KR100351660B1 - 2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 감염증을 비롯한 내성균 감염질병의 치료에 우수한 효과를 나타낸다.
상기 식에서,
R은 할로겐, 니트로, 히드록시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐 또는 융합된 아릴기; 또는 O, S 또는 N 원자를 하나 이상 포함하고, 할로겐 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 5 또는 6원 헤테로 아릴기이고,
M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온이다.

Description

2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법{2-ARYLETHENYL CARBAPENEM DERIVATIVES AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 감염증을 비롯한 기존 항생제에 대한 내성균 감염질병치료와 예방에 효과적인 일반식(1)의 아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
페니실린과 세팔로스포린 항생제를 널리 사용함으로써 이들에 대한 내성균주가 크게 증가하여 왔으며 최근에는 박멸이 매우 어려운 슈퍼 박테리아까지 출현하였다. 특히 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)의 다양한 균주는 베타락탐계 항생제 뿐만아니라 퀴놀론, 마크로라이드 및 아미노글리코사이드와 같은 다른 항생제에도 내성이 있는 것으로 알려져 왔다. 광범위한 항균력을 갖는 카바페넴 항생제인 이미페넴과 메로페넴도 MRSA에 대해서는 좋은 활성을 갖지 못하는 단점이 있다.
최근 사이언스(1999년, 703쪽)지에 기술된 바와 같은 머크(Merck)사의 2-아릴 카바페넴화합물(L-695256 과 L-742728)들은 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Vancomycin resistant Staphylococcus aureus, VRSA)에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며 다이티오카바메이트기를 갖는 카바페넴(Bioorg. Med. Chem. 1995, 13, 1427)등이 MRSA를 포함한 내성균에 좋은 활성이 있는 것으로 보고되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 MRSA 감염증을 포함하는 내성균 감염질병을 효율적으로 치료하기 위해 우수하고 광범위한 항생효과를 갖는 카바페넴 화합물 및 그들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적에 따라, 하기 화학식 1의 2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물을 제공한다.
화학식 1
상기 식에서,
R은 할로겐, 니트로, 히드록시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐 또는 융합된 아릴기; 또는 O, S 또는 N 원자를 하나 이상 포함하고, 할로겐 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 5 또는 6원 헤테로 아릴기이고,
M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온이다.
상기 화학식 1에서, 2-아릴에테닐기의 이중결합은 주위에 치환기의 배열이 트란스(E) 또는 시스(Z) 형태로 존재할 수 있으며 이중 트란스(E) 형태가 바람직하다. 약리학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 짝이온으로는 알칼리 금속 양이온(예 : 나트륨 또는 칼륨), 칼슘, 마그네슘, 아연 암모늄 또는 알킬 암모늄 양이온(예 : 테트라메틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 염소, 트리에틸하이드로암모늄 및 트리에탄올하이드로암모늄등)과 산부가염(예 : 아세테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포설포네이트, 푸마레이트, 락테이트 등) 등이 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 중에서, R이 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 페난트레닐; 또는 할로겐, C1-3알킬로 임의로 치환된 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 벤조티에닐 또는 벤조티아졸릴인 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 보다 바람직한 화합물의 구체적인 예들은 다음과 같다:
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(4'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로-4'-클로로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메 틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메 틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2',6'-다이니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에 틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-5'-클로로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-3'-메톡시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3',5'-다이니트로-2'-히드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(4'-시아노페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메 틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-시아노페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메 틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-히드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-히드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-트리플루오로메틸페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(퓨란-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-클로로티엔-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-브로모티엔-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(벤조티오펜-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(벤조티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리딘-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리딘-4'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(6'-메틸피리딘-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리미딘-5'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산; 및
(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(β-나프토티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산.
본 발명의 다른 목적에 따라 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 보호기를 함유하는 하기 화학식 2의 2-트리페닐포스포늄요오드메틸-6-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트를 하기 화학식 3의 아릴 또는 헤테로아릴 카복스알데하이드와 비티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 및 화학식 4의 화합물로부터 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
RCHO
상기 식에서 R은 화학식 1의 화합물에 관하여 정의한 바와 같으며, R'은 카복실기보호기로서 알릴, p-니트로벤질 또는 p-t-부틸벤질 등이 포함된다. 또한, P는 히드록시 보호기로서 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 알릴옥시카보닐기이다.
본 발명의 방법을 개략적인 반응 도식으로 예시하면 다음과 같다.
상기 반응식에서, R, R' 및 P는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물 합성에 사용되는 화학식 2의 트리페닐포스포늄요오드 메틸 치환제를 갖는 카바페넴화합물은 문헌[Uyeo S. et. al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4377]에 제시된 방법에 따라 수득할 수 있는 알릴(1S, 5R, 6S) 2-하이드록시메틸-6-((1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-메틸-2-카바페넴--3-카복실레이트에 요오드와 같은 할로겐 화합물과 트리페닐포스핀을 동시에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 3의 아릴 또는 헤테로아릴 카복스알데하이드는 대부분이 구입 가능하고, 필요한 경우 문헌에 기술되어 있는 방법으로 간단히 제조하였으며, 몇 가지 예는 본 명세서의 제조예에 기술되어 있는 바와 같다.
화학식 2의 카바페넴 중간체와 화학식 3의 아릴 또는 헤테로아릴 카복스알데하이드의 축합반응은 적합한 용매(예 : 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔등)에서 산 제거제(예 : 에폭시프로판, 1,2-에폭시부탄 등) 존재 하에, 화학식 2의 화합물과 카복스알데하이드를 가열 환류조건에서 1 내지 4시간 동안 처리함으로써 달성할 수 있다. 용매를 제거한 혼합물은 통상적인 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들면, 적합한 용매 또는 2가지 이상의 용매 혼합물(예 : 헥산, 에틸아세테이트, 에테르, 벤젠, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올 등)로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제한다.
화학식 4 화합물의 히드록실기의 탈보호 반응은 적합한 용매(예 : 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드등)에서 적합한 염기(예 : 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1-메틸-2-피롤리디논 등)의 존재하에 0℃ 내지 30℃의 온도에서 2일 내지 4일 동안 암모늄바이플루오라이드나 테트라부틸암모늄플루오라이드로 처리함으로써 가능하다.
카복실기 보호기의 제거는 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, p-니트로벤질기는 수소화 촉매반응으로 환원시켜 제거할 수 있으며 알릴기는 유기산 또는 그의 염(예 : 아세트산, 2-에틸헥사노산, 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염) 존재하에 트리페닐포스핀-팔라듐착제 또는 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐(0)과 반응시켜 제거시키고 역상 실리카겔 MPLC 방법을 사용하여 최종생성물을 정제하여 결정화 또는 동결건조되어 비결정성 고체상태의 화학식 1 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 메티실린 내성 및 반코마이신 내성 스타필로코쿠스(MRSA, VRSA), 엔테로코쿠스 (Enterococcus) 페니실린 내성 뉴모코쿠스(Pneumococcus)와 같은 그람양성 미생물에 우수한 항박테리아 활성스펙트럼을 나타낸다.
따라서, 본 발명에서는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항균제 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 활성성분이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 범위에서 함유할 수 있으며, 사람을 포함하는 포유동물에 대하여 2.5 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 투여할 수 있다.
이하 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
단, 이들 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 제한되지는 않는다.
제조예 1: 벤조(1,3)티아졸-2-카복스알데하이드
벤조티아졸 (5.0 g)을 무수 테트라하이드로퓨란 (50 ml)에 녹이고 -78℃로 냉각시킨 후, 여기에 노르말 뷰틸리튬 (27.7 ml)을 서서히 첨가하고, 전체 혼합물을 40분간 교반하였다. 반응액에 디메틸포름아마이드 (8.7 ml)를 무수 테트라하이드로퓨란 (5 ml)에 녹여 5분간 적가하고 동 온도에서 30분간 교반하였다.
포화 암모늄클로라이드를 가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 후 물과 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산, 1/10)로 분리 및 정제하여 목적하는 노란색의 고체 화합물 (5.09 g, 85%)(중간체 1)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) δ(ppm) 7.55∼7.61(m, 2H), 7.99(m, 1H), 8.22(m, 1H), 10.15(s, 1H)
제조예 2: 벤조(1,3)티오펜-2-카복스알데하이드
벤조티오펜 (700 ㎎)과 디메틸포름아마이드 (1.22 ml)을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1의 방법을 반복하여 목적하는 노란색의 고체 화합물 (793 ㎎, 95%)(중간체 2)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 7.38∼7.52(m, 2H), 7.90(t,J=8.5 Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 10.09(s, 1H)
제조예 3: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-트리페닐포스포늄요오드메틸-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
디클로로메탄 (140 ml)에 알릴(1S, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트 (22 g)를 용해시킨 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 트리에틸아민 (8.5 ml)을 첨가하였다. 반응액을 -50℃로 냉각하고 요오드 (15.5 g)와 트리페닐포스핀 (22 g)을 가하고 동온도에서 1시간동안 교반하였다. 여기에 헥사메틸포스포아미드 (19.5 ml)를 가하고 동온도에서 30분간 교반한 후 -20 ℃로 승온하고, 트리페닐포스핀 (14.6 g)을 가하여 8시간동안 교반하였다.
반응액을 감압농축하고 에틸에테르와 헥산으로 트리페닐포스핀옥사이드를 재결정하여 제거한 후 여액을 감압농축 및 건조시켜 황색 고체상의 표제화합물 (54 g, 100%)(중간체 3)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.02(s, 6H), 0.82(s, 9H), 1.12(d, J=6.3 Hz, 3H),1.32(d, J=7.7 Hz, 3H), 2.62(d, J=9.1 Hz, 2H), 2.80(m, 1H), 3.19(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.18∼4.29(m, 3H), 5.11∼5.32(m, 2H), 5.43∼5.60(m, 1H), 7.42∼7.89(m, 15H)
제조예 4: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(4'-니트로페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
1,2-에폭시부탄 (20 ml)과 1,2-디클로로에탄 (20 ml)의 혼합용매에 제조예 3에서 제조한 중간체 3 (5 g)과 4-니트로페닐 알데하이드 (895 ㎎)를 가한 후, 상기 용액을 질소 분위기하에서 4시간동안 환류 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산, 1/6)로 분리 및 정제하여 노란색 결정의 표제화합물(중간체 4) (3.25 g, 97%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.87(s, 9H), 0.88(s, 3H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.24(dd, J=2.8, 6.2 Hz, 1H), 3.47(t, J=7.3 Hz, 1H), 4.18∼4.30(m, 2H), 4.77(tt, J=1.4, 5.3 Hz, 2H), 5.27(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.46(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.98(m, 1H), 6.80(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.59(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.02(d, J=16.7 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.7 Hz, 2H)
상기 제조예 4의 방법과 유사한 당량비 및 반응조건하에서 비티그(Wittig) 반응을 수행하여 중간체 5 내지 27을 얻었다.
제조예 5: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로-4'-클로로페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
3-니트로-4-클로로벤즈알데하이드 (133 ㎎)와 중간체 3 (500 ㎎)을 반응시켜 표제화합물(중간체 5) (200 ㎎, 56%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.08(s, 6H), 0.88(s, 9H), 0.97(d, J=7.5 Hz, 3H), 1.27(d, J=6.1 Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.99(dd, J=1.9, 6.3 Hz, 1H), 3.61∼3.79(m, 2H), 4.19∼4.32(m, 2H), 4.76(m, 1H), 5.32(d, J=10.5 Hz, 1H), 5.49(d, J=16.9 Hz, 1H), 5.94(m, 1H), 6.72(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.47∼7.51(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.93(d, J=16.3 Hz, 1H)
제조예 6: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로페닐)에테닐-6-(((1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2-니트로벤즈알데하이드 (109 ㎎)과 중간체 3 (500 ㎎)을 반응시켜 표제화합물(중간체 6) (281 ㎎, 84%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.06(S, 6H), 0.82(d, J=6.1 Hz, 3H), 0.88(s, 9H), 1.13(d, J=6.3 Hz, 3H), 2.78(dd, J=1.8, 6.1 Hz, 1H), 3.07(q, J=6.3 Hz, 1H), 3.25(dd, J=1.8, 6.3 Hz, 1H), 4.08∼4.16(m, 2H), 4.66∼4.79(m, 2H), 5.25(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.44(d, J=17.3 Hz, 1H), 5.94(m, 1H), 7.07(d, J=18.1 Hz, 1H), 7.25∼7.59(m, 2H), 7.72∼8.10(m, 3H)
제조예 7: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
3-니트로벤즈알데하이드 (109 ㎎)와 중간체 3 (500 ㎎)을 반응시켜 표제화합물(중간체 7) (261 ㎎, 78%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.85(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 3H), 3.23(dd, J=1.8, 6.1 Hz, 1H), 3.26(quin, J=8.1 Hz, 1H), 4.17∼4.37(m, 2H), 4.74∼4.80(m, 2H), 5.27(d, J=10.8 Hz, 1H), 5.46(d, J=16.0 Hz, 1H), 5.80∼6.05(m, 1H), 6.80(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.02(d, J=16.2 Hz, 1H), 8.08(d, J=6.1 Hz, 1H)
제조예 8: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2',6'-다이니트로페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2,6-디니트로벤즈알데하이드 (282 ㎎)와 중간체 3 (1 g)을 반응시켜 표제화합물(중간체 8) (394 ㎎, 54%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.73(d, J=7.3 Hz, 3H), 0.88(s, 9H), 1.22(d, J=6.5 Hz, 3H), 2.42(quin, J=8.7 Hz, 1H), 3.23(dd, J=2.7, 6.5 Hz, 1H), 3.92∼4.23(m, 2H), 4.52∼4.74(m, 2H), 5.20(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.35(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.81(m, 1H), 6.79(d, J=12.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=12.4 Hz, 1H), 7.62(t, J=8.3 Hz, 1H), 8.05(d, J=8.1 Hz, 2H)
제조예 9: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-5'-클로로페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2-니트로-5-클로로벤즈알데하이드 (133 ㎎)와 중간체 3 (500 ㎎)을 반응시켜 표제화합물(중간체 9)(189 ㎎, 53%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.09(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.19(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.27(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.26(dd, J=2.6, 5.9 Hz, 1H), 3.47(quin, J=7.5 Hz, 1H), 4.12∼4.28(m, 2H), 4.73∼4.81(m, 2H), 5.32(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.46(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.94(m, 1H), 7.28(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.4 Hz, 1H)
제조예 10: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-3'-메톡시페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2-니트로-3-메톡시벤즈알데하이드 (260 ㎎)와 중간체 3 (1 g)을 반응시켜 표제화합물(중간체 10) (432 ㎎, 61%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.09(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.19∼1.28(m, 6H), 3.25(dd, J=2.7, 6.5 Hz, 1H), 3.42(quin, J=7.6 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.57(d, J=5.9 Hz, 1H), 4.78(m, 1H), 5.02(m, 1H), 5.27(d, J=12.2 Hz, 1H), 5.47(d, J=16.1 Hz, 1H), 5.89(m, 1H), 6.58(d, J=16.5 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28∼7.40(m, 1H), 7.96(d, J=16.5 Hz, 1H)
제조예 11: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3',5'-다이니트로-2'-하이드록시)페닐에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
3,5-다이니트로-2-하이드록시벤즈알데하이드 (152 ㎎)와 중간체 3 (500 ㎎)을 반응시켜 표제화합물(중간체 11) (202 ㎎, 54%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.09(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.28(d, J=6.1 Hz, 3H),1.29(d, J=7.3 Hz, 3H), 3.27(dd, J=2.4, 5.9 Hz, 1H), 3.51(quin, J=7.5 Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 4.13(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.80(t, J=5.1 Hz, 1H), 5.32(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.49(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.99(m, 1H), 7.18(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.08(d, J=16.7 Hz, 1H), 8.55(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.64(d, J=2.6 Hz, 1H)
제조예 12: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(4'-시아노페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
4-시아노벤즈알데하이드 (188 ㎎)와 중간체 3 (1 g)을 반응시켜 표제화합물 (중간체 12)(590 ㎎, 92%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.08(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.22∼1.47(m, 6H), 3.24(dd, J=2.7, 6.2 Hz, 1H), 3.43(m, 1H), 4.21(m, 2H), 4.78(m, 2H), 5.23∼5.43(m, 2H), 5.92∼6.05(m, 1H), 6.76(d, J=17.0 Hz, 1H), 7.29∼7.64(m, 4H), 8.00(d, J=17.0 Hz, 1H)
제조예 13: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-시아노페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
3-시아노벤즈알데하이드 (188 ㎎)와 중간체 3 (1 g)을 반응시켜 표제화합물 (중간체 13)(497 ㎎, 78%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.87(s, 9H), 3.24(dd, J=2.6, 6.1 Hz, 1H), 3.46(m, 1H), 4.18∼4.31(m, 2H), 4.59∼4.82(m, 1H), 5.14∼5.41(m, 2H), 5.91(m, 1H), 6.59(d, J=12.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=11.4 Hz, 1H), 7.40∼7.73(m,2H), 7.88∼8.18(m, 2H)
제조예 14: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-하이드록시페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2-히드록시벤즈알데하이드 (88 ㎎)와 중간체 3 (500 ㎎)을 반응시켜 표제화합물(중간체 14) (163 ㎎, 52%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.09(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.25(d, J=2.8 Hz, 3H), 1.27(d, J=4.7 Hz, 3H), 3.20(m, 1H), 3.53(m, 1H), 4.14∼4.27(m, 2H), 4.75(m, 2H), 5.89∼6.05(m, 1H), 6.79∼6.90(m, 2H), 7.10(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86(d, J=16.5 Hz, 1H)
제조예 15: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-하이드록시페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
3-히드록시벤즈알데하이드 (175 ㎎)와 중간체 3 (1 g)을 반응시켜 표제화합물(중간체 15) (334 ㎎, 53%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.20∼1.30(m, 6H), 2.93(dd, J=2.6, 6.1 Hz, 1H), 3.09(m, 1H), 4.05∼4.23(m, 2H), 4.41(m, 1H), 4.55(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.74(m, 1H), 5.18∼5.32(m, 2H), 5.84(m, 1H), 6.03(d, J=12.4 Hz, 1H), 6.72∼6.81(m, 2H), 7.13∼7.25(m, 2H), 7.40(d, J=6.3 Hz, 1H)
제조예 16: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-트리플루오로메틸페닐)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-카바페넴-3-카복실레이트
3-트리플루오르메틸벤즈알데하이드(138 ㎎)와 중간체 3 (550 ㎎)을 반응시켜 표제화합물(중간체 16) (265 ㎎, 69%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.10(s, 6H), 0.89(s, 9H), 0.91(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.27(d, J=6.9 Hz, 3H), 2.03(m, 1H), 2.97(m, 1H), 4.23∼4.34(m, 2H), 4.54∼4.70(m, 2H), 5.23∼5.35(m, 2H), 5.84(m, 1H), 6.69(m, 1H), 6.86(m, 1H), 7.25∼7.54(m, 4H)
제조예 17: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(퓨란-2'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸) -1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2-퓨릴카복스알데하이드 (138 ㎎)를 중간체 3 (1 g)과 반응시켜 표제화합물 (중간체 17)(508 ㎎, 85%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.06(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.22(d, J=7.5 Hz, 3H), 1.26(d, J=6.5 Hz, 3H), 3.18(dd, J=2.4, 6.7 Hz, 1H), 3.37(q, J=6.7 Hz, 1H), 4.10∼4.27(m, 2H), 4.64∼4.78(m, 2H), 5.17∼5.49(m, 2H), 5.83∼5.99(m, 1H), 6.33∼6.44(m, 2H), 6.58(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.34∼7.41(m, 1H), 7.70(d, J=16.7 Hz, 1H)
제조예 18: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-클로로티엔-2'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
5-클로로-2-티오펜카복스알데하이드 (211 ㎎)를 중간체 3 (1 g)과 반응시켜 표제화합물(중간체 18) (551 ㎎, 83%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.08(s, 6H), 0.88(d, J=3.7 Hz, 4H), 1.27(d, J=6.3 Hz, 9H), 3.06(dd, J=2.2, 5.1 Hz, 1H), 3.19(d, J=4.8 Hz, 1H), 3.37(t, J=8.7 Hz, 1H), 4.11∼4.31(m, 4H), 4.52(d, J=5.1 Hz, 3H), 4.75(t, J=6.1 Hz, 2H), 5.09∼5.50(m, 5H), 5.75∼5.91(m, 3H), 6.59(d, J=11.8 Hz, 2H), 6.71∼6.95(m, 8H), 7.55(d, J=16.1 Hz, 1H)
제조예 19: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-브로모티엔-2'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
5-브로모-2-티오펜카복스알데하이드 (274 ㎎)를 중간체 3 (1 g)과 반응시켜 표제화합물(중간체 19) (592 ㎎, 82%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.87(d, J=4.0 Hz, 9H), 1.23(d, J=9.2 Hz, 3H), 1.26(d, J=5.9 Hz, 3H), 3.05(dd, J=2.4, 5.9 Hz, 1H), 3.36∼3.41(m, 1H), 4.10∼4.30(m, 2H), 4.44∼4.53(m, 2H), 5.08∼5.49(m, 2H), 5.77∼5.91(m, 1H), 6.55∼6.95(m, 3H), 7.54(d, J=15.9 Hz, 1H)
제조예 20: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(티아졸-2'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2-티아졸카복스알데하이드 (163 ㎎)를 중간체 3 (1 g)과 반응시켜 표제화합물(중간체 20) (397 ㎎, 64%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.08(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.27(d, J=6.7 Hz, 6H), 3.25(dd, J=2.6, 6.1 Hz, 1H), 3.44(q, J=7.1 Hz, 1H), 4.19∼4.82(m, 4H),5.21∼5.52(m, 2H), 5.93∼5.86(m, 1H), 7.05(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.30(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.81(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.05(d, J=16.5 Hz, 1H)
제조예 21: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(벤조티오펜-2'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2-벤조티오펜카복스알데하이드 (117 ㎎)를 중간체 3 (500 ㎎)과 반응시켜 표제화합물(중간체 21) (260 ㎎, 76%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.09(s, 6H), 0.91(s, 9H), 0.95(d, J=7.5 Hz, 6H), 3.21∼3.46(m, 2H), 4.16∼4.27(m, 2H), 4.77∼4.84(m, 2H), 5.27∼5.55(m, 2H), 5.96∼6.12(m, 1H), 7.02(d, J=16.1 Hz, 1H), 7.26∼7.34(m, 4H), 7.67∼7.78(m, 2H)
제조예 22: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(벤조티아졸-2'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2-벤조티아졸카복스알데하이드 (117 ㎎)를 중간체 3 (500 ㎎)과 반응시켜 표제화합물(중간체 22) (287 ㎎, 84%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.26(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.28(d, J=7.3 Hz, 3H), 3.25(dd, J=2.8, 5.9 Hz, 1H), 3.45(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.21∼4.27(m, 2H), 4.69∼4.89(m, 2H), 5.29(d, J=10.5 Hz, 1H), 5.48(d, J=17.2 Hz, 1H), 6.00(m, 1H), 7.11(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.32∼7.49(m, 2H), 7.83(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.14(d, J=16.5 Hz, 1H)
제조예 23: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리딘-2'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
2-피리딘카복스알데하이드 (69 ㎎)를 중간체 3 (450 ㎎)과 반응시켜 표제화합물(중간체 23)(119 ㎎, 43%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.06(s, 6H), 0.86(s, 9H), 1.23(d, J=5.7 Hz, 3H), 1.26(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.22(dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 3.47(q, J=7.7 Hz, 1H), 4.15∼4.48(m, 4H), 5.11∼5.28(m, 2H), 5.68∼5.99(m, 1H), 6.90(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.04∼7.19(m, 1H), 7.50∼7.63(m, 2H), 8.15(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.53∼8.56(m, 1H)
제조예 24: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리딘-4'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
4-피리딘카복스알데하이드 (77 ㎎)를 중간체 3 (500 ㎎)과 반응시켜 표제화합물(중간체 24) (178 ㎎, 58%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.27(d, J=6.3 Hz, 6H), 3.23(dd, J=2.4, 5.9 Hz, 1H), 3.45(t, J=9.2 Hz, 1H), 4.07∼4.25(m, 2H), 4.67∼4.86(m, 2H), 5.27(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.45(d, J=17.3 Hz, 1H), 5.96(m, 1H), 6.68(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.30(d, J=5.9 Hz, 2H), 8.04(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.55(d, J=5.9 Hz, 2H)
제조예 25 : 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(6'-메틸피리딘-2'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
6-메틸피리딘-2-카복스알데하이드 (87 ㎎)를 중간체 3 (500 ㎎)과 반응시켜 표제화합물(중간체 25) (230 ㎎, 73%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.24(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.90(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.95(dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 3.61∼3.80(m, 2H), 4.18∼4.23(m, 1H), 4.45∼4.57(m, 2H), 5.16∼5.32(m, 2H), 5.78∼5.92(m, 1H), 6.18∼6.47(m, 2H), 7.11∼7.14(m, 3H)
제조예 26: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(6'-피리미딘-5'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
피리미딘-5-카복스알데하이드 (78 ㎎)를 중간체 3 (500 ㎎)과 반응시켜 표제화합물(중간체 26) (190 ㎎, 62%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.07(s, 6H), 0.87(s, 12H), 1.26(d, J=6.5 Hz, 3H), 3.24(dd, J=2.6, 6.2 Hz, 1H), 3.47(t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.22(q, J=2.6, 6.7 Hz, 2H), 4.76(t, J=4.3 Hz, 2H), 5.27(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.45(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.93(m, 1H), 6.65(d, J=16.9 Hz, 1H), 8.00(d, J=16.9 Hz, 1H), 8.81(s, 2H), 9.07(s, 1H)
제조예 27: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(β-나프토티아졸-2'-일)에테닐-6-(((1'R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
β-나프토티아졸-2-카복스알데하이드 (306 ㎎)를 중간체 3 (1 g)과 반응시켜 표제화합물(중간체 27) (608 ㎎, 81%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.64(s, 6H), 0.98(s, 9H), 1.31(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.33(d, J=7.3 Hz, 3H), 3.27(dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 3.52(m, 1H), 4.22∼4.27(m, 2H), 4.78∼4.86(m, 2H), 5.32(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.41(d, J=16.9 Hz, 1H), 6.03(m, 1H), 7.24(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.54∼7.72(m, 1H), 7.84(d, J=4.9 Hz, 2H), 7.94(d, J=7.3 Hz, 1H), 8.22(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.76(d, J=7.9 Hz, 1H)
제조예 28: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(4'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (6 ml)와 1-메틸-2-피롤리딘온 (1.2 ml)에 중간체 4 (445 ㎎)를 녹인 후, 암모늄바이플루오라이드 (230 ㎎)를 가하고 실온에서 78시간 교반하였다. 여기에 물 (3 ml)을 가하여 반응을 종료하고, 에틸아세테이트 (5 ml)로 추출한 후 유기층을 포화식염수를 가해서 세척하였다.
유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하여 여과하고 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산, 1/4)로 처리하여 노란색 결정의 표제화합물(중간체 28) (210 ㎎, 60%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.28(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.36(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.29(dd, J= 2.6, 6.8 Hz, 1H), 3.52(quin, J=8.5 Hz, 1H), 4.23(d, J=2.6 Hz,1H), 4.29(t, J=2.8 Hz, 1H), 4.68∼4.90(m, 2H), 5.29(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.46(d, J=17.4 Hz, 1H), 5.98(m, 1H), 6.80(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.7 Hz, 2H), 8.01(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.17(d, J=8.7 Hz, 1H)
상기 제조예 28의 방법과 유사한 당량비 및 반응조건하에서 히드록시기 탈보호반응을 수행하여 중간체 29 내지 51의 표제화합물을 얻었다.
제조예 29: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로-4'-클로로페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 5 (142 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 29)(53 ㎎, 47%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.28(d, J=7.5 Hz, 3H), 1.38(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.29(dd, J= 2.6, 6.3 Hz, 1H), 3.52(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.80(m, 2H), 5.28∼5.53(m, 2H), 5.98(m, 1H), 6.72(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.26∼7.61(m, 3H), 7.92(d, J=16.2 Hz, 1H)
제조예 30: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 6 (132 ㎎)을 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 30) (51 ㎎, 50%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.05(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.18(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.25∼3.81(m, 2H), 4.01∼4.14(m, 2H), 6.65(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.37(t, J=8.0Hz, 1H), 7.55(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.90(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05(s, 1H)
제조예 31: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 7 (101 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 31) (40 ㎎, 52%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.29(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.37(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.28(dd, J= 2.2, 6.7 Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 4.22∼4.28(m, 1H), 4.68∼4.91(m, 2H), 5.31(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.47(d, J=17.3 Hz, 1H), 6.02(m, 1H), 6.81(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.98(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.26(m, 1H)
제조예 32: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2',6'-다이니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 8 (250 ㎎)을 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 32) (149 ㎎, 75%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.32(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.37(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.33(dd, J= 2.4, 6.7 Hz, 1H), 3.57(quin, J=7.6 Hz, 1H), 4.11∼4.32(m, 2H), 4.64∼4.88(m, 2H), 5.27(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.43(d, J=17.3 Hz, 1H), 5.94(m, 1H), 7.12(d, J=16.7 Hz, 1H), 7.31(d, J=15.5 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.3 Hz, 1H),8.07(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.13(d, J=8.1 Hz, 1H)
제조예 33: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-5'-클로로페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 9 (101 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 33) (52 ㎎, 66%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.24(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.37(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.33(m, 1H), 3.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.72∼4.86(m, 2H), 5.24(d, J=10.7 Hz, 1H), 5.47(d, J=17.2 Hz, 1H), 5.97(m, 1H), 7.24(d, J=8.5 Hz, 1H) 7.88(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.4 Hz, 1H)
제조예 34 : 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-3'-메톡시페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 10 (98 ㎎)을 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 34) (55 ㎎, 71%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.23(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.36(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.29(dd, J= 2.6, 6.5 Hz, 1H), 3.47(quin, J=7.9 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 4.21∼4.29(m, 2H), 4.69∼4.84(m, 2H), 5.29(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.47(d, J=17.1 Hz, 1H), 6.03(m, 1H), 6.60(d, J=16.5 Hz, 1H), 6.96(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31∼7.44(m, 2H), 7.94(d, J=16.3 Hz, 1H)
제조예 35: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3',5'-다이니트로-2-하이드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 11 (85 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 35)(44 ㎎, 64%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.29(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.38(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.32(dd, J= 4.3, 7.1 Hz, 1H), 3.43(m, 1H), 4.15∼4.31(m, 2H), 4.78∼4.87(m, 2H), 5.35(d, J=10.1 Hz, 1H), 5.50(d, J=17.3 Hz, 1H), 6.02(m, 1H), 7.26(d, J=16.6 Hz, 1H), 8.08(d, J=16.6 Hz, 1H), 8.57(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.65(d, J=2.6 Hz, 1H)
제조예 36: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(4'-시아노페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 12 (577 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 36) (115 ㎎, 26%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.30(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.39(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.30(dd, J= 2.6, 6.8 Hz, 1H), 3.54(quin, J=7.5 Hz, 1H), 4.24∼4.28(m, 2H), 4.68∼4.93(m, 2H), 5.31(d, J=10.6 Hz, 1H), 6.04(m, 1H), 6.78(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.60(q, J=8.7 Hz, 4H), 8.00(d, J=16.5 Hz, 1H)
제조예 37: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-시아노페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 13 (479 ㎎)을 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물 (중간체 37)(188 ㎎, 51%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.27(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.36(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.60(brs, 1H), 3.27(dd, J=2.7, 6.8 Hz, 1H), 3.51(m, 1H), 4.21∼4.29(m, 2H), 4.70∼4.84(m, 2H), 5.27∼5.52(m, 2H), 5.80∼6.07(m, 1H), 6.69∼6.77(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.39∼7.71(m, 4H), 7.88∼7.96(d, J=16.4 Hz, 1H)
제조예 38 : 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-하이드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 14 (123 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 38) (64 ㎎, 68%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.39(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.50(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.36(dd, J= 2.6, 6.8 Hz, 1H), 3.71(quin, J=8.6 Hz, 1H), 4.28∼4.44(m, 2H), 4.75∼5.01(m, 2H), 5.42(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.61(d, J=17.3 Hz, 1H), 6.12(m, 1H)
제조예 39: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-하이드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 15 (334 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 39) (92 ㎎, 36%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.39(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.50(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.37(dd, J= 2.6, 6.3 Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 4.24∼4.42(m, 2H), 4.77∼5.03(m, 2H),5.41(d, J=10.7 Hz, 1H), 5.63(d, J=17.1 Hz, 1H), 6.12(m, 1H), 6.94(d, J=12.3 Hz, 1H), 7.03(d, J=12.1 Hz, 1H), 7.21∼7.34(m, 1H), 7.69(m, 1H), 8.01(m, 1H)
제조예 40: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-트리플루오로메틸페닐)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 16 (94 ㎎)을 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 40) (34 ㎎, 46%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.27(d, J=7.4 Hz, 3H), 1.36(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.27(dd, J= 2.4, 6.8 Hz, 1H), 3.53(quin, J=7.4 Hz, 1H), 4.20∼4.28(m, 2H), 4.63∼4.87(m, 2H), 5.30(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.47(d, J=17.2 Hz, 1H), 5.93∼6.07(m, 1H), 6.80(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.44∼7.66(m, 4H), 7.92(d, J=16.2 Hz, 1H)
제조예 41 : 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(퓨란-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 17 (87 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 41) (38 ㎎, 58 %)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.19(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.31(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.83(bs, 1H), 3.19(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.27∼3.43(m, 1H), 4.12∼4.20(m, 2H), 4.63∼4.80(m, 2H), 5.19∼5.45(m, 2H), 5.87∼5.96(m, 1H), 6.37∼6.40(m, 2H), 6.53(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.37(bs, 1H), 7.65(d, J=16.1 Hz, 1H)
제조예 42 : 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-클로로티엔-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 18 (176 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 42) (99 ㎎, 72%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.24(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.35(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.76(bs, 1H), 3.24(dd, J=2.6, 6.9 Hz, 1H), 3.44(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.16∼4.31(m, 2H), 4.65∼4.89(m, 2H), 5.29(dd, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 5.46(dd, J=1.2, 17.1 Hz, 1H), 5.98(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.82(d, J=3.1 Hz, 1H), 6.95(dd, J=1.1, 3.9 Hz, 1H), 7.54(d, J=16.5 Hz, 1H)
제조예 43 : 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-브로모티엔-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 19 (154 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 43)(86 ㎎, 70%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.25(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.37(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.78(bs, 1H), 3.25(dd, J=2.6, 6.9 Hz, 1H), 3.45(q, J=7.5 Hz, 1H), 4.17∼4.32(m, 2H), 4.66∼4.91(m, 2H), 5.24∼5.53(m, 2H), 6.79(d, J=16.1 Hz, 1H), 6.75∼6.98(m, 2H), 7.55(d, J=6.1 Hz, 1H)
제조예 44: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에 틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 20 (150 ㎎)을 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 44) (62 ㎎, 54%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.29(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.37(d, J=6.3 Hz, 3H), 2.24(bs, 1H), 3.30(dd, J= 2.6, 6.7 Hz, 1H), 3.50(q, J=7.3 Hz 1H), 4.23∼4.30(m, 2H), 4.69∼4.92(m, 2H), 5.27∼5.53(m, 2H), 5.91∼6.08(m ,1H), 7.05(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.31(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.82(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.04(d, J=16.5 Hz, 1H)
제조예 45: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(벤조티오펜-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 21 (73 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 45) (47 ㎎, 83%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.27(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.35(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.25(dd, J= 2.4, 6.9 Hz, 1H), 3.41∼3.52(m, 1H), 4.22∼4.24(m, 2H), 4.74∼4.84(m, 2H), 5.26∼5.52(m, 2H), 5.94∼6.09(m, 1H), 6.99(d, J=16.1 Hz, 1H), 7.23∼7.31(m, 4H), 7.64∼7.76(m, 2H)
제조예 46: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-벤조티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 22 (59 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 46)(25 ㎎, 54%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.38(d, J=6.3 Hz, 6H), 3.07(dd, J=2.6, 6.5 Hz, 1H),3.31∼3.57(m, 2H), 4.31(q, J=7.0 Hz, 1H), 4.59∼4.66(m, 2H), 5.20∼5.39(m, 2H), 5.81∼5.94(m, 1H), 6.93(d, J=16.1 Hz, 1H), 7.26∼7.45(m, 3H), 7.85(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.99(d, J=7.3 Hz, 1H)
제조예 47: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-피리딘-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 23 (119 ㎎)을 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 47) (75 ㎎, 83%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.28(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.36(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.27(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.53(t, J=8.1 Hz, 1H), 4.23(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.68∼4.90(m, 2H), 5.27(d, J=10.6 Hz, 1H), 5.46(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.99(m, 1H), 6.91(d, J=16.6 Hz, 1H), 7.15(t, J=6.1 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.4 Hz, 1H), 8.15(d, J=16.6 Hz, 1H), 8.56(d, J=3.1 Hz, 1H)
제조예 48: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리딘-4'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에 틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 24 (178 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 48) (113 ㎎, 84%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.27(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.36(d, J=6.1 Hz, 3H), 2.45(bs, 1H), 3.27(dd, J= 2.2, 6.9 Hz, 1H), 3.51(t, J=7.9 Hz, 1H), 4.22∼4.28(m, 2H), 4.70∼4.82(m, 2H), 5.28(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.46(d, J=17.5Hz, 1H), 5.95(m, 1H), 6.68(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.30(d, J=5.5 Hz, 2H), 8.03(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.54(d, J=5.1 Hz, 2H)
제조예 49: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(6'-메틸피리딘-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 25 (265 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 49) (122 ㎎, 71%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.31(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.72(s, 3H), 2.16(bs, 1H), 2.53(s, 3H), 3.00(dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 4.17∼4.27(m, 2H), 4.40(d, J=5.5 Hz, 2H), 7.35∼7.65(m, 3H)
제조예 50: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리미딘-5'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 26 (119 ㎎)을 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 50) (56 ㎎, 62%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.27(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.35(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.29(d, J=6.5 Hz, 1H), 3.47(m, 1H), 4.09(q, J=7.1 Hz, 1H), 4.26(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.67∼4.82(m, 2H), 5.28(d, J=10.2 Hz, 1H), 5.45(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.95(m, 1H), 6.66(d, J=16.7 Hz, 1H), 7.98(d, J=16.7 Hz, 1H), 8.80(s, 2H), 9.07(s, 1H)
제조예 51: 알릴(1S, 5R, 6S)-2-(E)-(β-나프토티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트
중간체 27 (560 ㎎)를 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 표제화합물(중간체 51) (90 ㎎, 22%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 0.99(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.43(d, J=6.5 Hz, 3H), 3.37(dd, J=2.8, 7.3 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 4.26∼4.36(m, 2H), 4.78∼5.00(m, 2H), 5.39(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.57(d, J=17.3 Hz, 1H), 6.15(m, 1H), 7.27(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.59∼7.75(m, 2H), 7.88(d, J=4.5 Hz, 2H), 7.95(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.26(d, J=16.3 Hz, 1H), 8.80(d, J=7.1 Hz, 1H)
실시예 1: (1S, 5S, 6S)-2-(E)-(4'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 1)
디클로로메탄 (2 ml)을 중간체 28 (180 ㎎)에 가하여 용해시킨 후, 아르곤 분위기에서 트리페닐포스핀 (12 ㎎)과 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐(0) (130 ㎎), 소디움-2-에틸헥사노에이트 (75 ㎎)를 상기 용액에 가하고 실온에서 2시간 교반하였다.
반응액을 물로 추출하고, 물층을 에틸에테르로 수세하여, 얻어진 물층을 MPLC (물/아세토나이트릴, 9/1)로 정제한 후, 동결건조하여 노란색 고체상의 표제화합물 (107 ㎎, 63%)을 얻었다.
H NMR(δ, D2O) 1.09(d, J=7.2 Hz, 3H) , 1.19(d, J=6.5 Hz, 3H) , 3.31(dd, J=2.8, 6.3 Hz, 1H), 3.43 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.06∼4.12 (m, 2H) , 6.76(d, J=16.8 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72(d, J=16.8 Hz, 1H)8.06(d, J=8.7 Hz, 2H)
상기 실시예 1의 제조방법에 준하는 반응 당량비 및 반응조건하에서 아릴기를 제거하여 본 발명의 화합물 2 내지 24를 얻었다.
실시예 2: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로-4'-클로로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 2)
중간체 29 (41 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (32 ㎎, 84%)을 얻었다.
H NMR(δ, CDCl3) 1.04(d, J=7.4 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.33(m, 1H), 3.54(m, 1H), 4.04∼4.15(m, 2H), 6.02(m, 1H), 7.34(d, J=8.4 Hz, 1H) 7.82(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.21(d, J=2.5 Hz, 1H)
실시예 3: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 3)
중간체 30 (125 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (48 ㎎, 40%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.08(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.22(s, 3H), 2.82(dd, J=2.0, 6.1 Hz, 1H), 4.03(quin, J=6.1 Hz, 1H), 4.18(s, 1H), 4.50(s, 1H), 6.15(d, J=11.5 Hz, 1H), 6.80(d, J=12.3 Hz, 1H), 7.16(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32∼7.53(m, 2H), 7.95(d, J=7.9 Hz, 1H)
실시예 4: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 4)
중간체 31 (111 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (43 ㎎, 41%)을 얻었다.
H NMR(δ, D2O) 1.05(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.18(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.26∼3.38(m, 2H), 4.01∼4.14(m,2H), 6.64(d, J=16.6 Hz, 1H), 7.38(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.54(d, J=16.9 Hz, 1H), 7.69(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.90(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 5: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2',6'-다이니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2 -카바페넴-3-카르복실레이트, 나트륨염(화합물 5)
중간체 32 (140 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (78 ㎎, 58%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.14(d, J=5.8 Hz, 3H), 1.32(s, 3H), 2.97(m, 1H), 3.32(dd, J=1.9, 6.3 Hz, 1H), 4.09∼4.18(m, 2H), 6.05(d, J=11.1 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.98(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 8.08(d, J=11.2 Hz, 1H)
실시예 6: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-5'-클로로)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2- 카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 6)
중간체 33 (156 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (58 ㎎, 52%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.07(d, J=7.6 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.28(dd, J=1.9, 6.1 Hz, 1H), 3.32(m, 1H), 4.05∼4.14(m, 2H), 6.93(d, J=15.2 Hz, 1H), 7.31(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.83(d, J=9.0 Hz, 1H)
실시예 7: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-3'-메톡시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸 1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염 (화합물 7)
중간체 34 (51 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (11 ㎎, 22%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 0.98(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.16(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.27(m, 2H), 4.06(m, 2H), 6.33(d, J=16.2 Hz, 1H), 6.99(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.55(d, J=16.2 Hz, 1H)
실시예 8: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3',5'-다이니트로-2'-히드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 8)
중간체 35 (45 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (8 ㎎, 19%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.27(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.35(d, J=6.4 Hz, 3H), 3.51(m, 2H), 4.25(m, 2H), 7.04(d, J=17.0 Hz, 1H), 7.84(d, J=17.0 Hz, 1H), 8.69∼8.76(m, 2H)
실시예 9: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(4'-시아노페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 9)
중간체 36 (115 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (24 ㎎, 22%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.05(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.5 Hz, 1H), 3.27(dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 3.37(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.01∼4.13(m, 2H), 6.67(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.5(q, J=8.5 Hz, 4H), 7.63(d, J=16.5 Hz, 1H)
실시예 10 : (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-시아노페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에 틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 10)
중간체 37 (61 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (24 ㎎, 42%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.06(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.28(dd, J=2.2, 6.5 Hz, 1H), 3.39(t, J=9.0 Hz, 1H), 4.02∼4.14(m, 2H), 6.68(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.32∼7.71(m, 5H)
실시예 11 : (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-히드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 11)
중간체 38 (42 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (22 ㎎, 56%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.03(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.5 Hz, 3H), 3.28(d,J=6.7 Hz, 1H), 3.37(m, 1H), 3.82∼4.08(m, 2H), 6.24∼6.78(m, 3H)
실시예 12: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-히드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에 틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 12)
중간체 39 (55 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (32 ㎎, 61%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.11∼1.16(m, 3H), 1.30(s, 2H), 1.83(s, 1H), 2.98(bs, 1H), 3.04(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.29(s, 1H), 4.38(s, 1H), 4.72(s, 1H), 4.97(s, 1H), 5.96(d, J=16.3 Hz, 1H), 6.48∼7.01(m, 5H)
실시예 13: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-트리플루오로메틸페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 13)
중간체 40 (102 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (9 ㎎, 9%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.05(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.16(d, J=5.7 Hz, 3H), 3.07(dd, J=2.4, 5.7 Hz, 1H) 3.35(m, 1H), 4.02∼4.11(m, 2H), 6.50(d, J=17.7 Hz, 1H), 6.68(d, J=15.3 Hz, 1H), 6.88(d, J=17.7 Hz, 1H), 7.35∼7.65(m, 3H)
실시예 14: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(퓨란-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 14)
중간체 41 (22 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (4 ㎎, 19%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.06(d, J=7.5 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.27(dd, J=2.9, 7.0 Hz, 1H), 3.31∼3.42(m, 1H) 4.00∼4.19(m, 2H), 6.36∼6.39(m, 2H), 6.59(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.33∼7.42(m, 2H)
실시예 15: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-클로로티엔-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 15)
중간체 42 (62 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (36 ㎎, 58%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.04(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.5 Hz, 3H), 3.11(dd, J=2.2, 6.5 Hz, 1H), 3.27(t, J=8.7 Hz, 1H), 4.09∼4.17(m, 2H), 6.69(d, J=16.2 Hz, 1H), 6.78∼6.94(m, 2H), 7.28(d, J=16.3 Hz, 1H)
실시예 16: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-브로모티엔-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 16)
중간체 43 (49 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (9 ㎎, 19%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.04(d, J=7.2 Hz, 1H), 1.16(d, J=6.1 Hz, 1H), 3.24(dd, J=2.2, 6.5 Hz, 1H), 3.37(t, J=8.7 Hz, 1H), 4.04∼4.13(m, 2H), 6.78(d, J=16.1 Hz, 1H), 6.79(d, J=3.6 Hz, 1H), 6.93(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28(d, J=16.6 Hz, 1H)
실시예 17: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 17)
중간체 44 (45 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (29 ㎎, 65%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.05(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.18(d, J=6.5 Hz, 3H), 3.25∼3.91(m, 2H), 4.04∼4.21(m, 2H), 6.78(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.34(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.60(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.72(d, J=16.6 Hz, 1H)
실시예 18: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(벤조티오펜-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 18)
중간체 45 (46 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (27 ㎎, 63%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.24(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.30(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.24∼3.30(m, 1H), 3.34∼3.42(m, 1H), 4.22∼4.25(m, 2H) 6.99(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25∼7.30(m, 4H), 7.78∼7.89(m, 2H)
실시예 19: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(벤조티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 19)
중간체 46 (19 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (11 ㎎, 62%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.00(d, J=7.6 Hz, 3H), 1.19(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.26(dd, J=2.3, 6.5 Hz, 1H), 4.03(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.12(t, J=5.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.26∼7.33(m, 2H), 7.87(d, J=7.4 Hz, 1H), 8.01(d, J=7.5 Hz,1H)
실시예 20: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리딘-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 20)
중간체 47 (18 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (13 ㎎, 77%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.08(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.29(dd, J=2.2, 9.5 Hz, 1H), 3.38(t, J=7.1 Hz, 1H), 4.09∼4.19(m, 2H), 6.69(1H, J=16.5 Hz, 1H), 7.15(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.75(d, J=16.6 Hz, 1H), 8.30(d, J=4.9 Hz, 1H)
실시예 21: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리딘-4'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 21)
중간체 48 (107 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (14 ㎎, 14%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 0.76(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.5 Hz, 3H), 2.91(t, J=8.5 Hz, 1H), 3.19(dd, J=2.6, 6.8 Hz, 1H), 3.98∼4.08(m, 2H), 6.49(d, J=15.9 Hz, 1H), 6.62(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.23(d, J=6.1 Hz, 2H), 8.29(d, J=5.4 Hz, 2H)
실시예 22: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(메틸피리딘-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 22)
중간체 49 (67 ㎎)를 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (20 ㎎, 31%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.13(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.33(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.96(dd, J=2.5, 6.1 Hz, 1H), 4.09(t, J=6.1 Hz, 1H), 4.26(s, 1H), 4.73(s, 1H), 6.21(d, J=16.7 Hz 1H), 6.56(d, J=16.6 Hz, 1H), 7.01(t, J=7.6 Hz, 3H), 7.52(t, J=7.6 Hz, 1H)
실시예 23: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리미딘-5'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 23)
중간체 50 (56 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (20 ㎎, 38%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 1.07(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.1 Hz, 3H), 3.30(dd, J=2.5, 6.3 Hz, 1H), 3.50(m, 1H) 4.04∼4.17(m, 2H), 6.63(d, J=16.6 Hz, 1H), 7.68(d, J=17.0 Hz, 1H), 8.73(s, 2H), 8.79(s, 1H)
실시예 24: (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(β-나프토티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트, 나트륨염(화합물 24)
중간체 51 (71 ㎎)을 소디움-2-에틸헥사노에이트 존재하에 테트라키스 트리페닐 포스핀팔라듐과 반응시켜 표제화합물 (26 ㎎, 38%)을 얻었다.
NMR(δ, D2O) 0.80(d, J=7.9 Hz, 3H), 1.08(d, J=5.8 Hz, 3H), 3.45(dd, J=2.7, 7.5 Hz, 1H), 3.58(m, 1H), 7.31(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.65∼7.77(m, 2H), 7.91(d, J=4.6 Hz, 2H), 8.01(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.31(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.91(d,J=7.3 Hz, 1H)
시험예 : 아릴에테닐 카바페넴 화합물의 항균작용
본 발명의 화합물의 항균작용을 MRSA를 비롯한 그람 양성균에 대해 평가하였다.
뮬러-힌톤(Muller-Hinton) 한천을 사용하여 2배수 아가희석법에 의한 한천배지 희석법에 의거하여 최소성장억제농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 측정함으로써, 실시예 1, 5, 9, 17, 19 및 22에서 제조된 아릴에테닐 카바페넴 화합물의 항균작용을 평가하여 그 결과를 표 1에 나타내었다. 대조물질로는 반코마이신을 사용하였다.
상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1, 5, 17 및 19 에서 제조한 화합물은 MRSA균에 우수한 항균력을 보여주고 있으며 특히 실시예 1 과 19 에서 제조한 화합물은 탁월한 항균력을 나타낸다.
또한 스트렙토코쿠스 에피더미스 (S. epidermis)와 엔테로박터 페칼리스 (E.faecalis)와 같은 그람 양성균에도 실시예 1 및 19에서 제조한 화합물의 경우 반코마이신보다 우수한 항균력을 보여준다.
균 주 최소발육억제농도 (MIC,㎍/㎖)
S. epidermis E. faecalis
Q004 Q017 Q033 887E R005 29212A L239 2009
반코마이신 1 0.5 1 1 1 2 2 64
실시예 1 0.016 0.13 0.063 1 0.13 0.5 0.5 0.5
실시예 19 0.031 0.25 0.063 0.5 0.5 0.5 1 0.5
본 발명의 화합물은 광범위한 항균력을 갖는 이미페넴이나 메로페넴으로도 치료가 어려운 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 감염증을 비롯한 난치성 내성균 감염 질병을 효율적으로 치료할 수 있는 탁월한 항생효과를 지닌다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R은 할로겐, 니트로, 히드록시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐 또는 융합된 아릴기; 또는 O, S 또는 N 원자를 하나 이상 포함하고, 할로겐 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 5 또는 6원 헤테로 아릴기이고,
    M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R이 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 페난트레닐; 또는 할로겐, C1-3알킬로 임의로 치환된 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 벤조티에닐 또는 벤조티아졸릴인 것을 특징으로 하는 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(4'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로-4'-클로로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-
    2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-
    2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2',6'-다이니트로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-
    메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-5'-클로로페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-니트로-3'-메톡시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3',5'-다이니트로-2'-히드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(4'-시아노페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-
    2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-시아노페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(2'-히드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-히드록시페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(3'-트리플루오로메틸페닐)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에
    틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(퓨란-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-클로로티엔-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-
    메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(5'-브로모티엔-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-
    메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-
    2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(벤조티오펜-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메
    틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(벤조티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메
    틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리딘-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-
    2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리딘-4'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(6'-메틸피리딘-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메 틸-2-카바페넴-3-카복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(피리미딘-5'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산; 및
    (1S, 5R, 6S)-2-(E)-(나프토티아졸-2'-일)에테닐-6-(1'R)-1'-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실산으로 이루어진 군 중에서 선택된 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 하기 화학식 2의 2-트리페닐포스포늄요오드메틸-6-히드록시에틸-1-메틸-2-카바페 넴-3-카복실레이트를 하기 화학식 3의 아릴 또는 헤테로아릴 카복스알데하이드와 비티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 및 화학식 4의 화합물로부터 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 카바페넴 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 2
    화학식 3
    RCHO
    화학식 4
    상기 식에서,
    R은 청구항 1에서 정의한 바와 같고,
    R'은 카복실기보호기이며,
    P는 히드록시 보호기이다.
  5. 유효량의 제 1 항에 따른 카바페넴 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항균제 조성물.
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