DE60126125T2

DE60126125T2 - Neue carbapenem-derivate

Info

Publication number: DE60126125T2
Application number: DE60126125T
Authority: DE
Inventors: Yuko Yokohama-shi KANO; Yasuo Yokohama-shi YAMAMOTO; Takahisa Yokohama-shi MARUYAMA; Takehiko Yokohama-shi SAWABE; Eiki Yokohama-shi SHITARA; Kazuhiro Yokohama-shi AIHARA; Kunio Yokohama-shi ATSUMI; Takashi c/o Pharmaceutical Research Yokohama-shi IDA
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 2000-11-24
Filing date: 2001-11-22
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2021-11-23
Also published as: RU2276154C2; EP1336612B1; WO2002042312A1; IL155990A0; KR20040029310A; JP3878131B2; AU2002224088B2; MXPA03004331A; BR0115615A; EP1336612A4; IL155990A; CN1275970C; JPWO2002042312A1; PL362694A1; DK1336612T3; US20040038967A1; US6908913B2; CA2429675A1; CN1486322A; ZA200303558B

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Carbapenem Verbindungen, welche eine exzellente antibiotische Aktivität mit einem weiten antibiotischen Spektrum aufweisen. Genauer genommen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Carbapenem Derivate mit einer substituierten Imidazo[5,1-b]thiazol-Gruppe an der zweiten Position des Carbapenem Rings oder ein entsprechendes Salz.
Stand der Technik
Carbapenem Derivate weisen eine starke antibiotische Aktivität und ein weites antibiotisches Spektrum auf und wurden aus diesem Grund auch genauestens untersucht, da sie sehr nützliche β-Lactam Wirkstoffe darstellen. Imipenem, Panipenem und Meropenem werden bereits im klinischen Bereich verwendet.
Momentan werden Imipenem und Panipenem als Mischung verwende; dies beruht zum Einen auf einer Instabilität von Imipenem in Gegenwart von Dehydropeptidase 1 aus der Niere (im Weiteren mit DHP-1 bezeichnet), zum Anderen soll die nierenschädigende Wirkung von Panipenem reduziert werden. Meropenem dagegen weist aufgrund der Anwesenheit einer Methylgruppe an der Position 1β eine verbesserte Stabilität gegen DHP-1 auf und kann somit allein verwendet werden. Die Stabilität von Meropenem gegen DHP-1 ist jedoch immer noch unbefriedigend. Außerdem ist die antibiotische Wirksamkeit gegen Methicillin resistente Staphylococcus aureus (des weiteren als MRSA bezeichnet), die in letzter Zeit ernsthafte Probleme in Kliniken hervorgerufen haben, gegen Penicillin resistente Streptococcus pneumoneae (des weiteren als PRSP bezeichnet), gegen resistente Pseudomonas aeruginosa, Enterokokken und Influenzaviren nicht immer befriedigend. Aus diesem Grund wurde immer wieder versucht, neue Wirkstoffe gegen diese Krankheitserreger zu entwickeln.
Carbapenem Derivate, bei welchen ein Kohlenstoff-Atom einer Imidazo[5,1-b] Thiaziol Gruppe an die 2. Position des Carbapenem Ringes angehängt ist, werden beispielsweise in WO 98/32760, WO 00/06581, WO 01/55155 und WO 01/55154 beschrieben
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfinder haben herausgefunden, dass eine bestimmte Gruppe an Carbapenem Derivaten mit einer Imidazo[5,1-b]thiaziol Gruppe eine hohe antibiotische Wirkung gegen eine große Anzahl gram positiver Bakterien und gram negativer Bakterien zeigen. Gleichzeitig zeigen diese Derivate auch hohe antibiotische Wirksamkeit gegen MRSA, PRSP, Influenzaviren und β-Lactamase produzierende Bakterien und sind zudem stabil gegen DHP-1. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesem Ergebnis.
Dementsprechend besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung darin, Carbapenem Derivate mit einer hohen antibiotischen Wirksamkeit unter anderem gegen MRSA, PRSP, Influenzaviren und β-Lactamase produzierenden Bakterien, die außerdem noch stabil gegen DHP-1 sind, bereitzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird dafür eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung vorgeschlagen:
wobei
R¹ Methyl darstellt,
R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Folgende darstellen:
ein Wasserstoffatom;
ein Halogenatom;
niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino, niederes Alkylthio, niederes Alkoxy, niederes Cycloalkyl, N,N-di-niederes Alkylamino oder N-Carbamoyl-niederes Alkyl-N,N-di-niederes Alkylammonino substituiert ist;
niederes Cycloalkyl;
niederes Alkylcarbonyl;
Carbamoyl;
Aryl;
niederes Alkylthio, worin der Alkylteil des niederen Alkylthio gegebenenfalls durch Amino, Hydroxyl, Azid, ein Halogenatom, Cyano, Carbamoyl, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio substituiert ist;
Morpholinyl;
niederes Alkylsulfonyl oder
Formyl;
n für 0 steht und
Hy Pyridin-3-yl, Pyridinium-3-yl oder (2S)-Pyrrolidin-2-yl darstellt;
die durch Hy dargestellte heterozyklische Gruppe gegebenenfalls durch Folgende substituiert ist:
ein Halogenatom;
Cyano;
niederes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht:
einem Halogenatom; Hydroxyl; Carbamoyl; Carboxylmethyl substituiertes Carbamoyl; Amino; N,N-di niederes Alkylamino; Aryl, gegebenenfalls mit Amino substituiert; eine monozyklische oder bizyklische heterozyklische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aus der folgenden Gruppen bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält, die gegebenenfalls durch Aminosulfonyl oder Carboxyl substituiert sind; bevorzugt eine vier bis sieben- gliedrige monozyklische oder neun bis zehn- gliedrige bizyklische gesättigte oder ungesättigte heterozyklische Gruppe welche ein bis vier Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen ausgewählt werden, bevorzugt Pyridinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl; Carboxyl; Imino; niederem Alkoxycarbonyl; niederem Alkylcarbonyl; Aminosulfonylamino; Amino-niederem Alkylthio; niederem Alkylsulfonyl; (N,N-di-niederem Alkylamino) sulfonylamino; N'-(N,N-di-niederem Alkylamino)sulfonyl-N'-niederem Alkylamino; halogeniertem niederem Alkylcarbonyl; N-Aminosulfonylpiperidinyl und Cyano;
niederes Alkylthio, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht:
einem Halogenatom; Hydroxyl; Carbamoyl; Amino und Aryl,
niederes Alkylsulfonyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht: einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, 1-Iminoethylamino und Aryl;
Hydroxyl;
niederes Alkoxy;
Hydroxyaminophenyl – substituiertes niederes Alkoxy;
halogeniertes niederes Alkoxy;
Aminophenyl – substituiertes niederes Alkoxy;
Formyl;
niederes Alkylcarbonyl;
Arylcarbonyl;
Carboxyl;
niederes Alkoxycarbonyl;
Carbamoyl;
N-niederes Alkylcarbamoyl;
N,N-di-niederes Alkylaminocarbonyl;
Amino;
N-niederes Alkylamino;
N,N-di-niederes Alkylamino;
Formylamino;
niederes Alkylcarbonylamino;
Aminosulfonylamino;
(N-niederes Alkylamino)sulfonylamino;
(N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino;
Aryl oder
eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht, die gegebenenfalls durch Aminosulfonyl oder Carboxyl substituiert sind, gegebenenfalls substituiert mit einer vier bis sieben-gliedrigen monozyklischen oder neun bis zehn-gliedrigen bizyklischen gesättigten oder ungesättigten heterozyklischen Gruppe welche ein bis vier Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen ausgewählt werden.
Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen zeigen eine hohe antibiotische Aktivität gegen ein weites Spektrum gram positiver und gram negativer Bakterien. Vor allem zeigen Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung hohe antibiotische Wirksamkeiten gegen MRSA, PRSP, Influenzaviren und β-Lactamase produzierende Bakterien. Dementsprechend stellen die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen nützliche antibiotische Präparate dar.
Weiterhin wird mit vorliegender Erfindung eine pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung beschrieben, die eine in dieser Erfindung beschriebene Verbindung als aktiven Inhaltsstoff enthält. Die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung ist wirksam für die Therapie und/oder Prophylaxe von ansteckenden Krankheiten.
In der vorliegenden Erfindung werden weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung und die Produktion einer Arzneizusammensetzung entsprechend der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Weiterhin enthält die vorliegende Erfindung eine Therapiemethode und/oder eine Methode für die prophylaktische Anwendung gegen ansteckende Krankheiten, wobei therapeutisch und/oder prophylaktische aktive Mengen der erfindungsgemäßen Verbindung an Säugetiere einschließlich Menschen, verabreicht werden.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die Verwendung der Bezeichnung „niederes Alkyl" und „niederes Alkoxy" bezeichnet eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe mit gerader oder verzweigter Alkyl- oder Alkoxy-Kette mit 1 bis b, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen.
Beispiele für ein niederes Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Beispiele für ein niederes Alkoxy stellen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy dar.
Die Bezeichnung „niederes Cycloalkyl" steht für ein monozyklisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, bevorzugt Cyclopropyl.
Die Bezeichnung „Halogen-Atom" bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom.
Die Bezeichnung „Aryl" als Gruppe oder Teilgruppe bezeichnet eine fünf- bis siebengliedrigen aromatischen monozyklischen Kohlenstoffring und einen neu- bis zwölfgliedrigen aromatischen bizyklischen Kohlenstoffring, vor allem Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl bevorzugt wird.
Die Bezeichnung „monocyclische oder bicyclische heterozyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht" bezeichnet bevorzugt eine vier- bis siebengliedrige monozyklische oder neun- bis zehngliedrige bizyklische gesättigte oder ungesättigte heterozyklische Gruppe, welche ein bis vier Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen ausgewählt werden. Enthält eine heterozyklische Gruppe mehrere Heteroatome, können diese gleichartig oder aber verschieden sein.
Durch Hy dargestellte heterozyklische Gruppen umfassen Pyridin-3-yl, Pyridinium-3-yl und (2S)-Pyrrolidin-2-yl.
Der Substituent einer niederen Alkylgruppe, der gegebenenfalls durch R² und R³ dargestellt wird, ist bevorzugt ein Hydroxyl, niederes Alkoxy, N,N-di-niederes Alkylamino oder N-Carbamoyl niederes Alkyl- N,N-di-niederes Alkylammonino.
Der Substituent der niederen Alkylthiogruppe, der gegebenenfalls durch R² und R³ dargestellt wird, ist bevorzugt ein Amino-, Hydroxyl- oder Azid-Rest.
Der Substituent an der heterozyklischen Gruppe, der durch Hy dargestellten wird, ist bevorzugt ein niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Carboxymethyl substituiertes Carbamoyl, Carbamoyl, Phenyl, Aminophenyl, N,N-di-niederes Alkylamino, Amino, Hydroxyl, Morpholinyl, Pyrrolindinyl, Carboxyl, Amino, Amino niederes Alkylthio, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylcarbonyl, Aminosulfonylamino, Piperidinyl, niederes Alkylsulfonyl, (N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino, N'-(N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonyl-N'-niederes Alkylamino, halogeniertes niederes Alkylcarbonyl, N-Aminosulfonylpiperidinyl oder Cyano; Carbamoyl; Pyridinyl; N-Aminosulfonylpyrrolidinyl; 2-Carboxypyrrolidinyl; Phenyl; Hydroxyl; niederes Alkoxy; Hydroxyaminophenyl substituiertes niederes Alkoxy; niederes Alkoxy substituiert mit einem Halogen-Atom; Aminophenyl substituiertes niederes Alkoxyamino; Carboxyl; niederes Alkylthio gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert; Amino niederes Alkylthio; Amino niederes Alkylsulfonyl oder 1-Iminoethylamino niederes Alkylsulfonyl. Weiter bevorzugt sind niedere substituierte Alkyle, wobei der Substituent aus einer Gruppe bestehend aus Carbamoyl, Carboxyl und Aminosulfonylamino und niederem Amino substituiertem Alkylthio.
Die durch Hy dargestellte heterozyklische Gruppe kann an jeder Position des heterozyklischen Ringes mit einem Carbonyl, -CH(-OH)- oder C_1-4 Alken verbunden sein. Wenn Hy ein Pyridinyl darstellt, ist die Bindung an der 3. Position bevorzugt. Wenn Hy ein Pyrrolidinyl darstellt, wird die Bindung an der 2. Position bevorzugt.
Wenn die durch Hy dargestellte heterozyklische Gruppe in seinem Ring ein Stickstoff- Atom beinhaltet, kann das Stickstoff-Atom einen Substituenten enthalten und ein quartäres Ammonium bilden. Weitere bevorzugte Substituenten, die an dieser Stelle verwendet werden können, beinhalten Carbamoylmethyl, Carboxymethyl und Aminosulfonylaminoethyl.
R¹ steht für Methyl,
R² und R³ stellen bevorzugt dar: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein niedere Cycloalkyl, niederes Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Aryl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkylthio, Morpholinyl, Formyl oder ein niederes Alkylsulfonyl, wobei ein Wasserstoff-Atom bevorzugt wird.
n ist 0 (Null).
Hy stellt ein gegebenenfalls substituiertes (Pyridin-3-yl), gegebenenfalls substituiertes (Pyridinium-3-yl) oder gegebenenfalls substituiertes ((2S)-Pyrrolidin-2-yl) dar.
Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen werden durch Formel (I) dargestellt, wobei
R¹ Methyl darstellt,
R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Folgende darstellen:
ein Wasserstoffatom;
ein Halogenatom;
niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Halogen-Atom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio;
niederes Alkylcarbonyl;
Carbamoyl;
Aryl oder
niederes Alkylthio, worin der Alkylteil des niederen Alkylthio gegebenenfalls durch ein Halogen-Atom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio substituiert ist.
n ist 0 (Null) und
die durch Hy dargestellte heterozyklische Gruppe ist gegebenenfalls substituiert mit einem
Halogen-Atom;
Cyano;
niederes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der niederen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht: einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Aryl und einer monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht, bevorzugt eine vier- bis siebengliedrige monozyklische oder neun- bis zehngliedrige bizyklische gesättigte oder ungesättigte heterozyklische Gruppe, welche ein bis vier Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen ausgewählt werden, bevorzugt Pyridinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl;
niederes Alkylthio, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht;
niederes Alkylsulfonyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht;
Hydroxyl;
niederes Alkoxy;
Formyl;
niederes Alkylcarbonyl;
Arylcarbonyl;
Carboxyl;
niederes Alkoxycarbonyl;
Carbamoyl;
N-niederes Alkylcarbamoyl;
N,N-di-niederes Alkylaminocarbonyl;
Amino;
N-niederes Alkylamino;
N,N-di-niederes Alkylamino;
Formylamino;
niederes Alkylcarbonylamino;
Aminosulfonylamino;
(N-niederes Alkylamino)sulfonylamino;
(N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino;
Aryl oder
eine monozyklische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht, bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte vier- bis siebengliedrige monozyklische oder neun- bis zehngliedrige bizyklische gesättigte oder ungesättigte heterozyklische Gruppe, welche ein bis vier Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen ausgewählt werden.
Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen, die durch Formel (I) dargestellt werden, sind Verbindungen, bei denen
R¹ Methyl darstellt,
R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Folgende darstellen:
ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom,
niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino, niederes Alkylthio, niederes Alkoxy, niederes Cycloalkyl, N,N-di-niederes Alkylamino oder N-Carbamoyl niederes Alkyl-N,N-di-niederes Alkylammonino,
niederes Cycloalkyl,
niederes Alkylcarbonyl,
Carbamoyl,
Aryl,
niederes Alkylthio, worin der Alkylteil des niederen Alkylthio gegebenenfalls durch ein Amino, Hydroxyl, Azid, Halogenatom, Cyano, Carbamoyl, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio,
Morpholinyl,
niederes Alkylsulfonyl oder
Formyl,
n ist 0 (Null) und
Hy stellt ein gegebenenfalls substituiertes Pyridin-3-yl, ein gegebenenfalls substituiertes (Pyridinium-3-yl) und ein gegebenenfalls substituiertes ((2S)-Pyrrolidin-2-yl) dar, die durch Hy dargestellte heterocyclische Gruppe ist gegebenenfalls durch Folgende substituiert:
ein Halogenatom;
Cyano;
niederes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der niederen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht: einem Halogenatom; Hydroxyl; Carbamoyl;, Carboxymethyl substituiertes Carbamoyl; Amino; N,N-di-niederes Alkylamino; gegebenenfalls mit Amino substituiertes Aryl; monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht gegebenenfalls substituiert mit Aminosulfonyl oder Carboxyl; Carboxyl; Imino; niederes Alkoxycarbonyl; niederes Alkylcarbonyl; Aminosulfonylamino; Amino niederes Alkylthio; niederes Alkylsulfonyl; (N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino; N'-(N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonyl-N'-niederes Alkylamino; halogeniertes niederes Alkylcarbonyl; N-Aminosulfonylpiperidinyl und Cyano;
niederes Alkylthio, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht;
niederes Alkylsulfonyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, 1-Iminoethylamino und Aryl besteht;
Hydroxyl;
niederes Alkoxy;
Hydroxyaminophenyl – substituiertes niederes Alkoxy;
halogeniertes niederes Alkoxy;
Aminophenyl – substituiertes niederes Alkoxy;
Formyl;
niederes Alkylcarbonyl;
Arylcarbonyl;
Carboxyl;
niederes Alkoxycarbonyl;
Carbamoyl;
N-niederes Alkylcarbamoyl;
N,N-di-niederes Alkylaminocarbonyl;
Amino;
N-niederes Alkylamino;
N,N-di-niederes Alkylamino;
Formylamino;
niederes Alkylcarbonylamino;
Aminosulfonylamino;
(N-niederes Alkylamino)sulfonylamino;
(N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino;
Aryl oder
eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält; die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht, die gegebenenfalls durch Aminosulfonyl oder Carboxyl substituiert sind.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen, die durch Formel (I) dargestellt werden, sind Verbindungen, bei denen
R¹Methyl darstellt,
R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können,
jeweils Folgende darstellen:
ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom,
niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio,
niederes Alkylcarbonyl,
Carbamoyl,
Aryl oder
niederes Alkylthio, worin der Alkylteil des niederen Alkylthio gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio,
n ist 0 (Null) und
Hy stellt ein gegebenenfalls substituiertes Pyridin-3-yl, ein gegebenenfalls substituiertes Pyridinium-3-yl oder ein gegebenenfalls substituiertes (2S)-Pyrrolidin-2-yl dar, die durch Hy dargestellte heterocyclische Gruppe ist gegebenenfalls durch Folgende substituiert:
ein Halogenatom;
Cyano;
niederes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der niederen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht: einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Aryl und einer monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht;
niederes Alkylthio, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht;
niederes Alkylsulfonyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht;
Hydroxyl;
niederes Alkoxy;
Formyl;
niederes Alkylcarbonyl;
Arylcarbonyl;
Carboxyl;
niederes Alkoxycarbonyl;
Carbamoyl;
N-niederes Alkylcarbamoyl;
N,N-di-niederes Alkylaminocarbonyl;
Amino;
N-niederes Alkylamino;
N,N-di-niederes Alkylamino;
Formylamino;
niederes Alkylcarbonylamino;
Aminosulfonylamino;
(N-niederes Alkylamino)sulfonylamino;
(N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino;
Aryl oder
eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht.
Eine Gruppe weiterer bevorzugter Verbindungen, die durch Formel (I) dargestellt werden, sind Verbindungen, bei denen
R¹ Methyl darstellt,
R² und R³ stellen ein Wasserstoffatom dar,
n ist 0 (Null) und
Hy stellt Pyridinium-3-yl dar, das einen Carbamoylmethyl-Substituenten an der ersten Ringposition trägt.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen, die durch Formel (I) dargestellt werden, sind Verbindungen, bei denen
R¹ ein Methyl und R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Eine Gruppe weiterer bevorzugter Verbindungen, die durch Formel (I) dargestellt werden, sind Verbindungen, bei denen
R¹Methyl darstellt,
R² und R³ stellen jeweils ein Wasserstoffatom dar,
n ist 0 (Null) und
Hy stellt Pyridinium-3-yl dar, das gegebenenfalls einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Carbamoyl niederes Alkyl, Carboxyl niederes Alkyl oder Aminosulfonylamino niederes Alkyl an der ersten Ringposition trägt und ein Amino niederes Alkylthio an einer anderen Ringposition als 1 aufweist.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen, die durch Formel (I) dargestellt werden, sind Verbindungen, bei denen
R¹ Methyl darstellt,
R² und R³ stellen ein Wasserstoffatom dar,
n ist 0 (Null) und
Hy stellt Pyridin-3-yl dar.
Eine besonders bevorzugte Form von Verbindungen, die durch Formel (I) dargestellt werden, sind Verbindungen, bei denen
R¹ Methyl, R² und R³ Wasserstoffatome darstellen, n = 0 (Null) ist und Hy 1-Carbamoylmethylpyridinium-3-yl darstellt;
Verbindungen, bei denen R¹ Methyl, R² und R³ Wasserstoffatome darstellen, n = 0 (Null) ist und Hy 1-Carbamoylmethyl-5-phenylpyridinium-3-yl darstellt;
Verbindungen, bei denen R¹ Methyl, R² und R³ jeweils Wasserstoffatome darstellen, n = 0 (Null) ist und Hy (2S)-Pyrrolidin-2-yl darstellt;
Verbindungen, bei denen R¹ Methyl, R² und R³ Wasserstoffatome darstellen, n = 0 (Null) ist und Hy 1-Carboxylmethylpyridinium-3-yl darstellt und
Verbindungen, bei denen R¹ Methyl, R² und R³ Wasserstoffatome darstellen, n = 0 (Null) ist und Hy 1-(2-Aminosulfonylaminoethyl)pyridinium-3-yl darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen und pharmazeutisch verwendet werden. Beispiele für solche Salze sind anorganische Salze wie z.B. Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze oder Magnesiumsalze; Ammoniumsalze; organische basische Salze bspw. Triethylamin-Salze oder Diisopropylethylamin-Salze; mineralische saure Salze bspw. Salze der Salzsäure, Salze der Schwefelsäure, Salze der Phosphorsäure oder Salze der Salpetersäure und Salze organischer Säuren bspw. Salze der Essigsäure, Salze der Kohlensäure, Salze der Zitronensäure, Salze der Apfelsäure, Salze der Oxalsäure oder Salze der Schwefelmethansäure. Bevorzugt werden intramolekulare Salze, Natrium- oder Kaliumsalze oder Salze der Salzsäure.
Die Verbindungen 1 bis 175, die in den folgenden Beispielen beschrieben werden, stellen erfindungsgemäße Carbapenem Derivate gemäß Formel (I) dar.
Die Verbindungen gemäß Formel (I) entsprechend der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt gemäß Schema 1 hergestellt. Schema 1
Im oben gezeigten Schema werden die in der Formel (I) definierten Reste R¹, R², R³, n und Hy verwendet; R⁴ stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Schutzgruppe für ein Hydroxyl, bspw. ein t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl; R⁵ ist eine Schutzgruppe für einen Carboxylrest, bspw. 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, t-Butyldimethylsilyl oder Allyl; R⁶ ist ein niederes Alkyl, bevorzugt n-Butyl oder Methyl; R⁷ und R⁶ entsprechen R² und R³ oder repräsentieren eine Gruppe, die durch Schutz einer in R² oder R³ enthaltenen funktionellen Gruppe entstanden ist, bspw. Hydroxyl, Amino oder Carboxyl mit üblicher Schutzgruppe; Hy' hat dieselbe Bedeutung wie Hy oder repräsentiert eine Gruppe, die durch Schutz einer in Hy enthaltenen funktionellen Gruppe entstanden ist, bspw. Hydroxyl, Amino oder Carboxyl mit üblicher Schutzgruppe. Übliche/konventionelle Schutzgruppen werden in „Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, publiziert durch John Wiley & Sons, Inc.) beschrieben.
Die Verbindung dargestellt durch Formel (III) im ersten Schritt des gezeigten Reaktionsschemas kann mit konventionellen Methoden synthetisiert werden. Die in Formel (V) im zweiten Schritt dargestellte Zinnverbindung kann entsprechend der in WO98/32760 gezeigten Methode synthetisiert werden.
Im ersten Schritt reagiert die Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (IV) durch die im Folgenden beschriebene Methode. Speziell wird die Verbindung mit der Strukturformel (IV) durch die Reaktion der Verbindung mit der Formel (III) mit einem (1) Äquivalent oder Überschuss an Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Anwesenheit einer organischen Base, vorzugsweise Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Toluen oder einem Misch-Lösungsmittel aus zwei oder mehr dieser inerten Lösungsmittel bei –50°C bis +50°C für 10 min bis 24 h hergestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch einer konventionellen Trennungs- und Reinigungsprozedur unterworfen.
Im zweiten Schritt erfolgt die Reaktion der Verbindung mit der Formel (IV) zur Verbindung mit der Formel (VI) durch die im Folgenden beschriebene Methode. Speziell wird die Verbindung mit der Strukturformel (VI) durch die Reaktion der Verbindung mit der Formel (IV) mit einem (1) Äquivalent oder Überschuss der Verbindung der Formel (V) in Anwesenheit von 0.001 bis ein (1) Äquivalent eines Palladium Katalysators, bspw. Tetrakis (triphenyphosphin)palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform Addukt, 0.01 bis ein (1) Äquivalent eines Phosphin-Liganden bspw. Triphenylphosphin, Tri-2-Furylphosphin, Tri-2-Thienylphosphin oder Tris(2,4,6-Trimethoxyphenyl)phosphin, und 1 bis 10 Äquivalente eines weiteren Zusatzstoffes bspw. Zinkchlorid, Lithiumchlorid, Cäsiumfluorid, jeweils allein oder eine Kombination dieser Stoffe, in einerm inerten Lösungsmittel bspw. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Acetonitril, Aceton, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorisches Triamid, oder einem Misch-Lösungsmittel aus zwei oder mehr dieser inerten Lösungsmittel bei 0°C bis +100°C für 10 min bis 7 Tage umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend der konventionellen Nachbehandlung unterworfen.
Im letzten, dritten Schritt wird die erfindungsgemäße Verbindung mit der Formel (I) durch Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel (VI) hergestellt, wobei für die Schutzgruppen-Entfernungsreaktion in Abhängigkeit von der verwendeten Schutzgruppe einer oder mehrere Schritte notwendig sind.
Im vorliegenden Fall können die Schutzgruppen-Entfernungsreaktionen, welche abhängig von den verwendeten Schutzgruppen variieren, mit konventionellen bekannten Methoden durchgeführt werden. Können einige oder alle Schutzgruppen unter sauren Bedingungen entfernt werden, wird bspw. eine anorganische Säure z.B. Salzsäure oder eine organische Säure z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Zitronensäure oder eine Lewis-Säure z.B. Aluminiumchlorid verwendet. Müssen die Schutzgruppen unter reduzierenden Bedingungen entfernt werden, kann die katalytische Reduktion mit einer Anzahl verschiedener Katalysatoren oder metallischen reduzierenden Substanzen bspw. Zink oder Eisen verwendet werden. Stellt R⁴ eine Silyl-Schutzgruppe bspw. in Form einer t-Butyldimethylsilyl-Gruppe, einer Trimethylsilyl-Gruppe oder einer Triethylsilyl-Gruppe dar, dann kann die Schutzgruppe leicht unter Verwendung eines Fluoridionen-Reagenz bspw. Tetrabutylammoniumfluorid entfernt werden. Stellt R⁴ Allyloxycarbonyl und R⁵ Allyl dar, dann können die Schutzgruppen leicht unter Verwendung verschiedener Palladiumkomplexe bspw. Tetrakis(Triphenylphosphin)palladium(0) entfernt werden.
Das so hergestellte Reaktionsprodukt mit der Strukturformel (I) kann bspw. durch Kristallisation oder durch Chromatographie über ein nicht ionisches großporiges Chromatographiematerial, durch Gelfiltration über Sephadex oder einem ähnlichen Material oder durch Reverse Phase Säulenchromatographie auf Silicagel-Basis isoliert und gereinigt werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei Hy ein quartäres Ammonium-Atom enthält, können entsprechend Reaktionsschema 2 hergestellt werden. Schema 2
Im oben gezeigten Schema sind R¹ und n wie in Strukturformel (I) definiert; R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ und Hy' sind wie in Schema 1 definiert; R⁹ stellt ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl dar; und Y stellt eine angemessene Abgangsgruppe bspw. Cl, Br, I, -OSO₂CF₃, -OSO₂CH₃ oder -OSO₂PhCH₃ dar.
Speziell wird die Verbindung mit der Strukturformel (VII) durch die Zugabe von einem (1) Äquivalent oder Überschuss an R⁹-Y bspw. Methyliodid, Carbamoylmethyliodid, Methyltrifluormethansulfonat, Benzylbromid oder 3-Azidopropyltrifluormethansulfonat zu der Verbindung der Formel (VI) in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels bspw. Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dichloromethan, Toluen, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, wobei entweder ein einzelnes Lösungsmittel oder eine Mischung aus zwei oder mehr dieser inerten Lösungsmittel verwendet wird, unter folgenden Reaktionsbedingungen hergestellt: –80°C bis +60°C für 15min bis eine Woche. Anschließend wird das Reaktionsgemisch den üblichen Nachbehandlungen unterzogen.
Verbindungen der Formel (VII) können auf dieselbe Art und Weise wie Verbindungen der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (I) reagieren.
Verbindungen der Formel (II) (nicht entsprechend der vorliegenden Erfindung) werden entsprechend Schema 3 hergestellt: Schema 3
Im oben gezeigten Schema sind R¹, R², R³, n und Hy wie in Strukturformel (I) definiert; R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ und Hy' sind entsprechen den Resten in Schema 1.
Die Herstellung von Verbindungen mit der Strukturformel (II) (nicht entsprechend der vorliegenden Erfindung) durch eine Schutzgruppen-Entfernungsreaktion hängt vom Rest Hy ab, wobei die Entfernung der Schutzgruppe in einem oder mehreren Schritten verläuft, abhängig von der Art der verwendeten Schutzgruppe. Dies ist bereits oben beschrieben worden.
Das so hergestellte Reaktionsprodukt mit der Strukturformel (II) kann bspw. durch Kristallisation oder durch Chromatographie über eine nicht ionisches großporiges Chromatographiematerial, Gelfiltration über Sephadex oder einem ähnlichen Material oder durch Reverse Phase Säulenchromatographie auf Silicagel-Basis isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung weisen hohe antibiotische Aktivitäten gegen ein weites Spektrum an gram positiven und gram negativen Bakterien auf. Gleichzeitig zeigen sie hohe antibiotische Aktivitäten gegen MRSA, PRSP Influenzaviren und β-Lactamase produzierende Bakterien. Weiterhin weisen sie eine niedrige Toxizität auf und sind zudem stabil gegen DHP-1. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung infektiöser Krankheiten verwendet werden, die durch die verschiedensten pathogenen Bakterien in Tieren und Menschen hervorgerufen werden. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung oder ein akzeptables Salz einer Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung als aktive Komponente enthält, kann Menschen und Tieren oral oder unter Umgehung des Verdauungstraktes verabreicht werden, bspw. durch intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion oder Injektion unter die Haut (subkutan), rektale Verabreichung oder durch die Haut hindurch (perkutan).
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung oder entsprechend der vorliegenden Erfindung als aktive Komponente enthält, kann in entsprechender Dosierung auf verschiedenste Weise entsprechend der Verabreichungsform hergestellt werden. Speziell können Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung für Injektionen bspw. intravenöse und intramuskuläre Injektionen bereitgestellt werden, weiterhin sind Präparationen zur oralen Verabreichung in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern, Pillen, feinen Subtilaes (engl. „subtilaes") und Pastillen möglich, sowie Zubereitungen zur rektalen Verabreichung and fetthaltige Zäpfchen.
Diese Zubereitungen können auf herkömmlichem Wege mit allgemein verwendeten Zusatzstoffen hergestellt werden. Diese allgemein verwendeten Zusatzstoffen beinhalten bspw. Bindemittel/Arzneistoffträger, Füllstoffe, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Disintegrationsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Gleitmittel, Dispersionsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Ablösungshilfsmittel, antiseptische Mittel, Geschmacksstoffe, schmerzlindernde Substanzen und Stabilisatoren.
Ungiftige Zusatzstoffe sind bspw. Lactose, Fructose, Glucose, Stärke, Gelatine, Magnesiumcarbonat, synthetisches Magnesiumsilikat, Talkum, Magnesiumstearat, Methylzellulose oder ein entsprechendes Salz derselben, Gummiarabikum, Polyethylenglycol, Sirup/Zuckersaft, Vaseline, Glycerin, Ethanol, Propylenglycol, Zitronensäure, Natriumchlorid, Natriumsulfit und Natriumphosphat.
Die Dosis muss in Abhängigkeit verschiedener Bedingungen angemessen bestimmt werden. Zu den zu berücksichtigenden Bedingungen zählen bspw. der Einsatzzweck im Rahmen einer Behandlung oder Vorsorge, das Alter, das Geschlecht und Symptome des Patienten. Die Dosierung bei der Behandlung von Infektionskrankheiten liegt für einen Erwachsenen zwischen 25 bis 2000 mg, vorzugsweise zwischen 50 bis 1000 mg pro Tag pro Person. Diese Dosis kann einmal täglich verabreicht werden oder aber aufgeteilt und mehrfach täglich eingenommen werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Synthesebeispiele dargestellt. Die vorliegende Erfindung beschränkt sich nicht auf die dargestellte Beispiele und Testbeispiele.
[Synthesebeispiel 1] 7-(Pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[(Pyridin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
Eine Lösung aus 2,50 g 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol gelöst in 50 ml trockenem THF wurde auf Eis gekühlt. 11,3 ml einer 0,93 molaren Methylmagnesiumbromid/THF Lösung wurden unter Argon Atmosphäre zu der eisgekühlten oben beschriebenen Lösung zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei der angegebenen Temperatur 20 min lang gerührt. Danach wurde Pyridin-3-aldehyd (1,04 ml) zugesetzt und die Mischung weitere 40 min lang auf Eis und anschließend vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und die entstandene Mischung fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über ein Silicagel gereinigt (Dichloromethan : Methanol = 20 : 1), was eine Ausbeute von 1,925 g of 7-[(Pyridin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo(5,1-b)thiazol ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 6. 05 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.3–7.4 (2H, m), 7.8–7.9 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.55–8.65 (1H, m), 8.7–8.75 (1H, m)
b) 7-(Pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
Mangandioxid (1,0 q) wurde zu einer Lösung aus 1,02 g 7-[(Pyridin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol gelöst in 40 ml Dichlormethan gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend durch Celite gefiltert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert und ergab 1,10 g 7-(Pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol.
NMR (CDCl₃) δ: 7.20 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.4–7.5 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.75–8.85 (2H, m), 9.7– 9.75 (1H, m)
c) 7-(Pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Tri-n-Butylstannylchlorid (0,841 ml) und 2,95 ml einer 1,0 N Lithium-bis(trimethylsilyl)amid/THF Lösung wurden mit einer Lösung aus 520 mg of 7-(Pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol gelöst in 25 ml THF bei 60°C unter einer Argon Atmosphäre vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde auf –50°C erhöht, 1,0 ml einer 1,0 N Lithium-bis(Trimethylsilyl)amid/THF Lösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 30 min gerührt. Anschließend wurde die Temperatur des Reaktionsgemischs auf –40°C erhöht und weitere 0,5 ml einer 1,0 N Lithium-bis(Trimethylsilyl)amid/THF Lösung wurden zugegeben und weitere 30 min gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Mischung wurde zuerst mit Ethylacetat extrahiert und anschließend mit Sole/Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt und das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie über ein Silicagel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 → nur Ethylacetat), was zu einer Ausbeute von 712 mg der Titelverbindung führte.
NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (9H, t, J = 7.2 Hz), 1.2–1.3 (6H, m), 1.3–1.45 (6H, m), 1.55–1.65 (6H, m), 7.36 (1H, s), 7.4–7.45 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.75–8.85 (2H, m), 9.65–9.7 (1H, m)
[Synthesebeispiel 2] 7-(Pyridin-4-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[(Pyridin-4-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
7-[(Pyridin-4-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (1,32 g) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 2,50 g 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol und 1,05 ml Pyridin-4-aldehyd als Reaktionsedukte verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 5.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.35–7.45 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.5–8.55 (2H, m)
b) 7-(Pyridin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
7-(Pyridin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (1,16 g) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 1,32 g 7-[(Pyridin-4-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 7.21 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.3–8.35 (2H, m), 8.8–8.85 (2H, m)
c) 7-(Pyridin-4-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (1,78 g) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 1,03 g 7-(Pyridin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (9H, t, J = 7.5 Hz), 1.2–1.3 (6H, m), 1.3–1.45 (6H, m), 1.55–1.65 (6H, m), 7.37 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.25–8.3 (2H, m), 8.8–8.85 (2H, m)
[Synthesebeispiel 3] 7-(4-Methylthiazol-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-(4-Methylthiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
Eine Lösung aus 1,75 g 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol in 35 ml trockenem THF wurde auf Eis gekühlt und unter Argon Atmosphäre mit 8,56 ml einer 0,9 M Methylmagnesiumbromid/THF Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei der angegebenenen Temperatur 20min gerührt, anschließend wurden 923 mg 4-Methylthiazol-5-aldehyd dazu gegeben. Diese Mischung wurde weitere 20 min bei der gegebenen Temperatur und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und die entstandene Mischung fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das entstandene Reaktionsprodukt wurde in 35 ml Dichlormethan gelöst, es wurde Mangandioxid (2,1 g) zugegeben und 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das Reaktionsprodukt wurde in Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, wobei sich eine Ausbeute von 1,50 g 7-(4-Methylthiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 2.88 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.00 (1H, s), 8.81 (1H, s)
b) 7-(4-Methylthiazol-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (254 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 502 mg 7-(4-Methylthiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol, 0,598 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 4,0 ml einer 1,0 N Lithium-bis(Trimethylsilyl)amide/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (6H, m), 1.24 (6H, m), 1.34 (6H, m), 2.93 (3H, s), 7.31 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.84 (1H, s)
[Synthesebeispiel 4] 7-[(2S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[[(2S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
7-[[(2S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (2,21 g) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 2,50 g 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol und 2,32 g (2S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-aldehyd als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.7–2.3 (4H, m), 3.4–3.6 (2H, m), 4.15–4.25 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.30 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7. 93 (1H, s), 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz)
b) 7-[(2S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
7-[(2S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (1,79 g) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 2,21 g 7-[[(2S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.9–2.5 (4H, m), 3.55–3.85 (2H, m), 4.9–5.3 (2H, m), 5.45–5.55 (1H, m), 7.05–7.6 (4H, m), 7.9–8.25 (3H, m)
c) 7-[(2S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (1,82 g) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 2,15 g 7-((2S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.91 (9H, t, J = 7.2 Hz), 1.2–1.3 (6H, m), 1.3–1.4 (6H, m), 1.5–1.7 (6H, m), 1.9–2.5 (9H, m), 3.55–3.85 (2H, m), 4.9–5.3 (2H, m), 5.45–5.55 (1H, m), 7.2–7.55 (3H, m), 7.9–8.25 (3H, m)
[Synthesebeispiel 5] 7-(Pyrimidin-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[(Pyrimidin-5-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
5-Brompyrimidin (1,11 g) wurde in 7 ml Tetrahydrofuran und 14 ml Diethylether gelöst. Eine 1,6 N n-Butyllithium/n-Hexan Lösung wurde bei –78°C unter Argon Atmosphäre tröpfchenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt.
Anschließend wurde tröfchenweise 7-Formylimidazo[5,1-b]thiazol (608 mg) in Tetrahydrofuran (16 ml) bei –78°C unter Argon Atmosphäre zugegeben und das Gemisch weitere 30 min gerührt. Danach wurde die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur erhöht und 70 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde zweifach mit einer halbgesättigten Salzlauge und einmal mit einer gesättigten Salzlauge gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren bei reduziertem Druck entfernt und das entstandene Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie über ein Silicagel (Chloroform/Methanol = 40/1 → 25/1 → 10/1) gereinigt, wobei sich eine Ausbeute von 398 mg 7-[(Pyrimidin-5-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol ergab.
NMR (DMSO-d₃) δ: 5.88 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.11 (1H, s), 8.79 (2H, s), 9.09 (1H, s)
b) 7-(Pyrimidin-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Eine Ketonverbindung (217 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 398 mg 7-[(Pyrimidin-5-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol und 400 mg Mangandioxid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
7-(Pyrimidin-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol (68 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 46 mg der oben genannten Ketonverbindung, 0,124 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 0,900 ml einer 1,0 N Lithium-bis(trimethylsilyl)amid/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.25–1.33 (6H, m), 1.36–1.49 (6H, m), 1.53–1.62 (6H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.1 Hz), 8.04 (1H, s), 9.34 (1H, s), 9.78 (1H, s)
[Synthesebeispiel 6] 7-(Thiophen-2-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-(Thiophen-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
7-(Thiophen-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (1,37 g) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 3 hergestellt, wobei allerdings 1,50 g 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol und 0,561 ml Thiophen-2-aldehyd als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 6.98 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.05 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.53 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.50 (1H, m)
b) 7-(Thiophen-2-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (923 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 550 mg 7-(Thiophen-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol, 0,701 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 3,6 ml einer 1.0 N Lithium-bis(Trimethylsilyl)amid/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (6H, m), 1.11 (6H, m), 1.42 (6H, m), 7.03 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.47 (1H, s)
[Synthesebeispiel 7] 7-[5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-3-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[[5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-3-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
Eine Lösung aus 2,49 g 5-Brom-3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin in 25 ml trockenem Diethylether wurde unter Argon Atmosphäre auf –85°C gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 min tröpfchenweise 5,56 ml einer 1,57 N n-Butyllithium/Hexan Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 30 min lang gerührt und anschließend wurde eine Lösung aus 881 mg 7-Formylimidazo[5,1-b]thiazol in 20 ml trockenem THF zugegeben und weitere 30 min bei derselben Temperatur vermischt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und die entstandene Mischung dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über ein Silicagel gereinigt (Ethylacetat : Methanol = 10 : 1), was eine Ausbeute von 803 mg 7-[[5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-3-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 0.07 (6H, s), 0.99 (9H, s), 4.76 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.55 (1H, m), 8.61 (1H, m)
b) 7-[5-(t-Butyldimethylsilyloxylmethyl)pyridine-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
Mangandioxid (1,43 g) wurde zu einer Lösung aus 803 mg 7-[[5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-3-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol gelöst in 10 ml Dichlormethan gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde sechzehn Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend durch Celite gefiltert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und ergab 712 mg 7-[5-(t-Butyldimethylsilyloxylmethyl)pyridine-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol.
NMR (CDCl₃) δ: 0.10 (6H, s), 0.94 (9H, s), 4.85 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.08 (1H, s), 8.72 (1H, m), 8.76 (1H, m), 9.60 (1H, m)
c) 7-[5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)pyridine-3-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (926 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 712 mg 7-[5-(t- Butyldimethylsilyloxylmethyl)pyridine-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol, 0,572 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 2,9 ml einer 1,0 N Lithium-bis(trimethylsilyl)amid/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.10 (6H, s), 0.98 (9H, t, J = 7.2 Hz), 1.00 (9H, s), 1.18 (6H, m), 1.32 (6H, m), 1.54 (6H, m), 4.85 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.72 (2H, m), 9.58 (1H, m)
[Synthesebeispiel 8] 7-(6-Methylpyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-(6-Methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
7-(6-Methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (885 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 3 hergestellt, wobei allerdings 1,10 g 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol und 532 mg 2-Methylpyridin-5-aldehyd als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 2.51 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.18 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.97 (1H, s), 8.61 (1H, m), 9.48 (1H, m)
b) 7-(6-Methylpyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (606 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 447 mg 7-(6-Methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol, 0,552 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 3,2 ml einer 1.0 N Lithium-bis(trimethylsilyl)amid/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1.10 (6H, m), 1.20 (6H, m), 1.43 (6H, m), 2,46 (3H, s), 7.16 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.57 (1H, m), 9.40 (1H, m)
[Synthesebeispiel 9] 7-(5-Methylthiopyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[(5-Methylthiopyridin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
7-[(5-Methylthiopyridin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (119 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 5 hergestellt, wobei allerdings 204 mg 3-Brom-5-methylthiopyridin, 0,656 ml einer 1,6 N n-Butyllithium/n-Hexan Lösung und 102 mg 7-Formylimidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.49 (3H, s), 5.78 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.13 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.36 (2H, s)
b) 7-(5-Methylthiopyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Eine Ketonverbindung (408 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 430 mg 7-[(5-Methylthiopyridin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol und 320 mg Mangandioxid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. 7-(5-Methylthiopyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol (179 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 138 mg der oben genannten Ketonverbindung, 0,300 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 2,25 ml einer 1.0 N Lithium-bis(trimethylsilyl)amid/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.15–1.23 (6H, m), 1.27–1.35 (6H, m), 1.56–1.64 (6H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.64 (2H, s), 9.51 (1H, s)
[Synthesebeispiel 10] 7-(Quinolin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[(Quinolin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
7-[(Quinolin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (203 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 0,25 g 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol, 1,17 ml einer 0,93 M Methylmagnesiumchlorid/Tetrahydrofuran – Lösung und 173 mg 3-Quinolincarboxyaldehyd als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 6.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, s), 8.90 (1H, s)
b) 7-(Quinolin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Eine Ketonverbindung (327 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 577 mg 7-[(Quinolin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol und 421 mg Mangandioxid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. 7-(Quinolin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol (73 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 64 mg der oben genannten Ketonverbindung, 0,140 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 1,50 ml einer 1.0 N Lithiumbis(trimethylsilyl)amid/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.14–1.24 (6H, m), 1.33–1.42 (6H, m), 1.61–1.68 (6H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.57 (1H, s), 9.84 (1H, s)
[Synthesebeispiel 11] 7-([3,3']Bipyridinyl-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[(5-Brompyridinyl-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
7-[(5-Brompyridinyl-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (2,77 g) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 2,5 g 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol, 12,2 ml einer 0,93 M Methylmagnesiumbromid/Tetrahydrofuran – Lösung und 2,05 g 3-Brom-5-formylpyridin als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 4.86 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.62 (2H, s)
b) 7-([3,3']Bipyridinyl-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
Eine Ketonverbindung (1,96 g) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 2,77g 7-[(5-Brompyridinyl-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol und 2,00 g Mangandioxid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. Die dabei entstandene Ketonverbindung (661 mg) wurde in 20 ml N,N-Dimethylformid in Lösung gebracht. Zu dieser Lösung wurden Diethyl(3-pyridyl)boran (588 mg), 232 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 552 mg Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur unter Argon Atmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde bei 90°C für 2,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde der Reaktionslösung Ethylacetat (200 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde viermal mit 80 ml Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei reduziertem Druck entfernt und der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über ein Silicagel gereinigt (Chlorofom/Methanol = 20/1 → 10/1), was eine Ausbeute von 428 mg 7-([3,3']Bipyridinyl-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 7.21 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.45 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.00 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.95 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.08 (1H, s), 9.76 (1H, s)
[Synthesebeispiel 12] 7-(5-Phenylpyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-(5-Phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
Eine Ketonverbindung (1,96 g) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 2,77g 7-[(5-Brompyridin-3-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol und 2,00 g Mangandioxid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. 7-(5-Phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (285 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 11 hergestellt, wobei 308 mg der Ketonverbindung, 240 mg Phenylborsäure, 116 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 276 mg Kaliumcarbonat als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 7.20 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.45–7.53 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 3. 9 Hz), 7.65–7.70 (2H, m), 8.10 (1H, s), 9.01 (2H, s), 9.72 (1H, s)
b) 7-(5-Phenylpyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
7-(5-Phenylpyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol (297 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 275 mg 7-(5-Phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol, 0,330 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 1,8 ml einer 1,0 N Lithium-bis(trimethylsilyl)amid/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.15–1.22 (6H, m), 1.28–1.34 (6H, m), 1.59–1.64 (6H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41–7.45 (3H, m), 7.67–7.70 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.99 (2H, m), 9.69 (1H, s)
[Synthesebeispiel 13] 7-(Thiazol-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-(Thiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
7-(Thiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (187 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 3 hergestellt, wobei allerdings 265 mg 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol und 119 mg Thiazol-5-aldehyd als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 7.18 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.10 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.33 (1H, s)
b) 7-(Thiazol-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (260 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 187 mg 7-(Thiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b)thiazol, 0,235 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 1,2 ml einer 1.0 N Lithium-bis(trimethylsilyl)amid/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (6H, m), 1.35 (6H, m), 1.58 (6H, m), 7.38 (1H, s), 8.02 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.28 (1H, s)
[Synthesebeispiel 14] 7-[(2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[[(2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
7-[[(2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (4,18 g) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 3,39 g 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol und 4,61 g (2S,4R)-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-aldehyd als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.01 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.7–2.3 (2H, m), 3.35–3.7 (2H, m), 4.1–4.2 (1H, m), 4.3–4.4 (1H, m), 4.85 –4.95 (1H, m), 5.2 6 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.37 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.45–5.5 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 8.24 (2H, d, J = 8.1 Hz)
b) 7-[(2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
7-[(2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (3,89 g) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 4,18g 7-[[(2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.08 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.1–2.2 (1H, m), 2.3–2.5 (1H, m), 3.5–3.6 (1H, m), 3.8–3.9 (1H, m), 4.45–4.55 (1H, m), 9.85–5.35 (2H, m), 5.5–5.7 (1H, m), 7.1–7.15 (1H, m), 7.2–7.55 (3H, m), 7.85–8.2 (3H, m)
c) 7-[(2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (707 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 725 mg 7-[(2S;4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.07 (6H, s), 0.8–1.0 (18H, m), 1.1–1.4 (12H, m), 1.5–1.7 (6H, m), 2.1–2.25 (1H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 3.45–3.6 (1H, m), 3.8–3.9 (1H, m), 4.5–4.6 (1H, m), 4.9–5.3 (2H, m), 5.5–5.7 (1H, m), 7.2–7.55 (3H, m), 7.8–8.25 (3H, m)
[Synthesebeispiel 15] 7-[[5-(Morpholin-4-yl)methylpyridin-3-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
7-[[5-(Morpholin-4-yl)methylpyridin-3-yl]hydroxymethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (384 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 5 hergestellt, wobei 1,05 g 4-(5-Brompyridin-3-yl)methylmorpholin, 2,70 ml einer 1,59 N n-Butyllithium/n-Hexan Lösung und 426 mg 7-Formylimidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NNR (DMSO-d₆) δ: 2.46 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.54 (2H, s), 3.69 (4H, t, J = 4.6 Hz), 6.05 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.85 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.61 (1H, s)
[Synthesebeispiel 16] 7-[5-(2-Azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[5-(2-Azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
7-[5-(2-Azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (667 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Synthesebeispiels 3 hergestellt, wobei allerdings 650 mg 7-Iodimidazo[5,1-b]thiazol und 570 mg 3-(2-Azidoethylthio)pyridine-5-aldehyd als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 3.19 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.76 (1H, m), 8.91 (1H, m), 9.56 (1H, m)
b) 7-[5-(2-Azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (857 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 667 mg 7-[5-(2-Azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol, 0,603 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 3,7 ml einer 1,0 N Lithiumbis(Trimethylsilyl)amide/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, m), 1.38 (6H, m), 1.58 (6H, m), 3.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.38 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.76 (1H, m), 8.86 (1H, m), 9.56 (1H, m)
[Synthesebeispiel 17] 7-[(2S,4S)-4-Azido-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
a) 7-[(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
7-[(2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol (1,15 g) wurde in 10 ml 1,6 N Salzsäure/Methanol Gemisch gelöst und 30 min auf Eis gerührt. Anschließend wurde eine wässrige Kaliumcarbonatlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert und mit Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, was eine Ausbeute von 853 mg 7-[(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 1.90 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.52 (1H, m), 3.66–3.78 (1H, m), 3.88 (1H, m), 9.59 (1H, br s), 4.88–5.31 (2H, m), 5.66–5.72 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.22–7.57 (1H, m), 7.91–8.23 (1H, m)
b) 7-[(2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
7-[(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (850 mg) wurde unter Eiskühlung in 20 ml Dichlormethan und 7 ml DMF gelöst. Zu dieser Lösung wurden Triethylamin (0,425 ml) and 0,19 ml Methansulfonylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, die entstandene Mischung mit Dichlormethan extrahiert und zweimal mit Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Maqnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt, wobei sich eine Ausbeute von 734 mg Rohprodukt 7-[(2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol ergab.
c) 7-[(2S,4S)-4-Azido-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol
Natriumazid (87 mg) wurde zu einer Lösung von 552 mg 7-[(2S, 4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol in 5 ml DMF zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 13 h bei 100°C gerührt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, die entstandene Mischung mit Ethylacetat extrahiert und dreimal mit Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt, wobei sich eine Ausbeute von 474 mg Rohprodukt 7-[(2S,4S)-4-Azido-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol ergab.
d) 7-[(2S,4S)-4-Azido-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol
Die Verbindung (321 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei allerdings 585 mg 7-[(2S,4S)-4-Azido-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol, 0,396 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 2,8 ml einer 1,0 N Lithium-bis(Trimethylsilyl)amide/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (6H, m), 1.35 (6H, m), 1.56 (6H, m), 2.31 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.66 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.95–5.31 (2H, m), 5.39–5.52 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.88–7.98 (3H, m), 8.23 (1H, m)
[Beispiel 1] Natrium(1S,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 1)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
N,N-Diisopropylethylamin (0,343 ml) wurde unter Argon Atmosphäre bei –30°C tröpfchenweise zu einer Lösung von 474 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat in 13 ml trockenem Acetonitril zugegeben. Anschließend wurden 0,218 ml wasserfreie Trifluormethansulfonsäure tröpfchenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei oben genannter Temperatur 30 min lang gerührt. Danach wurde Ethylacetat (30 ml) zugegeben und das Gemisch zuerst mit halbgesättigter Salzlauge, dann mit einer Mischlösung (pH 1.1) aus halbgesättigter Salzlauge und 1 N wässriger Salzsäure, danach mit einer Mischlösung (pH 8.9) aus halbgesättigter Salzlauge und gesättigter wässriger Natriumbicarbonat Lösung und zuletzt wieder mit halbgesättigter Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren bei reduziertem Druck entfernt. Das entstandene Reaktionsprodukt wurde in 6 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon gelöst. Tri-2-Furylphosphin (37 mg), 343 mg Zinkchlorid, 37 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 712 mg 7-(Pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol wurden zu der Lösung zugegeben und bei 50°C unter Argon Atmosphäre für 2 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden weiterhin Ethylacetat (30 ml) und 15 ml einer halbgesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben, die Mischung wurde gerührt und unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt. Die organische Phase wurde vom Filtrat abgenommen, dreimal mit 20 ml halbgesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren bei reduziertem Druck entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über ein Silicagel gereinigt (Dichlormethan : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1), was eine Ausbeute von 388 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat ergab.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.45 (1H, dd, J₁ = 6.3 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 3.7–3.85 (1H, m), 4.0–4.1 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J₁ = 9.9 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.41 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.55 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.55–7.65 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.47 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.65–8.75 (1H, m), 8.75–8.8 (1H, m), 9.55–9.6 (1H, m)
b) Natrium(15,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (128,5 mg) wurde in 6,7 ml THF und 6,7 ml eines 1/15 M Natriumphosphatpuffers (pH 6.6) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 130 mg 10% Pd-C zugegeben. Die Luft im Reaktionsgefäß wurde durch Wasserstoff ersetzt und der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck bis zu einem Endvolumen von ca. 2 ml aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie über Cosmosil 40C₁₈-PREP (5% wässrige Methanol-Lösung) gereinigt und ergab 40,9 mg der gewünschten Verbindung.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.45–3.6 (2H, m), 4.2–4.35 (2H, m), 7.35 –7.45 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.25–8.3 (1H, m), 8.5–8.55 (1H, m), 8.85–8.9 (1H, m)
Die Verbindungen mit den Nummern 33, 36, 37, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 56, 57, 65, 66, 71, 73, 74, 88, 89, 96, 97, 98, 101, 107, 115, 118, 119, 124, 160, 165 und 172 wurden auf dieselbe Art und Weise wie Beispiel 1 synthetisiert. Die Verbindungen mit den Nummern 33, 47, 50, 56, 65, 71, 73, 88, 89, 101, 124, 160 and 172 gehören nicht zur vorliegenden Erfindung.
[Beispiel 2] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 2))
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (105,5 mg) wurde in 2 ml Acetonitril aufgenommen und suspendiert. Zu dieser Suspension wurde 2-Iodacetamid (340 mg) zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde bei reduziertem Druck aufkonzentriert. 5 ml Ethylacetat wurden zugegeben und die unlöslichen Reaktionsprodukte wurden durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt, was zu einer Ausbeute von 157 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid führte
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.47 (1H, dd, J₁ = 6.0 Hz, J₂ = 3.3 Hz), 3.75–3.85 (1H, m), 4.0–4.1 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J₁ = 10.2 Hz, J₂ = 3.3 Hz), 5.42 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.5–5.6 (3H, m), 7.7–7.8 (3H, m), 8.08 (1H, br s), 8.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.3–8.4 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.15–9.2 (1H, m), 9.55–9.6 (1H, m), 9.76 (1H, s)
b) (1S,SR,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethylpyridinium-3-yl)-carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz)
Die Verbindung (31,5 mg) wurde entsprechend Schritt b) von Beispiel 1 hergestellt, wobei 145 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD 4.80 ppm): 1.16 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6. 0 Hz), 3.4–3.55 (2H, m), 4.15–4.35 (2H, m), 5.65 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.1–8.2 (1H, m), 8.85–8.95 (1H, m), 9.15–9.2 (1H, m), 9.58 (1H, s)
Die Verbindungen mit den Nummern 38, 42, 44, 52, 75, 76, 77, 78, 84, 108, 116, 120, 122, 128, 138, 139, 140, 145, 153, 166, 167 und 168 wurden auf dieselbe Art und Weise synthetisiert wie in Beispiel 2. Die Verbindungen mit den Nummern 38, 52, 75, 78, 84, 122, 166 and 168 gehören nicht zur vorliegenden Erfindung.
[Beispiel 3] (1S,SR,6S)-2-[7-(1-Benzylpyridinium-3-yl)-carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 3)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-benzylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatbromid
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2- [7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (78,1 mg) wurde in 1,5 ml Acetonitril suspendiert. Zu dieser Suspension wurde Benzylbromid (0,032 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wurde bei reduziertem Druck auf konzentriert und ergab 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-benzylpyridinium-3-yl)-carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatbromid.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.45–3.5 (1H, m), 3.75–3.9 (1H, m), 4.0–4.1 (1H, m), 4.35–4.4 (1H, m), 5.15–5.2 (1H, m), 5.41 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.01 (2H, s), 7.25–7.65 (5H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.3–8.4 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.3–9.4 (1H, m), 9.45–9.55 (1H, m), 9.98 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Benzylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz)
Die Verbindung (5,6 mg) wurde entsprechend Schritt b) von Beispiel 1 hergestellt, wobei die gesamte Ausbeute von dem oben unter a) hergestellten 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-benzylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatbromid als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.0–1.15 (3H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.35–3.5 (2H, m), 4.1–4.3 (2H, m), 5.86 (2H, s), 7.4–7.6 (5H, m), 7.85–8.1 (3H, m), 8.8–9.0 (2H, m), 9.6–9.7 (1H, m)
[Beispiel 4] (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Aminopropyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid)(Verbindung Nummer 4)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Azidopropyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat
Unter Argonatmosphäre wurden 60 mg 3-Azido-1-propanol in 3 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde anschließend auf –60°C gekühlt. 2,6-Lutidin (0,076 ml) and 0,015 ml Trifluormethansulfonanhydrid wurden zugegeben und die Reaktionslösung wurde 20 min gerührt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und die entstandene Mischung mit Dichlormethan extrahiert und mit Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt. 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (310 mg) wurde zum Filtrat dazugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tröpfchenweise zu 30 ml Diethylether zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und ergab 452 mg 4-Nitrobenzyl-(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Azidopropyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat.
NMR (Aceton-d₆) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.52 (2H, m), 3.47 (1H, dd, J₁ = 6.4 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 3.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.81 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.47 (1H, dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 5.11 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.37 (1H, d, 3 = 13.7 Hz), 5.57 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.47 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.39 (1H, m), 9.64 (1H, m), 10.15 (1H, s)
b)(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Aminopropyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid)
Die Reaktion wurde entsprechend Schritt b) von Beispiel 1 durchgeführt, wobei 450 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Azidopropyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat als Ausgangssubstanz verwendet wurden. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Cosmosil 40C₁₈-PREP (10% wässrige Methanol-Lösung) gereinigt.
Die frühe Elutionsfraktion wurde gesammelt, mittels einer Ionenaustauschersäulenchromatographie (Wasser) über Amberlyst (A-26) gereinigt und ergab 38 mg der gewünschten Verbindung.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.46 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.32–3.41 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J₁ = 9.0 Hz, J₂ = 2.6 Hz), 4.13 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, m), 8.98 (1H, m), 9.12 (1H, m), 9.67 (1H, s)
Die Verbindungen mit den Nummern 32, 62, 64 (nicht entsprechend vorliegender Erfindung), 70, 82, 86, 87, 90, 91, 99, 103 (nicht entsprechend vorliegender Erfindung), 121, 129, 130, 131, 135, 136, 137, 141, 142, 144 (nicht entsprechend vorliegender Erfindung), 146, 147, 149 and 150 (beide nicht entsprechend vorliegender Erfindung), 151, 152, 154, 155, 156, 157, 158, 159 (nicht entsprechend vorliegender Erfindung), 161, 162, 163, 164 (nicht entsprechend vorliegender Erfindung), 170, 171, 174 and 175 wurden auf dieselbe Art und Weise hergestellt wie die Verbindung aus Beispiel 4.
[Beispiel 5] (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Aminopropyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-cabapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 5) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
Bei der Säulenchromatographie über Cosmosil 40C₁₈-PREP (10% wässrige Methanol-Lösung) in Schritt b) von Beispiel 4 wurde die später eluierte Fraktion gesammelt, die 14 mg der Titelverbindung enthielt.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.13 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.78 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.38–3.50 (2H, m), 4.13–4.21 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.25 (1H, s)
[Beispiel 6] (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-Hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(1-methylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 6)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(1-methylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (240 mg) wurde in 10 ml Dichlormethan suspendiert. Zu dieser Suspension wurde Methyltrifluormethansulfonat (0,047 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 min gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und ergab 333 mg 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(1-methylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.47 (1H, dd, J₁ = 6.0 Hz, J₂ 3.0 Hz), 3.79 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 4.47 (3H, s), 5.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.42 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.55 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.32 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.16 (1H, m), 9.47 (1H, m), 9.78 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-Hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(1-methylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz)
Die Verbindung (36 mg) wurde entsprechend Schritt b) von Beispiel 1 hergestellt, wobei 333 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(1-methylpyridinium-3-yl)-carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD 4.65 ppm): 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.33–3.41 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J₁ = 9.3 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 4.14 (1H, m), 4.40 (3H, s), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.51 (1H, s)
Die Verbindungen mit den Nummern 39, 41, 51, 59, 112 und 127 wurden entsprechend Beispiel 6 synthetisiert.
Die Verbindungen mit den Nummern 51, 59 and 112 sind nicht entsprechend der vorliegenden Erfindung.
[Beispiel 7] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 7) (nicht entsprechend der vorliegenden Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (1,23 g) wurde entsprechend Schritt a) von Beispiel 1 hergestellt, wobei 1,33 g 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 2,00 g 7-(Pyridin-4-yl)carbony]-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (1H, dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 3. 0 Hz), 3.5–3.6 (1H, m), 4.3–4.4 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J₁ = 9.6 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.3–8.35 (2H, m), 8.57 (1H, s), 8.8–8.85 (2H, m)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (74,4 mg) wurde entsprechend Schritt b) von Beispiel 1 hergestellt, wobei 290 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,65)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet würden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.4–3.6 (2H, m), 4.2–4.35 (2H, m), 7.7–7.8 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.5–8.6 (2H, m)
[Beispiel 8] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethylpyridinium-4-yl)(hydroxy)methylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Mischung von Diastereomeren) (Verbindung Nummer 8) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid (426 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 2 hergestellt, wobei 327 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-pyridin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.4–3.5 (1H, m), 3.7–3.9 (1H, m), 4.0–4.1 (1H, m), 4.35–4.4 (1H, m), 5.42 (1, d, J = 13.5 Hz), 5.50 (2H, s), 5.55 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.7–7.8 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.54 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.8–8.9 (2H, m), 9.1–9.2/2H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethylpyridinium-4-yl)-(hydroxy)methylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-6-((1R)-1-hydroxy ethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Mischung von Diastereomeren)
Die Reaktion wurde entsprechend Schritt b des Beispiels 1 durchgeführt, wobei 426 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid als Ausgangssubstanz verwendet wurden. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Cosmosil 40C₁₈-PREP (5–20% wässrige Methanol-Lösung) gereinigt. Die frühe Elutionsfraktion wurde gesammelt und ergab 67,6 mg der gewünschten Verbindung.
NMR (D₂0) δ (HOD 4.80 ppm): 1.1–1.25 (3H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.4–3.6 (2H, m), 4.2–4.3 (2H, m), 5.51 (2H, s), 6.28 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8.1–8.2 (2H, m), 8.75–8.85 (2H, m)
[Beispiel 9] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethylpyridinium-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 9) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
Bei der Säulenchromatographie über Cosmosil 40C₁₈-PREP (5–20% wässrige Methanol-Lösung) in Schritt b) von Beispiel 8 wurde die später eluierende Fraktion gesammelt, die 29,1 mg der Titelverbindung enthielt.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.1–1.25 (6H, m), 3.1–3.2 (1H, m), 3.45–3.6 (1H, m), 3.9–4.0 (1H, m), 4.05–4.15 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.5–5.7 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.26 (2H, d, J = 6.6 Hz)
[Beispiel 10] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(4-methylthiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 10) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(4-methylthiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(4-methylthiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (92 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 112 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 165 mg 7-(4-Methylthiazol-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.78 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J₁ = 6.1 Hz, J₂ = 2.8 Hz), 3.76 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.40 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.22 (1H, s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(4-methylthiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (21 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 57 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(4-methylthiazol-5-yl)-carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.49 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.42 (1H, m), 4.13–4.22 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8.71 (1H, s)
[Beispiel 11] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-((2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 11)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[(2S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[(2S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (1,40 g) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 926 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 1,85 g 7-[(2S]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.25–1.35 (3H, m), 1.35–1.45 (3H, m), 1.85–2.5 (4H, m), 3.35–3.8 (4H, m), 4.25–4.5 (2H, m), 4.8–5.6 (5H, m), 7.2–8.3 (9H, m), 8.50 (1H, s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-((2S)-pyrrolidin-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (169 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 451 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[(2S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.24 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.5–2.2 (3H, m), 2.6–2.75 (1H, m), 3.4–3.65 (4H, m), 4.2–4.4 (2H, m), 5.05–5.2 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, s)
[Beispiel 12] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyrimidin-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 12) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-pyrimidin-5-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyrimidin-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (144 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 180 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 176 mg 7-(Pyrimidin-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (1H, dd, J₁ = 6.4 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 3.56 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J₁ = 9.8 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.30 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, d), 8.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.58 (1H, s), 9.37 (1H, s), 9.81 (2H, s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyrimidin-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (6,9 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 57,4 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-pyrimidin-5-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO-d₆) δ : 1.11 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J₁ = 9.8 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.02 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 8.44 (1H, s), 9.31 (1H, s), 9.56 (2H, s); MS (m/z) 440 (M + H)⁺
[Beispiel 13] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(thiophen-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 13) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(thiophen-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(thiophen-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (815 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 640 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 923 mg 7-(Thiophen-2-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.43 (1H, dd, J₁ = 6.1 Hz, J₂ = 3 Hz), 3.75 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.13 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.40 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.28 (1H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, m), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, m)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(thiophen-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (95 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 170 mg 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(thiophen-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm) 1.01 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.27–3.36 (2H, m), 4.06–4.18 (2H, m), 6.93 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.87 (1H, m)
[Beispiel 14] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 14)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (707 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 509 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 926 mg 7-[5-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl]pyridin-3-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CdCl₃) δ: 0.01 (6h, s), 0.81 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 3.42 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J₁ = 9.7 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 4.73 (2H, s), 5.15 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.39 (1H, d, J 13.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.61 (1H, m), 8.66 (1H, m), 9.49 (1H, m)
b) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
0,092 ml Essigsäure und 0,799 ml einer 1 M tetra-n-Butylammoniumfluorid/THF Lösung wurden unter Kühlen auf Eis zu einer Lösung aus 563 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat in 8 ml THF zugegeben und 6 Stunden gerührt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und die entstandene Mischung mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 1 : 1) über Sephadex LH-20 gereinigt, was zu einer Ausbeute von 435 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat führte.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.45 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 5. 9 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.40 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.46 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.54 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.66 (1H, m), 8.71 (1H, m), 9.47 (1H, m)
c) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (15 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispil 1 hergestellt, wobei 48 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.38 (1H, m), 3.47 (1H, m), 4.13–4.21 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, s)
[Beispiel 15] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[6-methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 15)
a) 4-Nitrobenzyl(15,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(6-methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(6-methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (499 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 398 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R, 5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 923 mg 7-(6-Methylpyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J₁ = 6.0 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 3.76 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.40 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.44 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.63 (1H, m), 9.48 (1H, m)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(6-methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (23 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 75 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[6-methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.45 (1H, m), 4.14–4.21 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.08 (1H, m), 8.68 (1H, s)
[Beispiel 18] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-methylthiopyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 16)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-methylthiopyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-methylthiopyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]- 1-carbapen-2-em-3-carboxylat (100 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 169 mg 4-Nitrobenzyl(ZR,3R,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 179 mg 7-(5-Methylthiopyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.76 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J₁ = 6.9 Hz, J₂ = 3.2 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.40 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.52 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.30 (1H, s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-methylthiopyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (11,6 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 93 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-(7-(5-methylthiopyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.60 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J₁ = 6.7 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.28 (1H, s); MS (m/z) 507 (M + Na + H)⁺
[Beispiel 17] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(quinolin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 17) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(quinolin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(quinolin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (86 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 180 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 185 mg 7-(-Quinolin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.12 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.1 HZ), 3.41 (1H, dd, J₁ = 6.6 HZ, J₂ = 2.9 Hz), 3.58 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J₁ = 9.6 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.54 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.61 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.84 (1H, s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(quinolin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (6,5 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 84 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(quinolin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.14 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J₁ = 9.8 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.02 (1H, br s), 7.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.90 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.73 (1H, s); MS (m/z) 511 (M + Na + H)⁺
[Beispiel 18] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethyl-6-methylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 18)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethyl-6-methylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid
Ein Rohprodukt (119 mg) von 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethyl-6-methylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 2 hergestellt, wobei 112 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(6-methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 495 mg 2-Iodacetamid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethyl-6-methylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz)
Die Verbindung (23 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 119 mg des Rohproduktes 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoylmethyl-6-methylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.68 (3H, s), 3.23–3.35 (2H, m), 4.03 (1H, m), 4.13 (1H, m), 5.47 (2H, s), 7.69 (1H, s), 7.80–7.84 (2H, m), 8.84 (1H, m), 9.34 (1H, s)
[Beispiel 19] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-([3,3']bipyridinyl-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 19)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-([3,3']bipyridinyl-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
7-([3,3']Bipyridinyl-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol wurde entsprechend Schritt c) des Synthesebeispiels 1 synthetisiert, wobei 263 mg 7-([3,3']Bipyridinyl-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol, 0,316 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 1,72 ml einer 1,0 N Lithium-bis(trimethylsilyl)amid/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden, wobei aufgrund der Instabilität der Zinn-Verbindung keine säulenchromatographische Reinigung über ein Silicagel vorgenommen wurde. 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-([3,3']bipyridinyl-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (80 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 270 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 7-([3,3']Bipyridinyl-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.37 (1H, m), 3.64 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J₁ = 9.6 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.52 (1H, m), 7.69 (2H, t, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (1H, m), 8.92 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.71 (1H, s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-([3,3')bipyridinyl-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (16,7 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 47 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-([3,3']bipyridinyl-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.23 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.15 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.46–7.57 (3H, m), 7.79 (1H, br s), 7.82 (1H, br s), 8.40 (1H, br s), 8.95 (1H, br s), 9.08 (1H, br s), 9.49 (1H, br s); MS (m/z) 538 (M + Na + H)⁺
[Beispiel 20] Natrium(1S,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 20)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (47 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 270 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 293 mg 7-(5-Phenylpyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-nbutylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet
NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.38 (1H, m), 3.57 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J₁ = 9.6 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.45–7.55 (3H, m), 7.68–7.73 (4H, m), 8.15 (1H, s), 8.24 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.97–9.02 (2H, m), 9.65 (1H, s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (29.7 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 80 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.14 (1H, dd, J₁ = 6.8 Hz, J₂ = 2.8 Hz), 3.45 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J₁ = 9.4 Hz, J₂ = 2.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.46–7.58 (3H, m), 7.79–7.83 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8. 94 (1H, br s), 9.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.48 (1H, d, J = 2.0 Hz); MS (m/z) 537 (M + Na + H)⁺
[Beispiel 21] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(thiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 21) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,SR,bS)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(thiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,bS)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(thiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (244 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 179 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 260 mg 7-(Thiazol-5-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.43 (1H, dd, J₁ = 6.0 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 3.76 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.39 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, s), 8.62 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.40 (1H, s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(thiazol-5-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (47 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 114 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-(7-(thiazol-5-yl)carbonylimidazo [5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.06 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.37 (1H, dd, J₁ = 6.1 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 3.43 (1H, m), 4.14–4.22 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.98 (1H, s)
[Beispiel 22] (1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-Dimethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 22)
a) 9-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat
92 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(6-methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat wurde auf Eis in 40 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,018 ml Methyltrifluormethansulfonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min auf Eis gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend bei reduziertem Druck aufkonzentriert und ergab 110 mg 4-Nitrobenlzy(1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.86 (3H, s), 3.45 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.34 (3H, s), 4.38 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.40 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.33 (1H, m), 9.76 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-Dimethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz)
Die Verbindung (16 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 110 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.73 (3H, s), 3.30–3.40 (2H, m), 4.07–4.18 (2H, m), 4.22 (3H, s), 7.78 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.77 (1H, m), 9.40 (1H, m)
[Beispiel 23] (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-Hydroxyethyl)-2-[7-((2S,4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 23)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1carbapen-2-em-3-carboxylat (369 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 312 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 707 mg 7-[(2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 0.07, 0.08 (gesamt 6H, jedes s), 0.88, 0.89 (gesamt 9H, jedes s), 1.25–1.35 (3H, m), 1.35–1.45 (3H, m), 2.1–2,2 (1H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 3.35–3.6 (3H, m), 3.8–3.9 (1H, m), 4.25–4.6 (3H, m), 4.8–5.6 (5H, m), 7,2–8.3 (9H, m), 8.48, 8.50 (gesamt 1H, jedes s)
b) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Essigsäure (0,219 ml) und 1,27 ml einer 1 M Tetra-n-Butylammoniumfluorid/THF Lösung wurden zu einer Lösung von 369 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat in 10 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch Salzlauge zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH = 8,2 angepasst. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren bei reduziertem Druck entfernt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie über ein Silicagel gereinigt (Dichlormethan : Methanol = 10 : 1), was zu einer Ausbeute von 239 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat führte.
NMR (CDCl₃) δ: 1.25–1.35 (3H, m), 1.35–1.45 (3H, m), 2.15–2.25 (1H, m), 2.45–2.55 (1H, m), 3.35–3.9 (4H, m), 4.3–4.65 (3H, m), 4.8–5.6 (5H, m), 7.2–8.3 (9H, m), 8.47, 8.50 (gesamt 1H, jedes s)
c) (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-Hydroxyethyl)-2-[7-((2S,4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (76.3 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 239 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7- [(2S,4R)-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.24 (3H, d, J = 6. 9 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.1–2.25 (1H, m), 2.65–2.75 (1H, m), 3.4–3.6 (4H, m), 4.2–9.35 (2H, m), 4.7–4.8 (1H, m), 5.2–5.3 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.08 (1H, s)
[Beispiel 24] (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-Hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(1-methylquinolinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 24) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(quinolin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (93 mg) wurde in Acetonitril (2,25 ml)/Chloroform (0,75 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde bei Raumtemperatur Methyliodid (0,063 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C 3 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diethylether gegossen, wodurch ein Pulver entstand, welches abfiltriert wurde und einen N-quarternisierte Verbindung ergab. Die Titelverbindung (7.7 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Beispiels 1 hergestellt, wobei die oben genannte Verbindung als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.16 (3H, d, J = 8.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.13 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J₁ = 9.6 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 4.75 (3H, s), 5.02 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.39 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.15-10.28 (2H, m); MS (m/z) 503 (M + H)⁺
[Beispiel 25] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(morpholin-4-yl)methylpyridin-3-yl]carbonyl imidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 25)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(morpholin-4-yl)methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
7-[5-(Morpholin-4-yl)methylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol (312 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei 384 mg 7-(Hydroxy)[5-(morpholin-4-yl)methylpyridin-3-yl]methylimidazo[5,1-b]thiazol und 200 mg Mangandioxid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. Eine entsprechende Zinnverbindung wurde wie in Schritt c) des Synthesebeispiels 1 hergestellt, wobei 407 mg der oben beschriebenen Verbindung, 0,450 ml tri-n-Butylstannylchlorid und 2,46 ml einer 1,0 N Lithium-bis(trimethylsilyl)amide/THF Lösung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. Aufgrund der Instabilität der Zinnverbindung wurde keine säulenchromatographische Reinigung über Silikagel durchgeführt. 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(morpholin-4-yl)methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (250 mg) wurde entsprechend Schritt a) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 400 mg of 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und die Zinnverbindung als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.50 (4H, br s), 3.40 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 2.9 Hz), 3.56 (1H, m), 3.63 (2H, s), 3.72 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J₁ = 9.6 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.71 (1H, br s), 8.73 (1H, br s), 9.65 (1H, br s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(morpholin-4-yl)methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (40,4 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 101 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(morpholin-4-yl)methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.40 (4H, br s), 3.14 (1H, dd, J₁ = 7.1 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 3.43 (1H, m), 3.52 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.54 (2H, s), 3.94 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J₁ = 9.3 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.48 (1H, s); MS (m/z) 560 (M + Na + H)⁺
[Beispiel 26] (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-Hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(1-methyl-5-phenylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 26)
Eine N-quaternisierte Verbindung (84 mg) wurde entsprechend Beispiel 24 hergestellt, wobei 97 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 0,063 ml Methyliodid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. Die Titelverbindung (20,3 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Beispiels 1 hergestellt, wobei die oben genannte Verbindung als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.13 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3. 94 (1H, m), 4. 07 (1H, m), 4.46 (3H, s), 5.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.59–7.68 (3H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, br s), 8.40 (1H, br s), 9.57 (1H, br s), 9.70 (2H, br s); MS (m/z) 529 (M + H)⁺
[Beispiel 27] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethyl-5-phenylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 27)
Eine N-quaternisierte Verbindung (91 mg) wurde entsprechend Beispiel 24 hergestellt, wobei 97 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-phenylpyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 185 mg 2-Iodacetamid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. Die Titelverbindung (16,7 mg) wurde entsprechend Schritt c) des Beispiels 1 hergestellt, wobei oben genannte Verbindung als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J₁ = 7.2 Hz, J₂ = 2.4 Hz), 3.37 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J₁ = 8.6 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.58 (2H, s), 7.62–7.69 (3H, m), 7.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.57 (1H, br s), 9.69 (1H, br s), 9.82 (1H, br s); MS (m/z) 572 (M + H)⁺
[Beispiel 28] Natrium(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyet-hyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 28)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (370 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 485 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 857 mg 7-[5-(2-azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.41 (1H, dd, J₁ = 6.0 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 3.52–3.60 (3H, m), 4.33 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J₁ = 9.7 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.30 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.54 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (1H, s), 8.78 (1H, m), 8.90 (1H, m), 9.56 (1H, m)
b) Natrium(1S,SR,6S)-2-[7-[5-(2-aminoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (40 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 128 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b)thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.18 (4H, m), 3.30–3.37 (2H, m), 4.06–4.16 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.50 (1H, s)
[Beispiel 29] (1S,5R,6S)-2-[7-((2S,4S)-4-Aminopyrrolidin-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 29)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Eine Rohprodukt (261 mg) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat wurde entsprechend Beispiel hergestellt, wobei 157 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 321 mg 7-[(2S,4R)-4-Azido-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-2-(tri-n-butyl-stannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
b) (1S,SR,6S)-2-[7-((2S,4S)-4-Aminopyrrolidin-2-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (23 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 130 mg des Rohproduktes 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD 4.65 ppm): 1.11 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.13 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.40 (2H, m), 3.60 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.17 (2H, m), 4.92 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.06 (1H, s)
[Beispiel 30] Natrium(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoethansulfonyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 30)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethansulfonyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die folgenden Reaktionsschritte wurde auf Eis durchgeführt. 123 mg m-Chlorperbenzoesäure wurde zu 5 ml einer Lösung aus 112 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(5-(2-azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat in Dichlormethan zugegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Anschließend wurde wäßrige Natriumthiosulfatlösung zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und mit Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Sephadex LH-20 gereinigt (Dichlormethan : Methanol = 1 : 1) was zu einer Ausbeute von 70 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethansulfonyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((IR)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat führte.
NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.59 (1H, m), 3.81–3.89 (3H, m), 4.23 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J₁ = 9.7 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.32 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0), 8.14 (1H, s), 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.52 (1H, s), 9.27 (1H, m), 9.44 (1H, m), 9.92 (1H, m)
b) Natrium(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoethansulfonyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (10 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 69 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethansulfonyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.38–3.50 (4H, m), 3.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.13–4.22 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.83 (1H, m), 9.04 (1H, m), 9.26 (1H, m)
[Beispiel 31] (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoethylthio)-1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid) (Verbindung Nummer 31)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethylthio)-1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethylthio)-1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid (140 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 2 hergestellt, wobei 114 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethylthio)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylqat und 312 mg 2-Iodacetamid als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.46 (1H, dd, J₁ = 6.0 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.78 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.41 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.48 (2H, s), 5.54 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.71–7.77 (3H, m), 8.04 (1H, br s), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.21 (1H, m), 9.46 (1H, m), 9.51 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoethylthio)-1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid)
Die Verbindung (13 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 4 hergestellt, wobei 140 mg 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethylthio)-1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatiodid als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.29 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.33–3.55 (4H, m), 4.05 (1H, m), 4.13 (1H, m), 5.49 (2H, s), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.30 (1H, s)
[Beispiel 32] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-(isoquinolin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 34) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-(isoquinolin-4-yl)]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat wurde entsprechend Beispiel 1 synthetisiert, wobei 324 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 358 mg 7-(Isoquinolin-4-yl)carbony]-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. Die Titelverbindung (22,3 mg) wurde aus 72,8 mg dieser Verbindung hergestellt.
NMR (DMSO₆) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3. 07 (1H, dd, J, = 6.8 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 3.36 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J₁ = 9.3 Hz, J₂ = 2.4 Hz), 4.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, m), 8.16–8.19 (3H, m), 8.21 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.39 (1H, s)
[Beispiel 33] Natrium(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoylmethyldihydroisoquinolin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 35) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
Die Verbindung (19,9 mg) wurde entsprechend Beispiel 2 hergestellt, wobei 93,0 mg of 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-(isoquinolin-4-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO₆) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.07 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.86 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.94 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.51 (2H, s), 6.96 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.06–8.23 (3H, m), 8.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.11 (1H, s)
[Beispiel 34] (1S,SR,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethyl-5-methylthiopyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 40)
Die Verbindung (38,0 mg) wurde entsprechend Beispiel 2 hergestellt, wobei 155 mg of 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(5-methylthiopyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO₆) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.0), 1.11 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.67 (3H, s), 3.08 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J₁ = 9.5 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 4. 96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.43 (2H, s), 7.67 (1H, br s), 8.03 (1H, br s), 8.23 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.99 (1H, br s), 9.30 (1H, br s), 9.41 (1H, br s)
[Beispiel 35] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-((2R)-3-Amino-2-hydroxypropyl)pyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid) (Verbindung Nummer 48)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-2-[7-(1-((2R)-3-azido-2-triethylsilyloxypropyl)pyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylatrifluormethansulfonat
Ein Rohprodukt (398 mg) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-((2R)-3-azido-2-triethylsilyloxypropyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat wurde entsprechend Schritt a) in Beispiel 4 hergestellt, wobei 255 mg 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und (2R)-3-Azido-2-triethylsilyloxypropanol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1-((2R)-3-Amino-2-hydroxypropyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid)
Das Rohprodukt (398 mg) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-(1-((2R)-3-azido-2-triethylsilyloxypropyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1carbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat wurde in 12 ml THF und 12 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 2.2 eingestellt und 24 Stunden gerührt. Anschließend wurde der pH durch Zugabe von 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 5 erhöht und die Reaktion wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 4 durchgeführt. Auf diese Art und Weise wurden 56 mg der Titelverbindung hergestellt.
NMR (D₂0) δ (HOD 4.65 ppm): 1.09 (3H, d, J = 7, 3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.08 (1H, m), 3.23–3.39 (3H, m), 4.02 (1H, dd, J₁ = 9.0 Hz, J₂ = 2.4 Hz), 4.13 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.94 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.08 (1H, m), 8.89 (1H, m), 9.18 (1H, m), 9.58 (1H, s)
[Beispiel 36] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(piperidin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 53) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (1,16 g) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 938 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 1,91 g 7-[1-(4-nitrobenzyloxy carbonyl)piperidin-4-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.7–2.1 (4H, m), 3.0–3.2 (2H, m), 3.35–3.4 (1H, m), 3.4–3.6 (1H, m), 3.6–3.7 (1H, m), 4.2–4.4 (3H, m), 4.91 (1H, dd, J₁ = 9.9 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.24 (2H, s), 5.27 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.2–8.3 (4H, m), 8.51 (1H, s)
b) Natrium(1S,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(piperidin-4-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (142 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 344 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.21 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.8–2.0 (2H, m), 2.05–2.2 (2H, m), 3.1–3.25 (2H, m), 3.25–3.6 (5H, m), 4.2–4.35 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, s)
[Beispiel 37] (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoethyl)thio-1-carboxymethylpyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 54)
Die Verbindung (12 mg) wurde entsprechend den Schritten a) und b) des Beispiels 4 hergestellt, wobei anstelle des in Beispiel 4a) verwendeten 3-Azido-1-propanol und 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat folgende Substanzen verwendet wurden: 63 mg 4-Nitrobenzylhydroxyacetat und 168 mg of 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethyl) thiopyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.25–3.37 (4H, m), 3.45 (2H, m), 9.04 (1H, dd, J₁ = 9.4 Hz, J₂ = 2.3 Hz), 4.13 (1H, m), 5.18 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.97 (1H, s), 9.19 (1H, s)
[Beispiel 38] Natrium(5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 58)
a) 4-Nitrobenzyl(SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (469 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 400 mg 4-Nitrobenzyl(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 700 mg 7-(Pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.34–3.46 (3H, m), 4.29–4.43 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.57 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.45 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, s), 8.72–8.85 (2H, m), 8.75–8.85 (1H, m), 9.72 (1H, m)
b) Natrium(5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (50 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 89 mg 4-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol- 2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.95 (2H, m), 3.24 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4. 09 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.13 (1H, m), 8.36 (1H, m), 8.77 (1H, m)
[Beispiel 39] (SR,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylate (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 60) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
Die Verbindung (32 mg) wurde entsprechend den Schritten a) und b) des Beispiels 2 hergestellt, wobei 111 mg 4-Nitrobenzyl(5R, 6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat anstelle von 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat in Schritt a) des Beispiels 2 verwendet wurde.
NMR (D₂0) 6 (HOD = 4.65 ppm): 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.99 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3. 97 (1H, m), 4.09 (1H, m), 5.50 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H, m), 8.78 (1H, m), 9.06 (1H, m), 9.51 (1H, s)
[Beispiel 40] (1S,5R,6S)-2-[7-[1-Carboxymethylpyridinium-3-yl)[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 63)
Die Verbindung (25 mg) wurde entsprechend der Schritte a) und b) des Beispiels 4 hergestellt, wobei 185 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylate und 95 mg 4-Nitrobenzylhydroxyacetat als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.13 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (1H, m), 3.49 (1H, m), 4.12–4.22 (2H, m), 5.24 (2H, s), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.82 (1H, m), 9.10 (1H, m), 9.52 (1H, s)
[Beispiel 41] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyrrolidin-1-yl)acetylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 67) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-2-(7-chloracetylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(lS,5R,6S)-2-(7-chloracetylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (1,01 g) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 2,85 g 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 1,66 g 7-Chloracetyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.4–3.45 (1H, m), 3.7–3.8 (1H, m), 3. 95–4.1 (1H, m), 4.3–4.4 (1H, m), 4.92 (2H, s), 5.39 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, s), 8.60 (1H, s)
b) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyrrolidin-1-yl)acetylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-(7-chloracetylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (161 mg) wurde in 5 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumiodid (67 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt und das Reaktionsprodukt wurde in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurde Pyrrolidin (0,03 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt und das Reaktionsprodukt wurde mit Diethylether gewaschen. Die beschriebenen Reaktionsschritte führten zu 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyrrolidin-1-yl)acetylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15–1.25 (6H, m), 1.7–1.8 (4H, m), 2.6–2.75 (4H, m), 3.4–3.45 (1H, m), 3.7–3.8 (1H, m), 3.85–4.1 (2H, m), 4.3–4.4 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, s), 8.54 (1H, s)
c) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyrrolidin-1-yl)acetylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (41,7 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 200 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyrrolidin-1-yl)acetylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.23 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.1–2.2 (4H, m), 3.4–3.7 (6H, m), 4.25–4.4 (2H, m), 4.7–4.8 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.14 (1H, s) Die Verbindungen mit den Nummern 55, 61, 72, 93, 95, 111 und 113 (alle nicht entsprechend vorliegender Erfindung) wurden entsprechend Beispiel 41 synthetisiert.
[Beispiel 42] Natrium(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoethyl)thiomethylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 68)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethyl)thiomethylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethyl)thiomethylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (457 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 461 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapem-3-carboxylat und 856 mg [7-[5-(2-Azidoethyl)thiomethylpyridin-3-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden
NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.41 (1H, dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.57 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.34 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J₁ = 9.7 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.30 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.54 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.58 (1H, s), 8.74 (1H, m), 8.81 (1H, m), 9.63 (1H, m)
b) Natrium(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoethyl)thiomethylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (19 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 96 mg 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethyl)thiomethylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD 4.65 ppm): 0.99 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.28–3.35 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.05–4.16 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, s)
[Beispiel 43] (1S,SR,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoethyl)thiomethyl-1-carboxymethylpyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 69)
Die Verbindung (9 mg) wurde entsprechend den Schritten a) und b) des Beispiels 4 hergestellt, wobei 105 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethyl)thiomethylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 45 mg 4-Nitrobenzylhydroxyacetat als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.36–3.49 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.10–4.17 (2H, m), 5.19 (2H, s), 7.95 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.38 (1H, s)
[Beispiel 44] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(piperazin-1-yl)methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 80)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl)methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl)methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (172 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 337 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 780 mg 7-[5-[4-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl)methylpyridin-3-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.1 Hz}, 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.45 (4H, m), 3.41 (1H, dd, J₁ = 6.3 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 3.54 (5H, m), 3.66 (2H, s), 4.33 (1H, m), 4.44 (1H, dd, J₁ = 9.7 Hz, J₂ = 2. 9 Hz), 5.23 (2H, s), 5.30 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.54 (1H, d, J = 13.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.09 (1H, s), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.57 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J₁ = 2.1 Hz, J₂ = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.67 (1H, d, J = 2.0 Hz)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(piperazin-1-yl)methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (59 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 172 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenzyloxocarbonyl)piperazin-1-yl]methylpyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.66 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.33–3.43 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.09–4.16 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.12 (1H, m), 8.30 (1H, m), 8.66 (1H, m)
[Beispiel 45] (1S,SR,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoethyl)thiomethyl-1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid) (Verbindung Nummer 81)
Die Verbindung (9 mg) wurde entsprechend der Schritte a) und b) des Beispiels 2 hergestellt, wobei 114 mg 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-2-[7-[5-(2-azidoethyl)thiomethylpyridin-3-yl]carbonyl imidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylate als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.37 (1H, m), 3.45 (1H, m), 4.01 (2H, s), 4.10–4.15 (2H, m), 5.51 (2H, s), 7.98 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.46 (1H, s)
[Beispiel 46] Natrium(1S,5R,6S)-2-[7-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)propionyl]imidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 83) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[3-(thiomorpholin-4-yl)propionyl]imidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat wurde entsprechend Beispiel 1 synthetisiert, wobei 2,52 g 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 2,30 g 7-[3-(Thiomorpholin-4-yl)propionyl]-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. Diese Verbindungen wurden zur Synthese von 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[3-[4-(ethylpiperazin-1-yl)propionyl]imidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat zuerst mit mCPBA und anschließend mit Ethylpiperazin behandelt. Die Titelverbindung (33,4 mg) wurde aus 164,9 mg obiger Verbindung hergestellt.
NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.43–2.60 (8H, m), 2.68 (4H, br s), 2.96 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, s)
Die Verbindungen 46 und 85 (nicht entsprechend vorliegender Erfindung) wurden auf diesselbe Art und Weise synthetisiert wie in Beispiel 46.
[Beispiel 47] (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(3-Aminopropyl)thio-1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((IR)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid) (Verbindung Nummer 92)
Die Verbindung (10 mg) wurde entsprechend der Schritte a) und b) des Beispiels 2 hergestellt, wobei 141 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(3-azidopropyl)thiopyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.00 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.35–3.47 (2H, m), 4.07–4.17 (2H, m), 5.46 (2H, s), 7.94 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.75 (1H, s), 9.01 (1H, s), 9.28 (1H, s)
[Beispiel 48] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-phenyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 94)
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-phenyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt, wobei 480 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 417 mg 5-Phenyl-7-(pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. Die Titelverbindung (48,0 mg) wurde aus 97,0 mg dieser Verbindung hergestellt.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.09 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.45 (1H, m), 7.52–7.55 (3H, m), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.73 (1H, s), 9.59 (1H, s)
[Example 49] Natrium(1S,5R,6S)-2-[5-chlor-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 100)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-chlor-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-chlor-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (712 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 474 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R, 5R,65)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 730 mg 5-Chlor-7-(pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-nbutylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (1H, dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 3.57 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J₁ = 9.7 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.31 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.56 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.46 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.77–8.84 (2H, m), 9.68 (1H, m)
b) Natrium(1S,5R,6S)-2-[5-chlor-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (49 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 91 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-chlor-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 0.97 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.26–3.37 (2H, m), 4.07–4.17 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8.08 (1H, m), 8.37 (1H, m), 8.73 (1H, m)
[Beispiel 50] (1S,5R,6S)-2-(5-Chlor-7-(1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 102)
Die Verbindung (76 mg) wurde entsprechend Schritt a) und b) des Beispiels 2 hergestellt, wobei 185 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-chlor-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.05–3.23 (2H, m), 3.91 (1H, m), 4.05 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.82 (1H, m), 8.66 (1H, m), 8.91 (1H, m), 9.14 (1H, s)
[Example 51] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carboxymethylpyridium-3-yl)carbonyl-5-phenylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 104)
Die Verbindung (47,0 mg) wurde entsprechend den Schritten a) und b) des Beispiels 4 hergestellt, wobei 130 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-phenyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 4-Nitrobenzylhydroxyacetat und als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 2.4 Hz), 3.65 (1H, m), 3. 94 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J₁ = 9.5 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.64 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.49–7.58 (3H, m), 7.77 (1H, br s), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (1H, s), 8.35 (1H, m), 8.44.(1H, br s), 9.14 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.95 (1H, s)
[Beispiel 52] Natrium(1S,5R,6S)-2-[5-(4-dimethylaminophenyl)-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6- ((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 105) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-2-[5-(4-dimethylaminophenyl)-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt, wobei 486 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 348 mg 5-(4-Dimethylaminophenyl)-7-(pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden. Die Titelverbindung (44,0 mg) wurde aus 104,0 mg dieser Verbindung hergestellt.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1. 07 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.94 (6H, s), 3.09 (1H, dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 2.4 Hz), 3.59 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J₁ = 9.5 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 4.96 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, m), 8.70–8.72 (2H, m), 9.59 (1H, s)
[Beispiel 53] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethylpyridium-3-yl)carbonyl-5-(4-dimethylaminophenyl)imidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 106) (nicht gemäß vorliegender Erfindung)
Die Verbindung (35,0 mg) wurde entsprechend Beispiel 2 hergestellt, wobei 138 mg of 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-(4-dimethylaminophenyl)-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO₆) δ: 1. 05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.01 (6H, s), 3.11 (1H, dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 3.59 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.99 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.86 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.82 (2H, s), 7.78 (1H, br s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.53 (1H, br s), 9.13 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.98 (1H, s)
[Beispiel 54] (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Rminopropyl)piperidin-4-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure (Hydrochlorid) (Verbindung Nummer 109) (nicht entsprechend vorliegender Erfindung)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropyl)piperidin-4-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropyl)piperidin-4-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (862 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 658 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 1,16 g 7-[1-(3-azidopropyl)piperidin-4-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.78–2.02 (6H, m), 2.14 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2. 99 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.37–3.56 (3H, m), 4.32 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J₁ = 9.8 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.27 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.51 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, s), 8.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Aminopropyl)piperidin-4-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure (Hydrochlorid)
Die Verbindung (94 mg) wurde entsprechend Schritt b) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 862 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropyl)piperidin-4-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.79 (2H, m), 2.06 (4H, m), 2.95–3.20 (6H, m), 3.36–3.65 (5H, m), 4.15 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J₁ = 9.3 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, s)
[Beispiel 55] Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-methylthio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 110)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-methylthio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-methylthio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (1,78 g)) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 1,10 g 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 1,88 g 5-Methylthio-7-(pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.75 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J₁ = 6.5 Hz, J₂ = 2.8 Hz), 3.57 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J₁ = 9.7 HZ, J₂ = 2.8 Hz), 5.30 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.56 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.46 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.76–8.84 (2H, m), 9.83 (1H, m)
b) Natrium(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-methylthio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (37 mg) wurde entsprechen Schritt b) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 108 mg 4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-methylthio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz) 2.42 (3H, s), 3.28–3.39 (2H, m), 4.10–4.19 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.56 (1H, s), 8.23 (1H, m), 8.37 (1H, m), 8.87 (1H, m)
[Beispiel 56] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonyl-5-methylthioimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 114)
Die Verbindung (9 mg) wurde entsprechend den Schritten a) und b) des Beispiels 2 hergestellt, wobei 162 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-methylthio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.67 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J₁ = 6.8 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 3.66 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J₁ = 9.3 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.60 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.20 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.34 (1H, m), 8.45 (1H, s), 9.14 (1H, m), 9.50 (1H, m), 9.87 (1H, s)
[Beispiel 57] Natrium(1S,5R,6S)-2-[5-formyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 117)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-formyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-formyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (1,12 g) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 1,04 g 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 1,56 g 5-Formyl-7-(pyridin-3-yl) carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (1H, dd, J₁ = 6.4 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 3.69 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J₁ = 9.7 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 5.33 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.57 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.51 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.82–8.89 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.83 (1H, m), 9.88 (1H, s)
b) Natrium(1S,5R,6S)-2-[5-formyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (54 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 209 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-formyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.01 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.30–3.45 (2H, m), 4.10–4.19 (2H, m), 7.34 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.31 (1H, m), 8.48 (1H, m), 8.98 (1H, s), 9.40 (1H, s)
[Beispiel 58] (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Aminopropyl)-5-carboxypyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxyqlat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid) (Verbindung Nummer 123)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyridin-3-yl]-carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyridin-3-yl]-carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (97,2 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 98 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 198 mg 7-[5-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyridin-3-yl]carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (1H, dd, J₁ = 6.3 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 3.5–3.65 (1H, m), 4.25–4.4 (1H, m), 4.44 (1H, dd, J₁ = 9.6 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5.54 (2H, s), 7.6–7.75 (4H, m), 8.11 (1H, s), 8.2–8.3 (4H, m), 8.57 (1H, m), 9.4–9.5 (2H, m), 9.9–9.95 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Aminopropyl)-5-carboxypyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz, Hydrochlorid)
Die Verbindung (11,5 mg) wurde entsprechend der Schritte a) und b) des Beispiels 4 hergestellt, wobei 97,2 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyridin-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 27,0 mg 3-Azido-1-propanol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.07 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.5–2.7 (2H, m), 3.2–3.4 (4H, m), 4.0–4.3 (2H, m), 4.8–5.0 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.22 (1H, s), 9.69 (1H, s)
[Beispiel 59] Natrium(1S,5R,6S)-2-[5-acetyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 125)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-acetyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,SR,6S)-2-[5-acetyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (112 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 269 mg g 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 437 mg 5-Acetyl-7-(pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15–1.25 (6H, m), 2.68 (3H, s), 3.95–3.5 (1H, m), 3.8–3.95 (1H, m), 4.0–4.1 (1H, m), 4.35–4.9 (1H, m), 5.38 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.51 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.6–7.75 (3H, m), 8.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.75–8.9 (3H, m), 9.6–9.65 (1H, m)
b) Natrium(1S,5R,6S)-2-[5-acetyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (18,8 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 112 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-acetyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (D₂0) δ (HOD 4.80 ppm): 1.01 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33 (3H, s), 3.2–3.4 (2H, m), 4.1–4.3 (2H, m), 7.25–7.35 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.25–8.3 (1H, m), 8.45–8.5 (1H, m), 8.98 (1H, s)
[Beispiel 60] (1S,5R,6S)-2-[5-Acetyl-7-(1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 126)
Die Verbindung (1,5 mg) wurde entsprechend den Schritten a) und b) des Beispiels 2 hergestellt, wobei 52,1 mg of 4-Nitrobenzyl (1S,5R,6S)-2-[5-acetyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b] thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 1.00 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.47 (3H, s), 3.2–3.4 (2H, m), 4.0–4.3 (2H, m), 5.66 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.15–8.25 (1H, m), 8.9–9.0 (1H, m), 9.3–9.4 (1H, m), 9.52 (1H, s)
[Beispiel 61] (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-Hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-methylthio-7-[1-(3-sulfamoylaminopropyl) pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolelulares Salz) (Verbindung Nummer 132)
Die Verbindung (41 mg) wurde entsprechend den Schritten a) und b) des Beispiels 4 hergestellt, wobei 222 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-methylthio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 166 mg 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylaminosulfonyl)aminopropanol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD 4.65 ppm): 1.00 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.14–2.27 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.23–3.35 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.65 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.96 (1H, m), 8.83 (1H, m), 8.91 (1H, m), 9.51 (1H, s)
[Beispiel 62] (1S,5R,6S)-2-[5-Chlor-7-[1-(3-sulfamoylaminopropyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 133)
Die Verbindung (64 mg) wurde entsprechend den Schritten a) und b) des Beispiels 4 hergestellt, wobei 218 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-chlor-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 160 mg 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylaminosulfonyl)aminopropanol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.07 (3H, d, J = 7.1 = Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.24 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.29–3.41 (2H, m), 9.05–4.17 (2H, m), 4.72 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.99 (1H, m), 8.88 (1H, m), 9.00 (1H, m), 9.41 (1H, s)
[Beispiel 63] (1S,5R,6S)-2-[7-(1-Carboxymethylpyridium-3-yl)carbonyl-5-phenylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 134)
Die Verbindung (19,0 mg) wurde entsprechend Beispiel 4 synthetisiert, wobei 115 mg Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[5-phenyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 4-Nitrobenzylhydroxyacetat als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 2.4 Hz), 3.71 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J₁ = 9.3 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.05 (2H, s), 7.51–7.59 (3H, m), 8.05 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.23 (1H, m), 8.44 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.70 (1H, s)
[Beispiel 64] (15,5R,6S)-2-[5-Carbamoyl-7-(1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 143)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-carbamoyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-carbamoyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (239 mg) wurde entsprechend Schritt a) in Beispiel 1 hergestellt, wobei 210 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam- 3-carboxylat und 342 mg 5-Carbamoyl-7-(pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15–1.25 (6H, m), 3.45–3.5 (1H, m), 3.8–3.9 (1H, m), 4.0–4.1 (1H, m), 4.35–4.4 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.53 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.55–7.65 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1H, br s), 8.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.39 (1H, br s), 8.8–8.85 (1H, m), 8.95–9.0 (1H, m), 9.65–9.7 (1H, m)
b) (1S,5R,6S)-2-[5-Carbamoyl-7-(1-carbamoylmethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz)
Die Verbindung (8,6 mg) wurde entsprechend der Schritte a) und b) des Beispiels 2 synthetisiert, wobei 95 mg of 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-carbamoyl-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.80 ppm): 0.9–1.1 (3H, m), 1.25–1.35 (3H, m), 3.2–3.4 (2H, m), 4.0–4.3 (2H, m), 5.6–5.8 (2H, m), 7.7–7.8 (1H, m), 8.0–8.2 (1H, m), 8.8–9.0 (1H, m), 9.2–9.4 (2H, m), 9.4–9.5 (1H, m)
[Beispiel 65] (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-Hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-[1-(2-sulfamoylaminoethyl)pyridinium-3-yl]carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 148)
Die Verbindung (101 mg) wurde entsprechend den Schritten a) und b) des Beispiels 4 hergestell, wobei in Schritt a) des Beispiels 4 anstelle von 3-Azido-1-propanol 572 mg 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylaminosulfonyl)aminoethanol verwendet wurde und 585 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-[7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangskomponenten verwendet wurde.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14–1.21 (6H, m), 3.16 (1H, dd, J₁ = 6.0 Hz, J₂ = 2.6 Hz), 3.42–3.57 (3H, m), 3.95 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J₁ = 9.5 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 4.84 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.80 (2H, s), 7.29 (1H, br s), 8.27 (1H, s), 8.32 (1H, m), 8.35 (1H, s), 9.14 (1H, m), 9.52 (1H, s), 9.78 (1H, s)
[Beispiel 66] Natrium(1S,5R,6S)-2-[5-(2-aminoethyl)thio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung Nummer 173)
a) 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-(2-azidoethyl)thio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-(2-azidoethyl)thio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (853 mg) wurde entsprechend Schritt a) des Beispiels 1 hergestellt, wobei 910 mg 4-Nitrobenzyl(1R,3R,SR,6S)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat und 1,59 g 5-(2-Azidoethyl)thio-7-pyridin-3-yl)carbonyl-2-(tri-n-butylstannyl)imidazo[5,1-b]thiazol als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.41 (1H, dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 3.57 (1H, m), 3.68 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.33 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J₁ = 9.7 Hz, J₂ = 2.7 Hz), 5.31 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.56 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.47 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.76–8.88 (2H, m), 9.78 (1H, m)
b) Natrium(1S,5R,6S)-2-[5-(2-aminoethyl)thio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat
Die Verbindung (42 mg) wurde entsprechend Schritt b) des Beispiels 1 synthetisiert, wobei 110 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2- [5-(2-azidoethyl)thio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat als Ausgangssubstanz verwendet wurde.
NMR (D₂0) δ (HOD 4.65 ppm): 0.98 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.33–3.44 (6H, m), 4.13–4.22 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.70 (1H, s), 8.10 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.82 (1H, m)
[Beispiel 67] (1S,5R,6S)-2-[5-(2-Aminoethyl)thio-7-(1-carboxymethylpyridinium-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (intramolekulares Salz) (Verbindung Nummer 169)
Die Verbindung (63 mg) wurde entsprechend der Schritte a) und b) des Beispiels 4 hergestellt, wobei 220 mg 4-Nitrobenzyl(1S,5R,6S)-2-[5-(2-azidoethyl)thio-7-(pyridin-3-yl)carbonylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl]-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat und 85 mg 4-Nitrobenzylhydroxyacetat als Ausgangssubstanzen verwendet wurden.
NMR (D₂0) δ (HOD = 4.65 ppm): 1.06 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.32–3.46 (6H, m), 4.10–4.19 (2H, m), 5.24 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8.00 (1H, m), 8.79 (1H, m), 8.98 (1H, m), 9.64 (1H, s)
Die Verbindungen mit den Nummern 1 bis 175 weisen die nun folgenden chemischen Strukturen auf.
[Präparationsbeispiel 1] Präparation als Injektion
Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde unter aseptischen Bedingungen in einer Menge von 1000 mg (Titer) pro Fläschchen als Injektionslösung in Phiolen verteilt. [Präparationsbeispiel 1] Weiche Kapseln zur rektalen Anwendung

Olivenöl 160 Teile (Titer)

Polyoxyethylenlaurylether 10 Teile (Titer)

Natriumhexamethanoat 5 Teile (Titer)
250 Teile (Titer) der Verbindung aus Beispiel 1 wurde dazugegeben und homogen mit der homogenen Grundkomponente aus oben genannten Bestandteilen vermischt. Die Mischung wurde in weiche Kapseln mit einer Menge von 250 mg (Titer) pro Kapsel eingefüllt, um weiche Zäpfchen für die rektale Anwendung bereitzustellen.
[Testbeispiel 1] Antibiotische Aktivitäten
Die minimale hemmenende Konzentration (MIC = minimum inhibiting concentration), μg/ml) repäsentativer Verbindungen aus der Gruppe der neuen Carbapenem Derivate entsprechend der vorliegenden Erfindung wurde für verschiedene pathogene Bakterien nach der in CHEMOTHERAPY Vol. 16 Nr. 1, 99, 1968 beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
Für die Messung wurde das Kulturmedium sensitivity Disk Agar-N verwendet, dem 5% Pferdeblut zugesetzt wurde. Die Menge an angeimpften Bakterien betrug 10⁶ CFU/ml. Tabelle 1

* Methicillin hyperresistenter Stamm
** Penicillin hyperresistenter Stamm
Verbindung A: Natrium(1S,5R,6S)-2-(7-acetylimidazo-[5,1-b]thiazol-2-yl)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung aus Beispiel 134 der Anmeldung WO 98/32760)
Verbindung B: Natrium(1S,5R,6S)-2-(7-benzoylimidazo[5,1-b]thiazol-2-yl)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung aus Beispiel 37 der Anmeldung WO 00/06581)
Verbindung C: Imipenem

Die Carbapenem Derivate entsprechend vorliegender Erfindung, die durch die Strukturformel (I) dargestellt werden, zeigen starke antibiotische Aktivitäten gegen verschiedene pathogene Bakterien einschließlich MRSA, PRSP, Influenzavirus und β-Lactamase produzierende Bakterien.
Die Carbapenem Derivate entsprechend vorliegender Erfindung, die durch die Strukturformel (I) dargestellt werden, sind deutlich besser als die Verbindungen A und B, bei welchen es sich um Carbapenem Derivate handelt, die in einer früheren Anmeldung vorgeschlagen wurden. Die neuen Carbapenem Derivate zeigen insbesondere antibiotische Wirksamkeit gegen Methicillin hyperresistente Staphylococcus aureaus.
[Testbeispiel 2] Therapeutische Wirkung
Der therapeutische Effekt repräsentativer Verbindungen aus der Gruppe der neuen Carbapenem Derivate entsprechend vorliegender Erfindung wurde an mit MRSA infizierten Mäusen untersucht. Dabei wurde die unten beschriebene Methode angewendet, die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Zuerst wurde den Mäusen (n = 8) Cyclophosphamid (200 mg/kg) in die freie Bauchhöhle verabreicht. 4 Tage nach Verabreichung des Cyclophosphamids wurde den Mäusen Staphylococcus aureaus MF126 (MRSA) in die Bauhöhle injiziert, um diese mit MRSA zu infizieren. 2 und 4 Stunden nach der Infektion wurde Cilastatin (1 mg pro Maus) und die Carbapenem Verbindung in der angegebenen Menge unter die Haut verabreicht. ED₅₀ wurde aufgrund der Überlebensrate am siebten Tag nach der Infektion berechnet. Tabelle 2
Die Carbapenem Derivate entsprechend vorliegender Erfindung, die durch die Strukturformel (I) dargestellt werden, zeigen in vivo eine wesentlich bessere therapeutische Wirkung als Vancomycin, bei dem es sich um einen konventionell gegen MRSA eingesetzter Wirkstoff handelt.
[Testbeispiel 3] Akuter Toxizitätstest
Die Verbindung aus Beispiel 1 wurden Mäusen intravenös verabreicht (ICR, Männlich, jede Gruppe bestand aus drei Mäusen).
Die verabreichte Menge betrug 2000 mg/kg. Alle Mäuse überlebten den Versuch.
[Testbeispiel 4] Akuter Toxizitätstest
Die Verbindung aus Beispiel 2 wurden Mäusen intravenös verabreicht (ICR, Männlich, jede Gruppe bestand aus drei Mäusen). Die verabreichte Menge betrug 1000 mg/kg. Alle Mäuse überlebten den Versuch.

Claims

Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Folgende darstellen: ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino, niederes Alkylthio, niederes Alkoxy, niederes Cycloalkyl, N,N-di-niederes Alkylamino oder N-Carbamoyl-niederes Alkyl-N,N-di-niederes Alkylammonino substituiert ist; niederes Cycloalkyl; niederes Alkylcarbonyl; Carbamoyl; Aryl; niederes Alkylthio, worin der Alkylteil des niederen Alkylthio gegebenenfalls durch Amino, Hydroxyl, Azid, ein Halogenatom, Cyano, Carbamoyl, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio substituiert ist; Morpholinyl; niederes Alkylsulfonyl oder Formyl; n für 0 steht und Hy Pyridin-3-yl, Pyridinium-3-yl oder (2S)-Pyrrolidin-2-yl darstellt; die durch Hy dargestellte heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch Folgende substituiert ist: ein Halogenatom; Cyano; niederes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der niederen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht: einem Halogenatom; Hydroxyl; Carbamoyl; Carboxylmethylsubstituiertem Carbamoyl; Amino; N,N-di-niederem Alkylamino; Aryl, das gegebenenfalls durch Amino substituiert ist; einer monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht, die gegebenenfalls durch Aminosulfonyl oder Carboxyl substituiert sind; Carboxyl; Amino; niederem Alkoxycarbonyl; niederem Alkylcarbonyl; Aminosulfonylamino; Amino-niederem Alkylthio; niederem Alkylsulfonyl; (N,N-di-niederem Alkylamino)sulfonylamino; N'-(N,N-di-niederem Alkylamino)sulfonyl-N'-niederem Alkylamino; halogeniertem niederem Alkylcarbonyl; N-Aminosulfonylpiperidinyl und Cyano; niederes Alkylthio, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht; niederes Alkylsulfonyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, 1-Iminoethylamino und Aryl besteht; Hydroxyl; niederes Alkoxy; Hydroxyaminophenyl-substituiertes niederes Alkoxy; halogeniertes niederes Alkoxy; Aminophenyl-substituiertes niederes Alkoxy; Formyl; niederes Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Carboxyl; niederes Alkoxycarbonyl; Carbamoyl; N-niederes Alkylcarbamoyl; N,N-di-niederes Alkyhaminocarbonyl; Amino; N-niederes Alkylamino; N,N-di-niederes Alkylamino; Formylamino; niederes Alkylcarbonylamino; Aminosulfonylamino; (N-niederes Alkylamino)sulfonylamino; (N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino; Aryl oder eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht, die gegebenenfalls durch Aminosulfonyl oder Carboxyl substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Folgende darstellen: ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio substituiert ist; niederes Alkylcarbonyl; Carbamoyl; Aryl oder niederes Alkylthio, worin der Alkylteil des niederen Alkylthio gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio substituiert ist; n für 0 steht und Hy Pyridin-3-yl, Pyridinium-3-yl oder (2S)-Pyrrolidin-2-yl darstellt; die durch Hy dargestellte heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch Folgende substituiert ist: ein Halogenatom; Cyano; niederes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der niederen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht: einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Aryl und einer monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht; niederes Alkylthio, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht; niederes Alkylsulfonyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht; Hydroxyl; niederes Alkoxy; Formyl; niederes Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Carboxyl; niederes Alkoxycarbonyl; Carbamoyl; N-niederes Alkylcarbamoyl; N,N-di-niederes Alkylaminocarbonyl; Amino; N-niederes Alkylamino; N,N-di-niederes Alkylamino; Formylamino; niederes Alkylcarbonylamino; Aminosulfonylamino; (N-niederes Alkylamino)sulfonylamino; (N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino; Aryl oder eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht.
Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Folgende darstellen: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino, niederes Alkylthio, niederes Alkoxy, niederes Cycloalkyl, N,N-di-niederes Alkylamino oder N-Carbamoyl-niederes Alkyl-N,N-di-niederes Alkylammonino substituiert ist; niederes Cycloalkyl, niederes Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Aryl, niederes Alkylthio, worin der Alkylteil des niederen Alkylthio gegebenenfalls durch Amino, Hydroxyl, Azid, ein Halogenatom, Cyano, Carbamoyl, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio substituiert ist, Morpholinyl, niederes Alkylsulfonyl oder Formyl, n für 0 steht und Hy eine Gruppe darstellt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus gegebenenfalls substituiertem Pyridin-3-yl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinium-3-yl und gegebenenfalls substituiertem (2S)-Pyrrolidin-2-yl besteht, die durch Hy dargestellte heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch Folgende substituiert ist: ein Halogenatom; Cyano; niederes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der niederen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht: einem Halogenatom; Hydroxyl; Carbamoyl; Carboxylmethylsubstituiertem Carbamoyl; Amino; N,N-di-niederem Alkylamino; Aryl, das gegebenenfalls durch Amino substituiert ist; einer monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht, die gegebenenfalls durch Aminosulfonyl oder Carboxyl substituiert sind; Carboxyl; Imino; niederem Alkoxycarbonyl; niederem Alkylcarbonyl; Aminosulfonylamino; Amino-niederem Alkylthio; niederem Alkylsulfonyl; (N,N-di-niederem Alkylamino)sulfonylamino; N'-(N,N-di-niederem Alkylamino)sulfonyl-N'-niederem Alkylamino; halogeniertem niederem Alkylcarbonyl; N-Aminosulfonylpiperidinyl und Cyano; niederes Alkylthio, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht; niederes Alkylsulfonyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, 1-Iminoethylamino und Aryl besteht; Hydroxyl; niederes Alkoxy; Hydroxyaminophenyl-substituiertes niederes Alkoxy; halogeniertes niederes Alkoxy; Aminophenyl-substituiertes niederes Alkoxy; Formyl; niederes Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Carboxyl; niederes Alkoxycarbonyl; Carbamoyl; N-niederes Alkylcarbamoyl; N,N-di-niederes Alkylaminocarbonyl; Amino; N-niederes Alkylamino; N,N-di-niederes Alkylamino; Formylamino; niederes Alkylcarbonylamino; Aminosulfonylamino; (N-niederes Alkylamino)sulfonylamino; (N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino; Aryl oder eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht, die gegebenenfalls durch Aminosulfonyl oder Carboxyl substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Folgende darstellen: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio substituiert ist, niederes Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Aryl oder niederes Alkylthio, worin der Alkylteil des niederen Alkylthio gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Cyano, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Formylamino, niederes Alkylcarbonylamino, Aminosulfonylamino oder niederes Alkylthio substituiert ist, n für 0 steht und Hy Pyridin-3-yl, Pyridinium-3-yl oder (2S)-Pyrrolidin-2-yl darstellt, die durch Hy dargestellte heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch Folgende substituiert ist: ein Halogenatom; Cyano; niederes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der niederen Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht: einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino, Aryl und einer monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht; niederes Alkylthio, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht; niederes Alkylsulfonyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe gegebenenfalls durch Gruppen substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, Hydroxyl, Carbamoyl, Amino und Aryl besteht; Hydroxyl; niederes Alkoxy; Formyl; niederes Alkylcarbonyl; Arylcarbonyl; Carboxyl; niederes Alkoxycarbonyl; Carbamoyl; N-niederes Alkylcarbamoyl; N,N-di-niederes Alkylaminocarbonyl; Amino; N-niederes Alkylamino; N,N-di-niederes Alkylamino; Formylamino; niederes Alkylcarbonylamino; Aminosulfonylamino; (N-niederes Alkylamino)sulfonylamino; (N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino; Aryl oder eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe; die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen besteht.
Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin der wahlweise Substituent an der niederen Alkylgruppe, die durch R² und R³ dargestellt ist, Hydroxyl, niederes Alkoxy, N,N-di-niederes Alkylamino oder N-Carbamoylniederes Alkyl-N,N-di-niederes Alkylammonino ist, der wahlweise Substituent an der niederen Alkylthiogruppe, die durch R² und R³ dargestellt ist, Amino, Hydroxyl oder Azid ist und der Substituent am heterocyclischen Ring, der durch Hy dargestellt ist, Folgendes ist: niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Folgende substituiert ist: Carboxylmethyl-substituiertes Carbamoyl, Carbamoyl, Phenyl, Aminophenyl, N,N-di-niederes Alkylamino, Amino, Hydroxyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Carboxyl, Amino, Amino-niederes Alkylthio, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylcarbonyl, Aminosulfonylamino, Piperidinyl, niederes Alkylsulfonyl, (N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonylamino, N'-(N,N-di-niederes Alkylamino)sulfonyl-N'-niederes Alkylamino, halogeniertes niederes Alkylcarbonyl, N-Aminosulfonylpiperidinyl oder Cyano; Carbamoyl; Pyridinyl; N-Aminosulfonylpyrrolidinyl; 2-Carboxypyrrolidinyl; Phenyl; Hydroxyl; niederes Alkoxy; Hydroxyaminophenylsubstituiertes niederes Alkoxy; halogeniertes niederes Alkoxy; Aminophenyl-substituiertes niederes Alkoxy; Amino; Carboxyl; niederes Alkylthio, das gegebenenfalls durch Amino substituiert ist; Amino-niederes Alkylthio; Amino-niederes Alkylsulfonyl oder 1-Iminoethylamino-niederes Alkylsulfonyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, n für 0 (Null) steht und Hy Pyridinium-3-yl mit Carbamoylmethyl an seiner 1-Position darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl darstellt und R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, n für 0 (Null) steht und Hy Pyridinium-3-yl darstellt, das gegebenenfalls Carbamoyl-niederes Alkyl, Carboxyl-niederes Alkyl oder Aminosulfonylamino-niederes Alkyl an seiner 1-Position und Amino-niederes Alkylthio an einer anderen Position als der 1-Position aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, n für 0 (Null) steht und Hy Pyridin-3-yl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, n für 0 (Null) steht und Hy 1-Carbamoylmethylpyridinium-3-yl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, n für 0 (Null) steht und Hy 1-Carbamoylmethyl-5-phenylpyridinium-3-yl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, n für 0 (Null) steht und Hy (2S)-Pyrrolidin-2-yl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, n für 0 (Null) steht und Hy 1-Carboxymethylpyridinium-3-yl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl darstellt, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellen, n für 0 (Null) steht und Hy 1-(2-Aminosulfonylaminoethyl)pyridinium-3-yl darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, die für Zubereitungen weiter Zusatzstoffe umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 16 zur Verwendung als antibiotische Zubereitungen.
Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach den Ansprüchen 15 bis 17.