５℃で15分間撹拌後、有機層を分取し、順
次1N塩酸（20ml）、25％酒石酸カリウムナトリウム（20
ml）および食塩水（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過する。濾液を40ml容まで濃縮する。この
溶液に３−トリフェニルホスホラニリデンブタン−２−
オン（16.1g）を加え、混合物を70℃で５時間撹拌す
る。常温に冷却後、生成する沈殿を濾去する。濾液の溶
媒を留去して得る残渣を酢酸エチルに加える。生成する
沈殿を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣を
シリカゲル（300ml）を使用するクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（10:1−5:
1、v/v）で溶出して、１−アリルオキシカルボニル−２
−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）ピペリジ
ン（10.9g）を得る。
IR（CHCl3）:1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.88（3H,br s）,2.34（3H,s）,2.80
−3.20（1H,m）,4.00−4.25（1H,m）,4.50−4.65（2H,
m）,5.05−5.38（3H,m）,5.70−6.11（1H,m）,6.74（1
H,br.d,J＝9Hz） 製造例35 ジメチルホルムアミド（4.2ml）およびテトラヒドロ
フラン（10ml）の混合物に、オキシ塩化燐（4.2ml）を
５℃で加える。５℃で30分間撹拌後、混合物に順次テト
ラヒドロフラン（60ml）およびＮ−アリルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルグリシン（8.7g）を加える。混合物を
５℃で30分間撹拌する（溶液Ａ）。（2S）−１−アリル
オキシカルボニル−２−（２−メチル−３−オキソ−１
−ブテニル）ピロリジン（10.0g）のテトラヒドロフラ
ン（160ml）溶液に、順次トリフェニルホスフィン（5.5
g）、5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン（ジ
メドン）（5.8g）、酢酸（4.8ml）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（2.4g）
を加える。常温で30分間撹拌後、混合物を酢酸エチル
（100ml）と水（100ml）との混合物中に加える。1N塩酸
でpH2付近に調整後、水層を分取し、酢酸エチルで洗浄
してテトラヒドロフラン（200ml）をこれに加える。20
％水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5付近に調整後、混合
物に上記溶液Ａを滴下する。５℃で１時間撹拌後、混合
物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲル（300ml）を使用するクロマトケグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（5:5−3:7、
v/v）で溶出して、（2S）−１−（Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−２−（２−メ
チル−３−オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（3.4g）
を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.90（3H,br.s）,2.30（3H,s）,3.05
（3H,s）,3.5−4.1（4H,m）,4.58（2H,br.d,J＝5Hz）,
4.7−5.0（1H,m）,5.1−5.4（2H,m）,5.7−6.2（1H,
m）,6.3−6.6（1H,m） 製造例36 １−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシメチルアゼチジ
ン（4.3g）の濃塩酸（2.7ml）含有メタノール（80ml）
溶液を、10％パラジウム−炭素の存在下60ポンド／イン
チ２の圧力下に水素添加する。触媒を濾去後、濾液の溶
媒を留去し、残渣を水に溶解してジエチルエーテル（10
0ml）で抽出する。水溶液を10％水酸化ナトリウム水溶
液でpH6.8に調整し、酢酸エチルで抽出する。水溶液に
テトラヒドロフラン（30ml）を加え、溶液を０−５℃に
冷却する。クロロギ酸アリル（1.35ml）のテトラヒドロ
フラン（5ml）溶液をこれに、pH7.5−8.0に保ちながら
滴下する。１時間撹拌後、酢酸エチル（30ml）を加え、
有機層を分取して乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルを使用するクラマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム中３−５％メタノール溶液で溶出して、１−アリル
オキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルアゼチジン
（0.97g）を得る。
IR（ニート）:1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.20−2.40（1H,m）,2.50−2.90（1H,
m）,3.63−4.18（6H,m）,4.42−4.60（2H,m）,5.05−5.
35（2H,m）,5.65−6.10（1H,m） 製造例37 塩化オキサリル（6.3g）のジクロロメタン（85ml）溶
液に、ジメチルスルホキシド（3.87g）を−60℃で加
え、15分間撹拌する。次いで１−アリルオキシカルボニ
ル−３−ヒドロキシメチルアゼチジン（6.8g）の塩化メ
チレン（21ml）溶液をこれに加え、混合物を−60℃で30
分間撹拌する。トリエチルアミン（20g）をこれに滴下
する。混合物に水（50ml）を加え、有機層を分取し、水
洗して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、ベン
ゼンで共沸蒸留して油状残渣を得る。残渣を塩化メチレ
ン（160ml）に溶解し、３−トリフェニルホスホラニリ
デンブタン−２−オン（11.8g）をこれに加える。混合
物を室温で一夜撹拌する。溶媒を留去して得られる残渣
を酢酸エチルに加えた後、粉砕し、不溶物を濾去する。
濾液をシリカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルとの混合物で溶出する。主画分の溶媒を留去して、
１−アリルオキシカルボニル−３−（２−メチル−３−
オキソ−１−ブテニル）アゼチジン（7.06g）を得る。
IR（ニート）:1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.75（3H,d,J＝1Hz）,2.34（3H,s）,
3.40−3.95（3H,m）,4.17−4.60（4H,m）,5.06−5.40
（2H,m）,5.70−6.13（1H,m）,6.63−6.85（1H,d,J＝7H
z） 製造例38 （2S）−２−第三級ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−１−メチル−５−ピロリジン（16g）のテトラヒド
ロフラン（160ml）溶液に、ローソンの試薬［2,4−ビス
（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホス
フェタン−2,4−ジスルフィド］（14.6g）を常温で加え
る。窒素ガス雰囲気中60℃で１時間撹拌後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィー
に付し、アセトンとジクロロメタンとの混液（1:9、v/
v）で溶出して、（2S）−２−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−１−メチル−５−チオキソピロリジ
ン（17.0g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.09（6H,s）,0.91（9H,s）,1.6−2.3
（2H,m）,2.8−3.2（2H,m）,3.26（3H,s）,3.5−4.1（3
H,m） 製造例39 （2S）−２−第三級ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−１−メチル−５−チオキソピロリジン（9.0g）のテ
トラヒドロフラン（180ml）溶液に、沃化メチル（10m
l）を加える。窒素ガス雰囲気中常温で12時間撹拌後、
溶媒を留去して得られる残渣をジエチルエーテルに加え
る。得られる固体をジエチルエーテルで洗浄してメタノ
ール中10％アンモニア（100ml）に溶解する。０℃で１
時間撹拌後、溶媒を留去する。残渣をテトラヒドロフラ
ン（100ml）に溶解し、溶液にトリエチルアミン（7.8m
l）とクロロギ酸アリル（3.0ml）とを加える。０℃で１
時間撹拌後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用す
るクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ル（1:1、v/v）で溶出して、（2S）−５−アリルオキシ
カルボニルイミノ−２−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−１−メチルピロリジン（5.1g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1675cm-1 NMR（CDCl3,δ:0.09（6H,s）,0.86（9H,s）,1.8−2.3
（2H,m）,2.8−3.2（2H,m）,2.99（3H,s）,3.6−3.9（3
H,m）,4.50（2H,d,J＝6Hz）,5.0−5.4（2H,m）,5.7−6.
2（1H,m） 製造例40 （2S）−５−アリルオキシカルボニルイミノ−２−第
三級ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−メチルピ
ロリジン（1.0g）のメタノール（30ml）溶液に、濃塩酸
（1ml）を０℃で加える。室温で12時間撹拌後、混合物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を留去す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、順次水および食塩水で
洗浄する。溶液を乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、
（2S）−５−アリルオキシカルボニルイミノ−２−ヒド
ロキシメチル−１−メチルピロリジン（0.65g）を得
る。
IR（ニート）:3300−3400,1660−1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.01（3H,s）,2.8−3.2（2H,m）,3.3
−3.8（4H,m）,4.4−4.6（2H,m）,5.0−5.5（2H,m）,5.
7−6.2（1H,m） 製造例41 塩化オキサリル（0.52ml）のジクロロメタン（15ml）
溶液に、ジメチルスルホキシド（0.60ml）を−78℃で滴
下する。−78℃で10分間撹拌後、混合物に（2S）−５−
アリルオキシカルボニルイミノ−２−ヒドロキシメチル
−１−メチルピロリジン（0.63g）のジクロロメタン（1
0ml）溶液を滴下する。−78℃で10分間撹拌後、混合物
にトリエチルアミン（2.1ml）を滴下し、この混合物の
温度を０℃まで上昇せしめる。混合物を水および食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに
付し、アセトンとジクロロメタンとの混液（1:4、v/v）
で溶出して、（2S）−５−アリルオキシカルボニルイミ
ノ−２−ホルミル−１−メチルピロリジン（0.46g）を
得る。
IR（CH2Cl2）:1650−1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.11（3H,s）,4.0−4.3（1H,m）,4.4
−4.7（2H,m）,5.0−5.4（2H,m）,5.7−6.2（1H,m） 製造例42 （2S）−５−アリルオキシカルボニルイミノ−２−ホ
ルミル−１−メチルピロリジン（0.46g）のトルエン（2
0ml）溶液に、３−トリフェニルホスホラニリデンブタ
ン−２−オンを加え、混合物を80℃で２時間撹拌する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するクラマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液
（1:2、v/v）で溶出して、（2S）−５−アリルオキシカ
ルボニルイミノ−１−メチル−２−（２−メチル−３−
オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（0.54g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.90（3H,d,J＝1Hz）,2.32（3H,s）,
2.97（3H,s）,2.9−3.3（2H,m）,4.3−4.7（3H,m）,5.0
−5.4（2H,m）,5.7−6.2（1H,m）,6.31（1H,dd,J＝8Hz,
1Hz） 製造例43 （3R）−４−ベンジル−３−ヒドロキシメチルモルホ
リン（2.23g）および10％パラジウム−炭素（湿潤物、
1.11g）およびエタノールの混合物を水素雰囲気中２時
間撹拌する。触媒を濾去し、濾液の溶媒を留去する。油
状残渣を酢酸エチル（50ml）および水（50ml）に加え
る。混合物にクロロギ酸アリル（1.23ml）をpH9−10で
加えて30分間撹拌する。有機層を分取して食塩水（50m
l）で２回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル（40ml）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中酢酸エチル
（５−50％）で溶出して、（3R）−４−アリルオキシカ
ルボニル−３−ヒドロキシメチルモルホリン（1.22g）
を得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.75（1H,br.s）,2.9−4.4（9H,m）,
4.4−4.7（2H,m）,4.9−5.4（2H,m）,5.6−6.2（1H,m） 製造例44 （3R）−４−アリルオキシカルボニル−３−ヒドロキ
シメチルモルホリン（1.22g）およびトリエチルアミン
（2.96g）のジメチルスルホキシド（12.2ml）中混合物
に撹拌下、三酸化イオウピリジンコンプレックス（3.37
g）を10℃で加える。常温で１時間撹拌後、反応混合物
を水中に注ぎ、酢酸エチルとヘキサンとで抽出する。有
機層を分取して順次1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去する。残渣をトルエン（25ml）に溶解し、そ
の溶液に３−トリフェニルホスホラニリデンブタン−３
−オン（2.42g）を加え、混合物を80℃で２時間加熱す
る。減圧濃縮して得られる残渣を酢酸エチルに加える。
生成する沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲル（40ml）を使用するクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン中酢酸エチル（５−10％）で溶出して、
（3R）−４−アリルオキシカルボニル−３−（２−メチ
ル−３−オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（971mg）
を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.86（3H,d,J＝1Hz）,2.35（3H,s）,
3.1−4.1（6H,m）,4.4−4.7（2H,m）,4.7−5.0（1H,
m）,5.0−5.3（2H,m）,5.6−6.2（1H,m）,6.88（1H,dq,
J＝9Hz,1Hz） 製造例45−１） （3R,4R）−４−アセトキシ−３−［（1R）−１−第
三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ
アゼチジン（2.90g）およびＮ−エチルピペリジン（1.3
5ml）のジクロロメタン（15ml）溶液に、トリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリル（1.95ml）を−20℃
で加え、この混合物を０℃で１時間撹拌する（溶液
Ａ）。（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−
メトキシ−２−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニ
ル）−ピロリジン（2.70g）およびＮ−エチルピペリジ
ン（1.48ml）のジクロロメタン（50ml）溶液に、トリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（2.93ml）を
−20℃で加え、この混合物を０℃で１時間撹拌する。こ
の混合物に上記で得られた溶液Ａを０℃で滴下し、この
混合物を０℃でさらに１時間撹拌する。反応混合物を酢
酸エチル（300ml）と水（300ml）との混合物中に加え、
混合物を常温で２時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH6.5付近に調整し、有機層を分取して食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留
去する。残渣をシリカゲル（120ml）を使用するクラマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混
液（1:1、v/v）で溶出して、（3S,4R）−４−［４−
｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メト
キシピロリジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ
−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン
（3.24g）を得る。
IR（CH2Cl2）:3420,1760,1700,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.88（9H,s）,1.21（3
H,d,J＝6Hz）,1.85（3H,d,J＝1Hz）,1.48−2.52（2H,
m）,2.60−3.15（3H,m）,3.33（3H,s）,3.15−4.35（5
H,m）,4.40−4.95（3H,m）,4.95−5.50（2H,m）,5.50−
6.25（1H,m）,6.02（1H,br.s）,6.41（1h,dq,J＝1,8H
z） 製造例45−２） （3R,4R）−４−アセトキシ−３−［（1R）−１−第
三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソ
アゼチジン（1.48g）およびＮ−エチルピペリジン（0.6
9ml）のジクロロメタン（10ml）溶液に、トリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリル（1.0ml）を−20℃
で加え、この混合物を０℃で１時間撹拌する（溶液
Ａ）。（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−
（メチルカルバモイルオキシ）−２−（２−メチル−３
−オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（1.60g）および
Ｎ−エチルピペリジン（1.50ml）のジクロロメタン（20
ml）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチル
シリル（2.5ml）を−20℃で加え、この混合物を０℃で
１時間撹拌する。この混合物に上記で得られる溶液Ａを
０℃で滴下し、この混合物を０℃でさらに１時間撹拌す
る。この混合物を酢酸エチル（150ml）と水（150ml）と
の混合物中に加え、混合物を常温で２時間撹拌する。炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5付近に調整後、有機層
を分取して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（75ml）
を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液（7:3〜0:10、v/v）で溶出して、
（3S,4R）−４−［４−｛（2S,4R）−１−アリルオキシ
カルボニル−４−（メチルカルバモイルオキシ）ピロリ
ジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテ
ニル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（2.00g）を
得る。
IR（CH2Cl2）:3450,3410,1760,1720,1700,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.91（9H,s）,1.23（3
H,d,J＝6Hz）,1.87（3H,s）,1.60−2.58（2H,m）,2.68
−3.31（6H,m）,3.45−4.33（4H,m）,4.42−4.95（4H,
m）,5.00−5.43（3H,m）,6.09（1H,br.s）,5.60−6.20
（1H,m）,6.30−6.52（1H,m） 製造例45−３） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−ジメチルカルバモイルオキシ）ピロリジン−２−
イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］−３
−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル］−２−オキソアゼチジンを収率81.9％で得る。
IR（ニート）:3300,1760,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.87（9H,s）,1.21（3
H,d,J＝6Hz）,1.85（3H,s）,1.45−2.56（2H,m）,2.90
（6H,s）,2.56−3.40（3H,m）,3.50−4.33（4H,m）,4.4
0−4.97（3H,m）,5.00−5.40（3H,m）,6.02（1H,br.
s）,5.50−6.15（1H,m）,6.40（1H,d,J＝8Hz） 製造例45−４） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−４−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ピロリジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ
−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンを
収率64.0％で得る。
IR（CH2Cl2）:3410,1760,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.89（9H,s）,1.22（3
H,d,J＝6Hz）,1.83（3H,d,J＝1Hz）,1.60−2.56（2H,
m）,2.88（3H,s）,2.56−3.15（3H,m）,3.15−4.31（4
H,m）,4.35−4.85（6H,m）,4.95−5.40（4H,m）,5.50−
6.20（2H,m）,6.10（1H,br.s）,6.25−6.55（1H,m） 製造例45−５） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニル−４
−フルオロピロリジン−２−イル｝−３−メチル−２−
オキソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチ
ジンを収率67.4％で得る。
IR（CHCl3）:3430,1755,1700,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.20（3
H,d,J＝7Hz）,1.50−2.40（2H,m）,1.85（3H,s）,2.50
−6.15（12H,m）,4.57（2H,d,J＝6Hz）,6.02（1H,br.
s）,6.58（1H,d,J＝9Hz）19 F NMR（CDCl3,CF3CO2H）：−91.56（ｍ） 製造例45−６） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2R）−１−アリルオキシカルボニルピロ
リジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブ
テニル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンを収率54.8
％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.09（6H,s）,0.87（9H,s）,1.21（3
H,d,J＝6Hz）,1.84（3H,d,J＝1Hz）,1.50−2.43（4H,
m）,2.62−3.23（3H,m）,3.35−4.30（4H,m）,4.40−4.
85（3H,m）,5.05−5.44（2H,m）,5.57−6.90（2H,m）,
6.40（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例45−７） １−アリルオキシカルボニル−２−（２−メチル−３
−オキソ−１−ブテニル）ピペリジン（9.9g）、（3R,4
R）−４−アセトキシ−３−［（1R）−１−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジ
ン（17.0g）およびトリエチルアミン（16.5ml）のジク
ロロメタン（100ml）溶液に、トリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリル（28.6ml）を−15℃で加える。
０℃で２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（200m
l）と水（200ml）との混合物中に加える。混合物を常温
で２時間撹拌する。塩化ナトリウム（40g）加えた後、
有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留
去する。残渣をシリカゲル（300ml）を使用するクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混
液（5:1−7:3、v/v）で溶出して、（3S,4R）−４−［４
−（１−アリルオキシカルボニルピペリジン−２−イ
ル）−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］−３−
［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−２−オキソアゼチジン（13.48g）を得る。
IR（CHCl3）:3430,1760,1700,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.12（6H,s）,0.91（9H,s）,1.25（3
H,d,J＝6Hz）,1.90（3H,br.s）,2.8−3.1（3H,m）,3.9
−4.3（4H,m）,4.58（2H,br.d,J＝6Hz）,5.1−5.4（3H,
m）,5.7−6.1（1H,m）,6.10（1H,br.s）,6.75（1H,br.
d,J＝9Hz） 製造例45−８） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2S）−１−（Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノアセチル）ピロリジン−２−イ
ル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］−３−
［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−２−オキソアゼチジンを収率73.4％で得る。
IR（CHCl3）:3430,1760,1700,1665cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.89（9H,s）,1.13（3
H,d,J＝6Hz）,1.80（3H,br.s）,2.87（3H,br.s）,2.6−
3.1（3H,m）,3.4−4.2（6H,m）,4.4−4.9（3H,m）,5.0
−5.4（2H,m）,5.6−6.1（1H,m）,6.4−6.8（1H,m） 製造例45−９） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−（１−アリルオキシカルボニルアゼチジン−
３−イル）−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］
−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−２−オキソアゼチジンを収率37.2％で得
る。
IR（ヌジョール）:1760,1706,1675cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.87（9H,s）,1.22（3
H,d,J＝6Hz）,1.73（3H,s）,2.64−3.15（3H,m）,3.40
−4.62（9H,m）,5.05−5.40（2H,m）,5.60−6.18（2H,
m）,6.60−6.88（1H,d,J＝7Hz） 製造例45−10） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−（１−アリルオキシカルボニル−５−メトキ
シメチルピロリジン−２−イル）−３−メチル−２−オ
キソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジ
ンを収率68.4％で得る。
IR（CHCl3）:3420,1750,1685,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.88（9H,s）,1.22（3
H,d,J＝6Hz）,1.50−2.40（4H,m）,1.83（3H,s）,2.65
−3.20（3H,m）,3.36（3H,s）,3.50（2H,d,J＝4Hz）,3.
70−4.50（3H,m）,4.50−5.45（3H,m）,5.60−6.30（2
H,m）,6.53（1H,d,J＝8Hz） 製造例45−11） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−（１−アリルオキシカルボニル−５−第三級
ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン−２−イ
ル）−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］−３−
［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−２−オキソアゼチジンを収率66.9％で得る。
IR（CHCl3）:3430,1760,1700,1675cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（12H,s）,0.90（18H,s）,1.22
（3H,d,J＝6Hz）,1.83（3H,s）,1.50−2.40（4H,m）,2.
70−3.30（3H,m）,3.60−4.30（6H,m）,4.46−4.80（2
H,m）,5.06−5.40（2H,m）,5.50−6.35（1H,m）,6.10
（1H,br.s）,6.45（1H,d,J＝8Hz） 製造例45−12） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−（１−アリルオキシカルボニルピロリジン−
３−イル）−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］
−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−２−オキソアゼチジンを収率71.5％で得
る。
IR（CH2Cl2）:1760−1750,1695−1685cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.87（9H,s）,1.20（3
H,d,J＝6Hz）,1.83（3H,s）,4.5−4.7（2H,m）,5.1−5.
4（2H,m）,5.7−6.1（1H,m）,6.12（1H,br s）,6.43（1
H,br.d,J＝8Hz） 製造例45−13） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2S）−５−アリルオキシカルボニルイミ
ノ−１−メチルピロリジン−２−イル｝−３−メチル−
２−オキソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−第三
級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソア
ゼチジンを収率62.0％で得る。
IR（CH2Cl2）:3400,1760,1735,1685cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.09（6H,s）,0.89（9H,s）,1.21（3
H,d,J＝7Hz）,1.88（3H,d,J＝1Hz）,2.02（3H,s）,2.89
（3H,s）,3.8−4.3（2H,m）,4.5−4.7（2H,m）,5.0−5.
4（2H,m）,5.7−6.4（3H,m） 製造例45−14） 製造例45−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（3R）−４−アリルオキシカルボニルモル
ホリン−３−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブ
テニル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンを収率91.2
％で得る。
IR（CHCl3）:3430,1755,1690,1675cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.90（9H,s）,1.23（3
H,d,J＝6Hz）,1.90（3H,d,J＝1Hz）,2.6−4.4（11H,
m）,4.4−4.7（2H,m）,4.7−5.0（1H,m）,5.0−5.4（2
H,m）,5.6−6.2（2H,m）,6.90（1H,dq,J＝9Hz,1Hz） 製造例46−１） 製造例15と実質的に同様にして、（3S,4R）−４−
［４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニル−４−フ
ルオロピロリジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキ
ソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−２−オキソアゼチジンを定量的に得る。
IR（CHCl3）:3450,3420,1760,1700,1665cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,d,J＝7Hz）,1.85（3H,s）,
1.95−2.35（2H,m）,2.50−6.15（13H,m）,4.58（2H,d,
J＝5Hz）,6.58（1H,br s）,6.63（1H,d,J＝9Hz）19 F NMR（CDCl3,CF3CO2H）：−91.56（ｍ） 製造例46−２） 製造例15と実質的に同様にして、（3S,4R）−４−
［４−｛（2R）−１−アリルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニ
ル］−３−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２−オ
キソアゼチジンを定量的に得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.32（3H,d,J＝6Hz）,1.85（3H,s）,
1.5−2.4（4H,m）,2.7−2.9（1H,m）,2.9−3.2（2H,
m）,3.4−3.7（2H,m）,3.7−4.0（1H,m）,4.0−4.3（1
H,m）,4.4−4.8（3H,m）,5.1−5.4（2H,m）,5.6−6.2
（1H,m）,6.50（1H,br.d,J＝8Hz） 製造例46−３） 製造例15と実質的に同様にして、（3S,4R）−４−
［４−（１−アリルオキシカルボニル−５−メトキシメ
チルピロリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ
−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−オキソアゼチジンを収率99.3％で得る。
IR（CHCl3）:3450,3425,1760,1690,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,d,J＝7Hz）,1.83（3H,s）,
1.50−2.40（4H,m）,2.70−3.30（3H,m）,3.36（3H,
s）,3.50（2H,d,J＝4Hz）,3.70−4.40（3H,m）,4.40−
4.80（3H,m）,5.05−5.40（2H,m）,5.65−6.15（1H,
m）,6.85（1H,br.s）,6.57（1H,d,J＝7Hz） 製造例46−４） （3S,4R）−４−［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−アリ
ルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−３−メチ
ル−２−オキソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−
第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキ
ソアゼチジン（33.90g）のアセトニトリル（68ml）溶液
に、三フッ化ホウ素・エーテル付加化合物（19.74ml）
を５−10℃で加える。０℃で30分間撹拌後、反応混合物
を酢酸エチル（170ml）、水（140ml）および炭酸水素ナ
トリウム（13.48g）の混合物中に加える。30分間撹拌
後、有機層を分取する。水層を酢酸エチル（70ml）で抽
出する。有機層部分を合わせ、食塩水（100ml）で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
して、（3S,4R）−４−［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−
アリルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−３−
メチル−２−オキソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−２オキソアゼチジンを得る。
IR（CHCl3）:3420,1755,1680,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,d,J＝6Hz）,1.5−2.3（4H,
m）,1.83（3H,d,J＝1Hz）,2.82（1H,dd,J＝3,7.5Hz）,
2.9−3.2（2H,m）,3.2−3.7（3H,m）,3.7−4.3（2H,
m）,4.4−4.8（3H,m）,5.0−5.4（2H,m）,5.5−6.1（1
H,m）,6.50（1H,dq,J＝1,8Hz）,6.53（1H,br.s） 製造例46−５） 製造例46−４）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（3R）−４−アリルオキシカルボニルモル
ホリン−３−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブ
テニル］−３−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２
−オキソアゼチジンを定量的に得る。
IR（CHCl3）:3500,3420,1760,1690,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.33（3H,d,J＝6Hz）,1.90（3H,d,J＝
1Hz）,2.6−4.4（11H,m）,4.4−4.7（2H,m）,4.7−5.0
（1H,m）,5.1−5.4（2H,m）,5.6−6.2（1H,m）,6.35（1
H,br s）,6.93（1H,dq,J＝9Hz,1Hz） 製造例47−１） 製造例３−１）と実質的に同様にして、２−［（3S,4
R）−４−［４−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボ
ニル−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−３−メチ
ル−２−オキソ−３−ブテニル］−３−｛（1R）−１−
第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル］−２−トリフェニルホスホラ
ニリデン酢酸アリルを収率44.0％で得る。
IR（CH2Cl2）:1740,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.80（9H,s）,3.30（3H,s）,7.10−8.
00（15H,m） 製造例47−２） 製造例３−１）と実質的に同様にして、２−［（3S,4
R）−４−［４−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボ
ニル−４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ピロリジン
−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニ
ル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル］−
２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリルを収率5
6.5％で得る。
IR（CH2Cl2）:1740,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.89（6H,s）,7.20−7.95（15H,m） 製造例48−１） （3S,4R）−４−［４−｛（2S,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ピ
ロリジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−
ブテニル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（0.33
g）およびトリエチルアミン（0.17ml）のジクロロメタ
ン（10ml）溶液に、塩化アリルオキサリル（0.13g）を
−20℃で加え、この混合物を−20℃で30分間撹拌する。
反応混合物を水（50ml）と酢酸エチル（50ml）との混合
物中に加える。有機層を分取して順次、水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して、２−［（3S,4R）−４
−［４−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−
４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ピロリジン−２−
イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］−３
−｛（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル］グリオキシ
ル酸アリル（0.26g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1800,1750,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.02（3H,s）,0.08（3H,s）,0.84（9
H,s）,1.22（3H,d,J＝6Hz）,1.84（3H,d,J＝1Hz）,1.70
−2.60（2H,m）,2.89（6H,s）,2.73−3.24（2H,m）,3.5
0−3.82（3H,m）,4.18−4.40（1H,m）,4.45−4.95（6H,
m）,5.00−5.50（5H,m）,5.60−6.17（2H,m）,6.35−6.
58（1H,m） 製造例48−２） 製造例48−１）と実質的に同様にして、２−［（3S,4
R）−４−［４−（１−アリルオキシカルボニルピロリ
ジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−３−ブテ
ニル］−３−｛（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル］
グリオキシル酸アリルを収率97.7％で得る。
IR（ニート）:1805−1795,1755−1745,1710−1665cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.03（3H,s）,0.06（3H,s）,0.85（9
H,s）,1.25（3H,d,J＝6Hz）,1.83（3H,s）,6.50（1H,b
r.d,J＝8Hz） 製造例49 製造例46−４）で得られた（3S,4R）−４−［（Ｅ）
−４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブチニ
ル］−３−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２−オ
キソアゼチジンおよびピリジン（18.88ml）のジクロロ
メタン（250ml）溶液に、塩化トリメチルシリル（9.26m
l）を−70℃で加える。反応混合物を−50℃で10分間撹
拌する。反応混合物に塩化アリルオキサリル（12.54m
l）を−50℃で加え、この混合物を−20℃で30分間撹拌
する。反応混合物を酢酸エチル（150ml）、ヘキサン（3
00ml）および水（250ml）の混合物中に加える。有機層
を分取して順次水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去して、２−［（3S,4R）−４−［（Ｅ）−４−｛（2
S）−１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−イ
ル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］−３−
｛（1R）−１−トリメチルシリルオキシエチル｝−２−
オキソアゼチジン−１−イル］グリオキシル酸アリルを
得る。
IR（CHCl3）:1800,1750,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（9H,s）,1.25（3H,d,J＝6Hz）,
1.6−2.3（4H,m）,1.9（3H,d,J＝1Hz）,1.8−2.2（2H,
m）,3.4−3.8（3H,m）,4.2−4.4（1H,m）,4.4−4.9（6
H,m）,5.0−5.6（4H,m）,5.6−6.1（2H,m）,6.3−6.7
（1H,m） 製造例50 （3S,4R）−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−４−カルボキシメチル−２−
オキソアゼチジン（302.6mg）のジメチルホルムアミド
（10ml）溶液に、炭酸カリウム（160mg）を０℃で加え
る。10分後に混合物に沃化メチル（68.8μ）を滴下す
る。０℃で1.5時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（1
00ml）と水（30ml）との混合物中に注ぐ。有機層を分取
して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去して、（3S,4R）−３−［（1R）−１−第三級
ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−メトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソアゼチジン（285.5mg）を
得る。
IR（ヌジョール）:1760−1740cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,s）,0.87（9H,s）,1.21（3
H,d,J＝6Hz）,2.50−2.90（3H,m）,3.71（3H,s）,3.84
−4.32（2H,m）,5.98−6.20（1H,m） 製造例51 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（690mg）のテ
トラヒドロフラン（2ml）溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチ
ルリチウム（1.59N,1.21ml）を室温で滴下し、混合物を
１時間撹拌する。反応混合物を（3S,4R）−３−［（1
R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル−
４−メトキシカルボニルメチル−２−オキソアゼチジン
（233mg）のテトラヒドロフラン（8ml）溶液に−78℃で
滴下する。反応混合物を室温まで温度上昇せしめ、１時
間撹拌し、次いで酢酸エチル（50ml）と燐酸塩緩衝液
（20ml）との混合物中に注ぐ。有機層を分取して食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲル（20ml）を使用するクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、（3S,4
R）−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−（３−トリフェニルホスホラニリ
デン−２−オキソプロピル）−２−オキソアゼチジン
（157mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1760−1745cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,s）,0.87（9H,s）,1.23（3
H,d,J＝6Hz）,2.37−2.94（3H,m）,3.84−4.33（2H,
m）,6.35−6.48（1H,m）,7.30−7.80（16H,m） 製造例52 （3S,4R）−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−４−（３−トリフェニルホス
ホラニリデン−２−オキソプロピル）−２−オキソアゼ
チジン（572mg）および（2S）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−ホルミルピロリジン（201.5mg）のトルエ
ン（5ml）溶液を３時間加熱還流する。溶媒を留去して
得られる残渣を酢酸エチル中に加える。生成する沈殿を
濾去して酢酸エチルで洗浄する。濾液と洗液とを合わせ
て溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（50ml）
を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液（2:1−1:1−1:3、v/v）で溶出し
て、（3S,4R）−４−［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−ア
リルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−２−オ
キソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジ
ン（297.7mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1760−1740,1710−1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.87（9H,S）,1.23（3
H,d,J＝6Hz）,1.64−2.20（4H,m）,2.65−2.80（3H,
m）,3.38−3.60（2H,m）,3.82−4.30（2H,m）,4.40−4.
64（3H,m）,5.06−5.41（2H,m）,5.64−6.23（3H,m）,
6.76（1H,dd,J＝15,9Hz） 製造例53 製造例46−４）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル｝−２−オキソ−３−ブテニ
ル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−２−オキソアゼチジン（4.5g）から、
（3S,4R）−４−［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−アリル
オキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−２−オキソ
−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−オキソアゼチジン（1.83g）を得る。
IR（ヌジョール）:3450−3100,1760−1730,1690−1670c
m-1 NMR（CDCl3,δ）:1.34（3H,d,J＝7Hz）,1.51−2.30（5
H,m）,2.73−3.03（3H,m）,3.39−3.60（2H,m）,3.77−
4.30（2H,m）,4.40−4.64（3H,m）,5.07−5.42（2H,
m）,5.60−6.30（3H,m）,6.76（1H,dd,J＝15,9Hz） 製造例54 製造例49と実質的に同様にして、（3S,4R）−４−
［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）−２−オキソ−３−ブテニル］
−３−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ
アゼチジン（1.82g）から、２−［（3S,4R）−４−
［（Ｅ）−４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル｝−２−オキソ−３−ブテニル］
−３−｛（1R）−１−トリメチルシリルオキシエチル｝
−２−オキソアゼチジン−１−イル］グリオキシル酸ア
リル（2.17g）を得る。
IR（ヌジョール）:1800,1760−1740,1710−1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.09（9H,s）,1.23（3H,d,J＝6Hz）,
1.70−2.30（4H,m）,2.76−3.60（5H,m）,4.18−4.83
（6H,m）,5.03−5.50（4H,m）,5.70−6.20（4H,m）,6.7
6（1H,dd,J＝15,9Hz） 製造例55 （2S）−２−カルボキシピロリジン（40g）を水（200
ml）およびテトラヒドロフラン（200ml）の混合物中懸
濁液に、クロロギ酸アリル（44ml）のトラヒドロフラン
（40ml）溶液を、4N水酸化ナトリウム水溶液でpH9付近
に調整しながら加える。pH9、０℃で１時間撹拌後、水
層を塩化ナトリウムで飽和させ、混合物を酢酸エチル
（200ml）で希釈する。水層を分取して酢酸エチルで洗
浄する。6N塩酸でpH2付近に調整後、混合物を酢酸エチ
ル（200ml）で２回抽出する。抽出液を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（2S）
−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリ
ジン（72.49g）を得る。
IR（CH2Cl2）:3100,1760,1700cm-1 製造例56 （2S）−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキ
シピロリジン（72.4g）のN,N−ジメチルホルムアミド
（250ml）溶液に、炭酸カリウム（57.6g）および沃化メ
チル（43.2ml）を撹拌下０℃で加える。この混合物の温
度を室温まで上昇せしめ、さらに１時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチル（1.2）と水（0.6）との混合物
中に加える。有機層を分取して順次水（１）で３回、
食塩水（１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して、（2S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−メトキシカルボニルピロリジン（66.21g）を得
る。
IR（CHCl3）:1740,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.36（4H,m）,3.45−3.75（5H,
m）,4.30−4.42（1H,m）,4.53−4.62（2H,m）,5.10−5.
37（2H,m）,5.85−5.97（1H,m） 製造例57 （2S）−１−アリルオキシカルボニル−２−メトキシ
カルボニルピロリジン（2.0g）をエタノール（30ml）溶
液に、水素化ホウ素ナトリウム（1.06g）を20℃で加
え、この混合物を20−25℃で18時間撹拌する。反応混合
物を食塩水（100ml）と酢酸エチル（100ml）との混合物
中に加える。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（50m
l）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとアセトンとの混液（20:1、v/v）で溶出して、（2
S）−１−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメ
チルピロリジン（769.2mg）を得る。
IR（ニート）:3400,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.45−2.20（4H,m）,3.20−3.80（4H,
m）,3.80−4.46（2H,m）,4.50−4.75（2H,m）,5.10−5.
52（2H,m）,5.70−6.20（1H,m） 製造例58 水素化ホウ素ナトリウム（5g）のエタノール（50ml）
中懸濁液に、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン
（10g）のエタノール（10ml）溶液を５℃で加え、この
混合物を40℃で４時間撹拌する。０℃に冷却後、反応混
合物を冷アセトン（20ml）に10℃で滴下する。混合物の
溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル（200ml）で
２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を留去し、シリカゲル（120ml）を
使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混液（1:1、v/v）で溶出して、（2S,4R）
−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチルピロリジン（4.45g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.40−2.25（2H,m）,3.30−4.50（8H,
m）,4.57（2H,m）,5.00−5.45（2H,m）,5.60−6.15（1
H,m） 製造例59 （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（1.0g）のジ
クロロメタン（15ml）溶液に、トリエチルアミン（0.7m
l）、塩化第三級ブチルジメチルシリル（0.57g）および
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン（0.15
g）を加える。この混合物を常温で５時間放置する。混
合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、順次塩化アンモ
ニウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（40ml）
で使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液（3:1、v/v）で溶出して、（2S,4
R）−１−アリルオキシカルボニル−２−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジ
ン（0.62g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.0（6H,s）,0.85（9H,s）,1.65−2.4
0（2H,m）,3.30−4.25（4H,m）,4.30−4.65（2H,m）,5.
00−5.40（2H,m）,5.65−6.15（1H,m） 製造例60 塩化オキサリル（0.18ml）のジクロロメタン（10ml）
溶液に、ジメチルスルホキシド（0.3ml）のジクロロメ
タン（2ml）溶液を−60℃で滴下する。−70℃で30分間
撹拌後、混合物に（2S,4R）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル−
４−ヒドロキシピロリジン（0.6g）のジクロロメタン
（5ml）溶液を−60℃で滴下する。−70℃で30分間撹拌
後、混合物にトリエチルアミン（1.3ml）を滴下し、こ
の混合物の温度を０℃まで上昇せしめ、酢酸エチル（15
0ml）および食塩水で希釈する。10％塩酸でpH3付近に調
整後、有機層を分取して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（50
ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中
15％酢酸エチルで溶出して（2S）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−第三級ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−４−オキソピロリジン（0.54g）を得る。
IR（ニート）:1763,1705cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.0（6H,s）,0.83（9H,s）,2.20−2.8
7（2H,m）,3.40−4.50（4H,m）,4.50−4.70（2H,m）,5.
05−5.40（2H,m）,5.60−6.15（1H,m） 製造例61 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（7.29g）のテ
トラヒドロフラン（20ml）中懸濁液に、カリウム第三級
ブトキシド0.5M溶液（40.8ml）を０℃で加える。０℃で
２時間撹拌後、この混合物に（2S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）−４−オキソピロリジン（3.20g）のテトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液を10℃で加える。常温で10分間
撹拌後、反応混合物を水（150ml）および酢酸エチル（1
50ml）で希釈する。有機層を分取して食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲル（50ml）を使用するクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（1:9−1:5、v/
v）で溶出して、（2S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル−４
−メチレンピロリジン（2.89g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,s）,0.89（9H,s）,2.43−2.
73（2H,m）,3.30−4.25（5H,m）,4.40−4.64（2H,m）,
4.80−5.05（2H,m）,5.05−5.42（2H,m）,5.70−6.16
（1H,m） 製造例62 （2S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（第三級
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチレンピ
ロリジン（2.88g）の酢酸エチル（100ml）溶液に、6N塩
酸（3ml）を常温で加える。常温で１時間撹拌後、混合
物に炭酸カリウム（2.54g）および食塩水（30ml）を撹
拌下に加える。有機層を分取して順次炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（40ml）を使
用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルとの混液（3:1、v/v）で溶出して、（2S）−１−
アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−
メチレンピロリジン（1.78g）を得る。
IR（CH2Cl2）:3400,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.15−2.90（2H,m）,2.68（1H,br.
s）,3.61（2H,d,J＝5Hz）,3.90−4.34（3H,m）,4.45−
4.70（2H,m）,4.86−5.06（2H,m）,5.06−5.41（2H,
m）,5.68−6.16（1H,m） 製造例63 製造例１−１）と実質的に同様にして、（2S）−１−
アリルオキシカルボニル−２−（２−メチル−３−オキ
ソブテニル）−４−メチレンピロリジンを収率84.0％で
得る。
IR（フィルム）:1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.89（3h,d,J＝1Hz）,2.29（3H,s）,
2.11−3.15（2H,m）,3.98−4.21（2H,m）,4.46−4.67
（2H,m）,4.67−5.40（5H,m）,5.65−6.11（1H,m）,6.3
7（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例64 製造例２−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニル−４
−メチレンピロリジン−２−イル｝−３−メチル−２−
オキソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチ
ジンを収率78.0％で得る。
IR（CH2Cl2）:3420,1760,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.09（6H,s）,0.89（9H,s）,1.23（3
H,d,J＝6Hz）,1.89（3H,d,J＝1Hz）,2.05−2.50（1H,
m）,2.53−3.28（4H,m）,3.84−4.33（4H,m）,4.40−4.
64（2H,m）,4.66−5.45（5H,m）,5.60−6.13（1H,m）,
6.00（1H,br s）,6.36（1H,dq,J＝1,8Hz） 製造例65 （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニ
ル）ピロリジン（0.33g）、トリフェニルホスフィン
（0.52g）および安息香酸（0.24g）のテトラヒドロフラ
ン（4ml）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（0.31m
l）を常温で加える。常温で１時間撹拌後、溶媒を留去
する。残渣にｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（2:
1、v/v）を加え、析出した酸化トリフェニルホスフィン
を濾去する。濾液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
（80ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサンと酢酸エチルとの混液（8:2−7:3、v/v）で溶出
して、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−
ベンゾイルオキシ−２−（２−メチル−３−オキソ−１
−ブテニル）ピロリジン（0.42g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.83（3H,s）,2.18（3H,s）,3.84（2
H,d,J＝3Hz）,4.59（2H,d,J＝4Hz）,4.73−5.00（1H,
m）,5.02−5.39（2H,m）,5.47−5.65（1H,m）,6.56−6.
78（1H,m）,7.16−7.70（5H,m） IR（CH2Cl2）:1720,1700,1670cm-1 製造例66 （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベン
ゾイルオキシ−２−（２−メチル−３−オキソ−１−ブ
テニル）ピロリジン（0.23g）のメタノール（5ml）溶液
に、メタノール中28％ナトリウムメトキシド（0.13ml）
を０℃で加え、この混合物を同温で１時間撹拌する。こ
の溶液に酢酸（0.04ml）を加え、混合物を食塩水と酢酸
エチルとの混合物中に注ぐ。有機層を分取して食塩水で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲル（20mlを使用するクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（1:
1、v/v）で溶出して、（2S,4S）−１−アリルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−３−オ
キソ−１−ブテニル）ピロリジン（0.14g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1700,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.82（3H,s）,2.30（3H,s）,2.23−2.
47（2H,m）,3.54−3.72（2H,m）,4.55−4.77（4H,m）,
5.15−5.35（2H,m）,5.72−6.07（1H,m）,6.77−6.82
（1H,m） 製造例67 （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニ
ル）ピロリジン（4.00g）のN,N−ジメチルホルムアミド
（40ml）溶液に、イミダゾール（2.70g）および塩化第
三級ブチルジメチルシリル（4.80g）を加える。この混
合物を常温で２時間放置する。混合物を酢酸エチル（20
0ml）で希釈し、順次水および食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ル（100ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（9:1−8:2、v/v）で
溶出して、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２−メ
チル−３−オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（3.67
g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1685,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,d,J＝6Hz）,0.89（9H,s）,
1.70−1.91（4H,m）,2.17−2.43（4H,m）,3.35−3.72
（2H,m）,4.40−4.89（4H,m）,5.04−5.39（2H,m）,5.7
4−6.04（1H,m）,6.76（1H,d,J＝8Hz） 製造例68 製造例２−１）と実質的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジ
ン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニ
ル］−３−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−２−オキソアゼチジンを収率97.2％で
得る。
IR（CH2Cl2）:1760,1700,1670cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.09（6H,m）,0.87（9
H,s）,0.90（9H,s）,1.20（3H,d,J＝6Hz）,1.58−2.28
（5H,m）,2.69−2.92（2H,m）,3.05−3.32（1H,m）,3.4
1−3.77（2H,m）,3.93−4.06（1H,m）,4.13−4.29（1H,
m）,4.39−4.52（1H,m）,4.52−4.68（2H,m）,4.71−4.
93（1H,m）,5.05−5.20（2H,m）,5.74−6.18（2H,m）,
6.69−6.88（1H,m） 製造例69 （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−（２−メチル−３−オキソ−１−ブテニ
ル）ピロリジン（400g）のヨードメタン（20ml）溶液
に、酸化銀（20g）を和え、混合物を常温で２日間放置
する。生成する沈殿を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留
去する。残渣をシリカゲル（50ml）を使用するクロマト
グラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液
（6:4、v/v）で溶出して、（2S,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−メトキシ−２−（２−メチル−３−
オキソ−１−ブテニル）ピロリジン（2.31g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1690,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.73−2.12（4H,m）,2.17−2.42（4H,
m）,3.32（3H,s）,3.51−3.75（2H,m）,3.96−4.05（1
H,m）,4.42−4.92（3H,m）,5.08−5.42（2H,m）,5.71−
6.03（1H,m）,6.67（1H,d,J＝8Hz） 製造例70 製造例２−１）と実施的に同様にして、（3S,4R）−
４−［４−｛（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−３−メチル−
２−オキソ−３−ブテニル］−３−［（1R）−１−第三
級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソア
ゼチジンを収率70.4％で得る。
IR（CH2Cl2）:1755,1695,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,s）,0.85（9H,s）,1.20（2
H,d,J＝6Hz）,1.62−2.41（5H,m）,2.73−3.17（3H,
m）,3.32（3H,s）,3.48−3.79（2H,m）,3.89−4.28（3
H,m）,4.49−4.66（2H,m）,4.66−4.86（1H,m）,5.06−
5.39（2H,m）,5.77−6.00（1H,m）,6.00−6.19（1H,
m）,6.66（2H,d,J＝8Hz） 実施例１−１） ２−［（3S,4R）−４−［（Ｅ）−４−｛（2S）−１
−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−３
−メチル−２−オキソ−３−ブテニル］−３−｛（1R）
−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２
−オキソアゼチジン−１−イル］−２−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸アシル（9.78g）を脱気したキシレ
ン（150ml）に溶解し、溶液を150℃に10時間加熱する。
混合物の溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル（25
0ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルとの混液（2:8−7:3、v/v）で溶出し
て、（5R,6S）−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−１−ア
リルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−１−メ
チルエテニル］−６−［（1R）−１−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−カルボン酸アリル（5.36g）
を得る。
IR（CH2Cl2）:1775,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,s）,0.87（9H,s）,1.23（3
H,d,J＝7Hz）,1.40−2.30（4H,m）,1.88（3H,br s）,2.
77−3.15（3H,m）,3.24−3.66（2H,m）,3.85−4.29（2
H,m）,4.40−4.90（5H,m）,5.00−5.60（5H,m）,5.60−
6.20（2H,m） 実施例１−２） 実施例１−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−
２−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１
−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル（6.11g）を収率77.8％で得る。
IR（CH2Cl2）:1770,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.09（12H,s）,0.90（18H,s）,1.25
（3H,d,J＝6Hz）,1.42−2.30（2H,m）,1.90（3H,d,J＝1
Hz）,2.82−3.26（3H,m）,3.48（2H,d,J＝4Hz）,3.93−
4.47（3H,m）,4.47−4.93（5H,m）,5.05−5.55（5H,
m）,5.68−6.22（2H,m） 実施例２ ２−［（3S,4R）−４−［（1R）−４−｛（2S）−１
−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−４
−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソブチル］−３−
｛（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル］−２−トリフ
ェニルホスホラニリデン酢酸アリル（2.36g）の脱気し
たトルエン（120ml）溶液を８時間加熱還流する。冷
後、トルエンを留去して得られる（4S,5R,6S）−３−
［２−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル｝−２−ヒドロキシエチル］−６−［（1
R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルの残渣を
ジクロロメタン（90.0ml）中に加える。混合物にトリエ
チルアミン（1.02ml）および塩化メタンスルホニル（0.
52ml）を撹拌下５℃で滴下し、５℃で30分間撹拌を続け
る。この混合物に1,8−ジアザビクシロ［5.4.0］−７−
ウンデセン（3.36ml）を加え、この混合物を40℃付近に
加温する。40℃で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで
希釈して順次塩化アンモニウム水溶液、水および食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲル（150ml）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの
混液（9:1−4:1、v/v）で溶出して、（4S,5R,6S）−３
［（Ｅ）−２−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル｝エテニル］−６−［（1R）−１
−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリル（1.12g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1770,1710,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.12（6H,s）,0.91（9H,s）,1.19（3
H,d,J＝8Hz）,1.29（3H,d,J＝6Hz）,1.64−2.32（4H,
m）,3.07−3.62（2H,m）,3.95−4.32（2H,m）,4.32−4.
64（3H,m）,4.64−4.79（2H,m）,5.04−5.57（4H,m）,
5.65−6.18（3H,m）,7.12（1H,d,J＝17Hz） 実施例３−１） （5R,6S）−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−１−アリ
ルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−１−メチ
ルエテニル］−６−［（1R）−１−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（5.36g）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液に、酢酸
（5.6ml）およびテトラヒドロフラン中1Mフッ化テトラ
ブチルアンモニウム溶液（49ml）を０℃で加える。常温
で７時間、５℃で14時間放置後、反応混合物を酢酸エチ
ル（200ml）と水（200ml）との混合物中に加える。炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7付近に調整後、有機層を分
取して順次水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル
（150ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（8:2−3:7、v/v）で
溶出して、（5R,6S）−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−
１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−
１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリル（2.82g）を得
る。
IR（CH2Cl2）:3600,1780,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.32（3H,d,J＝7Hz）,1.47−2.28（4
H,m）,1.86（3H,br s）,2.80−3.23（3H,m）,3.23−3.6
0（2H,m）,3.85−4.30（2H,m）,4.30−4.84（5H,m）,5.
03−5.50（5H,m）,5.60−6.20（2H,m） 実施例３−２） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−２
−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−
第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリル（6.10g）をフッ化テトラブチルア
ンモニウムと反応させて、（5R,6S）−３−［２−｛（2
S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
ピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（2.72g）を得る。
IR（CH2Cl2）:3700,1770,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.33（3H,d,J＝6Hz）,1.90（3H,d,J＝
1Hz）,1.53−2.40（4H,m）,2.84−3.26（3H,m）,3.47−
3.65（2H,m）,3.92−4.30（2H,m）,4.30−5.00（6H,
m）,5.00−5.60（5H,m）,5.60−6.22（2H,m） 実施例３−３） 実施例３−１）と実質的に同様にして、［（4S,5R,6
S）−３−｛（Ｅ）−２−（2S）−１−アリルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イル｝エステル−６−［（1
R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（1.12g）
を反応させて、（4S,5R,6S）−３−［（Ｅ）−２−
｛（2S）−１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２
−イル｝エテニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（6
50mg）を得る。
IR（CH2Cl2）:1770,1710,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.37（3H,d,J＝
6Hz）,1.55−2.50（4H,m）,2.29（1H,br s）,3.23（1H,
dd,J＝3,6Hz）,3.33−3.65（3H,m）,4.05−4.33（2H,
m）,4.33−4.66（3H,m）,4.66−4.85（2H,m）,5.05−5.
65（4H,m）,5.65−6.25（3H,m）,7.16（1H,d,J＝16Hz） 実施例４−１） （5R,6S）−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−１−アリ
ルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−１−メチ
ルエテニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸アリル（2.82g）のテトラヒド
ロフラン（28ml）とエタノール（14ml）との混合物溶液
に、順次トリフェニルホスフィン（0.51g）、5,5−ジメ
チル−1,3−シクロヘキサンジオン（ジメドン）（1.79
g）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（220m）を加える。常温で１時間撹拌して
得られる沈殿を濾取し、テトラヒドロフラン（40ml）で
洗浄して水（150ml）に溶解する。溶液を酢酸エチル（5
0ml）で２回洗浄して減圧濃縮し、凍結乾燥して（5R,6
S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−ピロリジン−２−
イル｝−１−メチルエテニル］−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（1.52g）を得
る。
IR（ヌジョール）:3250,1760,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:1.25（3H,d,J＝7Hz）,1.50−2.37（4H,
m）,1.88（3H,d,J＝1Hz）,2.60−3.53（5H,m）,3.95−
4.59（3H,m）,5.45（1H,dq,J＝1,9Hz） 実施例４−２） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［２−
｛（2S,4R）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル｝
−１−メチルエテニル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（1.75
g）を収率89.6％で得る。
IR（ヌジョール）:3250,1760,1590cm-1 NMR（D2O,δ）:1.27（3H,d,J＝6Hz）,1.93（3H,d,J＝1H
z）,1.55−2.45（2H,m）,2.65−3.70（5H,m）,3.95−4.
38（2H,m）,4.38−4.99（2H,m）,5.30−5.56（1H,m） 実施例４−３） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（4S,5R,6S）
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−ピロリジ
ン−２−イル｝エテニル］−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（380mg）を収率
82.1％で得る。
IR（ヌジョール）:3300,1750cm-1 NMR（D2O,δ）:1,00（3H,d,J＝7Hz）,1.15（3H,d,J＝6H
z）,1.50−2.40（4H,m）,3.00−3.50（4H,m）,3.90−4.
25（3H,m）,5.83（1H,dd,J＝8,16Hz）,7.09（1H,d,J＝1
6Hz） 実施例５−１） （5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−７−オキソ−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−ピロリジ
ン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（0.4
4g）の水（30ml）溶液を炭酸カリウム水溶液により０℃
でpH8.5に調整し、アセトイミド酸エチル・塩酸塩（5.4
g）を、炭酸カリウム水溶液の添加によりpH8.5付近に調
整しながら少量ずつ加える。pH8.5で15分間撹拌後、反
応混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物
（9:1、v/v、150ml）で洗浄し、減圧濃縮する。残渣を
非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商標、三菱
化成工業社製）（80ml）を使用するクロマトグラフィー
に付し、順次水（200ml）および５％イソプロピルアル
コール水溶液（200ml）で溶出する。所望の化合物を含
む画分を集め、凍結乾燥して、（5R,6S）−３−
［（Ｅ）−２−｛（2S）−１−アセトイミドイルピロリ
ジン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（2
41mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3200,1760,1670,1590cm-1 NMR（D2O,δ）:1.27（3H,d,J＝6Hz）,1.45−2.45（10H,
m）,2.60−3.80（5H,m）,3.93−4.90（3H,m）,5.23−5.
60（1H,m） 実施例５−２） 実施例５−１）と実質的に同様にして、（4S,5R,6S）
−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−１−アセトイミドイル
ピロリジン−２−イル｝エテニル］−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸（237mg）を収率83.6％で得る。
IR（ヌジョール）:3300,1740,1590cm-1 NMR（D2O,δ）:1.15（3H,d,J＝7Hz）,1.31（3H,d,J＝6H
z）,1.73−2.50（4H,m），▲2.26(s) 2.33(s)▼｝3H,3.1
4−4.00（5H,m）,4.00−4.41（2H,m）,5.70−6.15（1H,
m）,6.75−7.50（1H,m） 実施例６−１） 実施例１−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−１−メチルエ
テニル］−６−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを
収率86.1％で得る。
IR（ニート）:1780,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.90（9H,s）,1.25（3
H,d,J＝6Hz）,1.88（3H,d,J＝1Hz）,1.55−2.45（2H,
m）,2.80−4.35（8H,m）,3.31（3H,s）,4.44−4.90（5
H,m）,5.00−5.58（5H,m）,5.60−6.18（2H,m） 実施例６−２） 実施例１−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ピロリジン−２
−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−
第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリルを収率56.3％で得る。
IR（CH2Cl2）:1780,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.90（9H,s）,1.25（3
H,d,J＝6Hz）,1.43−2.60（2H,m）,1.91（3H,d,J＝1H
z）,2.89（6H,s）,2.74−3.25（3H,m）,3.44−3.90（2
H,m）,3.90−4.32（2H,m）,4.45−4.86（5H,m）,5.03−
5.54（6H,m）,5.60−6.18（2H,m） 実施例７−１） 製造例49で得られた２−［（3S,4R）−４−［（Ｅ）
−４−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−３−ブテニ
ル］−３−｛（1R）−１−トリメチルシリルオキシエチ
ル｝−２−オキソアゼチジン−１−イル］グリオキシル
酸アリルのトルエン（39ml）溶液に、亜燐酸トリエチル
（43.78ml）を加える。この混合物を窒素ガス雰囲気中7
0−80℃に２時間加熱する。反応混合物にトルエン（350
ml）およびヒドロキノン（1.0g）を室温で加える。窒素
ガス雰囲気中９時間還流後、反応混合物を順次炭酸カリ
ウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して、（5R,6S）−３−［（Ｅ）
−２−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）
−１−トリメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリルを粗製油状物として得る。
IR（CH2Cl2）:1765,1715,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.13（9H,s）,1.26（3H,d,J＝6Hz）,
1.5−2.3（4h,m）,1.90（3H,s）,2.8−3.2（3H,m）,3.2
−3.6（2H,m）,3.8−4.3（2H,m）,4.4−4.8（5H,m）,5.
0−5.5（5H,m）,5.6−6.2（2H,m） 実施例７−２） ２−［（3S,4R）−４−［４−｛（2S,4R）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−（ジメチルカルバモイルオキ
シ）ピロリジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ
−３−ブテニル］−３−｛（1R）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル｝−２−オキソアゼチジン−
１−イル］グリオキシル酸アリル（0.44g）のトルエン
（15ml）溶液に、亜燐酸トリエチル（0.61ml）を加え、
この混合物を窒素ガス雰囲気中90℃に15時間加熱する。
溶媒を減圧下に留去後、残渣にキシレン（20ml）とヒド
ロキノン（20mg）とを加え、この混合物を窒素ガス雰囲
気中10時間加熱、還流する。溶媒を留去して得られる残
渣をシリカゲル（50ml）を使用するクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（8:2−1:
1、v/v）で溶出して、（5R,6S）−３−［２−｛（2S,4
R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（ジメチルカ
ルバモイルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１−メチ
ルエテニル］−６−［（1R）−１−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（0.26g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1780,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.90（9H,s）,1.25（3
H,d,J＝6Hz）,1.43−2.60（2H,m）,1.91（3H,d,J＝1H
z）,2.89（6H,s）,2.74−3.25（3H,m）,3.44−3.90（2
H,m）,3.90−4.32（2H,m）,4.45−4.86（5H,m）,5.03−
5.54（6H,m）,5.60−6.16（2H,m） 実施例７−３） 実施例７−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛１−アリルオキシカルボニルピロリジン−
３−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１
−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリルを収率53.0％で得る。
IR（ニート）:1780−1770,1710−1695cm-1 NMR（CDCl3,δ）0.80（6H,s）,0.90（9H,s）,1.21（3H,
d,J＝6Hz）,1.80（3H,s）,4.5−4.8（4H,m）,5.1−5.5
（4H,m）,5.8−6.2（2H,m） 実施例７−４） 実施例７−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−１−アリルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル｝エテニル］−６−［（1R）
−１−トリメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリルを収率95.0％で得る。
IR（ヌジョール）:1780,1715−1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.14（9H,s）,1.27（3H,d,J＝0.7H
z）,1.60−2.20（4H,m）,2.84−3.17（3H,m）,3.37−3.
57（2H,m）,3.92−4.26（2H,m）,4.37−4.81（5H,m）,
5.06−5.53（4H,m）,5.61−6.20（3H,m）,7.11（1H,d,J
＝14Hz） 実施例８−１） 製造例48−１）および実施例７−２）と実質的に同様
にして、（5R,6S）−３−［２−｛（2S,4R）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−メチルカルバモイルオキシ）
ピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−６−
［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率90.4％で得
る。
IR（ニート）:1780,1710cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.95（6H,s）,0.89（9H,s）,1.24（3
H,d,J＝6Hz）,1.89（3H,s）,1.60−2.47（2H,m）,2.77
−3.20（3H,m）,3.51−3.74（2H,m）,3.90−4.34（2H,
m）,4.40−4.88（6H,m）,5.00−5.49（6H,m）,5.65−6.
19（2H,m） 実施例８−２） 製造例48−１）および実施例７−２）と実質的に同様
にして、（5R,6S）−３−［２−｛（2S,4S）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−（Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−２−イル｝−１−
メチルエテニル］−６−［（1R）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア
リルを収率45.3％で得る。
IR（ニート）:1780,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.10（6H,s）,0.90（9H,s）,1.23（3
H,d,J＝6Hz）,1.87（3H,d,J＝1Hz）,1.60−2.50（2H,
m）s,2.83（3H,s）,2.75−4.30（7H,m）,4.40−4.90（8
H,m）,5.03−5.50（7H,m）,5.61−6.16（3H,m） 実施例８−３） 製造例48−１）および実施例７−２）と実質的に同様
にして、（5R,6S）−３−［２−｛１−アリルオキシカ
ルボニル−５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）ピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニル］
−６−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率63.1％
で得る。
IR（CHCl3）:1770,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.07（12H,s）,0.90（18H,s）,1.25
（3H,d,J＝6Hz）,1.50−2.50（4H,m）,1.85（3H,s）,2.
80−3.30（3H,m）,3.40−4.35（6H,m）,4.45−4.80（4
H,m）,4.98−5.50（5H,m）,5.60−6.20（2H,m） 実施例８−４） 製造例49および実施例７−１）ならびに10−１）と実
質的に同様にして、（5R,6S）−３−［２−｛（2R）−
１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−イル｝−
１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリル（2.56g）を得
る。
NMR（CDCl3,δ）:1.32（3H,d,J＝７）,1.88（3H,s）,1.
6−2.3（4H,m）,2.8−3.2（3H,m）,3.3−3.6（2H,m）,
4.0−4.3（2H,m）,4.4−4.8（5H,m）,5.1−5.5（5H,
m）,5.7−6.2（2H,m） 実施例８−５） 製造例48−１）および実施例７−２）と実質的に同様
にして、（5R,6S）−３−［２−（１−アリルオキシカ
ルボニルピペリジン−２−イル）−１−メチルエテニ
ル］−６−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率58.
6％で得る。
IR（CHCl3）:1770,1720,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.12（6H,s）,0.92（9H,s）,1.28（3
H,d,J＝7Hz）,1.5−2.0（6H,m）,1.88（3H,br.s）,2.7
−3.2（3H,m）,3.9−4.3（4H,m）,4.5−4.7（4H,m）,5.
0−5.5（5H,m）,5.7−6.1（3H,m） 実施例８−６） 製造例48−１）および実施例７−２）と実質的に同様
にして、製造例45−８）で製造した化合物から、（5R,6
S）−３−［２−｛（2S）−１−（Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノアセチル）ピロリジン−２
−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−
第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリル（3.46g）を得る。
IR（CHCl3）:1775,1700,1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.88（3
H,br.s）,3.00（3H,s）,2.8−3.1（3H,m）,3.4−3.7（2
H,m）,3.9−4.3（4H,m）,4.5−4.8（5H,m）,5.0−5.5
（5H,m）,5.6−6.1（2H,m） 製造例８−７） 製造例48−１）および実施例７−２）と実質的に同様
にして、（5R,6S）−３−［２−（１−アリルオキシカ
ルボニルアゼチジン−３−イル）−１−メチルエテニ
ル］−６−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率71.
5％で得る。
IR（ヌジョール）:1775,1720,1705,1685cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.22（6
H,d,J＝6Hz）,1.74（3H,d,J＝1Hz）,2.83−3.18（3H,
m）,3.31−3.86（3H,m）,3.96−4.35（4H,m）,4.45−4.
77（4H,m）,5.08−5.48（4H,m）,5.60−6.18（3H,m） 実施例８−８） 製造例48−１）および実施例７−２）と実質的に同様
にして、（5R,6S）−３−［２−｛（2S）−５−アリル
オキシカルボニルイミノ−１−メチルピロリジン−２−
イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−第
三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸アリルを収率90.3％で得る。
IR（CH2Cl2）:1775,1720,1675cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.89（9H,s）,1.81（3
H,d,J＝1Hz）,2.81（3H,s）,2.8−3.2（3H,m）,4.4−4.
7（4H,m）,5.0−5.4（4H,m）,5.6−6.2（2H,m） 実施例９−１） 製造例49および実施例７−１）と実質的に同様にし
て、（5R,6S）−３−［２−｛（2S）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−
１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−トリメチル
シリルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを
定量的に得る。
IR（CHCl3）:1770,1690cm-1 実施例９−２） 製造例49および実施例７−１）と実質的に同様にし
て、（5R,6S）−３−［２−アリルオキシカルボニル−
５−メトキシメチルピロリジン−２−イル）−１−メチ
ルエテニル］−６−［（1R）−１−トリメチルシリルオ
キシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを定量的
に得る。
IR（ヌジョール）:3420,1760,1690cm-1 実施例９−３） 製造例49および実施例７−１）と実質的に同様にし
て、（5R,6S）−３−［２−｛（3R）−４−アリルオキ
シカルボニルモルホリン−３−イル｝−１−メチルエテ
ニル］−６−［（1R）−１−トリメチルシリルオキシエ
チル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率62.6％で得
る。
IR（CHCl3）:1770,1710,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06（9H,s）,1.18（3H,d,J＝6Hz）,
1.80（3H,d,J＝1Hz）,2.7−4.2（11H,m）,4.3−4.8（5
H,m）,4.8−5.4（4H,m）,5.5−6.1（3H,m） 実施例10−１） 実施例７−１）で得られた（5R,6S）−３−［（Ｅ）
−２−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）
−１−トリメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリルの酢酸エチル（73ml）溶液に、酢酸（1
2.5ml）、およびテトラヒドロフラン中1Mフッ化テトラ
ブチルアンモニウム溶液（51.1ml）を０℃で加える。０
℃で30分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（300ml）
と水（175ml）との混合物中に加える。有機層を分取し
て、順次水、食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（315ml）を使
用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルとの混液（9:1−2:5、v/v）で溶出して、（5R,6
S）−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−１−アリルオキシ
カルボニルピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニ
ル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル（20.40g）を得る。
IR（CH2Cl2）:3600,1780,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.32（3H,d,J＝7Hz）,1.5−2.3（4H,
m）,1.86（3H,br.s）,2.8−3.2（3H,m）,3.2−3.6（2H,
m）,3.8−4.3（2H,m）,4.3−4.8（5H,m）,5.0−5.5（5
H,m）,5.6−6.2（2H,m） 実施例10−２） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−１−メチルエ
テニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリルを収率67.6％で得る。
IR（CH2Cl2）:3350,1760,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.32（3H,d,J＝6Hz）,1.88（3H,d,J＝
1Hz）,1.55−2.43（3H,m）,2.85−4.30（8H,m）,3.32
（3H,m）,4.45−4.90（5H,m）,5.04−5.60（5H,m）,5.6
0−6.19（2H,m） 実施例10−３） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−（メチルカルバモイルオキシ）ピロリジン−２−
イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率5
0.5％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.32（3H,d,J＝6Hz）,1.87（3H,d,J＝
1Hz）,1.60−2.50（3H,m）,2.76−3.28（6H,m）,3.38−
3.86（2H,m）,3.92−4.30（2H,m）,4.37−4.92（6H,
m）,4.95−5.47（6H,m）,5.61−6.42（2H,m） 実施例10−４） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ピロリジン−２
−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを
収率75.6％で得る。
IR（CH2Cl2）:3370,1740,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.34（3H,d,J＝6Hz）,1.90（3H,d,J＝
1Hz）,1.60−2.65（3H,m）,2.90（6H,s）,2.85−3.24
（3H,m）,3.42−3.85（2H,m）,3.90−4.35（2H,m）,4.4
3−4.86（5H,m）,5.00−5.49（6H,m）,5.58−6.20（2H,
m） 実施例10−５） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリルを収率55.0％で得る。
IR（CH2Cl2）:1770,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.33（3H,d,J＝6Hz）,1.87（3H,d,J＝
1Hz）,1.60−2.48（3H,m）,2.85（3H,s）,2.75−3.40
（4H,m）,3.55−4.33（3H,m）,4.36−4.92（8H,m）,4.9
8−5.56（7H,m）,5.60−6.19（3H,m） 実施例10−６） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニル−４
−フルオロピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニ
ル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリルを収率57.2％で得る。
IR（CHCl3）:3430,1770,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,d,J＝7Hz）,1.90（3H,s）,
1.60−2.30（2H,m）,2.70−3.22（3H,m）,3.30−6.20
（14H,m）,4.58（2H,d,J＝5Hz）,4.70（2H,d,J＝5H
z）， 19FNMR（CDCl3,CF3CO2H）：−91.9ppm（ｍ） 実施例10−７） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−（１−アリルオキシカルボニル−５−メトキ
シメチルピロリジン−２−イル）−１−メチルエテニ
ル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリルを収率60.8％で得る。
IR（ヌジョール）:3400,1770,1720,1690cm-1 実施例10−８） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−（１−アリルオキシカルボニル−５−ヒドロ
キシメチルピロリジン−２−イル）−１−メチルエテニ
ル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリルを収率50.2％で得る。
IR（CHCl3）:3400,1775,1720,1670cm-1 実施例10−９） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−（１−アリルオキシカルボニルピロリジン−
３−イル）−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビクシロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−カルボン酸アリルを収率6
8.2％で得る。
IR（ニート）:3450−3250,1780−1765,1710−1675cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.31（3H,d,J＝6Hz）,1.83（3H,s） 実施例10−10） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−（１−アリルオキシカルボニルピペリジン−
２−イル）−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを
収率37.6％で得る。
IR（CHCl3）:3400,1770,1720,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.35（3H,d,J＝6Hz）,1.5−2.1（6H,
m）,1.88（3H,br.s）,2.7−3.3（3H,m）,3.9−4.3（4H,
m）,4.5−4.8（4H,m）,5.0−5.5（5H,m）,5.7−6.2（3
H,m） 実施例10−11） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S−１−（Ｎ−アリルオキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル｝
−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率33.2％
で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.34（3H,d,J＝7Hz）,1.90（3H,br.
s）,3.01（3H,s）,2.8−3.2（3H,m）,3.3−3.7（2H,
m）,3.9−4.3（4H,m）,4.5−4.8（5H,m）,5.1−5.5（5
H,m）,5.6−6.1（2H,m） 実施例10−12） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−（１−アリルオキシカルボニルアゼチジン−
３−イル）−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを
収率43.0％で得る。
IR（ヌジョール）:1765,1700cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.33（3H,d,J＝7Hz）,1.74（3H,s）,
2.88−3.23（2H,m）,3.20−3.85（3H,m）,3.95−4.37
（5H,m）,4.42−4.80（4H,m）,5.06−5.40（4H,m）,5.6
2−6.18（3H,m） 実施例10−13） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S）−５−アリルオキシカルボニルイミ
ノ−１−メチルピロリジン−２−イル｝−１−メチルエ
テニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリルを収率26.8％で得る。
IR（CH2Cl2）:1800,1730,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.35（3H,d,J＝6Hz）,2.92（3H,d,J＝
1Hz）,2.97（3H,s）,2.8−3.4（5H,m）,4.0−4.8（7H,
m）,5.1−5.6（5H,m）,5.7−6.2（2H,m） 実施例10−14） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（3R）−４−アリルオキシカルボニルモル
ホリン−３−イル｝−１−メチルエテニル］−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリルを収率90.8％で得る。
IR（CHCl3）:3400,1770,1720,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.33（3H,d,J＝6Hz）,1.90（3H,d,J＝
1Hz）,2.30（1H,br.s）,2.8−4.4（11H,m）,4.4−4.9
（5H,m）,5.0−5.5（4H,m）,5.6−6.2（3H,m） 実施例10−15） 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−１−アリルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル｝エテニル］−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ルを収率73.0％で得る。
IR（ヌジョール）:3350−3100,1790−1665,1745cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.35（3H,d,J＝7Hz）,1.70−2.27（5
H,m）,2.92−3.21（3H,m）,3.37−3.60（2H,m）,3.97−
4.35（2H,m）,4.35−4.83（5H,m）,5.00−5.54（4H,
m）,5.61−6.23（3H,m）,7.11（1H,d,J＝14Hz） 実施例11−１） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル−３−［２−
｛（2S,4R）−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−
１−メチルエテニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収率67.
1％で得る。
IR（ヌジョール）:3300,1760cm-1 NMR（D2O,δ）:1.27（3H,d,J＝6Hz）,1.90（3H,d,J＝1H
z）,1.63−2.64（2H,m）,2.64−3.65（5H,m）,3.35（3
H,s）,3.92−4.80（4H,m）,5.42（1H,dq,J＝1,8Hz） 実施例11−２） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［２−
｛（2S,4R）−４−（メチルカルバモイルオキシ）ピロ
リジン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸を収率81.7％で得る。
IR（ヌジョール）:3350,1760,1710cm-1 NMR（D2O,δ）:1.28（3H,d,J＝6Hz）,1.95（3H,d,J＝1H
z）,2.72（3H,s）,1.60−3.25（4H,m）,3.25−3.92（3
H,m）,4.00−4.45（2H,m）,4.45−5.05（1H,m）,5.20−
5.70（2H,m） 実施例11−３） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S,4R）−４−（ジメチルカルバモイル
オキシ）ピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニ
ル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸を収率66.4％で得る。
IR（ヌジョール）:3350,1760,1690cm-1 NMR（D2O,δ）:1.28（3H,d,J＝6Hz）,1.94（3H,d,J＝1H
z）,1.80−2.65（2H,m）,2.65−3.87（5H,m）,2.92（6
H,s）,3.96−5.10（3H,m）,5.19−6.59（2H,m） 実施例11−４） （5R,6S）−３−［２−｛（2S,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）ピロリジン−２−イル｝−１−メチル
エテニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリル（0.495g）のテトラヒドロ
フラン（5ml）とエタノール（2.5ml）との混合物溶液
に、順次トリフェニルホスフィン（96mg）、ジメドン
（0.38g）、酢酸（54.7μ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（85mg）を加え
る。常温で１時間撹拌して得られる沈殿を濾取し、酢酸
エチルで洗浄して水（70ml）に溶解する。溶液を酢酸エ
チル（30ml）で３回洗浄し、減圧濃縮する。残渣を非イ
オン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（70ml）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、イソプロピルアルコール
水溶液（３％−20％）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、凍結乾燥して、（5R,6S）−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−３−［２−｛（2S,4S）−
４−メチルアミノ）ピロリジン−２−イル｝−１−メチ
ルエテニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（135mg）を得
る。
IR（ヌジョール）:3350,1760,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:2.25（3H,d,J＝6Hz）,1.60−2.53（2H,
m）,1.90（3H,d,J＝1Hz）,2.55−4.85（9H,m）,2.75（3
H,s）,5.44（1H,dq,J＝1,8Hz） 実施例11−５） （5R,6S）−３−［２−｛（2S）−１−アリルオキシ
カルボニル−４−フルオロピロリジン−２−イル｝−１
−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸アリル（1.7g）、モルホ
リン（694μ）およびトリフェニルホスフィン（199m
g）のテトラヒドロフラン（30ml）およびエタノール（1
0ml）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（263mg）を室温で加える。１時間撹
拌後、沈殿を濾取して順次ジクロロメタンで３回および
アセトンで２回洗浄し、減圧乾燥して、（5R,6S）−３
−［２−｛（2S）−４−フルオロピロリジン−２−イ
ル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（248mg）を得
る。
IR（ヌジョール）:3400,1760,1590cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7Hz）,1.85（3H,s）,1.6
0−2.55（2H,m）,2.55−5.30（8H,m）,2.95（2H,t,J＝8
Hz）,3.37（1H,dd,J＝6Hz,3Hz）,5.30−5.90（2H,m） 19F NMR（D2O,CF3CO2H）：−91.5ppm（ｍ） 実施例11−６） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［２−
（５−メトキシメチルピロリジン−２−イル）−１−メ
チルエテニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収率18.6％で
得る。
IR（ヌジョール）:3320,1760,1630,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:1.27（3H,d,J＝7Hz）,1.40−2.50（4H,
m）,1.90（3H,s）,2.75−3.20（2H,m）,3.20−5.00（4
H,m）,3.40（3H,s）,5.43（1H,d,J＝9Hz） FAB MASS:（Ｍ＋Ｈ）+m/z＝351 実施例11−７） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−（５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−イ
ル）−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収率66.4％で
得る。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.90（3H,s）,1.6
0−2.45（4H,m）,2.50−3.30（2H,m）,3.40（1H,dd,J＝
３および6Hz）,3.55−4.80（6H,m）,5.45（1H,d,J＝9H
z） FAB MS:m/z337（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例11−８） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−
３−［２−ピロリジン−３−イル）−１−メチルエテニ
ル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸を収率97.3％で得る。
mp:190℃（分解） IR（KBr）:1755−1735,1590−1560cm-1 NMR（D2O,δ）:1.28（3H,d,J＝6Hz）,1.85（3H,s）,5.3
6（1H,d,J＝8Hz） FABMS:307（M+） 実施例11−９） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−
３−［２−｛（2R）−ピロリジン−２−イル｝−１−メ
チルエテニル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸を収率73.0％で得る。
IR（CHCl3）:3600,1760,1580cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（3H,d,J＝7Hz）,1.88（3H,s）,
2.8−3.1（2H,m）,3.2−3.5（3H,m）,4.0−4.5（3H,
m）,5.42（1H,br.d,J＝9Hz） 実施例11−10） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−
３−［２−（ピペリジン−２−イル）−１−メチルエテ
ニル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸を収率47.2％で得る。
IR（ヌジョール）:3350,1750,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:1.27（3H,d,J＝6Hz）,1.89（3H,br.s）,
1.5−2.0（4H,m）,2.8−3.5（5H,m）,3.9−4.4（3H,
m）,5.32（1H,br.d,J＝9Hz） 実施例11−11） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S）−１−（Ｎ−メチルアミノアセチ
ル）ピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸を収率49.1％で得る。
IR（CHCl3）:3450,1770,1650cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30（3H,d,J＝6Hz）,1.90（3H,s）,
2.80（3H,s）,1.7−2.3（4H,m）,2.7−3.2（3H,m）,3.3
−4.8（5H,m）,5.3−5.7（1H,m） 実施例11−12） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−（アゼチジン−３−イル）−１−メチルエテ
ニル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸を収率64.6％で得る。
IR（ヌジョール）:1750,1615cm-1 NMR（D2O,δ）:1.05−1.37（6H,m）,1.45−1.88（3H,
m）,2.22−2.70（1H,m）,2.78−3.15（1H,m）,3.48−4.
50（5H,m）,5.45−5.85（1H,m） 実施例11−13） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［２−
｛（2S）−５−イミノ−１−メチルピロリジン−２−イ
ル｝−１−メチルエテニル］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を
収率60.4％で得る。
IR（ヌジョール）:1750cm-1 NMR（D2O,δ）:1.28（3H,d,J＝6Hz）,1.92（3H,s）,2.7
−3.7（3H,m）,2.91（3H,s） MS:334（M+＋１） 実施例11−14） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［２−
｛（3R）−モルホリン−３−イル｝−１−メチルエテニ
ル］−７−オキソ−１−アザビクシロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸を収率50.0％で得る。
NMR（D2O,δ）:1.27（3H,d,J＝6Hz）,1.93（3H,d,J＝1H
z）,2.3−4.4（12H,m）,5.25（1H,dd,J＝7Hz,1Hz） 実施例11−15） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−
３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−ピロリジン−２−イル｝
エテニル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸を収率69.0％で得る。
IR（ヌジョール）:3350−3100,1760−1740cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7Hz）,1.60−2.40（5H,
m）,2.83−4.40（8H,m）,5.56−6.20（2H,m）,7.28（1
H,d,J＝17Hz） 実施例12 （5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−７−オキソ−３−［（Ｅ）−２−｛（2S）−ピロリジ
ン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（0.4
8g）の水（30ml）溶液を、炭酸カリウム水溶液により０
℃でpH8.5に調整し、ホルムイミド酸ベンジル・塩酸塩
（2.7g）を、炭酸カリウム水溶液の添加によりpH8.5付
近に保ちながら、水量ずつ加える。pH8.5で15分間撹拌
後、反応混合物を酢酸エチルで洗浄して減圧濃縮する。
残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（50m
l）を使用するクロマトグラフィーに付し、順次水およ
び３％アセトン水溶液で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、凍結乾燥して、（5R,6S）−３−［（Ｅ）
−２−｛（2S）−１−ホルムイミドイルピロリジン−２
−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（170mg）
を得る。
IR（ヌジョール）:1750cm-1 NMR（D2O,δ）:1.19（3H,d,J＝6Hz）,1.5−2.5（7H,
m）,5.2−5.5（1H,m）,7.63（1H,br.s） 実施例13−１） 実施例８−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−（2S）−１−アリルオキシカルボニル−４−
メチレンピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニ
ル］−６−［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率51.
7％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.07（6H,s）,0.87（9H,s）,1.24（3
H,d,J＝6Hz）,1.92（3H,br.s）,2.25−2.34（1H,m）,2.
72−3.11（4H,m）,3.93−4.22（4H,m）,4.55−4.85（5
H,m）,4.98−5.13（2H,m）,5.15−5.44（5H,m）,5.84−
6.10（2H,m） 実施例13−２） 実施例８−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジ
ン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）
−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリルを収率44.8％で得る。
IR（CH2Cl2）:1780,1695cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06（12H,s）,0.86（9H,s）,0.88（9
H,s）,1.25（3H,d,J＝6Hz）,1.56−2.32（5H,m）,2.88
−3.11（3H,m）,3.28−3.71（2H,m）,3.90−4.26（2H,
m）,4.48−4.79（6H,m）,5.10−5.41（4H,m）,5.72（1
H,d,J＝9Hz）,5.79−6.02（2H,m） 実施例14 製造例46−４）および、ならびに実施例７−１）と実
質的に同様にして、（5R,6S）−３−［２−｛（2S,4S）
−１−アリルオキシカルボニル−４−メトキシピロリジ
ン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−６−［（1R）
−１−トリメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリルを収率57.7％で得る。
IR（CH2Cl2）:1775,1695cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.13（9H,s）,1.36（3H,d,J＝6Hz）,
1.65−2.04（5H,m）,2.84−3.18（3H,m）,3.30（3H,
s）,3.49−3.68（2H,m）,4.46−4.86（6H,m）,5.12−5.
49（4H,m）,5.61（1H,d,J＝9Hz）,5.76−6.08（2H,m） 実施例15 実施例10−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
３−［２−｛（2S）−１−アリルオキシカルボニル−４
−メチレンピロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニ
ル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリルを収率61.1％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.32（3H,d,J＝6Hz）,1.91（3H,d,J＝
1Hz）,2.13−2.50（1H,m）,2.66−3.30（4H,m）,3.90−
4.35（4H,m）,4.40−4.93（5H,m）,4.93−5.52（7H,
m）,5.69−6,20（2H,m） 実施例16 実施例３−１）と実質的に同様にして、（5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［２−
｛（2S）−４−メチレンピロリジン−２−イル｝−１−
メチルエテニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収率20.0％
で得る。
IR（ヌジョール）:3300,1760cm-1 NMR（D2O,δ）:1.28（3H,d,J＝6Hz）,1.92（3H,d,J＝1H
z）,2.16−3.25（4H,m）,3.42（1H,dd,J＝6,3Hz）,3.84
−4.80（5H,m）,5.00−5.32（2H,m）,5.46（1H,dq,J＝
1,9Hz） 実施例17−１） （5R,6S）−３−［２−｛（2S,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルオキシ）ピ
ロリジン−２−イル｝−１−メチルエテニル］−６−
［（1R）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリル（2.85g）のテトラ
ヒドロフラン（20ml）溶液に、酢酸（2.9ml）およびテ
トラヒドロフラン中1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウ
ム溶液（25.3ml）を順次常温で加える。常温で９時間撹
拌後、溶液を水（230ml）と酢酸エチル（230ml）との混
合物中に注ぐ。有機層を分取して水（100ml）で５回、
食塩水（50ml）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を留去する。この残渣にテトラヒドロフラン
（10ml）、エタノール（3.5ml）およびトリフェニルホ
スフィン（0.08g）を加える。この溶液にモルホリン
（0.28ml）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（0.11g）を順次常温で加える。
常温で１時間撹拌して得られる沈殿を濾取し、ジクロロ
メタンで洗浄して水（80ml）に溶解する。溶液を酢酸エ
チル（40ml）で３回洗浄し、凍結乾燥して、（5R,6S）
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［２−
｛（2S,4S）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル｝
−１−メチルエテニル］−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（155m
g）を得る。
IR（ヌジョール）:1760,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:1.28（3H,d,J＝6Hz）,1.88（3H,s）,5.5
1（1H,d,J＝9Hz） 実施例17−２） （5R,6S）−３−［２−｛（2S,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−メトキシピロリジン−２−イル｝−
１−メチルエテニル］−６−［（1R）−１−トリメチル
シリルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（1.81g）の酢酸エチル（3.6ml）溶液に、酢酸（0.58m
l）およびテトラヒドロフラン中1.0Mフッ化テトラブチ
ルアンモニウム溶液（2.4ml）を順次10℃以下の温度で
加える。10℃以下の温度で30分間撹拌後、溶液を水（10
ml）と酢酸エチル（20ml）との混液中に注ぐ。有機層を
分取して水（10ml）で５回、食塩水（10ml）で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。この
残渣にテトラヒドロフラン（22ml）、エタノール（7m
l）およびトリフェニルホスフィン（0.18g）を加える。
この溶液にモルホリン（0.62ml）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.24g）を
順次常温で加える。常温で1.5時間撹拌して得られる沈
殿を濾取し、ジクロロメタンで洗浄して水（200ml）に
溶解する。溶液を酢酸エチル（80ml）で３回洗浄し、減
圧濃縮する。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP
−20」（100ml）を使用するクロマトグラフィーに付
し、アセトニトリル水溶液（１％−20％）で溶出する。
所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（5R,6
S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−
［２−｛（2S,4S（−４−メトキシピロリジン−２−イ
ル｝−１−メチルエテニル］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（3
7mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1760,1600cm-1 NMR（D2O,δ）:1.28（3H,d,J＝6Hz）,1.90（3H,s）,5.4
4（1H,d,J＝9Hz）

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
    基、R2はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
    たヒドロキシ（低級）アルキル基、R3およびR4はそれぞ
    れ水素または低級アルキル基、R5は環炭素原子で結合し
    た、窒素原子１個ないし４個を含む飽和４員ないし６員
    脂肪族複素単環基、酸素原子１個ないし２個および窒素
    原子１個ないし３個を含む飽和５員または６員脂肪族複
    素単環基またはイオウ原子１個ないし２個および窒素原
    子１個ないし３個を含む飽和５員または６員脂肪族複素
    単環基であり、前記脂肪族複素単環基はそれぞれ適当な
    置換基１個以上によって置換されていてもよい、を意味
    する］ で示される化合物および医薬として許容されるその塩
    類。
  2. 【請求項２】R5が環炭素原子で結合した、窒素原子１個
    ないし４個を含む飽和４員ないし６員脂肪族複素単環
    基、酸素原子１個ないし２個および窒素原子１個ないし
    ３個を含む飽和５員または６員脂肪族複素単環基または
    イオウ原子１個ないし２個および窒素原子１個ないし３
    個を含む飽和５員または６員脂肪族複素単環基であり、
    前記脂肪族複素単環基がそれぞれヒドロキシ基、保護さ
    れたヒドロキシ基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、保
    護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、ハロゲン、低
    級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ（低
    級）アルキル基、イミノ基、保護されたイミノ基、低級
    アルキルアミノ基、保護された低級アルキルアミノ基、
    モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイルオキシ
    基、低級アルキリデン基、低級アルカンイミドイル基お
    よびイミノ保護基よりなる群から選択された適当な置換
    基１個以上によって置換されていてもよい特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がカルボキシ基、低級アルケニルオキシ
    カルボニル基またはフェニル（またはニトロフェニル）
    （低級）アルコキシカルボニル基、R2がヒドロキシ（低
    級）アルキル基、低級アルケニルオキシカルボニルオキ
    シ（低級）アルキル基、フェニル（またはニトロフェニ
    ル）（低級）アルコキシカルボニルオキシ（低級）アル
    キル基またはトリ（低級）アルキルシリルオキシ（低
    級）アルキル基、R5がアゼチジニル基、保護されたアゼ
    チジニル基、ピロリジニル基、保護されたピロリジニル
    基、ピペリジニル基、保護されたピペリジニル基、モル
    ホリニル基または保護されたモルホリニル基であり、そ
    れぞれがヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、ヒド
    ロキシ（低級）アルキル基、保護されたヒドロキシ（低
    級）アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基、低級ア
    ルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、イミノ
    基、保護されたイミノ基、低級アルキルアミノ基、保護
    された低級アルキルアミノ基、モノ（またはジ）（低
    級）アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキリデン
    基、低級アルカンイミドイル基およびイミノ保護基より
    なる群から選択された適当な置換基１個または２個で置
    換されていてもよい特許請求の範囲第２項に記載の化合
    物。
JP1042769A 1988-02-22 1989-02-22 ３―アルケニル―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物 Expired - Lifetime JP2748500B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8804058 1988-02-22
GB888804058A GB8804058D0 (en) 1988-02-22 1988-02-22 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH021490A JPH021490A (ja) 1990-01-05
JP2748500B2 true JP2748500B2 (ja) 1998-05-06

Family

ID=10632122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1042769A Expired - Lifetime JP2748500B2 (ja) 1988-02-22 1989-02-22 ３―アルケニル―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4923857A (ja)
EP (1) EP0330108B1 (ja)
JP (1) JP2748500B2 (ja)
KR (1) KR890013020A (ja)
CN (1) CN1037149A (ja)
AT (1) ATE132150T1 (ja)
AU (1) AU2983889A (ja)
DE (1) DE68925223T2 (ja)
DK (1) DK66789A (ja)
FI (1) FI890689A (ja)
GB (1) GB8804058D0 (ja)
HU (1) HUT49612A (ja)
IE (1) IE890500L (ja)
IL (1) IL89354A0 (ja)
NO (1) NO890723L (ja)
OA (1) OA09039A (ja)
PT (1) PT89769B (ja)
ZA (1) ZA89986B (ja)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2937911A1 (de) * 1978-09-19 1980-03-27 Daikin Ind Ltd Fluor enthaltende phenylbenzoatverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
CA2030342A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Susumu Nakagawa Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives
US5258509A (en) * 1989-11-21 1993-11-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives
EP0465126A3 (en) * 1990-06-29 1992-03-11 Merck & Co. Inc. Carbapenem antibacterial agents
WO1992002521A1 (en) * 1990-07-27 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5189158A (en) * 1991-03-20 1993-02-23 American Cyanamid Company 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
US5371215A (en) * 1991-03-20 1994-12-06 American Cyanamid Company 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6395894B2 (en) 1998-04-16 2002-05-28 Philip J. Pye Process for the synthesis of carbapenem intermidiates, and compounds produced
JP2002511470A (ja) * 1998-04-16 2002-04-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カルバペネム中間体のチタン触媒による製造
US6489471B1 (en) 1998-06-17 2002-12-03 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of carbapenem intermediates, and compounds produced
US6194568B1 (en) 1998-07-13 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem intermediates
KR100351660B1 (ko) * 2000-07-14 2002-09-05 한국화학연구원 2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
WO2004041771A1 (ja) * 2002-11-05 2004-05-21 Lead Chemical Co.,Ltd. 紫外線防御化合物
EP2314295B1 (en) 2005-07-29 2015-01-28 Resverlogix, Inc Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
PT2346837E (pt) 2008-06-26 2015-04-02 Resverlogix Corp Métodos de preparação de derivados de quinazolinona
ES2542835T3 (es) 2009-01-08 2015-08-12 Resverlogix Corporation Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
BRPI1009315B8 (pt) 2009-03-18 2021-05-25 Resverlogix Corp composto anti-flamatórios e suas composições farmacêuticas
TR201818390T4 (tr) 2009-04-22 2019-01-21 Resverlogix Corp Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar
US20130065874A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
PL2773354T3 (pl) 2011-11-01 2019-12-31 Resverlogix Corp. Doustna formulacja o natychmiastowym uwalnianiu dla podstawowych chinazolinów
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
CA2906151A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4543257A (en) * 1977-10-19 1985-09-24 Merck & Co., Inc. 1-Carba-2-penem-3-carboxylic acid
US4348320A (en) * 1976-11-19 1982-09-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4465632A (en) * 1978-10-24 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-6-and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
EP0010317B1 (en) * 1978-10-24 1983-12-21 Merck & Co. Inc. 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds
US4267188A (en) * 1979-08-09 1981-05-12 Merck & Co., Inc. 5-Substituted-1-carba-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4729993A (en) * 1984-12-13 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent
EP0213610A1 (en) * 1985-08-31 1987-03-11 Lederle (Japan) Ltd. Azetidin-2-one derivatives and process for production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB8804058D0 (en) 1988-03-23
HUT49612A (en) 1989-10-30
JPH021490A (ja) 1990-01-05
CN1037149A (zh) 1989-11-15
AU2983889A (en) 1989-08-24
ATE132150T1 (de) 1996-01-15
PT89769A (pt) 1989-10-04
DK66789A (da) 1989-08-23
EP0330108B1 (en) 1995-12-27
US5081237A (en) 1992-01-14
IL89354A0 (en) 1989-09-10
FI890689A0 (fi) 1989-02-14
EP0330108A1 (en) 1989-08-30
US4923857A (en) 1990-05-08
DE68925223T2 (de) 1996-06-13
DE68925223D1 (de) 1996-02-08
FI890689A (fi) 1989-08-23
KR890013020A (ko) 1989-09-20
NO890723L (no) 1989-08-23
ZA89986B (en) 1989-10-25
IE890500L (en) 1989-08-22
PT89769B (pt) 1994-03-31
DK66789D0 (da) 1989-02-13
NO890723D0 (no) 1989-02-21
OA09039A (fr) 1991-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2748500B2 (ja) ３―アルケニル―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物
JP2792103B2 (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物
JP2754679B2 (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物
DE3785163T2 (de) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
DE69011569T2 (de) Verbindungen der 1-Azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure.
US5215983A (en) Carbapenem compounds
JPH05339269A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
US5194624A (en) Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4983596A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
JPH05239058A (ja) ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH0748375A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
US5202437A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH04234886A (ja) １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH04321688A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JPH09503518A (ja) ３−ピロリジニルチオ−カルバペネム誘導体およびそれらの抗菌活性
EP0506982A1 (en) 1-azabicyclo 3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH07196662A (ja) 二環式化合物およびその製造法
JPH0242081A (ja) ３―ピロリジニオチオ‐１‐アザビシクロ［３．２．０．］ヘプト‐２‐エン‐２‐カルボキシレート化合物およびその製造方法