JP3878131B2 - 新規カルバペネム誘導体 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有するカルバペネム化合物に関し、さらに詳しくは、カルバペネム環上の2位に、置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有する新規なカルバペネム誘導体またはその塩に関する。
関連技術
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われており、既にイミペネム、パニペネムおよびメロペネムが臨床の場で用いられている。
現在、イミペネムは腎デヒドロペプチダーゼ−1(以下DHP−1と略す)に対する不安定性から、また、パニペネムでは腎毒性軽減のため、両薬剤とも合剤として用いられている。メロペネムは、1β位にメチル基を有するため、DHP−1に対して安定性を増し、単剤での使用が可能となった。しかしながら、DHP−1に対する安定性は、まだ十分とは言い難い。また、抗菌力においても、今日臨床上で大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(以下MRSAと略す)やペニシリン耐性肺炎球菌(以下PRSPと略す)、耐性緑膿菌、腸球菌、インフルエンザ菌に対して、必ずしも十分とは言い難く、これら感染症起因菌に対して有効な薬剤が求められている。
イミダゾ[5,1−b]チアゾール基上の炭素原子がカルバペネム環の2位と結合したカルバペネム誘導体は、例えば、WO98/32760号およびWO00/06581号に記載されている。
発明の概要
本発明者らは、イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導体のある群が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつMRSA、PRSP、インフルエンザ菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を示し、DHP−1に対しても高い安定性を示すことを見いだした。本発明はこの知見に基づくものである。
本発明は、MRSA、PRSP、インフルエンザ菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有し、DHP−1に対する安定性を持つカルバペネム誘導体の提供をその目的とする。
本発明による化合物は、式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩である。
[上記式中、
R1は水素原子またはメチル基を表し、
R2およびR3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子;
ハロゲン原子;
低級アルキル基(この低級アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基またはN−カルバモイル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアンモニノ基により置換されていてもよい);
低級シクロアルキル基;
低級アルキルカルボニル基(この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基またはN−カルバモイル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアンモニノ基により置換されていてもよい);
カルバモイル基;
アリール基(このアリール基は1または2の低級アルキル基により置換されていてもよいアミノ基により置換されていてもよい);
低級アルキルチオ基(この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、アミノ基、水酸基、アジド基、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい);
モルホリニル基;
低級アルキルスルホニル基;または
ホルミル基;
を表し、
nは、0から4の整数を表し、
Hyは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜4個の異種原子を有する、4〜7員の単環式のまたは9または10員の二環式の飽和または不飽和の複素環式基を表し、
Hyが表す飽和または不飽和の複素環式基は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
低級アルキル基(この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、カルボキシルメチル置換カルバモイル基、アミノ基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アミノ基により置換されていてもよいアリール基、アミノスルホニル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する単環または二環式の複素環式基(好ましくは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜4個の異種原子を有する4〜7員の単環式のまたは9または10員の二環式の飽和または不飽和の複素環式基、より好ましくは、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル)、カルボキシル基、イミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、アミノスルホニルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、N’−(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニル−N’−低級アルキルアミノ基、ハロゲン化低級アルキルカルボニル基、N−アミノスルホニルピペリジニル基、またはシアノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルチオ基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルスルホニル基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、1−イミノエチルアミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
水酸基;
低級アルコキシ基;
ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ基;
ハロゲン化低級アルコキシ基;
アミノフェニル置換低級アルコキシ基;
ホルミル基;
低級アルキルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
カルボキシル基;
低級アルコキシカルボニル基;
カルバモイル基;
N−低級アルキルカルバモイル基;
N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル基;
アミノ基;
N−低級アルキルアミノ基;
N,N−ジ低級アルキルアミノ基;
ホルミルアミノ基;
低級アルキルカルボニルアミノ基;
アミノスルホニルアミノ基;
(N−低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
アリール基;または
アミノスルホニル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する、単環または二環式の複素環式基(好ましくは、置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜4個の異種原子を有する、4〜7員の単環式のまたは9または10員の二環式の飽和または不飽和の複素環式基)
により置換されていてもよい]
本発明による化合物はまた、式(II)の化合物またはその薬学上許容される塩である。
[上記式中、R1、R2、R3、n、およびHyは、式(I)で定義された内容と同義である]
本発明による化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌力を有している。特にMRSA、PRSP、インフルエンザ菌、β−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有している。従って本発明による化合物は抗菌剤として有用である。
本発明によればまた、本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物が提供される。この医薬組成物は感染症の治療および/または予防に有用である。
本発明によれば更に、本発明による医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用が提供される。
本発明によれば更にまた、本発明による化合物の治療および/または予防有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含んでなる、感染症の治療および予防方法が提供される。
発明の具体的説明
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル基」または「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖の炭素数1〜6、好ましくは1〜4のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。
低級アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。
また、低級アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」とは、炭素数3〜6の単環のアルキル基を意味し、好ましくはシクロプロピル基である。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
基または基の一部としての「アリール基」とは、5〜7員の芳香族単環式炭素環および9〜12員の芳香族二環式炭素環を意味し、好ましくはフェニル基またはナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する単環または二環式の複素環式基は、好ましくは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜4個の異種原子を有する4〜7員の単環式のまたは9または10員の二環式の飽和または不飽和の複素環式基である。異種原子が複素環式基に複数個含まれる場合には、異種原子は同一であっても、異なっていてもよい。
Hyが表す複素環式基は、好ましくは、1個または2個の窒素原子を有し、残りの環員原子が炭素原子である複素環式基、窒素原子および硫黄原子を1個ずつ有し、残りの環員原子が炭素原子である複素環式基、および硫黄原子を1個有し、残りの環員原子が炭素原子である複素環式基が挙げられ、より好ましくは、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、イソキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、インドリル基、チオモルホリニル基、イミダゾリル基、または、ピロリジニル基が挙げられ、最も好ましくは、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、または、ピロリジニル基である。
R2およびR3が表すことがある低級アルキル基および低級アルキルカルボニル基の置換基は、好ましくは、水酸基、低級アルコキシ基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基またはN−カルバモイル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアンモニノ基である。
R2およびR3が表すことがあるアリール基の置換基は、好ましくは、N,N−ジアルキルアミノ基である。
R2およびR3が表すことがある低級アルキルチオ基の置換基は、好ましくはアミノ基、水酸基、またはアジド基である。
Hyが表す複素環式基の置換基は、好ましくは、低級アルキル基(この低級アルキル基は、カルボキシルメチル置換カルバモイル基、カルバモイル基、フェニル基、アミノフェニル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アミノ基、水酸基、モルホリニル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、イミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、アミノスルホニルアミノ基、ピペリジニル基、低級アルキルスルホニル基、(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、N’−(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニル−N’−低級アルキルアミノ基、ハロゲン化低級アルキルカルボニル基、N−アミノスルホニルピペリジニル基、またはシアノ基で置換されてもよい)、カルバモイル基、ピリジニル基、N−アミノスルホニルピロリジニル基、2−カルボキシピロリジニル基、フェニル基、水酸基、低級アルコキシ基、ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ基、ハロゲン原子により置換された低級アルコキシ基、アミノフェニル置換低級アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、アミノ基により置換されていてもよい低級アルキルチオ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルキルスルホニル基、および1−イミノエチルアミノ低級アルキルスルホニル基であり、より好ましくは、カルバモイル基、カルボキシル基、およびアミノスルホニルアミノ基からなる群から選択される置換基により置換された低級アルキル基、並びにアミノ基により置換された低級アルキルチオ基である。
Hyが表す複素環式基は、カルボニル基、−CH(−OH)−、またはC1−4アルキレン基と複素環上のどの位置で結合していてもよく、Hyがピリジニル基を表す場合は3位で結合しているのが好ましく、Hyがピロリジニル基を表す場合は2位で結合しているのが好ましい。
Hyの複素環式基は、環上に窒素原子を有する場合には、この窒素原子は置換基を有し、4級アンモニウム原子となってもよい。この場合の置換基としては、カルバモイルメチル基、カルボキシルメチル基、およびアミノスルホニルアミノエチル基が好ましい。
R1は、好ましくはメチル基である。
R2およびR3は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基、アリール基、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、モルホリニル基、ホルミル基、または低級アルキルスルホニル基であり、より好ましくは、水素原子である。
nは、好ましくは、0から2の整数であり、より好ましくは0である。
Hyは、好ましくは、置換基を有していてもよい
(ピリジン−3−イル)基、
(ピリジニウム−3−イル)基、
[1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]基、
(ピリジン−4−イル)基、
(ピリジニウム−4−イル)基、
(チアゾール−5−イル)基、
(ピロリジン−2−イル)基、
(ピリミジン−5−イル)基、
(チオフェン−2−イル)基、
(キノリン−3−イル)基、
(キノリニウム−3−イル)基、
(イソキノリン−4−イル)基、
(1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)基、
(ピペリジン−2−イル)基、
(ピペラジン−1−イル)基、
(ピペラジニウム−4−イル)基、
(ピペリジン−4−イル)基、
(インドール−3−イル)基、
(ピロリジン−1−イル)基、
(ピペラジニウム−1−イル)基、
(ピロリジニウム−1−イル)基、
(ピペリジン−3−イル)基、
[1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]基、
(イミダゾール−1−イル)基、または
(チオモルホリン−4−イル)基
を表すことができ、
より好ましくは、置換基を有していてもよい(ピリジン−3−イル)基、(ピリジニウム−3−イル)基、((2S)−ピロリジン−2−イル)基である。
式(I)および式(II)の化合物のうち、好ましい化合物群としては、
R1が水素原子またはメチル基であり、
R2およびR3が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
低級アルキル基(この低級アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい);
低級アルキルカルボニル基(この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい);
カルバモイル基;
アリール基;または
低級アルキルチオ基(この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい)
であり、
nが、0から4の整数であり、
Hyが、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜4個の異種原子を有する、4〜7員の単環式のまたは9または10員の二環式の飽和または不飽和の複素環式基であり、
Hyが表す飽和または不飽和の複素環式基は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
低級アルキル基(この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、アリール基、および窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する単環または二環式の複素環式基(好ましくは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜4個の異種原子を有する4〜7員の単環式のまたは9または10員の二環式の飽和または不飽和の複素環式基、より好ましくは、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル)からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルチオ基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルスルホニル基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
水酸基;
低級アルコキシ基;
ホルミル基;
低級アルキルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
カルボキシル基;
低級アルコキシカルボニル基;
カルバモイル基;
N−低級アルキルカルバモイル基;
N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル基;
アミノ基;
N−低級アルキルアミノ基;
N,N−ジ低級アルキルアミノ基;
ホルミルアミノ基;
低級アルキルカルボニルアミノ基;
アミノスルホニルアミノ基;
(N−低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
アリール基;または
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する、単環または二環式の複素環式基(好ましくは、置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜4個の異種原子を有する、4〜7員の単環式のまたは9または10員の二環式の飽和または不飽和の複素環式基)
により置換されていてもよい
化合物が挙げられる。
式(I)および式(II)の化合物のうち、別の好ましい化合物群としては、
R1が水素原子またはメチル基であり、
R2およびR3が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
低級シクロアルキル基、
低級アルキルカルボニル基、
カルバモイル基、
置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、
モルホリニル基、
低級アルキルスルホニル基、または
ホルミル基、
であり、
nが、0から2の整数であり、
Hyが、それぞれ置換基を有していてもよい、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、イソキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、インドリル基、チオモルホリニル基、イミダゾリル基、およびピロリジニル基からなる群より選択される基である
化合物が挙げられる。
式(I)および式(II)の化合物のうち、更に別の好ましい化合物群としては、
R1が水素原子またはメチル基であり、
R2およびR3が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
カルバモイル基、
アリール基、または
置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、
であり、
nが、0から4の整数であり、
Hyが、それぞれ置換基を有していてもよい、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、およびピロリジニル基からなる群より選択される基である
化合物群が挙げられる。
式(II)の化合物のうち、好ましい化合物群としては、
R1がメチル基であり、
R2およびR3が、それぞれ水素原子であり、
nが0であり、
Hyが、置換基を有していてもよい、1〜4個の異種原子を有する6員の飽和複素環式基である
化合物群が挙げられる。
また、式(I)および式(II)の化合物のうち、より好ましい化合物群としては、
R1が水素原子またはメチル基であり、
R2およびR3が、水素原子であり、
nが、0であり、
Hyが、1位にカルバモイルメチル基を有するピリジニウム−イル基である
化合物が挙げられる。
式(I)および式(II)の化合物のうち、別の好ましい化合物群としては、nが0である化合物が挙げられる。
式(I)および式(II)の化合物のうち、また別の好ましい化合物群としては、R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子である化合物が挙げられる。
また、式(I)および式(II)の化合物のうち、別のより好ましい化合物群としては、
R1がメチル基であり、
R2およびR3が水素原子であり、
nが0であり、
Hyが、1位にカルバモイル低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、またはアミノスルホニルアミノ低級アルキル基を有し、1位以外にアミノ低級アルキルチオ基を有していてもよい、ピリジニウム−イル基である
化合物が挙げられる。
式(I)の化合物のうち、さらに別のより好ましい化合物群としては、R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyがピリジン−3−イル基である化合物が挙げられる。
式(I)および式(II)の化合物のうち、特に好ましい化合物としては、
R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル基である化合物、
R1、R2、およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル基である化合物、
R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−カルバモイルメチル−5−フェニルピリジニウム−3−イル基である化合物、
R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが(2S)−ピロリジン−2−イル基である化合物、
R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−カルボキシメチルピリジニウム−3−イル基である化合物、および
R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−(2−アミノスルホニルアミノエチル)ピリジニウム−3−イル基である化合物
が挙げられる。
本発明による化合物の塩は製薬学的に許容される塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩、または、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸のような鉱酸との塩、または、酢酸、炭酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸のような有機酸との塩があげられ、好適には分子内塩、ナトリウム塩、カリウム塩、または、塩酸塩であることができる
次に、本発明による式(I)および式(II)のカルバペネム誘導体の具体例としては、後記実施例に記載される化合物1〜175が挙げられる。
本発明による式(I)の化合物は、好ましくはスキーム1に従って製造することができる。
スキーム1
[上記スキーム中、R1,R2,R3,n,およびHyは式(I)で定義した内容と同義であり、R4は水素原子またはヒドロキシル保護基(例えば、t−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、4−ニトロベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等)を表し、R5はカルボキシル保護基(例えば、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、t−ブチルジメチルシリル基、アリル基等)を表し、R6は低級アルキル基(好ましくは、n−ブチル基やメチル基)を表し、R7およびR8はR2およびR3と同一のものを表すか、またはR2およびR3に含まれる官能基(例えば水酸基、アミノ基、カルボキシル基など)が通常の保護基によって保護されたものを表し、Hy’はHyと同一であるか、またはHyに含まれる官能基(例えば水酸基、アミノ基、カルボキシル基など)が通常の保護基によって保護されたものを表す。ここで通常の保護基とは、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley &Sons,Inc.出版)に記載のものを示す。]
第一工程におけるスキーム中の式(III)の化合物は常法により、また、第二工程におけるスキーム中の式(V)のスズ化合物は、WO98/32760に記載の方法で合成できる。
第一工程において、式(III)の化合物の式(IV)の化合物への変換は、以下の方法で行うことができる。即ち、式(III)の化合物に対して1当量または過剰量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物に対して1当量または過剰量の有機塩基(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン)存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン等の不活性溶媒およびこれらの混合溶媒中で、−50℃〜+50℃において、10分から24時間反応させた後、通常の分液精製することにより式(IV)の化合物を得ることができる。
次に第二工程において、式(IV)の化合物の式(VI)の化合物への変換は、以下の方法で行うことができる。即ち、式(IV)の化合物に対して1当量または過剰量の式(V)の化合物を、パラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物等)0.001〜1当量と、ホスフィン配位子(例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−2−チエニルホスフィン、トリス(2,4,6−トリメトキシフェニル)ホスフィン等)0.01〜1当量と、添加物(例えば、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム等を単独或いは組合せて)1から10当量の存在下、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、エタノール、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等)およびこれらの混合溶媒中で、0℃〜100℃において、10分から7日間反応させた後、通常の後処理にかけることにより式(VI)の化合物を得ることができる。
最後に第三工程において、式(VI)の化合物の保護基をその保護基の種類により、一段階或いは複数段階で脱保護反応により除去して、本発明の式(I)の化合物を得ることができる。
この際、保護基の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。酸性条件下でいずれかまたは、全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、または、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用い、また、還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元あるいは、亜鉛、鉄等の金属還元剤を用いることができる。また、R4がシリル系保護基(例えば、t−ブチルジメチルシリル基、或いは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等)の場合は、フッ素イオン試薬(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等)を用いることにより、さらには、R4がアリルオキシカルボニル基、R5がアリル基の場合は、種々のパラジウム錯体(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等)を用いることにより、容易に除去することができる。
このようにして得られた式(I)の化合物は、結晶化或いは、非イオン性のマクロハイポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用いるゲル濾過、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製できる。
また、式(I)の化合物において、Hyが4級アンモニウム原子を有する場合、スキーム2に従って製造することができる。
スキーム2
[上記スキーム中、R1およびnは式(I)において定義した内容と同義であり、R4、R5、R7、R8、およびHy’はスキーム1において定義した内容と同義であり、R9は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Yは適当な脱離基(例えば、Cl,Br,I,−OSO2CF3,−OSO2CH3,−OSO2PhCH3等)を表す。]
即ち、式(VI)の化合物に対して1当量または過剰量のR9−Y(例えば、メチルヨーダイド、カルバモイルメチルヨーダイド、メチルトリフルオロメタンスルホネート、ベンジルブロマイド、3−アジドプロピルトリフルオロメタンスルホネート等)を、無溶媒または、単独または混合の不活性溶媒(例えば、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等)中で加え、−80℃〜+60℃において、15分から一週間反応させた後、通常の後処理にかけることにより式(VII)の化合物が得られる。
式(VII)の化合物は、式(VI)の化合物と同様の方法で式(I)の化合物へと導くことができる。
本発明による式(II)の化合物は、スキーム3に従って製造することができる。
スキーム3
[上記スキーム中で、R1、R2、R3、n、およびHyは式(I)において定義した内容と同義であり、R4、R5、R7、R8、およびHy’はスキーム1において定義した内容と同義である。]
即ち、前述と同様に、式(VI)の化合物の保護基をその保護基の種類により、一段階或いは複数段階で脱保護反応により除去して、Hyの種類により、本発明の式(II)の化合物を得ることができる。
このようにして得られた式(II)の化合物は、結晶化成いは、非イオン性のマクロハイポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用いるゲル濾過、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製できる。
本発明による化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、MRSA、PRSP、インフルエンザ菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を有している。また、毒性も低く、DHP−1に対しても安定である。従って本発明による化合物は、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口または非経口(例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与)のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。
これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の製剤用添加剤を用いて常法により製造することができる。
使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。
投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成人1日1人当たり約25mg〜2000mg、好ましくは50mg〜1000mgの投与量であり、これを1日1回または数回にわけて投与することができる。
実 施 例
以下、合成例、実施例、試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[合成例1]7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[(ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール2.50gの乾燥THF50ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、0.93M−臭化メチルマグネシウム/THF溶液11.3mlを加えた。同温度で20分間撹拌した後、ピリジン−3−アルデヒド1.04mlを加え、同温で40分、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで5回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し、7−[(ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.925gを得た。NMR(CDCl3)δ:6.05(1H,s),6.72(1H,d,J=4.2Hz),7.3−7.4(2H,m),7.8−7.9(1H,m),7.99(1H,s),8.55−8.65(1H,m),8.7−8.75(1H,m)
b)7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[(ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.02gのジクロロメタン40ml溶液に二酸化マンガン1.0gを加え、室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮することにより、7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール1.10gを得た。
NMR(CDCl3)δ:7.20(1H,d,J=4.2Hz),7.4−7.5(1H,m),7.63(1H,d,J=4.2Hz),8.10(1H,s),8.75−8.85(2H,m),9.7−9.75(1H,m)
c)7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール520mgのTHF25ml溶液にアルゴン雰囲気下、−60℃でトリ−n−ブチルスタニルクロライド0.841mlおよび1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液2.95mlを加え、20分攪拌した。−50℃に昇温し、1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液1.0mlを加え、30分攪拌した。−40℃に昇温し、1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液0.5mlを加え、30分攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜酢酸エチルのみ)で精製し表題化合物712mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.2Hz),1.2−1.3(6H,m),1.3−1.45(6H,m),1.55−1.65(6H,m),7.36(1H,s),7.4−7.45(1H,m),8.03(1H,s),8.75−8.85(2H,m),9.65−9.7(1H,m)
[合成例2]7−(ピリジン−4−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[(ピリジン−4−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
合成例1a)と同様にして、7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール2.50gおよびピリジン−4−アルデヒド1.05mlより、7−[(ピリジン−4−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.32gを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:5.76(1H,d,J=4.8Hz),6.19(1H,d,J=4.8Hz),7.11(1H,d,J=4.5Hz),7.35−7.45(2H,m),7.80(1H,d,J=4.5Hz),8.11(1H,s),8.5−8.55(2H,m)
b)7−(ピリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
合成例1b)と同様にして、7−[(ピリジン−4−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.32gより7−(ピリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール1.16gを得た。
NMR(CDCl3)δ:7.21(1H,d,J=4.2Hz),7.64(1H,d,J=4.2Hz),8.10(1H,s),8.3−8.35(2H,m),8.8−8.85(2H,m)
c)7−(ピリジン−4−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
合成例1c)と同様にして、7−(ピリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール1.03gより表題化合物1.78gを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.5Hz),1.2−1.3(6H,m),1.3−1.45(6H,m),1.55−1.65(6H,m),7.37(1H,s),8.03(1H,s),8.25−8.3(2H,m),8.8−8.85(2H,m)
[合成例3]7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール1.75gの乾燥THF35ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、0.9M−臭化メチルマグネシウム/THF溶液8.56mlを加えた。同温度で20分間撹拌した後、4−メチルチアゾール−5−アルデヒド923mgを加え、同温で20分、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで5回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られる残渣を、ジクロロメタン35mlに溶解した。二酸化マンガン2.1gを加え、室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−ヘキサンで再結晶を行うことにより7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール1.50gを得た。
NMR(CDCl3)δ:2.88(3H,s),7.09(1H,d,J=4.1Hz),7.54(1H,d,J=4.1Hz),8.00(1H,s),8.81(1H,s)
b)7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール502mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.598ml、1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液4.0mlより、合成例1c)とほぼ同様の手法により、表題化合物254mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.3Hz),1.18(6H,m),1.24(6H,m),1.34(6H,m),2.93(3H,s),7.31(1H,s),7.98(1H,s),8.84(1H,s)
[合成例4]7−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
合成例1a)と同様にして、7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール2.50gおよび(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−アルデヒド2.32gより、7−[[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール2.21gを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.7−2.3(4H,m),3.4−3.6(2H,m),4.15−4.25(1H,m),4.87(1H,d,J=8.7Hz),5.30(2H,s),6.82(1H,d,J=4.5Hz),7.37(1H,d,J=4.5Hz),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.93(1H,s),8.24(2H,d,J=8.7Hz),
b)7−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
合成例1b)と同様にして、7−[[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール2.21gより、7−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール1.79gを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.9−2.5(4H,m),3.55−3.85(2H,m),4.9−5.3(2H,m),5.45−5.55(1H,m),7.05−7.6(4H,m),7.9−8.25(3H,m)
c)7−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
合成例1c)と同様にして、7−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール2.15gより、表題化合物1.82gを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.91(9H,t,J=7.2Hz),1.2−1.3(6H,m),1.3−1.4(6H,m),1.5−1.7(6H,m),1.9−2.5(4H,m),3.55−3.85(2H,m),4.9−5.3(2H,m),5.45−5.55(1H,m),7.2−7.55(3H,m),7.9−8.25(3H,m)
[合成例5]7−(ピリミジン−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[(ピリミジン−5−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
5−ブロモピリミジン1.11gをテトラヒドロフラン7mlとジエチルエーテル14ml溶液に溶解し、アルゴン雰囲気下、−78℃で1.6N−n−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液4.56mlを滴下し30分撹拌した。次いで7−ホルミルイミダゾ[5,1−b]チアゾール608mg/テトラヒドロフラン16mlをアルゴン雰囲気下、−78℃で滴下した。同温で30分間攪拌した後、室温まで昇温し、酢酸エチル70mlを加え、半飽和食塩水で2回、飽和食塩水で1回有機層を洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40/1〜25/1〜10/1)にて精製し7−[(ピリミジン−5−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾールを398mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:5.88(1H,d,J=4.6Hz),6.33(1H,d,J=4.6Hz),7.15(1H,d,J=4.2Hz),7.81(1H,d,J=4.2Hz),8.11(1H,s),8.79(2H,s),9.09(1H,s)
b)7−(ピリミジン−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[(ピリミジン−5−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール398mgと二酸化マンガン400mgから合成例1b)とほぼ同様の方法によりケトン体を217mg得た。ケトン体46mgとトリ−n−ブチルスタニルクロライド0.124mlおよび1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液0.900mlから合成例1c)とほぼ同様の方法により7−(ピリミジン−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールを68mg得た。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.3Hz),1.25−1.33(6H,m),1.36−1.49(6H,m),1.53−1.62(6H,m),7.38(1H,t,J=7.1Hz),8.04(1H,s),9.34(1H,s),9.78(1H,s)
[合成例6]7−(チオフェン−2−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−(チオフェン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール1.50g、チオフェン−2−アルデヒド0.561mlより、合成例3a)の手法に従い、7−(チオフェン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール1.37gを得た。
NMR(CDCl3)δ:6.98(1H,d,J=4.1Hz),7.05(1H,m),7.44(1H,d,J=4.1Hz),7.53(1H,m),7.90(1H,s),8.50(1H,m)
b)7−(チオフェン−2−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−(チオフェン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール550mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.701ml、1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液3.6mlより、合成例1c)とほぼ同様の手法により、表題化合物923mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.85(9H,t,J=7.3Hz),1.04(6H,m),1.11(6H,m),1.42(6H,m),7.03(1H,m),7.18(1H,s),7.48(1H,m),7.95(1H,s),8.47(1H,s)
[合成例7]7−[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン2.49gの乾燥ジエチルエーテル溶液25mlを−85℃に冷却し、1.57N−n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液5.56mlを10分かけて滴下した。同温度で30分撹拌した後、7−ホルミルイミダゾ[5,1−b]チアゾール881mgの乾燥THF20ml溶液を加え、同温度でさらに30分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、7−[[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール803mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.99(9H,s),4.76(2H,s),6.02(1H,s),6.71(1H,d,J=4.1Hz),7.32(1H,d,J=4.1Hz),7.77(1H,s),7.95(1H,s),8.55(1H,m),8.61(1H,m)
b)7−[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール803mgのジクロロメタン10ml溶液に二酸化マンガン1.43gを加え、室温で16時間撹拌した。反応液をセライト濾過、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮することにより、7−[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール712mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.10(6H,s),0.94(9H,s),4.85(2H,s),7.16(1H,d,J=4.0Hz),7.58(1H,d,J=4.0Hz),8.08(1H,s),8.72(1H,m),8.76(1H,m),9.60(1H,m)
c)7−[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール712mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.572mlおよび1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液2.9mlより、合成例1c)とほぼ同様の手法により、表題化合物926mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.10(6H,s),0.98(9H,t,J=7.2Hz),1.00(9H,s),1.18(6H,m),1.32(6H,m),1.54(6H,m),4.85(2H,s),7.31(1H,s),7.98(1H,s),8.72(2H,m),9.58(1H,m)
[合成例8]7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール1.10g、2−メチルピリジン−5−アルデヒド532mgより、合成例3a)の手法に従い、7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール885mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s),7.02(1H,d,J=4.1Hz),7.18(1H,m),7.50(1H,d,J=4.1Hz),7.97(1H,s),8.61(1H,m),9.48(1H,m)
b)7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール447mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.552ml、1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液3.2mlより、合成例1c)とほぼ同様の手法により、表題化合物606mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.85(9H,t,J=7.3Hz),1.10(6H,m),1.20(6H,m),1.43(6H,m),2.46(3H,s),7.16(1H,m),7.20(1H,s),7.85(1H,s),8.57(1H,m),9.40(1H,m)
[合成例9]7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[(5−メチルチオピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
3−ブロモ−5−メチルチオピリジン204mg、1.6N−n−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.656mlと7−ホルミルイミダゾ[5,1−b]チアゾール102mgから合成例5a)とほぼ同様の方法により7−[(5−メチルチオピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾールを119mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:2.49(3H,s),5.78(1H,d,J=4.6Hz),6.13(1H,d,J=4.4Hz),7.11(1H,d,J=4.4Hz),7.67(1H,s),7.80(1H,d,J=4.2Hz),8.10(1H,s),8.36(2H,s)
b)7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[(5−メチルチオピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール430mgと二酸化マンガン320mgから合成例1b)とほぼ同様の方法によりケトン体を408mg得た。ケトン体138mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.300mlと1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液2.25mlから合成例1c)とほぼ同様の方法により7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールを179mg得た。
NMR(CDCl3)δ:0.93(9H,t,J=7.3Hz),1.15−1.23(6H,m),1.27−1.35(6H,m),1.56−1.64(6H,m),7.35(1H,t,J=7.3Hz),8.02(1H,s),8.64(2H,s),9.51(1H,s)
[合成例10]7−(キノリン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[(キノリン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール0.25g、0.93M−臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液1.17ml、3−キノリンカルボキシアルデヒド173mgから合成例1a)とほぼ同様の方法により、7−[(キノリン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾールを203mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:6.01(1H,d,J=4.4Hz),6.26(1H,d,J=4.4Hz),7.09(1H,d,J=4.1Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.71(1H,t,J=7.9Hz),7.80(1H,d,J=4.1Hz),8.00(2H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,s),8.90(1H,s)
b)7−(キノリン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[(キノリン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール577mgと二酸化マンガン421mgから合成例1b)とほぼ同様の方法によりケトン体を327mg得た。ケトン体64mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.140mlと1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液1.50mlから合成例1c)とほぼ同様の方法により7−(キノリン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールを73mg得た。
NMR(CDCl3)δ:0.93(9H,t,J=7.3Hz),1.14−1.24(6H,m),1.33−1.42(6H,m),1.61−1.68(6H,m),7.38(1H,t,J=7.3Hz),7.61(1H,t,J=8.0Hz),7.81(1H,m),8.03(1H,d,J=8.0Hz),8.07(1H,s),8.16(1H,d,J=8.6Hz),9.57(1H,s),9.84(1H,s)
[合成例11]7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[(5−ブロモピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール2.50g、0.93M−臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液12.2ml、3−ブロモ−5−ホルミルピリジン2.05gから合成例1a)とほぼ同様の方法により、7−[(5−ブロモピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾールを2.77g得た。
NMR(CDCl3)δ:4.86(1H,s),6.04(1H,s),6.74(1H,d,J=4.2Hz),7.35(1H,d,J=4.4Hz),7.97(1H,s),8.04(1H,s),8.62(2H,s)
b)7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[(5−ブロモピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール2.77gと二酸化マンガン2.00gから合成例1b)とほぼ同様の方法によりケトン体を1.96g得た。ケトン体616mgをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温でジエチル(3−ピリジル)ボラン588mg、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)232mg、炭酸カリウム552mgを加え、90℃で2時間30分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル200mlを加え、水80mlで4回、飽和食塩水で1回有機層を洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1〜10/1)にて精製し7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾールを428mg得た。
NMR(CDCl3)δ:7.21(1H,d,J=3.9Hz),7.45(1H,m),7.65(1H,d,J=4.1Hz),8.00(1H,m),8.11(1H,s),8.68(1H,d,J=4.9Hz),8.95(1H,s),9.05(1H,s),9.08(1H,s),9.76(1H,s)
[合成例12]7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[(5−ブロモピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール2.77gと二酸化マンガン2.00gから合成例1b)とほぼ同様の方法によりケトン体を1.96g得た。ケトン体308mg、フェニルボロン酸240mg、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)116mg、炭酸カリウム276mgから合成例11b)とほぼ同様の方法により7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾールを285mg得た。
NMR(CDCl3)δ:7.20(1H,d,J=4.1Hz),7.45−7.53(3H,m),7.64(1H,d,J=3.9Hz),7.65−7.70(2H,m),8.10(1H,s),9.01(2H,s),9.72(1H,s)
b)7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール275mgとトリ−n−ブチルスタニルクロライド0.330mlおよび1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液1.80mlから合成例1c)とほぼ同様の方法により7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールを297mg得た。
NMR(CDCl3)δ:0.93(9H,t,J=7.3Hz),1.15−1.22(6H,m),1.28−1.34(6H,m),1.59−1.64(6H,m),7.37(1H,t,J=7.3Hz),7.41−7.45(3H,m),7.67−7.70(2H,m),8.03(1H,s),8.99(2H,m),9.69(1H,s)
[合成例13]7−(チアゾール−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−(チアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール265mg、チアゾール−5−アルデヒド119mgより、合成例3a)の手法に従い、7−(チアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール187mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:7.18(1H,d,J=4.1Hz),7.62(1H,d,J=4.1Hz),8.10(1H,s),9.03(1H,s),9.33(1H,s)
b)7−(チアゾール−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−(チアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール187mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.235ml、1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液1.2mlより、合成例1c)とほぼ同様の手法により、表題化合物260mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.3Hz),1.22(6H,m),1.35(6H,m),1.58(6H,m),7.38(1H,s),8.02(1H,s),9.02(1H,s),9.28(1H,s)
[合成例14]7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
合成例1a)と同様にして、7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール3.39gおよび(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−アルデヒド4.61gより、7−[[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール4.18gを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.01(6H,s),0.82(9H,s),1.7−2.3(2H,m),3.35−3.7(2H,m),4.1−4.2(1H,m),4.3−4.4(1H,m),4.85−4.95(1H,m),5.26(1H,d,J=13.5Hz),5.37(1H,d,J=13.5Hz),5.45−5.5(1H,m),6.82(1H,d,J=4.2Hz),7.37(1H,d,J=4.2Hz),7.54(2H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,s),8.24(2H,d,J=8.1Hz),
b)7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
合成例1b)と同様にして、7−[[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール4.18gより、7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール3.89gを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.08(6H,s),0.89(9H,s),2.1−2.2(1H,m),2.3−2.5(1H,m),3.5−3.6(1H,m),3.8−3.9(1H,m),4.45−4.55(1H,m),4.85−5.35(2H,m),5.5−5.7(1H,m),7.1−7.15(1H,m),7.2−7.55(3H,m),7.85−8.2(3H,m)
c)7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
合成例1c)と同様にして、7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール725mgより、表題化合物707mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s)0.8−1.0(18H,m),1.1−1.4(12H,m),1.5−1.7(6H,m),2.1−2.25(1H,m),2.35−2.45(1H,m),3.45−3.6(1H,m),3.8−3.9(1H,m),4.5−4.6(1H,m),4.9−5.3(2H,m),5.5−5.7(1H,m),7.2−7.55(3H,m),7.8−8.25(3H,m)
[合成例15]7−[[5−(モルフォリン−4−イル)メチルピリジン−3−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール
4−(5−ブロモピリジン−3−イル)メチルモルホリン1.05g、1.59N−n−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液2.70mlと7−ホルミルイミダゾ[5,1−b]チアゾール426mgから合成例5a)とほぼ同様の方法により、7−[[5−(モルフォリン−4−イル)メチルピリジン−3−イル]ヒドロキシメチル]イミダゾ[5,1−b]チアゾールを384mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:2.46(4H,t,J=4.6Hz),3.54(2H,s),3.69(4H,t,J=4.6Hz),6.05(1H,s),6.71(1H,d,J=4.2Hz),7.34(1H,d,J=4.2Hz),7.85(1H,s),7.99(1H,s),8.54(1H,s),8.61(1H,s)
[合成例16]7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールa)7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−ヨードイミダゾ[5,1−b]チアゾール650g、3−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−5−アルデヒド570mgより、合成例3a)の手法に従い、7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール667mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:3.19(2H,t,J=7.2Hz),3.56(2H,t,J=7.2Hz),7.20(1H,d,J=4.1Hz),7.65(1H,d,J=4.1Hz),8.10(1H,s),8.76(1H,m),8.91(1H,m),9.56(1H,m)
b)7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール667mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.603ml、1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液3.7mlより、合成例1c)とほぼ同様の手法により、表題化合物857mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.3Hz),1.24(6H,m),1.38(6H,m),1.58(6H,m),3.18(2H,t,J=7.2Hz),3.57(2H,t,J=7.2Hz),7.38(1H,s),8.04(1H,s),8.76(1H,m),8.86(1H,m),9.56(1H,m)
[合成例17]7−[(2S,4S)−4−アジド−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
a)7−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.15gを1.6N塩酸/メタノール溶液10mlに溶解し、氷冷下30分間撹拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより、7−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾールを853mg得た。
NMR(CDCl3)δ:1.90(1H,m),2.22(1H,m),2.52(1H,m),3.66−3.78(1H,m),3.88(1H,m),4.59(1H,br s),4.88−5.31(2H,m),5.66−5.72(1H,m),7.13(1H,m),7.22−7.57(1H,m),7.91−8.23(1H,m)
b)7−[(2S,4R)−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール
氷冷化7−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール850mgをジクロロメタン20ml、DMF7mlに溶解した。トリエチルアミン0.425ml、メタンスルホニルクロライド0.19mlを加え30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより、7−[(2S,4R)−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾールの粗精製物を734mg得た。
c)7−[(2S,4S)−4−アジド−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール 7−[(2S,4R)−4−メタンスルホニルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール552mgのDMF溶液5mlにアジ化ナトリウム87mgを加え、100℃で13時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより、7−[(2S,4S)−4−アジド−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾールの粗精製物を474mg得た。
d)7−[(2S,4S)−4−アジド−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
7−[(2S,4S)−4−アジド−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール585mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.396ml、1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液2.8mlより、合成例1c)とほぼ同様の手法により、表題化合物321mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.92(9H,t,J=7.3Hz),1.24(6H,m),1.35(6H,m),1.56(6H,m),2.31(1H,m),2.80(1H,m),3.66(1H,m),4.20(1H,m),4.95−5.31(2H,m),5.39−5.52(1H,m),7.29(1H,m),7.54(1H,m),7.88−7.98(3H,m),8.23(1H,m)
[実施例1](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号1)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル474mgの乾燥アセトニトリル13ml溶液に、アルゴン雰囲気下、−30℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.343ml、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸0.218mlを滴下した。同温で30分間攪拌した後、酢酸エチル30mlを加え、半飽和食塩水、半飽和食塩水と1N−塩酸水の混合溶液(pH1.1)、半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液(pH8.9)、半飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を乾燥N−メチルピロリジノン6mlに溶解し、トリ−2−フリルホスフィン37mg、塩化亜鉛343mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)37mg、および7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール712mgを加え、アルゴン雰囲気下、50℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル30ml、半飽和重曹水15mlを加えて攪拌し、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分離し、半飽和食塩水20mlで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1〜10:1)で精製することにより、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル388mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.19(3H,d,J=6.0Hz),1.24(3H,d,J=7.5Hz),3.45(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=3.0Hz),3.7−3.85(1H,m),4.0−4.1(1H,m),4.68(1H,dd,J1=9.9Hz,J2=3.0Hz),5.17(1H,d,J=5.4Hz),5.41(1H,d,J=13.8Hz),5.55(1H,d,J=13.7Hz),7.55−7.65(1H,m),7.74(2H,d,J=9.0Hz),8.22(2H,d,J=9.0Hz),8.47(1H,s),8.64(1H,s),8.65−8.75(1H,m),8.75−8.8(1H,m),9.55−9.6(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル128.5mgをTHF6.7ml、1/15M−リン酸ナトリウムバッファー(pH6.6)6.7mlに溶解し、10%Pd−C130mgを加えた。反応容器を水素で置換し、室温にて2時間撹拌した。セライト上で触媒を濾去し、水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで洗浄後、約2mlまで減圧濃縮し、コスモシール40C18−PREP(5%メタノール水)のカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物40.9mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.15(3H,d,J=7.2Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.45−3.6(2H,m),4.2−4.35(2H,m),7.35−7.45(1H,m),7.91(1H,s),8.07(1H,s),8.25−8.3(1H,m),8.5−8.55(1H,m),8.85−8.9(1H,m)
実施例1と同様にして、化合物番号33,36,37,43,45,46,47,49,50,56,57,65,66,71,73,74,88,89,96,97,98,101,107,115,118,119,124,160,165,172の化合物を合成した。
[実施例2](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号2)
a)ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル105.5mgをアセトニトリル2mlに懸濁し、2−ヨードアセトアミド340mgを加え、50℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル5mlを加え、不溶物を濾取することにより、ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル157mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.20(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=7.2Hz),3.47(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=3.3Hz),3.75−3.85(1H,m),4.0−4.1(1H,m),4.38(1H,dd,J1=10.2Hz,J2=3.3Hz),5.42(1H,d,J=13.8Hz),5.5−5.6(3H,m),7.7−7.8(3H,m),8.08(1H,br s),8.22(2H,d,J=8.7Hz),8.3−8.4(1H,m),8.57(1H,s),8.69(1H,s),9.15−9.2(1H,m),9.55−9.6(1H,m),9.76(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)
実施例1b)と同様にして、ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル145mgより表題化合物31.5mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.16(3H,d,J=7.5Hz),1.33(3H,d,J=6.0Hz),3.4−3.55(2H,m),4.15−4.35(2H,m),5.65(2H,s),7.89(1H,s),8.03(1H,s),8.1−8.2(1H,m),8.85−8.95(1H,m),9.15−9.2(1H,m),9.58(1H,s)
実施例2と同様にして、化合物番号38,42,44,52,75,76,77,78,84,108,116,120,122,128,138,139,140,145,153,166,167,168の化合物を合成した。
[実施例3](1S,5R,6S)−2−[7−(1−ベンジルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号3)
a)臭化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−ベンジルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル78.1mgをアセトニトリル1.5mlに懸濁し、ベンジルブロマイド0.032mlを加え、室温で10時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、臭化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−ベンジルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.19(3H,d,J=6.0Hz),1.24(3H,d,J=6.9Hz),3.45−3.5(1H,m),3.75−3.9(1H,m),4.0−4.1(1H,m),4.35−4.4(1H,m),5.15−5.2(1H,m),5.41(1H,d,J=13.8Hz),6.01(2H,s),7.25−7.65(5H,m),7.74(2H,d,J=8.7Hz),8.21(2H,d,J=8.7Hz),8.3−8.4(1H,m),8.54(1H,s),8.67(1H,s),9.3−9.4(1H,m),9.45−9,55(1H,m),9.98(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−(1−ベンジルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)
実施例1b)と同様にして、a)で得られた臭化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−ベンジルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルの全量より表題化合物5.6mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.0−1.15(3H,m),1.30(3H,d,J=6.0Hz),3.35−3.5(2H,m),4.1−4.3(2H,m),5.86(2H,s),7.4−7.6(5H,m),7.85−8.1(3H,m),8.8−9.0(2H,m),9.6−9.7(1H,m)
[実施例4](1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アミノプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)(化合物番号4)
a)トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アジドプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
アルゴン雰囲気下3−アジド−1−プロパノール60mgをジクロロメタン3mlに溶解し、−60℃に冷却した。2,6−ルチジン0.076ml、トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.015mlを加え、20分間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶分を濾過した後、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル310mgを加え、室温で3時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル30mlに滴下し、濾取することにより、トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アジドプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル452mgを得た。
NMR(アセトン−d6)δ:1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.34(3H,d,J=7.3Hz),2.52(2H,m),3.47(1H,dd,J1=6.4Hz,J2=3.0Hz),3.67(2H,t,J=7.0Hz),3.81(1H,m),4.18(1H,m),4.27(1H,d,J=4.9Hz),4.47(1H,dd,J1=10.0Hz,J2=3.0Hz),5.11(2H,t,J=7.0Hz),5.37(1H,d,J=13.7Hz),5.57(1H,d,J=13.7Hz),7.78(2H,d,J=9.0Hz),8.18(2H,d,J=9.0Hz),8.47(1H,s),8.59(1H,s),9.39(1H,m),9.64(1H,m),10.15(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アミノプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)
実施例1b)と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アジドプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル450mgより反応を行い、コスモシール40C18−PREP(10%メタノール水)のカラムクロマトグラフィーで先に溶出する成分を分取し、アンバーリスト(A−26)のカラムクロマトグラフィー(水)によりイオン交換を行い,表題化合物38mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.09(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.4Hz),2.46(2H,m),3.14(2H,m),3.32−3.41(2H,m),4.06(1H,dd,J1=9.0Hz,J2=2.6Hz),4.13(1H,m),7.91(1H,s),8.08(1H,s),8.14(1H,m),8.98(1H,m),9.12(1H,m),9.67(1H,s)
実施例4と同様にして、化合物番号32,62,64,70,82,86,87,90,91,99,103,121,129,130,131,135,136,137,141,142,144,146,147,149,150,151,152,154,155,156,157,158,159,161,162,163,164,170,171,174,175の化合物を合成した。
[実施例5](1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アミノプロピル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号5)
実施例4b)のコスモシール40C18−PREP(10%メタノール水)のカラムクロマトグラフィーにおいて、後から溶出する成分を分取し、表題化合物14mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.13(3H,d,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),1.78(2H,m),1.95(2H,m),2.23(2H,m),2.95(2H,m),3.19(2H,m),3.34(2H,m),3.38−3.50(2H,m),4.13−4.21(2H,m),7.82(1H,s),7.97(1H,s),8.25(1H,s)
[実施例6](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(1−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号6)
a)トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(1−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル240mgをジクロロメタン10mlに懸濁し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル0.047mlを加え、室温で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(1−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル333mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.19(3H,d,J=6.4Hz),1.25(3H,d,J=7.1Hz),3.47(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=3.0Hz),3.79(1H,m),4.06(1H,m),4.38(1H,dd,J1=10Hz,J2=2.9Hz),4.47(3H,s),5.17(1H,d,J=5.1Hz),5.42(1H,d,J=13.6Hz),5.55(1H,d,J=13.6Hz),7.76(2H,d,J=9.1Hz),8.22(2H,d,J=9.1Hz),8.32(1H,m),8.56(1H,s),8.67(1H,s),9.16(1H,m),9.47(1H,m),9.78(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(1−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)
実施例1b)と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(1−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル333mgより表題化合物36mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,d,J=6.3Hz),3.33−3.41(2H,m),4.08(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.7Hz),4.14(1H,m),4.40(3H,s),7.87(1H,s),8.00(1H,s),8.03(1H,s),8.83(1H,s),9.02(1H,s),9.51(1H,s)
実施例6と同様にして、化合物番号39,41,51,59,112,127の化合物を合成した。
[実施例7](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号7)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル1.33gおよび7−(ピリジン−4−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール2.00gより、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル1.23gを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.2Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),3.41(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=3.0Hz),3.5−3.6(1H,m),4.3−4.4(1H,m),4.40(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=3.0Hz),5.29(1H,d,J=13.5Hz),5.54(1H,d,J=13.5Hz),7.69(2H,d,J=8.7Hz),8.09(1H,s),8.25(2H,d,J=8.7Hz),8.3−8.35(2H,m),8.57(1H,s),8.8−8.85(2H,m)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル290mgより表題化合物74.4mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.4−3.6(2H,m),4.2−4.35(2H,m),7.7−7.8(2H,m),7.96(1H,s),8.11(1H,s),8.5−8.6(2H,m)
[実施例8](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−4−イル)(ヒドロキシ)メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(ジアステレオマー混合物)(化合物番号8)
a)ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例2a)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル327mgよりヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル426mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.20(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=7.5Hz),3.4−3.5(1H,m),3.7−3.9(1H,m),4.0−4.1(1H,m),4.35−4.4(1H,m),5.42(1H,d,J=13.5Hz),5.50(2H,s),5.55(1H,d,J=13.5Hz),7.7−7.8(3H,m),8.08(1H,s),8.22(2H,d,J=9.0Hz),8.54(1H,s),8.68(1H,s),8.8−8.9(2H,m),9.1−9.2(2H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−4−イル)(ヒドロキシ)メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(ジアステレオマー混合物)
実施例1b)と同様にして、ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル426mgより反応を行い、コスモシール40C18−PREP(5%〜20%メタノール水)のカラムクロマトグラフィーで先に溶出される部分を集めて、表題化合物67.6mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.1−1.25(3H,m),1.29(3H,d,J=6.3Hz),3.4−3.6(2H,m),4.2−4.3(2H,m),5.51(2H,s),6.28(1H,s),7.87(1H,s),8.09(1H,s),8.1−8.2(2H,m),8.75−8.85(2H,m)
[実施例9](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号9)
実施例8b)のコスモシール40C18−PREP(5%〜20%メタノール水)のカラムクロマトグラフィーで後から溶出される部分を集めて、表題化合物29.1mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.1−1.25(6H,m),3.1−3.2(1H,m),3.45−3.6(1H,m),3.9−4.0(1H,m),4.05−4.15(1H,m),5.05(1H,d,J=5.7Hz),5.5−5.7(2H,m),7.75(1H,s),8.33(1H,s),8.38(1H,s),8.41(1H,s),8.98(2H,d,J=6.6Hz),9.26(2H,d,J=6.6Hz)
[実施例10](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号10)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル112mg、7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール165mgより、実施例1a)と同様の手法に従い、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル92mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=7.3Hz),2.78(3H,s),3.43(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=2.8Hz),3.76(1H,m),4.03(1H,m),4.35(1H,dd,J1=10Hz,J2=3.0Hz),5.15(1H,d,J=5.1Hz),5.40(1H,d,J=13.9Hz),5.53(1H,d,J=13.9Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz),8.21(2H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,s),8.60(1H,s),9.22(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(4−メチルチアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル57mgより実施例1b)と同様の手法に従い、表題化合物21mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),2.49(3H,s),3.36(1H,m),3.42(1H,m),4.13−4.22(2H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s),8.71(1H,s)
[実施例11](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−((2S)−ピロリジン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号11)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル926mgおよび7−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.85gより、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル1.40gを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.25−1.35(3H,m),1.35−1.45(3H,m),1.85−2.5(4H,m),3.35−3.8(4H,m),4.25−4.5(2H,m),4.8−5.6(5H,m),7.2−8.3(9H,m),8.50(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−((2S)−ピロリジン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[(2S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル451mgより表題化合物169mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=6.9Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.5−2.2(3H,m),2.6−2.75(1H,m),3.4−3.65(4H,m),4.2−4.4(2H,m),5.05−5.2(1H,m),8.05(1H,s),8.17(1H,s)
[実施例12](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリミジン−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号12)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリミジン−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル180mgおよび7−(ピリミジン−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール176mgから実施例1a)とほぼ同様の方法により、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリミジン−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを144mg得た。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),3.41(1H,dd,J1=6.4Hz,J2=2.9Hz),3.56(1H,m),4.34(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.9Hz),5.30(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),7.69(2H,d,J=9.0Hz),8.10(1H,d),8.20(2H,d,J=9.0Hz),8.58(1H,s),9.37(1H,s),9.81(2H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリミジン−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリミジン−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル57.4mgから実施例1b)とほぼ同様の方法により表題化合物を6.9mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.11(3H,d,J=5.9Hz),1.13(3H,d,J=6.6Hz),3.24(1H,m),3.56(1H,m),3.92(1H,m),4.15(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.9Hz),5.02(1H,br s),8.37(1H,s),8.44(1H,s),9.31(1H,s),9.56(2H,s);MS(m/z)440(M+H)+
[実施例13](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チオフェン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号13)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チオフェン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル640mg、7−(チオフェン−2−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール923mgより、実施例1a)と同様の手法に従い、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チオフェン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル815mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=7.3Hz),3.43(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=3Hz),3.75(1H,m),4.03(1H,m),4.35(1H,dd,J1=10Hz,J2=2.9Hz),5.13(1H,d,J=5.1Hz),5.40(1H,d,J=13.9Hz),5.53(1H,d,J=13.9Hz),7.28(1H,m),7.77(2H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,m),8.21(2H,d,J=8.8Hz),8.44(1H,s),8.60(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チオフェン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チオフェン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル170mgより実施例1b)と同様の手法に従い、表題化合物95mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.01(3H,d,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),3.27−3.36(2H,m),4.06−4.18(2H,m),6.93(1H,m),7.60(1H,m),7.68(1H,s),7.74(1H,s),7.87(1H,m)
[実施例14](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号14)
a)(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル509mg、7−[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール926mgより、実施例1a)と同様の手法に従い、(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル707mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.01(6H,s),0.81(9H,s),1.19(3H,d,J=7.3Hz),1.27(3H,d,J=6.1Hz),3.26(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.9Hz),3.42(1H,m),4.19(1H,m),4.29(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),4.73(2H,s),5.15(1H,d,J=13.6Hz),5.39(1H,d,J=13.6Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,s),8.11(2H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,s),8.61(1H,m),8.66(1H,m),9.49(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
氷冷下(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル563mgのTHF溶液8mlに、酢酸0.092ml、1M−テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド/THF溶液0.799mlを加え、6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣をセファデックスLH−20のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:1)により精製し(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを435mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.18(3H,d,J=6.3Hz),1,23(3H,d,J=7.1Hz),3.45(1H,m),3.77(1H,m),4.03(1H,m),4.36(1H,m),4.64(2H,d,J=5.9Hz),5.15(1H,d,J=5.1Hz),5.40(1H,d,J=13.9Hz),5.46(1H,t,J=5.9Hz),5.54(1H,d,J=13.9Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz),8.21(2H,d,J=8.8Hz),8.47(1H,s),8.63(1H,s),8.66(1H,m),8.71(1H,m),9.47(1H,m)
c)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル48mgより実施例1b)と同様の手法に従い、表題化合物15mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.06(3H,d,J=7.0Hz),1.20(3H,d,J=6.3Hz),3.38(1H,m),3.47(1H,m),4.13−4.21(2H,m),7.86(1H,s),8.03(1H,s),8.17(1H,s),8.42(1H,s),8.78(1H,s)
[実施例15](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号15)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル398mg、7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール923mgより、実施例1a)と同様の手法に従い、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル499mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.18(3H,d,J=6.4Hz),1.23(3H,d,J=7.3Hz),2.57(3H,s),3.44(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=2.9Hz),3.76(1H,m),4.03(1H,m),4.35(1H,dd,J1=10Hz,J2=2.7Hz),5.15(1H,d,J=5.2Hz),5.40(1H,d,J=13.7Hz),5.53(1H,d,J=13.7Hz),7.44(1H,m),7.73(2H,d,J=8.8Hz),8.20(2H,d,J=8.8Hz),8.45(1H,s),8.61(1H,s),8.63(1H,m),9.48(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル75mgより実施例1b)と同様の手法に従い、表題化合物23mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,d,J=6.1Hz),2.37(3H,s),3.37(1H,m),3.45(1H,m),4.14−4.21(2H,m),7.13(1H,m),7.82(1H,s),8.00(1H,s),8.08(1H,m),8.68(1H,s)
[実施例16](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号16)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル169mgおよび7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール179mgから実施例1a)とほぼ同様の方法にて、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを100mg得た。
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,d,J=7.3Hz),1.22(3H,d,J=7.1Hz),2.60(3H,s),3.44(1H,m),3.76(1H,m),4.01(1H,m),4.35(1H,dd,J1=6.9Hz,J2=3.2Hz),5.15(1H,d,J=5.2Hz),5.40(1H,d,J=13.7Hz),5.52(1H,d,J=13.7Hz),7.72(2H,d,J=9.0Hz),8.20(2H,d,J=9.0Hz),8.30(1H,s),8.47(1H,s),8.57(1H,s),8.68(1Hs,),9.30(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル93mgから実施例1b)とほぼ同様の方法により表題化合物を11.6mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.15(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),2.60(3H,s),3.15(1H,m),3.44(1H,m),3.95(1H,m),4.07(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=2.7Hz),5.01(1H,d,J=5.4Hz),8.29(1H,s),8.32(1H,s),8.56(1H,s),8.65(1H,s),9.28(1H,s);MS(m/z)507(M+Na+H)+
[実施例17](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(キノリン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号17)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(キノリン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル180mgおよび7−(キノリン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール185mgから実施例1a)とほぼ同様の方法により、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(キノリン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを86mg得た。
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=6.3Hz),1.19(3H,d,J=7.1Hz),3.41(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.9Hz),3.58(1H,m),4.35(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=3.0Hz),5.30(1H,d,J=13.6Hz),5.54(1H,d,J=13.6Hz),7.63(1H,t,J=7.1Hz),7.70(2H,d,J=9.0Hz),7.83(1H,t,J=7.2Hz),8.04(1H,d,J=7.3Hz),8.14(1H,s),8.18(1H,d,J=8.3Hz),8.24(2H,d,J=8.9Hz),8.61(1H,s),9.63(1H,s)9.84(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(キノリン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(キノリン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル84mgから実施例1b)とほぼ同様の方法により表題化合物を6.5mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.11(3H,d,J=6.4Hz),3.14(1H,m),3.47(1H,m),3.95(1H,m),4.09(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.9Hz),5.02(1H,br s),7.71(1H,t,J=6.8Hz),7.90(1H,t,J=8.5Hz),8.11(1H,d,J=9.0Hz),8.21(1H,d,J=7.8Hz),8.31(1H,s),8.37(1H,s),9.47(1H,s),9.73(1H,s);MS(m/z)511(M+Na+H)+
[実施例18](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチル−6−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号18)
a)ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチル−6−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル112mg、2−ヨードアセトアミド495mgより、実施例2a)と同様の手法に従い、ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチル−6−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルの粗精製物119mgを得た。
b)(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチル−6−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)
実施例1b)と同様にして、ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチル−6−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルの粗精製物119mgより表題化合物23mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,d,J=6.1Hz),2.68(3H,s),3.23−3.35(2H,m),4.03(1H,m),4.13(1H,m),5.47(2H,s),7.69(1H,s),7.80−7.84(2H,m),8.84(1H,m),9.34(1H,s)
[実施例19](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号19)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール263mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.316mlと1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液1.72mlから合成例1c)とほぼ同様の方法により7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールを合成した(本スズ化合物は不安定であるためシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行わなかった)。(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル270mgおよび7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールから実施例1a)とほぼ同様の方法により、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを80mg得た。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),3.37(1H,m),3.64(1H,m),4.24(1H,m),4.41(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=3.0Hz),5.32(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.4Hz),7.52(1H,m),7.69(2H,t,J=8.7Hz),8.06(1H,m),8.15(1H,s),8.24(2H,d,J=8.7Hz),8.67(1H,m),8.92(1H,s),8.99(1H,s),9.07(1H,s),9.71(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−([3,3’]ビピリジニル−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル47mgから実施例1b)とほぼ同様の方法により表題化合物を16.7mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.18(6H,d,J=7.3Hz),3.23(1H,m),3.57(1H,m),3.97(1H,m),4.15(1H,m),5.06(1H,d,J=5.4Hz),7.46−7.57(3H,m),7.79(1H,br s),7.82(1H,br s),8.40(1H,br s),8.95(1H,br s),9.08(1H,br s),9.49(1H,br s);MS(m/z)538(M+Na+H)+
[実施例20](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号20)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル270mgおよび7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールを293mgから実施例1a)とほぼ同様の方法により、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを47mg得た。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.1Hz),3.38(1H,m),3.57(1H,m),4.23(1H,m),4.41(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.9Hz),5.34(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.4Hz),7.45−7.55(3H,m),7.68−7.73(4H,m),8.15(1H,s),8.24(2H,d,J=9.2Hz),8.55(1H,s),8.97−9.02(2H,m),9.65(1H,s)b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチ−2−[7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル80mgから実施例1b)とほぼ同様の方法により表題化合物を29.7mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.16(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,d,J=6.4Hz),3.14(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.8Hz),3.45(1H,m),3.96(1H,m),4.15(1H,dd,J1=9.4Hz,J2=2.4Hz),5.02(1H,d,J=5.2Hz),7.46−7.58(3H,m),7.79−7.83(2H,m),8.31(1H,s),8.34(1H,s),8.94(1H,br s),9.07(1H,d,J=2.0Hz),9.48(1H,d,J=2.0Hz);MS(m/z)537(M+Na+H)+
[実施例21](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号21)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル179mg、7−(チアゾール−5−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール260mgより、実施例1a)と同様の手法に従い、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル244mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=7.3Hz),3.43(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=3.0Hz),3.76(1H,m),4.03(1H,m),4.35(1H,dd,J1=10Hz,J2=2.9Hz),5.15(1H,d,J=5.1Hz),5.39(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz),8.20(2H,d,J=8.8Hz),8.48(1H,s),8.62(1H,s),9.12(1H,s),9.40(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(チアゾール−5−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル114mgより実施例1b)と同様の手法に従い、表題化合物47mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.06(3H,d,J=7.3Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),3.37(1H,dd,J1=6.1Hz,J2=2.9Hz),3.43(1H,m),4.14−4.22(2H,m),7.77(1H,s),7.90(1H,s),8.45(1H,s),8.98(1H,s)
[実施例22](1S,5R,6S)−2−[7−(1,6−ジメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号22)
a)トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−2−[7−(1,6−ジメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル92mgを、氷冷下ジクロロメタン4mlに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル0.018mlを加えた。同温度で30分撹拌した後、反応液を減圧濃縮することにより、トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−2−[7−(1,6−ジメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを110mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=7.1Hz),2.86(3H,s),3.45(1H,m),3.77(1H,m),4.03(1H,m),4.34(3H,s),4.38(1H,m),5.15(1H,d,J=5.1Hz),5.40(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz),8.20(2H,d,J=8.8Hz),8.54(1H,s),8.65(1H,s),9.33(1H,m),9.76(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−(1,6−ジメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)
実施例1b)と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−2−[7−(1,6−ジメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル110mgより表題化合物16mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.08(3H,d,J=7.3Hz),1.20(3H,d,J=6.1Hz),2.73(3H,s),3.30−3.40(2H,m),4.07−4.18(2H,m),4.22(3H,s),7.78(1H,s),7.80(1H,s),7.88(1H,s),8.77(1H,m),9.40(1H,m)
[実施例23](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号23)
a)(1S,5R,6S)−2−[7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル312mgおよび7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール707mgより、(1S,5R,6S)−2−[7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル369mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.07,0.08(total 6H,s each),0.88,0.89(total 9H,s each),1.25−1.35(3H,m),1.35−1.45(3H,m),2.1−2.2(1H,m),2.35−2.45(1H,m),3.35−3.6(3H,m),3.8−3.9(1H,m),4.25−4.6(3H,m),4.8−5.6(5H,m),7.2−8.3(9H,m),8.48,8.50(total 1H,s each)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1S,5R,6S)−2−[7−[(2S,4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル369mgのTHF10ml溶液に、酢酸0.219mlおよび1M−テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド/THF溶液1.27mlを加え、室温にて7時間攪拌した。反応液に食塩水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpH8.2とし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製することにより、(1S,5R,6S)−2−[7−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル239mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.25−1.35(3H,m),1.35−1.45(3H,m),2.15−2.25(1H,m),2.45−2.55(1H,m),3.35−3.9(4H,m),4.3−4.65(3H,m),4.8−5.6(5H,m),7.2−8.3(9H,m),8.47,8.50(total 1H,s each)
c)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−((2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[7−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル239mgより表題化合物76.3mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=6.9Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.1−2.25(1H,m),2.65−2.75(1H,m),3.4−3.6(4H,m),4.2−4.35(2H,m),4.7−4.8(1H,m),5.2−5.3(1H,m),8.00(1H,s),8.08(1H,s)
[実施例24](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(1−メチルキノリニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号24)
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(キノリン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル93mgをアセトニトリル2.25ml−クロロホルム0.75mlに溶解し、室温にてヨウ化メチル0.063mlを加え40℃で3日間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに注ぎ込み粉末化させ、ろ過しN−4級塩化化合物を得た。この化合物から実施例1b)とほぼ同様の方法により表題化合物を7.7mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.16(3H,d,J=8.3Hz),1.18(3H,d,J=6.4Hz),3.13(1H,m),3.49(1H,m),3.94(1H,m),4.09(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=3.0Hz),4.75(3H,s),5.02(1H,d,J=5.2Hz),8.13(1H,t,J=7.6Hz),8.31(1H,s),8.39(1H,m),8.45(1H,s),8.58(1H,d,J=9.0Hz),8.71(1H,d,J=7.6Hz),10.15−10.28(2H,m);MS(m/z)503(M+H)+
[実施例25](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(モルフォリン−4−イル)メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号25)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(モルフォリン−4−イル)メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
7−(ヒドロキシ)[5−(モルフォリン−4−イル)メチルピリジン−3−イル]メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール384mgと二酸化マンガン200mgから合成例1b)とほぼ同様の方法により7−[5−(モルフォリン−4−イル)メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾールを312mg得た。この化合物407mg、トリ−n−ブチルスタニルクロライド0.450mlと1.0N−リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液2.46mlから合成例1c)とほぼ同様の方法により対応するスズ体を合成した(本スズ化合物は不安定であるためシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行わなかった)。(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル400mgおよびスズ体から実施例1a)とほぼ同様の方法により、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(モルフォリン−4−イル)メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを250mg得た。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.1Hz),2.50(4H,br s),3.40(1H,dd,J=6.6Hz,2.9Hz),3.56(1H,m),3.63(2H,s),3.72(4H,t,J=4.6Hz),4.33(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=3.0Hz),5.29(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.4Hz),7.69(2H,d,J=9.0Hz),8.09(1H,s),8.24(2H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,br s),8.73(1H,br s),9.65(1H,br s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(モルフォリン−4−イル)メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(モルフォリン−4−イル)メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル101mgから実施例1b)とほぼ同様の方法により表題化合物を40.4mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.15(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),2.40(4H,br s),3.14(1H,dd,J1=7.1Hz,J2=2.7Hz),3.43(1H,m),3.52(4H,t,J=4.6Hz),3.54(2H,s),3.94(1H,m),4.08(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.7Hz),5.02(1H,d,J=5.1Hz),8.30(1H,s),8.33(1H,s),8.58(1H,s),8.67(1H,s),9.48(1H,s);MS(m/z)560(M+Na+H)+
[実施例26](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(1−メチル−5−フェニルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号26)
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル97mgとヨウ化メチル0.063mlから実施例24とほぼ同様の方法によりN−4級塩化化合物を84mg得た。この化合物から実施例1c)とほぼ同様の方法により表題化合物を20.3mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.15(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),3.13(1H,m),3.43(1H,m),3.94(1H,m),4.07(1H,m),4.46(3H,s),5.03(1H,d,J=5.1Hz),7.59−7.68(3H,m),7.94(2H,d,J=8.0Hz),8.29(1H,br s),8.40(1H,br s),9.57(1H,br s),9.70(2H,br s);MS(m/z)529(M+H)+
[実施例27](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチル−5−フェニルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号27)
(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル97mgと2−ヨードアセトアミド185mgから実施例24とほぼ同様の方法によりN−4級塩化化合物を91mg得た。この化合物から実施例1c)とほぼ同様の方法により表題化合物を16.7mg得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.15(3H,d,J=7.6Hz),1.19(3H,d,J=6.2Hz),3.14(1H,dd,J1=7.2Hz,J2=2.4Hz),3.37(1H,m),3.94(1H,m),4.09(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=2.7Hz),5.02(1H,d,J=5.2Hz),5.58(2H,s),7.62−7.69(3H,m),7.92(2H,d,J=7.6Hz),8.31(1H,s),8.40(1H,s),9.57(1H,br s),9.69(1H,br s),9.82(1H,br s);MS(m/z)572(M+H)+
[実施例28](1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号28)
a)(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル485mg、7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール857mgより、実施例1a)と同様の手法に従い、(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル370mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.42(3H,d,J=6.4Hz),3.19(2H,t,J=7.0Hz),3.41(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=3.0Hz),3.52−3.60(3H,m),4.33(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),5.30(1H,d,J=13.6Hz),5.54(1H,d,J=13.6Hz),7.69(2H,d,J=8.8Hz),8.09(1H,s),8.25(2H,d,J=8.8Hz),8.56(1H,s),8.78(1H,m),8.90(1H,m),9.56(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル128mgより実施例1b)と同様の手法に従い、表題化合物40mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.01(3H,d,J=7.0Hz),1.19(3H,d,J=6.4Hz),3.18(4H,m),3.30−3.37(2H,m),4.06−4.16(2H,m),7.67(1H,s),7.80(1H,s),8.04(1H,s),8.21(1H,s),8.50(1H,s)
[実施例29](1S,5R,6S)−2−[7−((2S,4S)−4−アミノピロリジン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(化合物番号29)
a)(1S,5R,6S)−2−[7−[(2S,4S)−4−アジド−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル157mgおよび7−[(2S,4S)−4−アジド−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール321mgより、(1S,5R,6S)−2−[7−[(2S,4S)−4−アジド−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルの粗精製物261mgを得た。
b)(1S,5R,6S)−2−[7−((2S,4S)−4−アミノピロリジン−2−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸
(1S,5R,6S)−2−[7−[(2S,4S)−4−アジド−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルの粗精製物130mgより、実施例1b)と同様にして、表題化合物23mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.11(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,d,J=6.4Hz),2.13(1H,m),2.97(1H,m),3.31(1H,m),3.40(2H,m),3.60(1H,m),4.07(1H,m),4.17(2H,m),4.92(1H,m),7.89(1H,s),8.06(1H,s)
[実施例30](1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエタンスルホニル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号30)
a)(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエタンスルホニル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
氷冷下(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル112mgのジクロロメタン溶液5mlに、m−クロロ過安息香酸123mgを加え、4時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣をセファデックスLH−20のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:1)により精製し、(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエタンスルホニル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを70mg得た。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J=7.3Hz),1.38(3H,d,J=6.3Hz),3.56(2H,t,J=5.5Hz),3.59(1H,m),3.81−3.89(3H,m),4.23(1H,m),4.42(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),5.32(1H,d,J=13.6Hz),5.53(1H,d,J=13.6Hz),7.69(2H,d,J=9.0),8.14(1H,s),8.24(2H,d,J=9.0Hz),8.52(1H,s),9.27(1H,m),9.44(1H,m),9.92(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエタンスルホニル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエタンスルホニル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル69mgより実施例1b)と同様の手法に従い、表題化合物10mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),3.38−3.50(4H,m),3.83(2H,t,J=7.0Hz),4.13−4.22(2H,m),7.88(1H,s),8.03(1H,s),8.83(1H,m),9.04(1H,m),9.26(1H,m)
[実施例31](1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエチルチオ)−1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)(化合物番号31)
a)ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチルチオ)−1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチルチオ)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル114mg、2−ヨードアセトアミド312mgより、実施例2a)と同様の手法に従い、ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチルチオ)−1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル140mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.19(3H,d,J=6.1Hz),1.24(3H,d,J=7.3Hz),3.46(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=2.9Hz),3.51(2H,t,J=6.4Hz),3.73(2H.t,J=6.4Hz),3.78(1H,m),4.04(1H,m),4.37(1H,dd,J1=10.0Hz,J2=2.9Hz),5.16(1H,d,J=5.1Hz),5.41(1H,d,J=13.6Hz),5.48(2H,s),5.54(1H,d,J=13.6Hz),7.71−7.77(3H,m),8.04(1H,br s),8.21(2H,d,J=8.8Hz),8.55(1H,s),8.68(1H,s),9.21(1H,m),9.46(1H,m),9.51(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエチルチオ)−1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)
ヨウ化(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチルチオ)−1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル140mgより、実施例4b)と同様の手法に従い、表題化合物13mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.1Hz),3.29(2H,d,J=6.5Hz),3.33−3.55(4H,m),4.05(1H,m),4.13(1H,m),5.49(2H,s),7.86(1H,s),7.97(1H,s),8.84(1H,s),9.11(1H,s),9.30(1H,s)
[実施例32](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−(イソキノリン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号34)
実施例1とほぼ同様の方法により(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル324mgおよび7−(イソキノリン−4−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール358mgより(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−(イソキノリン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを合成し、この化合物72.8mgから表題化合物22.3mgを合成した。
NMR(DMSO−d6)δ:1.09(3H,d,J=7.0Hz),1.12(3H,d,J=6.1Hz),3.07(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.7Hz),3.36(1H,m),3.87(1H,m),4.01(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.4Hz),4.95(1H,d,J=5.1Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.76(1H,m),8.16−8.19(3H,m),8.21(1H,s),8.96(1H,s),9.39(1H,s)
[実施例33](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルジヒドロイソキノリン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号35)
実施例2とほぼ同様の方法により(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−(イソキノリン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル93.0mgから表題化合物19.9mgを合成した。
NMR(DMSO−d6)δ:1.07(3H,d,J=7.1Hz),1.11(3H,d,J=6.1Hz),3.07(1H,m),3.31(1H,m),3.86(1H,m),4.02(1H,m),4.94(1H,d,J=5.4Hz),5.51(2H,s),6.96(1H,m),6.98(1H,m),7.22(1H,s),7.56(1H,s),8.06−8.23(3H,m),8.51(1H,d,J=8.3Hz),9.11(1H,s)
[実施例34](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチル−5−メチルチオピリジウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号40)
実施例2とほぼ同様の方法により(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(5−メチルチオピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル155mgから表題化合物38.0mgを合成した。
NMR(DMSO−d6)δ:1.09(3H,d,J=7.0),1.11(3H,d,J=6.1Hz),2.67(3H,s),3.08(1H,m),3.35(1H,m),3.87(1H,m),4.01(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),4.96(1H,d,J=5.1Hz),5.43(2H,s),7.67(1H,br s),8.03(1H,br s),8.23(1H,s),8.31(1H,s),8.99(1H,br s),9.30(1H,br s),9.41(1H,br s)
[実施例35](1S,5R,6S)−2−[7−[1−((2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)(化合物番号48)
a)トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−2−[7−[1−((2R)−3−アジド−2−トリエチルシリルオキシプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例4a)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル255mg,(2R)−3−アジド−2−トリエチルシリルオキシプロパノールよりトリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−2−[7−[1−((2R)−3−アジド−2−トリエチルシリルオキシプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルの粗精製物398mgを得た。
b)(1S,5R,6S)−2−[7−[1−((2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)
トリフルオロメタンスルホン酸(1S,5R,6S)−2−[7−[1−((2R)−3−アジド−2−トリエチルシリルオキシプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルの粗精製物398mgをTHF12ml、水12mlに溶解し、1N塩酸によりpHを2.2に調整し24時間撹拌した。5%炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpHを5に調整した後、実施例4b)と同様にして反応を行い、表題化合物56mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.4Hz),3.08(1H,m),3.23−3.39(3H,m),4.02(1H,dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz),4.13(1H,m),4.43(1H,m),4.55(1H,m),4.94(1H,m),7.77(1H,s),7.90(1H,s),8.08(1H,m),8.89(1H,m),9.18(1H,m),9.58(1H,s)
[実施例36](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピペリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号53)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル938mgおよび7−[1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ビペリジン−4−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.91gより、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル1.16gを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=7.2Hz),1.40(3H,d,J=6.3Hz),1.7−2.1(4H,m),3.0−3.2(2H,m),3.35−3.4(1H,m),3.4−3.6(1H,m),3.6−3.7(1H,m),4.2−4.4(3H,m),4.41(1H,dd,J1=9.9Hz,J2=2.7Hz),5.24(2H,s),5.27(1H,d,J=13.5Hz),5.52(1H,d,J=13.5Hz),7.52(2H,d,J=8.7Hz),7.67(2H,d,J=9.0Hz),8.01(1H,s),8.2−8.3(4H,m),8.51(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピペリジン−4−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル344mgより表題化合物142mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.8−2.0(2H,m),2.05−2.2(2H,m),3.1−3.25(2H,m),3.25−3.6(5H,m),4.2−4.35(2H,m),7.92(1H,s),8.02(1H,s)
[実施例37](1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエチル)チオ−1−カルボキシルメチルピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号54)
実施例4a)で用いた3−アジド−1−プロパノールおよび(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルをそれぞれヒドロキシ酢酸4−ニトロベンジル63mg、(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチル)チオ−ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル168mgに換えた以外は実施例4a),4b)と同様な方法により表題化合物12mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),3.25−3.37(4H,m),3.45(2H,m),4.04(1H,dd,J1=9.4Hz,J2=2.3Hz),4.13(1H,m),5.18(2H,m),7.80(1H,s),7.85(1H,s),8.76(1H,s),8.97(1H,s),9.19(1H,s)
[実施例38](5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号58)
a)(5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル400mgおよび7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール700mgより、(5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル469mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,d,J=6.3Hz),3.34−3.46(3H,m),4.29−4.43(2H,m),5.34(1H,d,J=13.6Hz),5.57(1H,d,J=13.6Hz),7.45(1H,m),7.72(2H,d,J=8.8Hz),8.09(1H,s),8.26(2H,d,J=8.8Hz),8.51(1H,s),8.72−8.85(2H,m),8.75−8.85(1H,m),9.72(1H,m)b)(5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル89mgより表題化合物50mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.16(3H,d,J=6.3Hz),2.95(2H,m),3.24(1H,m),4.01(1H,m),4.09(1H,m),7.24(1H,m),7.54(1H,s),7.84(1H,s),8.13(1H,m),8.36(1H,m),8.77(1H,m)
[実施例39](5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号60)
実施例2a)で用いた(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを(5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル111mgに換えた以外は実施例2a),2b)と同様な方法により表題化合物32mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.15(3H,d,J=6.4Hz),2.99(2H,m),3.28(1H,m),3.97(1H,m),4.09(1H,m),5.50(2H,m),7.58(1H,s),7.91(1H,s),8.03(1H,m),8.78(1H,m),9.06(1H,m),9.51(1H,s)
[実施例40](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルボキシルメチルピリジニウム−3−イル)[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号63)
実施例4a),4b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル185mg,ヒドロキシ酢酸4−ニトロベンジル95mgより表題化合物25mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.13(3H,d,J=7.3Hz),1.20(3H,d,J=6.3Hz),3.40(1H,m),3.49(1H,m),4.12−4.22(2H,m),5.24(2H,s),8.00(1H,s),8.09(1H,m),8.14(1H,s),8.82(1H,m),9.10(1H,m),9.52(1H,s)
[実施例41](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピロリジン−1−イル)アセチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号67)
a)(1S,5R,6S)−2−(7−クロロアセチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル2.85gおよび7−クロロアセチル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.66gより、(1S,5R,6S)−2−(7−クロロアセチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル1.01gを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.19(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=7.2Hz),3.4−3.45(1H,m),3.7−3.8(1H,m),3.95−4.1(1H,m),4.3−4.4(1H,m),4.92(2H,s),5.39(1H,d,J=13.8Hz),5.52(1H,d,J=13.8Hz),7.74(2H,d,J=9.0Hz),8.21(2H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,s),8.60(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピロリジン−1−イル)アセチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
(1S,5R,6S)−2−(7−クロロアセチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル161mgをアセトン5mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム67mgを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液に食塩水を加え,酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、ピロリジン0.03mlを加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に食塩水を加え,酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピロリジン−1−イル)アセチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.25(6H,m),1.7−1.8(4H,m),2.6−2.75(4H,m),3.4−3.45(1H,m),3.7−3.8(1H,m),3.85−4.1(2H,m),4.3−4.4(1H,m),5.39(1H,d,J=13.8Hz),5.52(1H,d,J=13.8Hz),7.72(2H,d,J=8.7Hz),8.21(2H,d,J=8.7Hz),8.32(1H,s),8.54(1H,s)
c)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピロリジン−1−イル)アセチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピロリジン−1−イル)アセチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル200mgより表題化合物41.7mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.23(3H,d,J=6.9Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.1−2.2(4H,m),3.4−3.7(6H,m),4.25−4.4(2H,m),4.7−4.8(2H,m),7.93(1H,s),8.14(1H,s)
実施例41と同様にして、化合物番号55,61,72,93,95,111,113の化合物を合成した。
[実施例42](1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエチル)チオメチル−ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号68)
a)(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチル)チオメチル−ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル461mgおよび[7−[5−(2−アジドエチル)チオメチル−ピリジン−3−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール856mgより、(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチル)チオメチル−ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル457mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),2.62(2H,t,J=6.7Hz),3.41(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=3.0Hz),3.48(2H,t,J=6.7Hz),3.57(1H,m),3.88(2H,s),4.34(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),5.30(1H,d,J=13.7Hz),5.54(1H,d,J=13.7Hz),7.69(2H,d,J=9.0Hz),8.10(1H,s),8.25(2H,d,J=9.0Hz),8.58(1H,s),8.74(1H,m),8.81(1H,m),9.63(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエチル)チオメチル−ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチル)チオメチル−ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル96mgより表題化合物19mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.67(2H,t,J=6.7Hz),3.10(2H,t,J=6.7Hz),3.28−3.35(2H,m),3.62(2H,s),4.05−4.16(2H,m),7.67(1H,s),7.81(1H,s),8.03(1H,s),8.22(1H,s),8.49(1H,s)
[実施例43](1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエチル)チオメチル−1−カルボキシメチルピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号69)
実施例4a),4b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチル)チオメチル−ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル105mg,ヒドロキシ酢酸4−ニトロベンジル45mgより表題化合物9mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),2.72(2H,t,J=6.8Hz),3.09(2H,t,J=6.8Hz),3.36−3.49(2H,m),3.99(2H,s),4.10−4.17(2H,m),5.19(2H,s),7.95(1H,s),8.08(1H,s),8.87(1H,s),9.11(1H,s),9.38(1H,s)
[実施例44](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(ピペラジン−1−イル)メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号80)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル337mgおよび7−[5−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチルピリジン−3−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール780mgより、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル172mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.1Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),2.45(4H,m),3.41(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.9Hz),3.54(5H,m),3.66(2H,s),4.33(1H,m),4.44(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),5.23(2H,s),5.30(1H,d,J=13.3Hz),5.54(1H,d,J=13.3Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.69(2H,d,J=8.9Hz),8.09(1H,s),8.22(2H,d,J=8.8Hz),8.25(2H,d,J=8.9Hz),8.57(1H,s),8.69(1H,dd,J1=2.1Hz,J2=2.0Hz),8.74(1H,d,J=2.1Hz),9.67(1H,d,J=2.0Hz)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(ピペラジン−1−イル)メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−[4−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチルピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル172mgより表題化合物59mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.66(4H,m),3.15(4H,m),3.33−3.43(2H,m),3.56(2H,s),4.09−4.16(2H,m),7.77(1H,s),7.89(1H,s),8.12(1H,m),8,30(1H,m),8.66(1H,m)[実施例45](1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アミノエチル)チオメチル−1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)(化合物番号81)
実施例2a),2b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(2−アジドエチル)チオメチル−ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル114mgより表題化合物9mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.4Hz),2.72(2H,t,J=6.6Hz),3.11(2H,t,J=6.6Hz),3.37(1H,m),3.45(1H,m),4.01(2H,s),4.10−4.15(2H,m),5.51(2H,s),7.98(1H,s),8.11(1H,s),8.93(1H,s),9.19(1H,s),9.46(1H,s)
[実施例46](1S,5R,6S)−2−[7−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロピオニル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号83)
実施例1とほぼ同様の方法により(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル2.52gおよび7−[3−(チオモルホリン−4−イル)プロピオニル]−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール2.30gより(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[3−(チオモルホリン−4−イル)プロピオニル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを合成した。この化合物をmCPBA処理した後、エチルピペラジン処理を行い(1S,5R,6S)−2−[7−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロピオニル]イミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを合成した。この化合物164.9mgから表題化合物33.4mgを合成した。
NMR(DMSO−d6)δ:0.99(3H,t,J=7.0Hz),1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.10(3H,d,J=6.3Hz),2.43−2.60(8H,m),2.68(4H,br s),2.96(2H,m),3.00(1H,m),3.39(1H,m),3.85(1H,m),4.02(1H,m),4.97(1H,d,J=5.4Hz),8.08(1H,s),8.15(1H,s)
実施例46と同様にして、化合物番号46,85の化合物を合成した。
[実施例47](1S,5R,6S)−2−[7−[5−(3−アミノプロピル)チオ−1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)(化合物番号92)
実施例2a),2b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[7−[5−(3−アジドプロピル)チオ−ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル141mgより表題化合物10mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.17(3H,d,J=6.4Hz),2.00(2H,m),3.07(2H,t,J=7.7Hz),3.22(2H,t,J=7.2Hz),3.35−3.47(2H,m),4.07−4.17(2H,m),5.46(2H,s),7.94(1H,s),8.07(1H,s),8.75(1H,s),9.01(1H,s),9.28(1H,s)
[実施例48](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−フェニル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号94)
実施例1とほぼ同様の方法により(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル480mgおよび5−フェニル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール417mgより(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−フェニル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを合成し、この化合物97.0mgから表題化合物48.0mgを合成した。
NMR(DMSO−d6)δ:1.07(3H,d,J=7.1Hz),1.11(3H,d,J=6.1Hz),3.09(1H,m),3.63(1H,m),3.91(1H,m),4.03(1H,m),4.96(1H,d,J=5.6Hz),7.45(1H,m),7.52−7.55(3H,m),7.96(2H,d,J=8.6Hz),8.40(1H,s),8.72(1H,s),8.73(1H,s),9.59(1H,s)
[実施例49](1S,5R,6S)−2−[5−クロロ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号100)
a)(1S,5R,6S)−2−[5−クロロ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル474mgおよび5−クロロ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール730mgより、(1S,5R,6S)−2−[5−クロロ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル712mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),3.42(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=3.0Hz),3.57(1H,m),4.34(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.7Hz),5.31(1H,d,J=13.4Hz),5.56(1H,d,J=13.4Hz),7.46(1H,m),7.69(2H,d,J=8.7Hz),8.25(2H,d,J=8.7Hz),8.34(1H,s),8.77−8.84(2H,m),9.68(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[5−クロロ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[5−クロロ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル91mgより表題化合物49mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.4Hz),3.26−3.37(2H,m),4.07−4.17(2H,m),7.20(1H,m),7.57(1H,s),8.08(1H,m),8.37(1H,m),8.73(1H,m)
[実施例50](1S,5R,6S)−2−[5−クロロ−7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号102)
実施例2a),2b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[5−クロロ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル185mgより表題化合物76mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):0.89(3H,d,J=6.5Hz),1.13(3H,d,J=6.1Hz),3.05−3.23(2H,m),3.91(1H,m),4.05(1H,m),5.39(2H,s),7.42(1H,s),7.82(1H,m),8.66(1H,m),8.91(1H,m),9.14(1H,s)
[実施例51](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルボキシメチルピリジウム−3−イル)カルボニル−5−フェニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号104)
実施例4a),4b)とほぼ同様の方法により(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−フェニル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル130mgおよびヒドロキシ酢酸4−ニトロベンジルから表題化合物47.0mgを合成した。
NMR(DMSO−d6)δ:1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),3.11(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.4Hz),3.65(1H,m),3.94(1H,m),4.00(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),5.04(1H,d,J=5.4Hz),5.64(1H,d,J=15.8Hz),5.81(1H,d,J=15.8Hz),7.49 7.58(3H,m),7.77(1H,br s),8.03(2H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,s),8.35(1H,m),8.44(1H,br s),9.14(1H,d,J=6.1Hz),9.54(1H,d,J=8.3Hz),9.95(1H,s)
[実施例52](1S,5R,6S)−2−[5−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号105)
実施例1とほぼ同様の方法により(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル486mgおよび5−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール348mgより(1S,5R,6S)−2−[5−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを合成し、この化合物104mgから表題化合物44.0mgを合成した。
NMR(DMSO−d6)δ:1.07(3H,d,J=7.0Hz),1.11(3H,d,J=6.4Hz),2.94(6H,s),3.09(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.4Hz),3.59(1H,m),3.88(1H,m),4.01(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),4.96(1H,d,J=5.6Hz),6.80(2H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,m),7.75(2H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,m),8.70−8.72(2H,m),9.59(1H,s)
[実施例53](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジウム−3−イル)カルボニル−5−(4−ジメチルアミノフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号106)
実施例2とほぼ同様の方法により(1S,5R,6S)−2−[5−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル138mgから表題化合物35.0mgを合成した。
NMR(DMSO−d6)δ:1.05(3H,d,J=7.0Hz),1.17(3H,d,J=6.4Hz),3.01(6H,s),3.11(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.59(1H,m),3.92(1H,m),3.99(1H,m),5.02(1H,d,J=5.4Hz),5.63(1H,d,J=15.4Hz),5.86(1H,d,J=15.4Hz),6.82(2H,s)7.78(1H,br s),7.81(2H,d,J=8.8Hz),8.32(1H,s),8.53(1H,br s),9.13(1H,d,J=6.1Hz),9.48(1H,d,J=8.3Hz),9.98(1H,s)
[実施例54](1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アミノプロピル)ピペリジン−4−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(塩酸塩)(化合物番号109)
a)(1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アジドプロピル)ピペリジン−4−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル658mgおよび7−[1−(3−アジドプロピル)ピペリジン−4−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.16gより、(1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アジドプロピル)ピペリジン−4−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル862mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.40(3H,d,J=6.4Hz),1.78−2.02(6H,m),2.14(2H,m),2.45(2H,t,J=7.1Hz),2.99(2H,m),3.35(2H,t,J=6.9Hz),3.37−3.56(3H,m),4.32(1H,m),4.41(1H,dd,J1=9.8Hz,J2=2.7Hz),5.27(1H,d,J=13.6Hz),5.51(1H,d,J=13.6Hz),7.67(2H,d,J=8.7Hz),8.00(1H,s),8.24(2H,d,J=8.7Hz),8.51(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アミノプロピル)ピペリジン−4−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(塩酸塩)
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アジドプロピル)ピペリジン−4−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル862mgより表題化合物94mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.11(3H,d,J=7.0Hz),1.19(3H,d,J=6.3Hz),1.79(2H,m),2.06(4H,m),2.95−3.20(6H,m),3.36−3.65(5H,m),4.15(1H,m),4.20(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.7Hz),7.86(1H,s),7.96(1H,s)
[実施例55](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−メチルチオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号110)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−メチルチオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル1.10gおよび5−メチルチオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.88gより、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−メチルチオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル1.78gを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.1Hz),2.75(3H,s),3.40(1H,dd,J1=6.5Hz,J2=2.8Hz),3.57(1H,m),4.33(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.8Hz),5.30(1H,d,J=13.4Hz),5.56(1H,d,J=13.4Hz),7.46(1H,m),7.69(2H,d,J=8.8Hz),8.25(2H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,s),8.76−8.84(2H,m),9.83(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−メチルチオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−メチルチオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル108mgより表題化合物37mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):0.99(3H,d,J=7.0Hz),1.21(3H,d,J=6.1Hz),2.42(3H,s),3.28−3.39(2H,m),4.10−4.19(2H,m),7.25(1H,m),7.56(1H,s),8.23(1H,m),8.37(1H,m),8.87(1H,m)
[実施例56](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニル−5−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号114)
実施例2a),2b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−メチルチオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル162mgより表題化合物9mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,d,J=6.1Hz),2.67(3H,s),3.15(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.7Hz),3.66(1H,m),3.97(1H,m),4.10(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.7Hz),5.07(1H,d,J=5.1Hz),5.60(1H,d,J=15.7Hz),5.83(1H,d,J=15.7Hz),7.20(1H,s),7.74(1H,s),8.34(1H,m),8.45(1H,s),9.14(1H,m),9.50(1H,m),9.87(1H,s)
[実施例57](1S,5R,6S)−2−[5−ホルミル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号117)
a)(1S,5R,6S)−2−[5−ホルミル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル1.04gおよび5−ホルミル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.56gより、(1S,5R,6S)−2−[5−ホルミル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル1.12gを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),3.42(1H,dd,J1=6.4Hz,J2=3.0Hz),3.69(1H,m),4.34(1H,m),4.45(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.9Hz),5.33(1H,d,J=13.4Hz),5.57(1H,d,J=13.4Hz),7.51(1H,m),7.69(2H,d,J=8.8Hz),8.25(2H,d,J=8.7Hz),8.82−8.89(2H,m),8.92(1H,s),9.83(1H,m),9.88(1H,s)
b)(1S,5R,6S)−2−[5−ホルミル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[5−ホルミル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル209mgより表題化合物54mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),3.30−3.45(2H,m),4.10−4.19(2H,m),7.34(1H,m),8.12(1H,s),8.31(1H,m),8.48(1H,m),8.98(1H,s),9.40(1H,s)
[実施例58](1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アミノプロピル)−5−カルボキシピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)(化合物番号123)
a)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル98mgおよび7−[5−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピリジン−3−イル]カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール198mgより、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル97.2mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.2Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),3.41(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.7Hz),3.5−3.65(1H,m),4.25−4.4(1H,m),4.44(1H,dd,J1=9.6Hz,J2=2.7Hz),5.29(1H,d,J=13.5Hz),5.54(1H,d,J=13.5Hz),5.54(2H,s),7.6−7.75(4H,m),8.11(1H,s),8.2−8.3(4H,m),8.57(1H,m),9.4−9.5(2H,m),9.9−9.95(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[7−[1−(3−アミノプロピル)−5−カルボキシピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩、塩酸塩)
実施例4a)、4b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[5−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピリジン−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル97.2mgおよび3−アジド−1−プロパノール27.0mgより表題化合物11.5mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.07(3H,d,J=7.5Hz),1.26(3H,d,J=6.3Hz),2.5−2.7(2H,m),3.2−3.4(4H,m),4.0−4.3(2H,m),4.8−5.0(2H,m),7.82(1H,s),7.98(1H,s)9.15(1H,s),9.22(1H,s),9.69(1H,s)
[実施例59](1S,5R,6S)−2−[5−アセチル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号125)
a)(1S,5R,6S)−2−[5−アセチル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル269mgおよび5−アセチル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール437mgより、(1S,5R,6S)−2−[5−アセチル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル112mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.25(6H,m),2.68(3H,s),3.45−3.5(1H,m),3.8−3.95(1H,m),4.0−4.1(1H,m),4.35−4.4(1H,m),5.38(1H,d,J=13.8Hz),5.51(1H,d,J=13.8Hz),7.6−7.75(3H,m),8.17(2H,d,J=8.7Hz),8.75−8.9(3H,m),9.6−9.65(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[5−アセチル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[5−アセチル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル112mgより表題化合物18.8mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.01(3H,d,J=6.9Hz),1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.33(3H,s),3.2−3.4(2H,m),4.1−4.3(2H,m),7.25−7.35(1H,m),7.88(1H,s),8.25−8.3(1H,m),8.45−8.5(1H,m),8.98(1H,s)
[実施例60](1S,5R,6S)−2−[5−アセチル−7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号126)
実施例2a),2b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[5−アセチル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル52.1mgより表題化合物1.5mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.00(3H,d,J=6.9Hz),1.31(3H,d,J=6.6Hz),2.47(3H,s),3.2−3.4(2H,m),4.0−4.3(2H,m),5.66(2H,s),7.94(1H,s),8.15−8.25(1H,m),8.9−9.0(1H,m),9.3−9.4(1H,m),9.52(1H,s)
[実施例61](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−メチルチオ−7−[1−(3−スルファモイルアミノプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号132)
実施例4a),4b)と同様にして、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−メチルチオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル222mg、3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノスルホニル)アミノプロパノール166mgより表題化合物41mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),2.14−2.27(4H,m),3.09(2H,t,J=6.3Hz),3.23−3.35(2H,m),4.04(1H,m),4.13(1H,m),4.65(2H,m),7.49(1H,s),7.96(1H,m),8.83(1H,m),8.91(1H,m),9.51(1H,s)
[実施例62](1S,5R,6S)−2−[5−クロロ−7−[1−(3−スルファモイルアミノプロピル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号133)
実施例4a),4b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[5−クロロ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル218mg、3−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノスルホニル)アミノプロパノール160mgより表題化合物64mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.07(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.3Hz),2.24(2H,m),3.09(2H,t,J=6.3Hz),3.29−3.41(2H,m),4.05−4.17(2H,m),4.72(2H,m),7.71(1H,s),7.99(1H,m),8.88(1H,m),9.00(1H,m),9.41(1H,s)
[実施例63](1S,5R,6S)−2−[7−(1−カルボキシメチルピリジウム−3−イル)カルボニル−5−フェニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号134)
実施例4とほぼ同様の方法により(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[5−フェニル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ニトロベンジル115mgおよびヒドロキシ酢酸4−ニトロベンジルから表題化合物19.0mgを合成した。
NMR(DMSO−d6)δ:1.12(3H,d,J=6.8Hz),1.17(3H,d,J=6.1Hz),3.14(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.4Hz),3.71(1H,m),3.94(1H,m),4.07(1H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.7Hz),5.01(1H,d,J=5.4Hz),5.05(2H,s),7.51−7.59(3H,m),8.05(2H,d,J=6.8Hz),8.23(1H,m),8.44(1H,s),9.00(1H,d,J=6.1Hz),9.51(1H,d,J=8.3Hz),9.70(1H,s)
[実施例64](1S,5R,6S)−2−[5−カルバモイル−7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号143)
a)(1S,5R,6S)−2−[5−カルバモイル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル210mgおよび5−カルバモイル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール342mgより、(1S,5R,6S)−2−[5−カルバモイル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル239mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.25(6H,m),3.45−3.5(1H,m),3.8−3.9(1H,m),4.0−4.1(1H,m),4.35−4.4(1H,m),5.16(1H,d,J=4.8Hz),5.40(1H,d,J=13.5Hz),5.53(1H,d,J=13.5Hz),7.55−7.65(1H,m),7.72(2H,d,J=9.0Hz),7.86(1H,br s),8.19(2H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,br s),8.8−8.85(1H,m),8.95−9.0(1H,m),9.65−9.7(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[5−カルバモイル−7−(1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)
実施例2a),2b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[5−カルバモイル−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル95mgより表題化合物8.6mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.9−1.1(3H,m),1.25−1.35(3H,m),3.2−3.4(2H,m),4.0−4.3(2H,m),5.6−5.8(2H,m),7.7−7.8(1H,m),8.0−8.2(1H,m),8.8−9.0(1H,m),9.2−9.4(2H,m),9.4−9.5(1H,m)
[実施例65](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−[1−(2−スルファモイルアミノエチル)ピリジニウム−3−イル]カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号148)
実施例4a)で用いた3−アジド−1−プロパノールを2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノスルホニル)アミノエタノール572mgに換え、(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−[7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジルを585mg用いた以外は、実施例4a),4b)と同様な方法により表題化合物101mgを得た。
NMR(DMSO−d6)δ:1.14−1.21(6H,m),3.16(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=2.6Hz),3.42−3.57(3H,m),3.95(1H,m),4.09(1H,dd,J1=9.5Hz,J2=2.7Hz),4.84(2H,m),5.07(1H,d,J=4.2Hz),6.80(2H,s),7.29(1H,brs),8.27(1H,s),8.32(1H,m),8.35(1H,s),9.14(1H,m),9.52(1H,s),9.78(1H,s)
[実施例66](1S,5R,6S)−2−[5−(2−アミノエチル)チオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(化合物番号173)
a)(1S,5R,6S)−2−[5−(2−アジドエチル)チオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1−カルバペナム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル910mgおよび5−(2−アジドエチル)チオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニル−2−(トリ−n−ブチルスタニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール1.59gより、(1S,5R,6S)−2−[5−(2−アジドエチル)チオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル853mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.4Hz),3.35(2H,t,J=6.5Hz),3.41(1H,dd,J1=6.6Hz,J2=2.7Hz),3.57(1H,m),3.68(2H,t,J=6.5Hz),4.33(1H,m),4.43(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=2.7Hz),5.31(1H,d,J=13.4Hz),5.56(1H,d,J=13.4Hz),7.47(1H,m),7.69(2H,d,J=8.8Hz),8.25(2H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,s),8.76−8.88(2H,m),9.78(1H,m)
b)(1S,5R,6S)−2−[5−(2−アミノエチル)チオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[5−(2−アジドエチル)チオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル110mgより表題化合物42mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):0.98(3H,d,J=7.3Hz),1.22(3H,d,J=6.1Hz),3.33−3.44(6H,m),4.13−4.22(2H,m),7.25(1H,m),7.70(1H,s),8.10(1H,m),8.19(1H,m),8.82(1H,m)
[実施例67](1S,5R,6S)−2−[5−(2−アミノエチル)チオ−7−(1−カルボキシメチルピリジニウム−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(分子内塩)(化合物番号169)
実施例4a),4b)と同様にして、(1S,5R,6S)−2−[5−(2−アジドエチル)チオ−7−(ピリジン−3−イル)カルボニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル]−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸4−ニトロベンジル220mg,ヒドロキシ酢酸4−ニトロベンジル85mgより表題化合物63mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):1.06(3H,d,J=7.3Hz),1.19(3H,d,J=6.4Hz),3.32−3.46(6H,m),4.10−4.19(2H,m),5.24(2H,s),7.81(1H,s),8.00(1H,m),8.79(1H,m),8.98(1H,m),9.64(1H,s)
化合物1〜175の化学構造は下記の通りである。
[製剤例1]注射用製剤
1バイヤル中、実施例1の化合物を1000mg(力価)含有するよう無菌的に分注して注射用製剤を得た。
[製剤例2]直腸投与用ソフトカプセル剤
オリーブ油160部(力価)
ポリキシエチレンラウリルエーテル10部(力価)
ヘキサメタン酸ナトリウム5部(力価)
からなる均一な基剤に実施例1の化合物250部(力価)を加え均一に混合し、250mg(力価)/カプセルになるよう直腸用ソフトカプセルに充填して直腸投与用ソフトカプセル剤を得た。
[試験例1]抗菌活性
以下に、本発明の新規カルバペネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌に対する最小発育阻止濃度(MIC、μg/ml)をCHEMOTHERAPY,vol.16,No.1,99,1968.記載の方法に準じて測定し、結果を表1に示した。測定培地は、Sensitivity Disk agar−N + 5% Horse bloodであり、接種菌量は、106CFU/mlである。
化合物A:(1S,5R,6S)−2−(7−アセチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(WO98/32760号の実施例134の化合物)
化合物B:(1S,5R,6S)−2−(7−ベンゾイルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム(WO00/06581号の実施例37の化合物)
化合物C:イミペネム
本発明の式(I)および式(II)の化合物であるカルバペネム誘導体は、MRSA、PRSP、インフルエンザ菌、β−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対して強い抗菌力を有している。
本発明の式(I)および式(II)の化合物であるカルバペネム誘導体は、先願化合物である化合物A、化合物Bのカルバペネム誘導体に比べて特にメチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌力において、明らかな優位性がある。
[試験例2]治療効果
以下に、本発明の新規カルバペネム誘導体のうちの代表的化合物の、MRSA全身感染マウスに対する治療効果を次の方法により測定し、結果を表2に示した。すなわち、マウス(n=8)にシクロホスファミド(cyclophosphamide)200mg/kgを腹腔内投与して、4日後に黄色ブドウ球菌MF126(MRSA)を腹腔内接種し、感染させた。感染後、2時間および4時間後にシラスタチン(1mg/mouse)および各投与量のカルバペネム化合物を皮下投与し、感染7日後の生存率によりED50を算出した。
本発明の式(I)および式(II)の化合物であるカルバペネム誘導体は、in vivoにおいて、MRSA治療薬として用いられているバンコマイシンよりも明らかに優れた治療効果を示した。
[試験例3]急性毒性試験
実施例1の化合物についてマウス(ICR,オス)一群3匹とし投与量2000mg/kgで静脈内投与したところ全例生存した。
[試験例4]急性毒性試験
実施例2の化合物についてマウス(ICR,オス)一群3匹とし投与量1000mg/kgで静脈内投与したところ全例生存した。
Claims (23)
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩。
R1は水素原子またはメチル基を表し、
R2およびR3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子;
ハロゲン原子;
低級アルキル基(この低級アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基またはN−カルバモイル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアンモニノ基により置換されていてもよい);
低級シクロアルキル基;
低級アルキルカルボニル基(この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基またはN−カルバモイル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアンモニノ基により置換されていてもよい);
カルバモイル基;
アリール基(このアリール基は1または2の低級アルキル基により置換されていてもよいアミノ基により置換されていてもよい);
低級アルキルチオ基(この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、アミノ基、水酸基、アジド基、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい);
モルホリニル基;
低級アルキルスルホニル基;または
ホルミル基;
を表し、
nは、0から4の整数を表し、
Hyは、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、イソキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、インドリル基、チオモルホリニル基、イミダゾリル基、およびピロリジニル基からなる群より選択される複素環式基を表し、
Hyが表す複素環式基は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
低級アルキル基(この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、カルボキシルメチル置換カルバモイル基、アミノ基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アミノ基により置換されていてもよいアリール基、アミノスルホニル基またはカルボキニル基により置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する単環または二環式の複素環式基、カルボキシル基、イミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、アミノスルホニルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、N’−(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニル−N’−低級アルキルアミノ基、ハロゲン化低級アルキルカルボニル基、N−アミノスルホニルピペリジニル基、またはシアノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルチオ基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルスルホニル基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、1−イミノエチルアミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
水酸基;
低級アルコキシ基;
ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ基;
ハロゲン化低級アルコキシ基;
アミノフェニル置換低級アルコキシ基;
ホルミル基;
低級アルキルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
カルボキシル基;
低級アルコキシカルボニル基;
カルバモイル基;
N−低級アルキルカルバモイル基;
N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル基;
アミノ基;
N−低級アルキルアミノ基;
N,N−ジ低級アルキルアミノ基;
ホルミルアミノ基;
低級アルキルカルボニルアミノ基;
アミノスルホニルアミノ基;
(N−低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
アリール基;または
アミノスルホニル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する、単環または二環式の複素環式基により置換されていてもよい] - R1が水素原子またはメチル基であり、
R2およびR3が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
低級アルキル基(この低級アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい);
低級アルキルカルボニル基(この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい);
カルバモイル基;
アリール基;または
低級アルキルチオ基(この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい)
であり、
nが、0から4の整数であり、
Hyが、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、イソキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、インドリル基、チオモルホリニル基、イミダゾリル基、およびピロリジニル基からなる群より選択される複素環式基であり、
Hyが表す複素環式基は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
低級アルキル基(この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、アリール基、および窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する単環または二環式の複素環式基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルチオ基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルスルホニル基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
水酸基;
低級アルコキシ基;
ホルミル基;
低級アルキルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
カルボキシル基;
低級アルコキシカルボニル基;
カルバモイル基;
N−低級アルキルカルバモイル基;
N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル基;
アミノ基;
N−低級アルキルアミノ基;
N,N−ジ低級アルキルアミノ基;
ホルミルアミノ基;
低級アルキルカルボニルアミノ基;
アミノスルホニルアミノ基;
(N−低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
アリール基;または
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する、単環または二環式の複素環式基
により置換されていてもよい
請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - R1が水素原子またはメチル基であり、
R2およびR3が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
低級シクロアルキル基、
低級アルキルカルボニル基、
カルバモイル基、
置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、
モルホリニル基、
低級アルキルスルホニル基、または
ホルミル基、
であり、
nが、0から2の整数であり、
Hyが、それぞれ置換基を有していてもよい、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、イソキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、インドリル基、チオモルホリニル基、イミダゾリル基、およびピロリジニル基からなる群より選択される基である
請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - R1が水素原子またはメチル基であり、
R2およびR3が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
カルバモイル基、
アリール基、または
置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、
であり、
nが、0から4の整数であり、
Hyが、それぞれ置換基を有していてもよい、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、およびピロリジニル基からなる群より選択される基である
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - 式(II)の化合物またはその薬学上許容される塩。
R1は水素原子またはメチル基を表し、
R2およびR3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子;
ハロゲン原子;
低級アルキル基(この低級アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基またはN−カルバモイル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアンモニノ基により置換されていてもよい);
低級シクロアルキル基;
低級アルキルカルボニル基(この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基またはN−カルバモイル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアンモニノ基により置換されていてもよい);
カルバモイル基;
アリール基(このアリール基は1または2の低級アルキル基により置換されていてもよいアミノ基により置換されていてもよい);
低級アルキルチオ基(この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、アミノ基、水酸基、アジド基、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい);
モルホリニル基;
低級アルキルスルホニル基;または
ホルミル基;
を表し、
nは、0から4の整数を表し、
Hyは、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、イソキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、インドリル基、チオモルホリニル基、イミダゾリル基、およびピロリジニル基からなる群より選択される複素環式基を表し、
Hyが表す複素環式基は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
低級アルキル基(この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、カルボキシルメチル置換カルバモイル基、アミノ基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アミノ基により置換されていてもよいアリール基、アミノスルホニル基またはカルボキニル基により置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する単環または二環式の複素環式基、カルボキシル基、イミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、アミノスルホニルアミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、N’−(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニル−N’−低級アルキルアミノ基、ハロゲン化低級アルキルカルボニル基、N−アミノスルホニルピペリジニル基、またはシアノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルチオ基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルスルホニル基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、1−イミノエチルアミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
水酸基;
低級アルコキシ基;
ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ基;
ハロゲン化低級アルコキシ基;
アミノフェニル置換低級アルコキシ基;
ホルミル基;
低級アルキルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
カルボキシル基;
低級アルコキシカルボニル基;
カルバモイル基;
N−低級アルキルカルバモイル基;
N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル基;
アミノ基;
N−低級アルキルアミノ基;
N,N−ジ低級アルキルアミノ基;
ホルミルアミノ基;
低級アルキルカルボニルアミノ基;
アミノスルホニルアミノ基;
(N−低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
アリール基;または
アミノスルホニル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する、単環または二環式の複素環式基により置換されていてもよい] - R1が水素原子またはメチル基であり、
R2およびR3が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
低級アルキル基(この低級アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい);
低級アルキルカルボニル基(この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい);
カルバモイル基;
アリール基;または
低級アルキルチオ基(この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、または低級アルキルチオ基により置換されていてもよい)
であり、
nが、0から4の整数であり、
Hyが、ピリジニル基、ピリジニウム−イル基、テトラヒドロピリジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、キノリニウム−イル基、イソキノリ ニル基、ジヒドロイソキノリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、インドリル基、チオモルホリニル基、イミダゾリル基、およびピロリジニル基からなる群より選択される複素環式基であり、
Hyが表す複素環式基は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
低級アルキル基(この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、アリール基、および窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する単環または二環式の複素環式基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルチオ基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
低級アルキルスルホニル基(このアルキル基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、およびアリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい);
水酸基;
低級アルコキシ基;
ホルミル基;
低級アルキルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
カルボキシル基;
低級アルコキシカルボニル基;
カルバモイル基;
N−低級アルキルカルバモイル基;
N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル基;
アミノ基;
N−低級アルキルアミノ基;
N,N−ジ低級アルキルアミノ基;
ホルミルアミノ基;
低級アルキルカルボニルアミノ基;
アミノスルホニルアミノ基;
(N−低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基;
アリール基;または
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される1〜複数個の異種原子を有する、単環または二環式の複素環式基
により置換されていてもよい
請求項5に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - R2およびR3が表すことがある低級アルキル基および低級アルキルカルボニル基の置換基が、水酸基、低級アルコキシ基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基またはN−カルバモイル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアンモニノ基であり、
R2およびR3が表すことがあるアリール基の置換基が、N,N−ジ低級アルキルアミノ基であり、
R2およびR3が表すことがある低級アルキルチオ基の置換基が、アミノ基、水酸基、またはアジド基であり、
Hyが表す複素環式基の置換基が、低級アルキル基(この低級アルキル基は、カルボキシルメチル置換カルバモイル基、カルバモイル基、フェニル基、アミノフェニル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アミノ基、水酸基、モルホリニル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、イミノ基、アミノ低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、アミノスルホニルアミノ基、ピペリジニル基、低級アルキルスルホニル基、(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、N’−(N,N−ジ低級アルキルアミノ)スルホニル−N’−低級アルキルアミノ基、ハロゲン化低級アルキルカルボニル基、N−アミノスルホニルピペリジニル基、またはシアノ基で置換されてもよい)、カルバモイル基、ピリジニル基、N−アミノスルホニルピロリジニル基、2−カルボキシピロリジニル基、フェニル基、水酸基、低級アルコキシ基、ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、アミノフェニル置換低級アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、アミノ基により置換されていてもよい低級アルキルチオ基、アミノ低級アルキルチオ基、アミノ低級アルキルスルホニル基、または1−イミノエチルアミノ低級アルキルスルホニル基である
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - R1が水素原子またはメチル基であり、
R2およびR3が、水素原子であり、
nが、0であり、
Hyが、1位にカルバモイルメチル基を有するピリジニウム−イル基である
請求項1または5に記載の化合物。 - nが0である請求項1または5に記載の化合物。
- R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子である、請求項1または5に記載の化合物。
- R1がメチル基であり、
R2およびR3が水素原子であり、
nが0であり、
Hyが、1位にカルバモイル低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、またはアミノスルホニルアミノ低級アルキル基を有し、1位以外にアミノ低級アルキルチオ基を有していてもよい、ピリジニウム−イル基である
請求項1または5に記載の化合物。 - R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyがピリジン−3−イル基である請求項1または5に記載の化合物。
- R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル基である、請求項1または5に記載の化合物。
- R1、R2、およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−カルバモイルメチルピリジニウム−3−イル基である、請求項1または5に記載の化合物。
- R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−カルバモイルメチル−5−フェニルピリジニウム−3−イル基である、請求項1または5に記載の化合物。
- R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが(2S)−ピロリジン−2−イル基である、請求項1または5に記載の化合物。
- R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−カルボキシメチルピリジニウム−3−イル基である、請求項1または5に記載の化合物。
- R1がメチル基であり、R2およびR3が水素原子であり、nが0であり、Hyが1−(2−アミノスルホニルアミノエチル)ピリジニウム−3−イル基である請求項1または5に記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物を薬学上許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。
- 製剤用添加剤を更に含んでなる、請求項19に記載の医薬組成物。
- 抗菌剤として用いられる、請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 請求項19〜21に記載の医薬組成物の製造のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容されるその塩の使用。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容されるその塩の治療および/または予防有効量を、ヒトを除く哺乳動物に投与する工程を含んでなる、感染症の治療および/または予防方法。
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