KR20040029310A - 신규한 카바페넴 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 MRSA, PRSP,Haemophilus inluenza및 β-락타마제 생산균에 대하여도 강한 항균성을 가지며, DHP-1에 대하여 안정성을 갖는 카바페넴 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 의한 화합물은, 하기의 식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염이다.

상기 식 중, R¹은 H 또는 메틸기를 나타내고, R²및 R³는 각각 H, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알킬카보닐, 카바모일, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 알킬티오, 모폴리닐, 알킬술포닐, 또는 포밀을 나타내고, n은 0 내지 4를 나타내며, Hy는 치환 또는 비치환의 단환식 또는 이환식의 복소환식기를 나타낸다.

Description

신규한 카바페넴 유도체{NOVEL CARBAPENEM DERIVATIVES}

카바테넴 유도체는 효과적인 항생 활성과 광범위한 항생 활성을 가지므로 매우 유용한 β-락탐제(β-lactam agent)로서 활발하게 연구되고 있으며, 이미페넴 (imipenem), 파니페넴(panipenem), 및 메로페넴(meropenem)이 벌써 임상적으로 사용되고 있다.

그러나, 현재는 이미페넴의 경우에는 디히드로펩티다제-Ⅰ(하기에서, "DHP-1"이라고 한다)의 신장에 대한 불안정성으로, 파니페넴의 경우에는 신장에 대한 독성(nephrotoxicity)으로 인하여, 이미페넴 및 파니페넴 모두 혼합물로서 사용된다. 반면에, 메로페넴은 1β-위치의 메틸기의 존재에 의하여, DHP-1에 대한 안정성이 증가하며, 따라서 단독으로 사용될 수 있다. 그러나, DHP-1에 대한 메로페넴의 안정성은 여전히 불만족스러운 수준이다. 게다가, 현재 심각한 임상적인 문제를 야기하는 메티실린 내성Staphylococcus aureus(하기에서, "MASA"라고 한다) 뿐만 아니라 페니실린 내성Streptococcus pneumoneae(하기에서, "PRSP"이라고 한다), 내성Pseudomonas aeruginosa,enterococci, 및 인플루엔자 바이러스에 대한 항생제 활성이 항상 만족스러운 것을 아니다. 감염성 질병을 유발하는 이들 균에 대한 효과적인 약제가 당업자에게 요망되어 왔다.

예를 들면, 이미다조[5,1-b]티아졸기의 탄소 원자가 카바페넴 고리의 2-위치에 부착된 카바페넴 유도체가 WO 98/32760, WO 00/06581에 기재되어있다.

본 발명은 우수한 항생 활성 및 광범위한 항생 활성을 갖는 카바페넴 화합물에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는, 본 발명은 카바페넴 고리의 2-위치에, 치환된 이미다조[5,1-b] 티아졸기를 갖는 신규한 카바페넴 유도체, 또는 그들의 염에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명자들은, 이미다조[5,1-b]티아졸기를 갖는 특정 군의 카바페넴 유도체가 광범위의 그램-양성 세균 및 그램-음성 세균들에 대한 강한 항생 활성을 가지고, 동시에 MRSA, PRSP, 인플루엔자 바이러스, 및 β-락타마제 생산균에 대한 강한 항생 활성을 가지며, 또한 DHP-1에 대해 매우 안정하다는 것을 발견하였다. 본 발명은 그 발견에 기초한다.

따라서, 본 발명의 목적은 또한 MRSA, PRSP, 인플루엔자 바이러스, 및 β-락타마제 생산균에 대한 강한 항생 활성을 갖고, DHP-1에 안정한 카바페넴 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명은 하기식(Ⅰ)에 의한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.

여기서, R¹은 수소 원자 또는 메틸이고,

R²및 R³는, 같거나 다를 수 있으며, 각각

수소 원자;

할로겐 원자;

할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노로 임의로 치환된 저급 알킬;

저급 시클로알킬;

저급 알킬카보닐의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노로 임의로 치환된 저급 알킬카보닐;

카바모일;

1 개 또는 2 개의 저급 알킬기로 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 아릴;

저급 알킬티오의 알킬 부분이 아미노, 히드록실, 아지드, 할로겐 원자, 시아노, 카바모일, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬티오;

모폴리닐;

저급 알킬술포닐; 또는

포밀이고;

n은 0 내지 4의 정수이며, 그리고

Hy는 질소, 산소, 및 황 원소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종-원자를 갖는, 4- 내지 7-원(membered)의 단환식 또는 9- 또는 10-원의 이환식의 포화 또는 불포화 복소환식(heterocyclic)기를 나타내며,

Hy로 표현되는 상기 포화 또는 불포화 복소환기는, 임의로

할로겐 원자;

시아노기;

저급 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자가 임의로 할로겐 원자; 히드록실; 카바모일; 카르복실메틸-치환 카바모일; 아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 임의로 아미노로 치환된 아릴; 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종-원자를 포함하며, 임의로 아미노술포닐 또는 카르복실, 바람직하기는, 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종-원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 단환식 또는 9-원 또는 10-원 이환식의 포화 또는불포화 복소환식기, 보다 바람직하기는 피리디닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에 의해 치환된 단환식 또는 이환식의 복소환식기; 카르복실; 이미노; 저급 알콕시카보닐; 저급 알킬카보닐; 아미노술포닐아미노; 아미노 저급 알킬티오; 저급 알킬술포닐; (N,N-디-저급 알킬아미노) 술포닐아미노; N'-(N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐-N'-저급 알킬아미노; 할로겐화 저급 알킬카보닐; N-아미노술포닐피페리디닐; 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 기로 임의로 치환된 저급 알킬;

알킬기 상의 하나 이상의 수소원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의로 치환되는 저급 알킬티오;

알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자들이 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 1-이미노에틸아미노, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬술포닐;

히드록실;

저급 알콕시;

히드록시아미노페닐-치환 저급 알콕시;

할로겐화 저급 알콕시;

아미노페닐-치환 저급 알콕시;

포밀;

저급 알킬카보닐;

아릴카보닐;

카르복실;

저급 알콕시카보닐;

카바모일;

N-저급 알킬카바모일;

N,N-디-저급 알킬아미노카보닐;

아미노;

N-저급 알킬아미노;

N,N-디-저급 알킬아미노;

포밀아미노;

저급 알킬카보닐아미노;

아미노술포닐아미노;

(N-저급 알킬아미노) 술포닐아미노;

(N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노;

아릴; 또는

질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종-원자를 포함하며, 임의로 아미노술포닐 또는 카르복실기로 치환된 단환식 또는 이환식의 복소환식기, 바람직하기는 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종-원자를 포함하는, 4-원 내지 7-원 단환식의, 또는 9-원 또는 10-원 복환식의 포화 또는 불포화 복소환식기로 치환된다.

또한, 본 발명은 하기식(Ⅱ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을제공한다.

여기서, R¹, R², R³, n 및 Hy는 식(Ⅰ)에서의 정의와 같다.

본 발명의 화합물은 광범위한 그램-양성 세균 및 그램-음성 세균에 대하여 강한 항생제 내성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 또한 MRSA, PRSP, 인플루엔자 바이러스 및 β-락타마제 생산균에 대해 강한 항생제 내성을 갖는다. 따라서 본 발명에 의한 화합물은 항생제 제제로서 유용하다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이 약제학적 조성물은 감염성 질병의 치료용 및/또는 예방용으로 유용하다.

또한, 본 발명은 본 발명에 의한 약학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 의한 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 감염성 질병의 치료용 및/또는 예방용 방법을 제공하며, 이는 인간을 포함하는 포유동물에 대하여 치료적으로 및/또는 예방적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

발명의 상세한 설명

"저급 알킬" 및 "저급 알콕시"가 한 기의 또는 한 기의 일부로서 본 발명에서 사용될 때, 이것은 각각 1 내지 6개의, 바람직하기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 및 알콕시를 의미한다.

저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-부틸, 및 n-헥실을 포함한다.

저급 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, 및 t-부톡시를 포함한다.

"저급 시클로알킬"은, 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 단환식 알킬, 바람직하기는 시클로프로필을 의미한다.

"할로겐 원자"라 함은, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다.

"아릴"이 한 기 또는 한 기의 일부로서 본 발명에서 사용될 때, 5-원 내지 7-원의 방향족 단환식 카보시클릭 고리 및 9-원 내지 12-원의 방향족 이환식 카보시클릭 고리, 바람직하기는 페닐, 나프틸, 더욱 바람직하기는 페닐기를 의미한다.

"질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 이종 원자를 함유하는 단환식 또는 이환식의 복소환식기"는, 바람직하기는 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 함유하는, 4-원 내지 7-원 단환식의, 또는 9-원 또는 10-원 이환식의 포화 또는 불포화 복소환식기를 의미한다. 복소환식 기에 복수의 헤테로-원자가 포함될 때, 헤테로-원자는 같거나, 또는 다를 수 있다.

Hy로 나타내는 바람직한 복소환기는, 나머지 고리 원자가 탄소 원자이며 1개또는 2개의 질소 원자를 갖는 복소환기, 나머지 고리 원자가 탄소 원자이며 하나의 질소 원자와 하나의 황 원자를 갖는 복소환기, 및 나머지 고리 원자가 탄소 원자이며 하나의 황 원자를 포함하는 복소환식기를 포함한다. 더욱 바람직하기는, 피리디닐, 피리디늄-일, 테트라히드로피리디닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리늄-일, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 인돌릴, 티오모폴리닐, 이미다졸릴, 및 피롤리디닐기이다. 가장 바람직하기는, 피리디닐, 피리디늄-일, 테트라히드로피리디닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리늄-일, 및 피롤리디닐 기이다.

임의로 R²및 R³로 나타내는 저급 알킬 및 저급 알킬카보닐기에서의 치환기는, 바람직하기는 히드록실, 저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노기이다.

임으로 R²및 R³로 나타내는 아릴기에서의 치환기는, 바람직하기는 N,N-디알킬아미노기이다.

임의로 R²및 R³로 나타내는 저급 알킬티오기에서의 치환기는, 바람직하기는 아미노, 히드록실, 또는 아지드기이다.

Hy로 나타내는 복소환식기에서의 치환기는, 바람직하기는 임의로 카르복실메틸-치환 카바모일, 카바모일, 페닐, 아미노페닐, N,N-디-저급 알킬아미노, 아미노, 히드록실, 모폴리닐, 피롤리디닐, 카르복실, 이미노, 아미노 저급 알킬티오, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐, 아미노술포닐아미노, 피페리디닐, 저급 알킬술포닐, (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노, N'-(N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐-N'-저급 알킬아미노, 할로겐화 저급 알킬카보닐, N-아미노술포닐피페리디닐, 또는 시아노기로 치환된 저급 알킬; 카바모일; 피리디닐; N-아미노술포닐피롤리디닐; 2-카르복시피롤리디닐; 페닐; 히드록실; 저급 알콕시; 히드록시아미노페닐-치환 저급 알콕시; 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시; 아미노페닐-치환 저급 알콕시; 아미노; 카르복실; 아미노기로 임으로 치환되는 저급 알킬티오; 아미노 저급 알킬티오;아미노 저급 알킬술포닐; 또는 1-이미노에틸아미노 저급 알킬술포닐기이다. 더욱 바람직하기는 카바모일, 카르복실, 및 아미노술포닐아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된 저급 알킬; 및 아미노기로 치환된 저급 알킬티오이다.

Hy로 나타내는 복소환식기는 복소환식 고리의 어느 위치에서, 카보닐, -CH(-OH)-, 또는 C_1-4알킬렌기에 결합할 수 있다. Hy가 피리디닐기를 나타낼 때, 3-위치에 결합하는 것이 바람직하다. Hy가 피롤리디닐기를 나타낼 때에는, 2-위치에 결합하는 것이 바람직하다.

Hy에 의하여 나타내는 복소환기가 그의 고리에 질소 원자를 가질 때, 질소 원자는 4차 암모늄 원자를 형성하는 치환기를 가질 수 있다. 여기에서 사용할 수 있는 바람직한 치환기로는, 카바모일메틸, 카르복실메틸, 및 아미노술포닐아미노에틸이 포함된다.

R¹은 바람직하기는 메틸이다.

R²및 R³는 바람직하기는 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알킬카보닐, 카바모일, 아릴, 임의로 치환된 저급 알킬티오, 모폴리닐, 포밀, 또는 저급 알킬술포닐기이고, 더욱 바람직하기는 수소 원자이다.

n은 바람직하기는 0 내지 2 사이의 정수이고, 더욱 바람직하기는 0이다.

Hy는 임의로 치환된

(피리딘-3-일),

(피리디늄-3-일),

[1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일],

(피리딘-4-일),

(피리디늄-4-일),

(티아졸-5-일),

(피롤리딘-2-일),

(피리미딘-5-일),

(티오펜-2-일),

(퀴놀린-3-일),

(퀴놀리늄-3-일),

(이소퀴놀린-4-일),

(1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일),

(피페리딘-2-일),

(피페라진-1-일),

(피페라지늄-4-일),

(피페리딘-4-일),

(인돌-3-일),

(피롤리딘-1-일),

(피페라지늄-1-일),

(피롤리디늄-1-일),

(피페리딘-3-일),

[1,2-디히드로피리딘-3-일],

(이미다졸-1-일), 또는

(티오모폴린-4-일)을 나타낸다.

더욱 바람직하기는, Hy는 임의로 치환된 (피리딘-3-일), 임의로 치환된 (피리디늄-3-일), 또는 임의로 치환된 ((2S)-피롤리딘-2-일)을 나타낸다.

식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)로 나타내는 바람직한 화합물의 군은,

R¹은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,

R²및 R³는 같거나 다를 수 있으며, 각각은

수소 원자;

할로겐 원자;

할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬기;

저급 알킬카보닐기의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬카보닐기;

카바모일;

아릴; 또는

저급 알킬티오의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬티오인 것이며,

n은 0 내지 4의 정수이고, 및

Hy는 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 함유하는 4-원 내지 7-원 단환식의, 또는 9-원 또는 10-원 이환식의 포화 또는 불포화 복소환식기를 나타내고,

Hy로 표시된 상기 포화 또는 불포화 복소환식기는,

할로겐 원자;

시아노;

저급 알킬기 상의 1 이상의 수소 원자가 임의로, 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 이종 원자를 함유하는 단환식 또는 이환식의 복소환식기, 바람직하기는 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종 원자를 함유하는 4-원 내지 7-원의 단환식, 또는 9-원 또는 10-원의 이환식의 포화 또는 불포화 복소환식기, 가장 바람직하기는 피리디닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬;

알킬기 상의 1 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 및 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의하여 임의로 치환되는 저급 알킬티오;

알킬기 상의 1 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 및 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의하여 임의로 치환되는 저급 알킬술포닐기;

히드록실;

저급 알콕시;

포밀;

저급 알킬카보닐;

아릴카보닐;

카르복실;

저급 알콕시카보닐;

카바모일;

N-저급 알킬카바모일;

N,N-디-저급 알킬아미노카보닐;

아미노;

N-저급 알킬아미노;

N,N-디-저급 알킬아미노;

포밀아미노;

저급 알킬카보닐아미노;

아미노술포닐아미노;

(N-저급 알킬아미노)술포닐아미노;

(N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노;

아릴; 또는

질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 이종 원자를 포함하는 단환식의, 또는 복환식의 복소환기, 바람직하기는 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는, 선택적으로 치환되는 4-원 내지 7-원의 단환식, 또는 9-원 또는 10-원의 이환식의 포화 또는 불포화 복소환식기에 의하여 임의로 치환되는 것인 화합물이다.

식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)로 나타내는 바람직한 화합물의 또 다른 군은,

R¹은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,

R²및 R³는 같거나 다르며, 각각

수소 원자,

할로겐 원자,

임의로 치환된 저급 알킬기,

저급 시클로알킬,

저급 알킬카보닐,

카바모일,

임의로 치환된 아릴,

임의로 치환된 저급 알킬티오,

모폴리닐,

저급 알킬술포닐, 또는

포밀기를 나타내며,

n은 0 내지 2 사이의 정수이고, 및

Hy는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디늄-일, 임의로 치환된 테트라히드로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴놀리늄-일, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 디히드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 페리디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 티오모폴리닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 및 임의로 치환된 피롤리디닐기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 기인 화합물이다.

식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)로 나타내는 바람직한 화합물의 추가의 군은,

R¹은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,

R²및 R³는 같거나 다르며, 각각

수소 원자,

할로겐 원자,

임의로 치환된 저급 알킬기,

임의로 치환된 저급 알킬카보닐,

카바모일,

아릴, 또는

임의로 치환된 저급 알킬티오를 나타내며,

n은 0 내지 4 사이의 정수이고,

Hy는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디늄-일, 임의로 치환된 테트라히드로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴놀리늄-일, 및 임의로 치환된 피롤리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 기인 화합물이다.

식(Ⅱ)로 나타내는 바람직한 화합물의 한 군은,

R¹가 메틸을 나타내고,

R²및 R³가 각각 수소 원자를 나타내고,

n이 0 이고, 및

Hy는 임의로 치환된, 1 내지 4개의 이종 원자를 함유하는 6-원 포화 복소환식기인 화합물이다.

식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)로 나타낸 더욱 바람직한 화합물의 한 군은,

R¹은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,

R²및 R³는 각각 수소 원자를 나타내고,

n은 0 이고, 및

Hy는 1-위치에 카바모일메틸기를 갖는 피리디늄-일인 화합물이다.

식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)로 나타낸 바람직한 화합물의 또 다른 군은, n이 0인 화합물이다.

식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)로 나타낸 바람직한 화합물의 추가 군은, R¹은 메틸기를 나타내고, 그리고 R²및 R³는 각각 수소 원자인 화합물이다.

식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)로 나타낸 더욱 바람직한 화합물의 다른 군은,

R¹은 메틸이고,

R²및 R³는 각각 수소 원자이고,

n은 0 이고, 및

Hy는 1-위치에 임의로 카바모일 저급 알킬, 카르복실 저급 알킬 또는 아미노술포닐아미노 저급 알킬을 가지며, 1-위치 이외의 다른 위치에 아미노 저급 알킬티오기를 갖는 피리디늄-일인 화합물이다.

식(Ⅰ)으로 나타낸 더욱 바람직한 화합물의 추가적 군은, R¹이 메틸기이고, R²및 R³는 각각 수소 원자이며, n이 0이고, Hy가 피리딘-3-일인 화합물이다.

식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)로 나타낸 특히 바람직한 화합물은,

R¹이 메틸기이고, R²및 R³가 수소 원자이며, n이 0이고, Hy가 1-카바모일메틸피리디늄-3-일인 화합물,

R¹, R²및 R³가 수소 원자이며, n이 0이고, Hy가 1-카바모일메틸피리디늄-3-일인 화합물,

R¹이 메틸이고, R²및 R³가 수소 원자이며, n이 0이고, Hy가 1-카바모일메틸-5-페닐피리디늄-3-일인 화합물,

R¹이 메틸이고, R²및 R³가 수소 원자이며, n이 0이고, Hy가 (2S)-피롤리딘-2-일인 화합물,

R¹이 메틸이고, R²및 R³가 수소 원자이며, n이 0이고, Hy가 1-카르복시메틸피리디늄-3-일인 화합물, 및

R¹이 메틸이고, R²및 R³가 수소 원자이며, n이 0이고, Hy가 1-(2-아미노술포닐아미노에틸)피리디늄-3-일인 화합물을 포함한다.

본 발명에 의한 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염의 예로는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 마그네슘염과 같은 무기염; 암모늄염; 트리에틸아민염, 또는 디이소프로필에틸아민염과 같은 유기염; 염산염, 황산염, 인산염 또는 질산염과 같은 광산염; 아세트산염, 탄산염, 시트르산염, 말산염, 옥살산염, 또는 메탄술폰산염과 같은 유기산염이 포함된다. 바람직하기는 분자내염, 나트륨염, 칼륨염, 또는 염산염이다.

본 발명에 따른 식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)의 카바페넴 유도체의 특정예로는 하기의 유효 실시예에서 기재된 화합물 No. 1 내지 No. 175가 포함된다.

본 발명에 따른 식(Ⅰ)의 화합물은 바람직하기는 도표 1에 의하여 제조된다.

도표 1

상기 도표에서, R¹, R², R³, n 및 Hy는 식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고; R⁴는 수소 원자 또는 예를 들면, t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 또는 알릴옥시카보닐 등의 히드록실의 보호기를 나타내고; R⁵는 예를 들면, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, t-부틸디메틸실릴, 또는 알릴기 등의 카르복시의 보호기를 나타내며; R⁶는 저급 알킬, 바람직하기는 n-부틸, 또는 메틸기를 나타내며; R⁷및 R⁸은 R²및 R³와 같은 의미를 가지거나, 또는 예를 들면 히드록실, 아미노, 또는 카르복실 등의 R²및 R³에 포함된 작용기를 통상적인 보호기에 의해 보호함으로서 형성된 기를 나타내며; Hy'는 Hy와 같은 의미를 갖거나, 또는 예를 들면, 히드록실, 아미노, 또는 카르복시 등의 Hy에 포함된 작용기를 통상적 보호기에 의해 보호함으로서 형성되는 기를 나타낸다. 통상적인 보호기는 '유기 합성에서의 보호기들(Protective Groups in Organic Synthesis)'에 설명되어 있다(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc.).

도표에 나타난 첫 단계에서의 식(Ⅲ)의 화합물은 통상적 방법에 의하여 합성될 수 있으며, 도표에 나타난 두번째 단계에서의 식(Ⅴ)의 주석 화합물은 WO 98/32760에 명시된 방법에 따라서 합성할 수 있다.

첫번째 단계에서, 식(Ⅲ)의 화합물은 다음 방법에 의하여 식(Ⅴ)의 화합물로 전환될 수 있다. 구체적으로, 식(Ⅳ)의 화합물은 식(Ⅲ)의 화합물을 1 당량 또는 과량의 트리플루오로메탄술폰 무수물과, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매, 또는 이들 불활성 용매 2 이상으로 이루어진 혼합 용매 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물에 대하여 1 당량 또는 과량의 양으로, 유기염기, 바람직하기는 디이소프로필에틸아민의 존재하에서, - 50℃ 내지 + 50℃에서 10분 내지 24시간 동안 반응 시키고, 그 후 반응 혼합물을 통상의 분리 및 정제 방법을 행함으로서 제조할 수 있다.

두번째 단계에서, 식(Ⅳ)의 화합물은 다음의 방법에 의하여 식(Ⅵ)의 화합물로 전환될 수 있다. 구체적으로, 식(Ⅵ)의 화합물은 식(Ⅳ)의 화합물과 1 당량 또는 또는 과량의 식(Ⅴ)의 화합물을, 0℃ 내지 100℃에서 10분 내지 7일 동안, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물과 같은 팔라듐 촉매 0.001 내지 1 당량, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-2-티에닐포스핀, 또는 트리스(2,4,6-트리메톡시페닐)포스핀 등과 같은 포스핀 리간드 0.01 내지 1 당량, 및 예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 술포란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미도, N-메틸피롤리디논, 또는 헥사메틸포스포릴 트리아미드와 같은 불활성 용매, 또는 2 이상의 이들 용매로 이루어진 혼합용매 중에서, 예를 들면, 염화 망간, 염화 리튬 또는 불화 세슘 단독, 또는 조합물의 첨가제 1 내지 10 당량의 존재하에 반응시키고, 그 후 반응 혼합물을 통상의 후처리를 행함으로서 제조된다.

최종적으로 세번째 단계에서, 본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물은 보호기의 종류에 따라 한 단계 또는 여러 단계의 탈보호 반응에 의해, 식(Ⅵ)의 화합물을 탈보호함으로서 제조할 수 있다.

이 경우, 탈보호 반응은 사용된 탈보호기의 종류에 따라 달라지며, 당업계에 알려진 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 보호기의 일부 또는 모두가 산성 조건 하에서 제거될 수 있을 때, 예를 들면, 염산 등과 같은 광산염, 포름산, 아세트산, 또는 시트르산과 같은 유기산, 또는 염화 알루미늄과 같은 루이스산 등이 사용된다. 보호기가 환원 조건 하에서 제거될 때, 여러가지 촉매, 또는 망간 또는 철과 같은 금속 환원제에 의한 촉매적 환원이 사용될 수 있다. R⁴가 예를 들면, t-부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기, 또는 트리에틸실릴기와 같은 실릴 타입 보호기일 때, 보호기는 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 불소 이온제를 사용함으로써 쉽게 제거될 수 있다. R⁴가 알릴옥시카보닐기이고 R⁵가 알릴기일 때, 보호기는 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 다양한 팔라듐 복합체를 사용함으로써 쉽게 제거될 수 있다.

이와 같이 얻은 식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들면 결정화에 의해 또는 비이온계 거대 다공성 수지(macro-high porous resin)에 의한 크로마토그래피, Sephadex 등에 의한 겔 여과, 또는 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 단리되고 정제될 수 있다.

Hy가 4차 암모늄 원자를 가지는 식(Ⅰ)의 화합물은, 도표 2에 따라 제조할 수 있다.

도표 2

상기 도표에서, R¹및 n은 식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고; R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, 및 Hy'는 도표 1에서 정의된 바와 같고; R⁹는 임의로 치환된 저급 알킬기이며; 및 Y는 예를 들면, Cl, Br, I, -OSO₂CF₃, -OSO₂CH₃, 또는 -OSO₂PhCH₃와 같은 적합한 이탈기이다.

구체적으로는, 식(Ⅶ)의 화합물은 예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 디메틸술폭시드의 불활성 용매 단독으로 또는 2 이상의 불활성 용매의 혼합물의 존재 또는 부존재 하에서, 예를 들면, 요오드화 메틸, 요오드화 카바모일메틸, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트, 브롬화 벤질, 또는 3-아지도프로필 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 R⁹-Y 1 당량 또는 과량을 식(Ⅵ)의 화합물에 첨가하고, -80℃ 내지 + 60℃의 온도에서 15분 내지 일주일 동안 반응을 진행시키고, 그리고 반응 혼합물을 통상의 후처리를 행함으로서 제조될 수 있다.

식(Ⅶ)의 화합물은 식(Ⅵ)의 화합물에서와 같은 방법으로 식(Ⅰ)의 화합물을 유도할 수 있다.

본 발명의 식(Ⅱ)의 화합물은 도표 3에 의하여 생산할 수 있다.

도표 3

상기 도표에서, R¹, R², R³, n 및 Hy는 식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고; R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, 및 Hy'는 도표 1에 정의된 바와 같다.

구체적으로는, 본 발명의 식(Ⅱ)의 화합물은 상기와 같은 방법으로 보호기의 종류에 따라 단일 단계 또는 복수 단계의 탈보호 반응에 의한 식(Ⅵ)의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.

이와 같이 얻은 식(Ⅱ)의 화합물은 결정화에 의해, 또는 비이온계 거대 다공성 수지에 의한 크로마토그래피, 세파덱스 등에 의한 겔 여과, 또는 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 단리되고 정제될 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 광범위의 그램-음성 세균 및 그램-음성 세균에 대해 항생 활성이 강하며, 동시에 MRSA, PRSP, 인플루엔자 바이러스 및 β-락타마제 생산균에 대한 항생활성이 강하다. 또한, 본 발명의 화합물은 독성이 낮고, 또한 DHP-1에 안정하다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물은 인간을 포함한 동물에서의 각종 병원성 세균에 의하여 발생한 감염성 질병의 치료에 사용될 수 있다. 활성 성분으로서 본 발명에 의한 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 및 비인간 동물에 대하여 경구적으로 또는, 정맥내 주사, 근육내 주사 또는 피하, 직장 또는 경피 투여 등의 경로에 따른 비경구적으로 투여될 수 있다.

활성 성분으로서 본 발명에 의한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라서 적합한 투여 형태로 형성될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 주로 정맥내 주사와 근육내 주사등의 주사제; 캡슐제, 정제, 과립제 등의 경구용 제제; 분말, 알약, 미세 섭틸리스(fine subtilaes), 및 트로키제(troches); 직장 투여용 제제; 및 유성 좌약으로 제제화될 수 있다.

이들 제제는 부형제, 증량제, 결합제, 습도조절제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 방부제, 용해 보조제, 소독제, 풍미제, 진통제 및 안정제와 같은 통상적으로 사용되는 제제용 보조약과 함께 통상의 방법에 의하여 제조된다.

본 발명에서 사용가능한 비독성 보조약은 락토스, 푸록토스, 글루코스, 스타치, 젤라틴, 탄산 마그네슘, 합성 마그네슘 실리케이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 메틸셀룰로오스, 또는 그들의 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 시럽, 연성 파라핀(petrolatum), 글리세린, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 시트르산, 염화 나트륨, 아황산 나트륨, 및 인산 나트륨을 포함한다.

투여량은 치료 또는 예방 목적, 환자 병태의 심각성 및 환자의 나이, 성별에 따라 적절히 결정할 수 있다. 감염성 질병을 치료하기 위한 투여량은 일반적으로 성인 1인당 하루에 25 내지 2000㎎이고, 바람직하기는 50 내지 1000㎎이다. 이 투여량은 1일 1회 투여할 수 있고, 또는 1일 수회의 투여량으로 분할될 수 있다.

본 발명은 다음의 합성예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 설명되나, 본 발명이 이것으로 제한되는 것은 아니다.

[합성예 1]

7-(피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-[(피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸

무수 THF 50㎖ 중의 7-요오드이미다조[5,1-b]티아졸 2.50g의 용액을 빙냉시키고, 냉각된 용액에 0.93M 브롬화 메틸마그네슘/THF 용액 11.3㎖를 아르곤 환경하에 첨가하였다. 혼합물을 20분간 상기 온도에서 교반하였다. 그 후, 여기에 피리딘-3-알데히드(1.04㎖)를 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 40분간 교반 한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 5번 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 그 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄:메탄올=20:1)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[(피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 1.925g을 생성하였다.

b) 7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

이산화 마그네슘(1.0g)을 디클로로메탄 40㎖ 중의 7-[(피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 1.2g의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과한 후, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 1.10g을 생성하였다.

c) 7-(피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)-이미다조[5,1-b]티아졸

-60℃, 아르곤 환경하에서, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드(0.841㎖) 및 1.0 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 2.95㎖를 THF 25㎖ 중의 7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 520㎎ 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 -50℃까지 상승시키고, 1.0 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 1.0㎖를 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 -40 ℃까지 상승시키고, 1.0 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 0.5㎖를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 염화 암모늄 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 후 브린으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 그 후, 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔(헥산:에틸 아세테이드 = 2:1 → 에틸아세테이트 단독) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 712㎎을 얻었다.

[합성예 2]

7-(피리딘-4-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-[(피리딘-4-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-요오드이미다조[5,1-b]티아졸 2.05g 및 피리딘-4-알데히드 1.05㎖를 사용한 것 이외에, 합성예 1의 a)단계와 같은 방법으로 7-[(피리딘-4-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸(1.32g)을 제조하였다.

b) 7-(피리딘-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-[(피리딘-4-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 1.32g 을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 b)와 같은 방법으로 7-(피리딘-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 (1.16g)를 제조하였다.

c) 7-(피리딘-4-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)-이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-(피리딘-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 1.03g을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로 표제 화합물(1.78g)을 제조하였다.

[합성예 3]

7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

무수 THF 34㎖ 중의 7-요오드이미다조[5,1-b]티아졸 1.75g의 용액을 빙냉시키고, 0.9M 브롬화 메틸마그네슘/THF 용액 8.56㎖를 아르곤 환경하에서 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분간 상기 온도에서 교반하고, 그 후 4-메틸티아졸-5-알데히드 923㎎을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분간 교반하고, 그 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 5번 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 그 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로메탄 35㎖에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이산화마그네슘(2.1g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 다음에 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여, 7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 1.50g을 얻었다.

b) 7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발 물질로서, 7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 502㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.598㎖, 및 0.1 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 /THF 용액 4.0㎖를 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 동일한 방법으로 표제 화합물(254㎎)을 제조하였다.

[합성예 4]

7-[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a)7-[[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-요오드이미다조[5,1-b]티아졸 2.50g 및 (2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-알데히드 2.32g을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 a)와 같은 방법으로, 7-[[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 (2.21g)을 제조하였다.

b) 7-[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조

[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-[[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 2.21g을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 b)와 같은 방법으로 7-[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸(1.79g)을 제조하였다.

c) 7-[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 2.15g을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로 표제 화합물(1.82g)을 제조하였다.

[합성예 5]

7-[(피리미딘-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-[(피리미딘-5-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸

5-브로모피리미딘(1.11g)을 테트라히드로퓨란 7㎖ 및 디에틸에테르 14㎖에 용해시켜서 용액을 제조하였다. 아르곤 환경하에서, 1.6N n-부틸리튬/n-헥산 용액 (4.56㎖)을 -78℃에서 용액에 적가하고, 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 아르곤 환경하에서 7-포밀이미다조[5,1-b]티마졸(608㎎)/테트라히드로퓨란 (16㎖)을 -78℃에서 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 그 후 온도를 상온까지 상승시키고, 에틸아세테이트 70㎖를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 반포화(semisaturated) 브린으로 2번, 포화 브린으로 1번 세척하였다. 세척된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (클로로포름/메탄올= 40/1 → 25/1→10/1)상의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 7-[(피리미딘-5-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 398 mg을 얻었다.

b) 7-[(피리미딘-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)-이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-[(피리미딘-5-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 98mg 및 이산화마그네슘 400mg을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 b)와 같은 방법으로 케톤 화합물(217㎎)을 제조하였다. 출발 물질로서, 케톤 화합물 46㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.124㎖ 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 0.900㎖을 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로, 7-(피리미딘-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)-이미다조[5,1-b]티아졸(68㎎)을 제조하였다.

[합성예 6]

7-(티오펜-2-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-(티오펜-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-요오드이미다조[5,1-b]티아졸 1.50g 및 티오펜-2-알데히드를 0.561㎖를 사용한 것 이외에, 합성예 3의 단계 a)와 같은 방법으로, 7-(티오펜-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸(1.37g)을 제조하였다.

b) 7-(티오펜-2-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발 물질로서, 7-(티오펜-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 550㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.701㎖, 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 3.6㎖을 사용하는 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로, 표제 화합물(923㎎)을 제조하였다.

[합성예 7]

7-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)-이미다조[5,1-b]티아졸

a)7-[[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일]히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸

무수 디에틸에테르 25㎖ 중의 5-브로모-3-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리미딘 2.49g 용액을 아르곤 환경하에서 -85℃로 냉각시키고, 1.57 N n-부틸리튬/헥산 용액 5.56㎖을 10분에 걸쳐 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하고, 무수 THF 20㎖ 중의 7-포밀이미다조[5,1-b]티아졸 881㎎ 용액을혼합물에 첨가하고, 이어서 30분 동안 같은 온도에서 추가로 혼합하였다. 물을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트:메탄올=10:1) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-[[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일]히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 803㎎을 얻었다.

b) 7-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

이산화마그네슘(1.43g)을 디클로로메탄 10㎖ 중의 7-[[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일]히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 803㎎ 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여 7-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 712㎎을 얻었다.

c) 7-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발 물질로서, 7-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 712㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.572㎖, 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 2.9㎖을 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로, 표제 화합물(926㎎)을 제조하였다.

[합성예 8]

7-(6-메틸피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-(6-메틸피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 요오드이미다조[5,1-b]티아졸 1.10g 및 2-메틸피리딘-5-알데히드 532mg을 사용한 것 이외에, 합성예 3의 단계 a)와 같은 방법으로, 7-(6-메틸피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸(885㎎)을 제조하였다.

b) 7-(6-메틸피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-(6-메틸피리딘-3-일)카보닐이미다조 [5,1-b]티아졸 447㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.552㎖, 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 /THF 용액 3.2㎖를 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로, 표제 화합물(606㎎)을 제조하였다.

[합성예 9]

7-(5-메틸티오피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-(5-메틸티오피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 3-브로모-5-메틸티오피리딘 204㎎, 1.6N n-부틸리튬/n-헥산 용액 0.656㎖, 및 7-포밀이미다조[5,1-b]티아졸 102㎎을 사용한 것 이외에, 합성예 5의 단계 a)와 실질적으로 같은 방법으로, 7-[(5-메틸티오피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸(119㎎)을 제조하였다.

b) 7-(5-메틸티오피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-(5-메틸티오피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 430㎎, 및 이산화 마그네슘 320㎎을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 b)와 실질적으로 같은 방법으로, 케톤 화합물(408㎎)을 제조하였다. 출발물질로서, 케톤 화합물 138㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.300㎖, 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 2.25㎖을 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로, 7-(5-메틸티오피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸(179㎎)을 제조하였다.

[합성예 10]

7-(퀴놀린-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a)7-[(퀴놀린-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-요오드이미다조[5,1-b]티아졸 0.25g, 0.93M 브롬화 메틸마그네슘/테트라히드로퓨란 용액 1.17㎖, 및 3-퀴놀린카르복시알데히드 173㎎을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 a)와 실질적으로 동일한 방법으로 7-[(퀴놀린-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 (203㎎)을 제조하였다.

b) 7-(퀴놀린-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-[(퀴놀린-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 577㎎, 및 이산화 마그네슘 421㎎을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 b)와 실질적으로 동일한 방법으로 케톤 화합물(327㎎)을 제조하였다. 출발 물질로서, 케톤 화합물 64㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.140㎖, 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 1.50㎖을 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로 7-(퀴놀린-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸(73㎎)을 제조하였다.

[합성예 11]

7-([3,3']비피리디닐-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-[(5-브로모피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-요오드이미다조[5,1-b]티아졸 2.50g, 0.93M 브롬화 메틸마그네슘/테트라히드로퓨란 용액 12.2㎖, 및 3-브로모-5-포밀피리딘 2.05g을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 a)와 실질적으로 같은 방법으로 7-[(5-브로모피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 (2.77g)을 제조하였다.

b) 7-([3,3']비피리디닐-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-[(5-브로모피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 2.77g 및 이산화마그네슘 2.00g 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 b)와 실질적으로 같은 방법으로 케톤 화합물(1.96g)을 제조하였다. 케톤 화합물(616㎎)을 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 용해시켜 용액을 제조하였다. 디에틸(3-피리딜)보란 (588㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔리듐(0) 232㎎, 및 탄산칼륨 552㎎을 아르곤 환경하의 실온에서 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(200㎖)를 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 80㎖의 물로 4번, 포화 브린으로 한번 세척하였다. 세척된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔(클로로포름:메탄올=20:1) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-([3,3']비피리디닐-5-일)카보닐이미다조 [5,1-b]티아졸 428㎎을 생성하였다.

[합성예 12]

7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐이미다조 [5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-[(5-브로모피리딘-3-일)히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 2.77g 및 이산화 마그네슘 2.00g을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 b)와 실질적으로 같은 방법으로 케톤 화합물(1.96g)을 제조하였다. 출발 화합물로서, 케톤 화합물 308㎎, 페닐붕산 240㎎, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 116㎎, 및 탄산칼륨 276㎎을 사용한 것 이외에, 합성예 11의 단계 b)와 실질적으로 같은 방법으로 7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸(285mg)을 제조하였다.

b) 7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발 물질로서, 7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 275㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.330㎖, 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 /THF 용액 1.80㎖를 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로 7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 (297㎎)을 제조하였다.

[합성예 13]

7-(티아졸-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-(티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-요오드이미다조[5,1-b]티아졸 265㎖ 및 티아졸-5-알데히드 119㎎을 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 3의 단계 a)와 같은 방법으로, 7-(티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸(187㎎)을 제조하였다.

b) 7-(티아졸-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-(티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 187㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.235㎖, 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 1.2㎖을 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로 표제 화합물(260㎎)을 제조하였다.

[합성예 14]

7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a)7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]히드록시메틸]-이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-요오드이미다조[5,1-b]티아졸 3.39g 및 (2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-알데히드 4.61g을 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 a)와 같은 방법으로, 7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]히드록시메틸]-이미다조[5,1-b]티아졸 (4.18g)을 제조하였다.

b) 7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 4.18g을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 b)와 같은 방법으로, 7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸(3.89g)을 제조하였다.

c) 7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발 화합물로서, 7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 725mg을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로, 표제 화합물(707㎎)을 제조하였다.

[합성예 15]

7-[[5-(모폴린-4-일)메틸피리린-3-일]히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 4-(5-브로모피롤린-3-일)메틸모폴린 1.05g, 1.59N n-부틸리튬 /n-헥산 용액 2.70㎖, 및 7-포밀이미다조[5,1-b]티아졸 426㎎을 사용한 것 이외에, 합성예 5의 단계 a)와 같은 방법으로, 7-[[5-(모폴린-4-일)메틸피리린-3-일]히드록시메틸]이미다조[5,1-b]티아졸 (384㎎)을 제조하였다.

[합성예 16]

7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘-3-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a)7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-포밀이미다조[5,1-b]티아졸 650g 및 3-(2-아지도에틸티오)피리딘-5-알데히드 570㎎을 사용한 것 이외에, 합성예 3의 단계 a)와 같은 방법으로, 7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 (667㎎)을 제조하였다.

b) 7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘-3-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 667㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.603㎖, 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 3.7㎖을 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계c)와 같은 방법으로, 표제 화합물(857㎎)을 제조하였다.

[합성예 17]

7-[(2S,4R)-4-아지도-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

a) 7-[(2S,4R)-4-히드록시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 (1.15g)을 1.6N 염산/메탄올 용액 10㎖에 용해하여 용액을 제조하고 30분간 빙냉하에서 교반시켰다. 탄산칼륨 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 브린으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 그 후 증류에 의하여 용매를 제거하여, 7-[(2S,4R)-4-히드록시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 853㎎을 얻었다.

b) 7-[(2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

7-[(2S,4R)-4-히드록시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 (850㎎)을 빙냉하에서, 디클로로메탄 20㎖ 및 DMF 7㎖에 용해시켜 용액을 제조하였다. 트리에틸아민(0.425㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 0.19㎖를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 이어서 브린으로 2번 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 그 후 증류하여 용매를 제거하여, 7-[(2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 조생성물 734㎎을 얻었다.

c) 7-[(2S,4R)-4-아지도-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸

소듐 아지드(87㎎)를 DMF 5㎖ 중의 7-[(2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 552㎎ 용액에 첨가하고, 혼합물을 13시간 동안 100℃에서 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 그 후 브린으로 3번 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 그 후 증류하여 용매를 제거하여, 7-[(2S,4R)-4-아지도-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 조생성물 474㎎을 얻었다.

d) 7-[(2S,4R)-4-아지도-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸

출발물질로서, 7-[(2S,4R)-4-아지도-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 585㎎, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.396㎖, 및 0.1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 2.8㎖를 사용한 것 이외에, 실질적으로 합성예 1의 단계 c)와 같은 방법으로, 표제 화합물(321㎎)을 제조하였다.

[실시예 1]

소듐(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(화합물 No.1)

a) 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

-30℃, 아르곤 환경하에서, N,N-디이소프로필에틸아민(0.343㎖)을 무수 아세토니트릴 13㎖ 중의 4-니트로벤질(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 474㎎ 용액에 적가하고, 그 후 이 용액에 무수 트리플루오로메탄술폰산 0.218㎖를 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 에틸 아세테이트(30㎖)을 첨가하고, 이어서 반포화 브린, 반포화 브린과 1N 염산 수용액으로 이루어진 혼합 용액(pH 1.1), 반포화 브린과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 이루어진 혼합 용액(pH 8.9), 및 반포화 브린으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 그 후 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 6㎖의 무수 N-메틸피롤리디논에 용해하여 용액을 제조하였다. 이 용액에 트리-2-푸릴포스핀(37㎎), 염화 망간 343㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 37㎎, 및 7-(피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)-이미다조[5,1-b]티아졸 712㎎을 첨가하고, 그 혼합물을 아르곤 환경하에서 50℃에서 2시간 교반하였다. 에틸 아세테이트(30㎖) 및 반포화 중탄산나트륨 수용액 15㎖를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 불용해물을 여과시켜 제거하였다. 유기층을 여과물로부터 분리하고, 20㎖의 반포화 브린으로 3번 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류에 의하여 제거하고, 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄:메탄올=20:1→10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-니트로벤질(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 388㎎을 얻었다.

b) 소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

4-니트로벤질(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(128.5㎎)를 THF 6.7㎖ 및 1/15M 인산 나트륨 버퍼(pH 6.6) 6.7㎖에 용해시켜 용액을 제조하고, 10% Pd-C 130㎎을 용액에 첨가하였다. 반응용기 중의 공기를 할로겐으로 대체하고, 반응 용기의 내용물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거한 다음, 물로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 세척한 후 감압하에서 약 2㎖의 부피로 농축하였다. 농축물을 Cosmosil 40C₁₈-PREP(5% 메탄올 수용액) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 40.9㎎을 제조하였다.

화합물 No, 33, 36, 37, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 56, 57, 65, 66, 71, 73, 74, 88, 89, 96, 97, 98, 101, 107, 115, 118, 119, 124, 160, 165, 및 172를 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.

[실시예 2]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내 염)(화합물 No. 2)

a)요오드화 4-니트로벤질(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염

4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(105.5mg)를 아세토니트릴 2㎖에 현탁시켜 현탁액을 제조하였다. 2-요오드아세트아미드 (340mg)을 현탁액에 첨가시키고, 이 혼합물을 50 ℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축시키고, 이 농축물에 에틸아세테이트 5 ㎖를 첨가하고, 불용해물을 여과시켜 수집하여, 요오드화 4-니트로벤질(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸메틸피리미늄-3-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염을 제조하였다.

b)(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

출발물질로, 요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-피리디늄-3일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염 145mg을 사용한 것 이외에는 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(31.5mg)을 제조하였다

실시예 2의 방법과 동일한 방법으로 화합물 Nos. 38, 42, 44, 52, 75, 76, 77, 78, 84, 108, 116, 120, 122, 128, 138, 139, 140, 145, 153, 166, 167, 및 168을 제조하였다.

[실시예 3]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-벤질피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No.3)

a)브롬화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-벤질피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염

4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(78.1mg)을 아세토니트릴 1.5㎖에 현탁시켜 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액에 브롬화 벤질 (0.032㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응 용액을감압하에 농축시켜, 브롬화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-벤질피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염을 얻었다.

b)(1S,5R,6S)-2-[7-(1-벤질피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내 염)

출발물질로, 바로 위의 단계 a)에서 제조된 브롬화 4-니트로벤질 (1S,5R, 6S)-2-[7-(1-벤질피리디늄-3일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염 전체량을 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(5.6mg)을 제조하였다

[실시예 4]

(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아미노프로필)-피리디늄-3-일)]카보닐이미다조[5,1-b ]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염, 염화수소) (화합물 No. 4)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아지도프로필)-피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트

아르곤 대기하에서, 3-아지도-1-프로판올 60 mg을 디클로로메탄 3 ㎖에 녹여 용액을 제조하고 -60 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 2,6-루티딘(0.076㎖)과 트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.015 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 브린으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 불용해물을 여과하여 제거시켰다. 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(310mg)를 여액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응용액을 디에틸에테르 30㎖에 적가하고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집하여, 4-니트로벤질- (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아지도프로필)피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 -2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트 452mg을 얻었다.

b)(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아미노프로필)피리디늄-3-일)]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염, 염화수소)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-(3-아지도프로필)-피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트 450mg을 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 단계 b)과 동일한 방법으로 반응을 실시하였다. 반응 생성물을 Cosmosil 40C₁₈-PREP(10% 메탄올 수용액)상에서 칼럼 크로마토그래피하였다. 초기 용출된 분획을 수집하고 Amberlyst (A-26)상에서 칼럼 크로마토그래피(물)로 이온교환하여 표제 화합물 38mg을 얻었다.

화합물 No. 32, 62, 64, 70, 82, 86, 87, 90, 91, 99, 103, 121, 129, 130, 131, 131, 135, 136, 137, 141, 142, 144, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 161, 162, 164, 170, 171, 174, 및 175를 실시예 4와 동일한 방법으로 합성하였다.

[실시예 5]

(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아미노프로필)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]-카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-6-((1R)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(화합물 No.5)

실시예 4의 단계 b)의 Cosmosil 40C₁₈-PREP(10% 메탄올 수용액)상에서 칼럼 크로마토그래피하여, 나중에 용출되는 분획을 수집하여 표제 화합물 14mg을 얻었다.

[실시예 6]

(1S,5R,6S)-6-((1R)-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(1-메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염) (화합물 No.6)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(1-메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트

4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (240mg)을 디클로로메탄 10 ㎖에 현탁시켜 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.047㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(1-메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트 333mg을 얻었다.

b)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(1-메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-[7-(1-메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트 333mg을 사용한 것 이외에는 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(36mg)을 제조하였다.

화합물 Nos. 39, 41, 51, 59, 112, 및 127을 실시예 6과 동일한 방법으로 합성하였다.

[실시예 7]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No.7)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘 4-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-옥소-카바페남-3-카르복실레이트 1.33g과 7-(피리딘-4-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 2.00g을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (1.23g)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(1-피리딘-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-[7-(피리딘-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 290mg을 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(74.4mg)을 제조하였다.

[실시예 8]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-피리디늄-4-일)(히드록시)메틸이미다조 [5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (부분입체이성질체들의 혼합물) (화합물 No.8)

a)요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-피리디늄-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-[7-(피리딘-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 327mg을 사용한 것 이외에는 실시예 2의 단계 a)와 동일한 방법으로, 요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-피리디늄-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염 (426mg)을 제조하였다.

b) (1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸피리디늄-4-일)(히드록시)메틸이미다조 [5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염) (부분입체이성질체들의 혼합물)

출발 화합물로서, 요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-피리디늄-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염 426 mg을 사용한 것 이외에는 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 반응을 실시하였다. 반응 생성물을 Cosmosil 40C₁₈-PREP(5%-20% 메탄올 수용액)상에서 칼럼 크로마토그래피하였다. 초기에 용출되는 분획을 수집하여 표제 화합물 67.6 mg을 얻었다.

[실시예 9]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-피리디늄-4-일)카바모일이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 9)

실시예 8의 단계 b)의 Cosmosil 40C₁₈-PREP(5%-20% 메탄올 수용액)상의 칼럼 크로마토그래피에서 나중에 용출된 분획을 수집하여 표제 화합물 29.1 mg을 얻었다.

[실시예 10]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 10)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발물질로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 112mg과 7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 165mg을 사용한 것 이외에는 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(92mg)를 제조하였다.

b) 소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-[7-(4-메틸티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 57mg을 사용한 것 이외에는 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물 (21mg)을 제조하였다.

[실시예 11]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-((2R)-피롤리딘-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 11)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 926mg과 7-[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조-[5,1-b]티아졸 1.85g을 사용한 것 이외에 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.40g)를 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-((2S)-피롤리딘-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-[7-[(2S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 451mg을 사용한 것 이외에 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(169mg)을 제조하였다.

[실시예 12]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리미딘-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 12)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리미딘 -5-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 180 mg과 7-(피리미딘-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]-티아졸 176mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 실질적으로 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리미딘-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(144mg)를 제조하였다.

b)소듐(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리미딘-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리미딘-5-일)카보닐아미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 57.4 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 실질적으로 동일한방법으로 표제 화합물 (6.9mg)을 제조하였다.

[실시예 13]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티오펜-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No.13)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티오펜-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 640 mg과 7-(티오펜-2-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]-티아졸 923mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티오펜-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(815mg)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티오펜-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티오펜-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 170mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(95mg)을 얻었다.

[실시예 14]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2[7-5-(히드록시메틸)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 14)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2[7-[5-(t-부틸디메틸-실릴옥시메틸)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-6((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 509 mg과 7-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5, 1-b]-티아졸 926mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질(1S,5R,6S)-2[7-[5-(t-부틸디메틸-실릴옥시메틸)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(707mg)를 제조하였다.

b) 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-[5-(히드록시메틸)-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

빙냉하에, 아세트산 0.092㎖와 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드/THF 용액 0.799 ㎖를 THF 8 ㎖ 중의 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 563mg 용액에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 브린으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류로 제거하였다. 잔류물을 Sephadex LH-20상에서 칼럼크로마토그래피로 정화하여 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-히드록시에틸)-2-[7-[5-(히드록시메틸)-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 435mg을 얻었다.

c)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-[5-(히드록시메틸피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-[5-(히드록시메틸)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 48mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(15mg)을 제조하였다.

[실시예 15]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[6-(메틸피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 15)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[6-(메틸피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 398mg과 7-(6-메틸피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 923mg을 사용하는 것 이외에 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[6-(메틸피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (499mg)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[6-(메틸피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[6-(메틸피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 75mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물 (23mg)을 제조하였다.

[실시예 16]

소듐 (1S,5R,6R)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-메틸티오피리딘-3-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카보닐레이트 (화합물 No. 16)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6R)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-메틸티오피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 169mg과 7-(5-메틸티오피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 179mg을 사용하는 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6R)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-메틸티오피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(100 mg)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-메틸티오피리딘 -3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-메틸티오피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 93mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물 (11.6mg)을 제조하였다.

[실시예 17]

소듐 (1S,5R,6R)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(퀴놀린-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 17)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6R)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(퀴놀린-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 180mg과 7-(퀴놀린-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 185mg을 사용하는 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 실질적으로 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6R)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(퀴놀린-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르보실레이트(86 mg)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(퀴놀린-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(퀴놀린-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 84mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물(6.5mg)을 제조하였다.

[실시예 18]

(1S,5R,6R)-2-[7-(1-카바모일메틸-6-메틸피리디늄-3-일)카보닐이마다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메텔-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 18)

a) 요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-6-메틸피리디늄 -3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(6-메틸피리딘-3-일)카바모일이미다조[5,1-b]-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 112mg과 2-요오드아세트아미드 495mg을 사용한 것 이외에 실시예 2의 단계 a)와 동일한 방법으로 요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-6-메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염의 조생성물(119mg)을 제조하였다.

b)(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-6-메틸피리디늄-3-일)카보닐이마다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메텔-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염)

출발 화합물로서, 요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-6-메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염 119 mg을 사용한 것 이외에 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(23mg)을 제조하였다.

[실시예 19]

소듐 (1S,5R,6S)-6((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-([3,3']바이피리디닐-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 19)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-([3,3']바이피리디닐-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 7-([3,3']바이피리디닐-5-일)-카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸 263mg, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.316㎖, 및 1.0 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 1.72 ㎖를 사용하는 것 이외에 합성예 1의 단계 c)와 실질적으로 동일한 방법으로, [7-([3,3']바이피리디닐-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]-티아졸을 합성하였고, 주석화합물의 불안정한 특성때문에, 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정화를 실시하지 않았다. 출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 270 mg과 7-([3,3']바이피리디닐-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]-티아졸을 사용한 것 이외에 실시예 1의 단계 a)와 실질적으로 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-([3,3']바이피리디닐-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (80mg)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-([3,3']바이피리딘 -5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-[7-([3,3']바이피리디닐-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 47mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물 (16.7mg)을 얻었다.

[실시예 20]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 20)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발물질로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 270 mg과 7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 293mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 실질적으로 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(47 mg)를 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-페닐피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 80 mg을 사용한 것 이외에 실시예 1의 단계 b)와 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물(29.7mg)을 제조하였다.

[실시예 21]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No.21)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티아졸-5-일) 카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 179 mg과 7-(티아졸-5-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 260mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 실질적으로 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(244 mg)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(티아졸-5-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 114 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계b)와 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물(47mg)을 제조하였다.

[실시예 22]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-디메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 22)

a)4-니트로벤질(1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-디메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트

빙냉하에, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(6-메틸피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 92mg을 디클로로메탄 4㎖에 녹여 용액을 제조하고, 이 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 0.018㎖를 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 30 분간 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 감압하에 농축하여 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-디메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트 110 mg을 얻었다.

b)(1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-디메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-디메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트 110 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(16 mg)을 제조하였다.

[실시예 23]

(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 23)

a)4-니트로벤질(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1- 메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 312mg과 7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조-[5,1-b]티아졸 707mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (369mg)를 제조하였다.

b)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-히드록시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

아세트산(0.219㎖)과 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드/THF 용액 1.27㎖를 THF 10 ㎖중의 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시 -1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 369mg 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 7시간 교반하였다. 이 반응 용액에 브린을 첨가하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 8.2로 맞추고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 결합된 유기층을 브린으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그리고 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올= 10:1)로 정화시켜 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-히드록시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 239mg을 얻었다.

c)(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-히드록시-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 239mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(76.3 mg)을 얻었다.

[실시예 24]

(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(1-메틸퀴놀리늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 24)

4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-퀴놀린-3-일)카보닐아미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(93mg)를 아세토니트릴(2.25㎖)/클로로포름(0.75㎖) 중에 녹여 용액을 제조하였다. 요오드화메틸(0.063 ㎖)을 실온에서 이 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 40 ℃에서 3일동안 교반하였다. 반응용액을 디에틸에테르에 부어 분말을 형성하고 이것을 여과하여 N-4기화(N-quaternarized)화합물을 얻었다. 이 화합물을 출발물질로 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물(7.7mg)을 제조하였다.

[실시예 25]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-(모폴린-4-일)메틸피리딘-3-일]-카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 25)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-(모폴린-4-일)메틸피리딘-3-일]-카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 7-(히드록시)[5-(모폴린-4-일)메틸피리딘-3-일]메틸이미다조[5,1-b]-티아졸 384mg과 이산화망간 200 mg을 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 b)와 실질적으로 동일한 방법으로, 7-[5-(모폴린-4-일)메틸피리딘-3-일]카보닐-이미다조[5,1-b]티아졸 (312mg)을 제조하였다.

출발 물질로, 이 화합물 407mg, 트리-n-부틸스탄닐 클로라이드 0.450 ㎖, 및 1.0 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 2.46㎖를 사용한 것 이외에, 합성예 1의 단계 c)와 실질적으로 동일한 방법으로, 대응하는 주석화합물을 합성하였고, 주석화합물의 불안정한 특성 때문에, 실리카겔 상의 칼럼크로마토그레피에 의한 정화를 실시하지 않았다.

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 400 mg과 주석화합물을 사용한 것 이외에 실시예 1의 단계 a)와 실질적으로 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-(모폴린-4-일)메틸피리딘-3-일]-카보닐이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-(모폴린-4-일)메틸피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-(모폴린-4-일)메틸피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 101mg을 사용한 것 이외에 실시예 1의 단계 b)와 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물(40.4mg)을 제조하였다.

[실시예 26]

(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(1-메틸-5-페닐피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 26)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-페닐피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 97 mg과 요오드화 메틸 0.063㎖를 사용한 것 이외에, 실시예 24와 실질적으로 동일한 방법으로 N-4기화 화합물을 제조하였다. 이 화합물을 출발 화합물로 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 c)와 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물(20.3mg)을 제조하였다.

[실시예 27]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-5-페닐피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염) (화합물 No. 27)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(5-페닐피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 97 mg과 2-요오드아세트아미드 185mg을 사용한 것 이외에, 실시예 24와 실질적으로 동일한 방법으로, N-4기화 화합물(91mg)을 제조하였다. 이 화합물을 출발 화합물로서 사용한 것 이외에 실시예 1의 단계 c)와 동일한 방법으로 표제 화합물(16.7mg)을 제조하였다.

[실시예 28]

소듐 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에틸티오)피리딘-3-일]카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 28)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 485mg과 7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘 -3-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 857mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(370 mg)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에틸티오)피리딘-3-일]카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸티오)-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 128mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(40 mg)을 제조하였다.

[실시예 29]

(1S,5R,6S)-2-[7-((2S,4S)-4-아미노피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 29)

a) 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-아지도-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 157mg과 7-[(2S,4S)-4-아지도-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 321mg을 사용한 것 이외에, 실시예와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-아지도-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 조화합물(261mg)을 제조하였다.

b)(1S,5R,6S)-2-[7-((2S,4S)-4-아미노피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-아지도-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-2-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 조화합물 130mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(23mg)을 제조하였다.

[실시예 30]

소듐 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에탄술포닐)피리딘-3-일]카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물No. 30)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에탄술포닐)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

빙냉하에, m-클로로퍼벤조산 123mg을 디클로로메탄 중의 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 112mg 용액 5㎖에 첨가하고, 이 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 이 반응 용액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 그 다음 브린으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 Sepadex LH-20 상의 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=1:1)로 정화시켜 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에탄술포닐)피리딘 -3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 70mg을 얻었다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에탄술포닐)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에탄술포닐)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 69mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(10 mg)을 제조하였다.

[실시예 31]

(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에틸티오)-1-카바모일메틸피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염, 염화수소) (화합물 No. 31)

a)요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸티오)-1-카바모일메틸피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸티오)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 114mg과 2-요오드아세트아미드 321mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2의 단계 a)와 동일한 방법으로, 요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸티오)-1-카바모일메틸피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염 (140mg)을 제조하였다.

b)(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에틸티오)-1-카바모일메틸-피리디늄-3-일]카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염, 염화수소)

출발 화합물로서, 요오드화 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸티오)-1-카바모일메틸피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산염 140mg을 사용한 것 이외에, 실시예 4의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(13 mg)을 제조하였다.

[실시예 32]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-(이소퀴놀린-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 34)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 324mg과 7-(이소퀴놀린-4-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 358mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1과 실제적으로 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-(이소퀴놀린-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 합성하였다. 이 화합물 72.8mg으로부터 표제 화합물(22.3mg)을합성하였다.

[실시예 33]

소듐 (1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸디히드로이소퀴놀린-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(화합물 No. 35)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-(이소퀴놀린-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 93.0mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2와 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물(19.9mg)을 합성하였다.

[실시예 34]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸-5-메틸티오피리디늄-3-일]카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염) (화합물 No. 40)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-메틸-2-[7-(-5-메틸티오피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 155 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2와 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물(38.0 mg)을 합성하였다.

[실시예 35]

(1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-아미노-3-히드록시프로필)피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염) (화합물 No. 48)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-아지도-2-트리에틸실릴옥시프로필)피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 255mg과 (2R)-3-아지도-2-트리에틸실릴옥시프로판올을 사용한 것 이외에,실시예 4의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-아지도-2-트리에틸실릴옥시프로필)피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트 조 화합물(398mg)을 얻었다.

b) (1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-아미노-2-히드록시프로필)피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염, 염화수소)

4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-아지도-2-트리에틸실릴옥시프로필)피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 트리플루오로메탄술포네이트의 조생성물 (398mg)을 THF 12 ㎖와 물 12 ㎖에 녹여 용액을 제조하였다. 이 용액에 1N 염산을 첨가하여 pH를 2.2로 맞추고 24시간 동안 교반하였다. 이 용액에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 5로 맞추고, 그 다음 실시예 4의 단계 b)와 동일한 방법으로 반응을 실시하였다. 이와 같이하여, 표제 화합물 56 mg을 제조하였다.

[실시예 36]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피페리딘-4-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 53)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 938mg과 7-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 1.91g을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (1.16g)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피페리딘-4-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[1-(4-니트로벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 344mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(142 mg)을 제조하였다.

[실시예 37]

(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에틸)티오-1-카르복실메틸피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염) (화합물 No. 54)

실시예 4의 단계 a)에서 사용되었던 3-아지도-1-프로판올과 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를, 각각 4-니트로벤질 히드록시아세테이트 63mg과 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸)티오피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트로 바꾼것 이외에, 실시예 4의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(12㎖)를 제조하였다.

[실시예 38]

소듐 (5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 58)

a)4-니트로벤질 (5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 400 mg과 7-(피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 700 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(469mg)을 제조하였다.

b)소듐(5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 89 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(50 mg)을 제조하였다.

[실시예 39]

(5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내 염)(화합물 No. 60)

실시예 2의 단계 a)의 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 대신, 4-니트로벤젤 (5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 111 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(32mg)을 제조하였다.

[실시예 40]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염)(화합물 No. 63)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카바모일이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 185mg과 4-니트로벤질 히드록시아세테이트 95mg을 사용한 것 이외에, 실시예 4의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(25mg)을 제조하였다.

[실시예 41]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피롤리딘-1-일)아세틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 67)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-(7-클로로아세틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-일)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 2.85g과 7-클로로아세틸-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 1.66g을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-(7-클로로아세틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-일)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.01g)를 제조하였다.

b)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피롤리딘 -1-일)아세틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-일)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-(7-클로로아세틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-일)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(161mg)을 아세톤 5㎖에 녹여 용액을 제조하였다. 이 용액에 요오드화 나트륨(67mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반시켰다. 반응 용액에 브린을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세톤으로 추출하였다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 증류하여 용매를 제거하였고 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 녹여 용액을 제조하였다. 이 용액에 피롤리딘(0.03㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 브린을 반응 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 세척하여, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피롤리딘-1-일)아세틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-일)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 얻었다.

c)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피롤리딘-1-일)아세틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피롤리딘-1-일)아세틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-일)-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 200mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(41.7mg)을 제조하였다.

화합물 Nos. 55, 61, 72, 93, 95, 111 및 113을 실시예 41과 동일한 방법으로 합성하였다.

[실시예 42]

소듐 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에틸)티오메틸-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 68)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸)티오메틸-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 461mg과 [7-[5-(2-아지도에틸)티오메틸 -피리딘-3-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 856 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸)티오메틸-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(457mg)를 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에틸)티오메틸-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-2-아지도에틸)티오메틸-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 96mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물 (19mg)을 제조하였다.

[실시예 43]

(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에틸)티오메틸-1-카르복시메틸피리미디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 69)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸)티오메틸-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 105mg과 4-니트로벤질히드록시아세테이트 45 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 4의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로 표제화합물(9mg)을 제조하였다.

[실시예 44]

소듐(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-(피페라진-1-일)메틸피리미딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(화합물 No. 80)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-[4-(4-니트로벤질옥시카보닐)피페라진-1-일]메틸피리미딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 337mg과 7-[5-[4-(4-니트로벤질옥시카보닐)-피페라진-1-일]메틸피리딘-3-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다졸[5,1-b]-티아졸 780 mg을 사용하는 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-[4-(4-니트로벤질옥시카보닐)피페라진-1-일]메틸피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (172mg)을 제조하였다.

b)소듐(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-(피페라진-1-일)메틸피리미딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-[4-(4-니트로벤질옥시카보닐)피페라진-1-일]메틸피리미딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 172mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(59mg)을 제조하였다.

[실시예 45]

(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아미노에틸)티오메틸-1-카바모일메틸피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염, 염산) (화합물 No. 81)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-아지도에틸)티오메틸-피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 사용한 것 이외에, 실시예 2의 단계 a)및 b)의 방법과 동일하게 표제 화합물(9mg)을 제조하였다.

[실시예 46]

소듐 (1S,5R,6S)-2-[7-[3-(4-에틸피페라진-1-일)프로피오닐]이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(화합물 No. 83)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 2.52g과 7-[3-(티오모폴린-4-일)프로피로닐]-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 2.30g을 사용한 것 이외에, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[3-(티오모폴린-4-일)프로피오닐]이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 합성하였다. 이 화합물을 mCPBA로 처리하고에틸피페라진으로 처리하여, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[3-(4-에틸피페라진-1-일)프로피오닐]이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 합성하였다. 이 화합물 164.9mg으로부터 표제 화합물 (33.4mg)을 합성하였다.

화합물 Nos. 46과 85를 실시예 46과 동일한 방법으로 합성하였다.

[실시예 47]

(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(3-아미노프로필)티오-1-카바모일메틸피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염, 염화수소) (화합물 No. 92)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[5-(3-아지도프로필)티오피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 141mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(10mg)을 제조하였다.

[실시예 48]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-페닐-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(화합물 No. 94)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 480 mg과 5-페닐-7-(피리딘-3-일)카보닐 -2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 417mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-페닐-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 합성하였다. 이 화합물 97.0mg으로부터 표제 화합물 (48.0 mg)을 합성하였다.

[실시예 49]

소듐 (1S,5R,6S)-2-[5-클로로-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 100)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-클로로-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조 [5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 474mg과 5-클로로-7-(피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 730 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-클로로-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(712mg)를 제조하였다.

b)소듐(1S,5R,6S)-2-[5-클로로-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-클로로-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 91mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물 (49mg)을 제조하였다.

[실시예 50]

(1S,5R,6S)-2-[5-클로로-7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염) (화합물 No. 102)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-클로로-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 185mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2의 단계 a)및 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(76mg)을 제조하였다.

[실시예 51]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카르복시메틸피리디늄-3-일)카보닐-5-페닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염) (화합물 No. 104)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-페닐-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 130mg과 4-니트로벤질 히드로아세테이트를 사용한 것 이외에, 실시예 4의 단계 a) 및 b)와 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물 (47.0 mg)을 합성하였다.

[실시예 52]

소듐(1S,5R,6S)-2-[5-(4-디메틸아미노페닐)-7-(피리딘-3-일)카보닐아미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 105)

출발 화합물로서 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 486mg 및 5-(4-디메틸아미조페닐)-7-(피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 348mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 4-니트로벤질(1S,5R,6S)-2-[5-(4-디에틸아미노페닐)-7-피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 합성하였다. 이 화합물 104mg으로부터 표제 화합물(44.0mg)을 합성하였다.

[실시예 53]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카보닐-5-(4-디메틸아미노페닐)이미다조[5,1-b]-티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염) (화합물 No. 106)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-(4-디메틸아미노페닐)-7-(피리딘-3-일)카보닐아미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 138mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2와 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물(35.0 mg)을 합성하였다.

[실시예 54]

(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아미노프로필)-피페리딘-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 (염화수소) (화합물 No. 109)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아지도프로필)피페리딘-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6s)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 685mg 및 7-[1-(3-아지도프로필)피페리딘-4-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 1.16g을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아지도프로필)-피페리딘-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(862mg)을 제조하였다.

b)(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 (염화수소)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아지도프로필)피페리딘-4-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 862mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(94mg)을 제조하였다.

[실시예 55]

소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-메틸티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트) (화합물 No. 110)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-메틸티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 1.10g과 5-메틸티오-7-(피리딘)-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조-[5,1-b]티아졸 1.88g을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-메틸티오-7-(피리딘-3-일))카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.78g)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-메틸티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-메틸티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 108mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물 37mg을 제조하였다.

[실시예 56]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카보닐-5-메틸티오이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 114)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-메틸티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 162mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로 표제 화합물(9mg)을 제조하였다.

[실시예 57]

소듐 (1S,5R,6S)-2-[5-포밀-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 117)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-포밀-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 1.04g 및 5-포밀-7-(피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조-[5,1-b]티아졸 1.56g을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-포밀-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.12g)을 제조하였다.

b)소듐 (1S, 5R,6S)-2-[5-포밀-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸 -2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-포밀-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 209mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(54mg)을 제조하였다.

[실시예 58]

(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아미노프로필)-5-카르복시피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내 염, 염화수소) (화합물 No. 123)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-(4-니트로벤질옥시카보닐)피리딘-3-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 98mg과 7-[5-(4-니트로벤질옥시카보닐)피리딘-3-일]카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 198mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[5-(4-니트로벤질옥시카보닐)피리딘-3-일]-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(97.2mg)을 제조하였다.

b)(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-아미노프로필)-5-카르복시피리디늄-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염, 염화수소)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸 -2-[7-[5-(4-니트로벤질옥시카보닐)피리딘-3-일]카보닐이미다조[5,1-b]타아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 97.2 mg과 3-아지도-1-프로판올 27.0mg을 사용한 것 이외에, 실시예 4의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물 (11.5mg)을 제조하였다.

[실시예 59]

소듐 (1S,5R,6S)-2-[5-아세틸-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 125)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-아세틸-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 269mg과 5-아세틸-7-(피리딘-3-일)카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 437mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-아세틸-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(112 mg)를 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-2-[5-아세틸-7-(피리딘-3-일)-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시-에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-아세틸-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 112mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(18.8mg)을 제조하였다.

[실시예 60]

(1S,5R,6S)-2-[5-아세틸-7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물No. 126)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-아세틸-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 52.1 mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(1.5mg)을 제조하였다.

[실시예 61]

(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-메틸티오-7-[1-(술파모일아미노프로필)-피리미듐-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 132)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-메틸티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 222mg과 3-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노술포닐)아미노프로판올 166mg을 사용한 것 이외에, 실시예 4의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(41mg)을 제조하였다.

[실시예 62]

(1S,5R,6S)-2-[5-클로로-7-[1-(3-술파모일아미노프로필)피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 133)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-클로로-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 218mg과 3-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노술포닐)아미노프로판올 160mg을 사용한 것 이외에, 실시예 4의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(64mg)을 제조하였다.

[실시예 63]

(1S,5R,6S)-2-[7-(1-카르복시메틸피리디늄-3-일)카보닐-5-페닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 134)

출발 화합물로서, 니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[5-페닐-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 115mg과 4-니트로벤질 히드록시아세테이트를 사용한 것 이외에, 실시예 4와 실질적으로 동일한 방법으로, 표제 화합물(19.0mg)을 제조하였다.

[실시예 64]

(1S,5R,6S)-2-[5-카바모일-7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 143)

a)4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-카바모일-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 210 mg과 5-카바모일-7-(피리딘-3-일)카바모일-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 342mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-카바모일-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(239mg)을 제조하였다.

b)(1S,5R,6S)-2-[5-카바모일-7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-카바모일-7-(1-피리딘-3-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 95mg을 사용한 것 이외에, 실시예 2의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(8.6mg)을 제조하였다.

[실시예 65]

(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-[1-(2-술파모일아미노에틸)피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No.148)

출발 화합물로서, 실시예 4의 단계 a)의 3-아지도-1-프로판올 대신에, 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노술포닐)아미노에탄올 572mg을 사용하고, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 585mg을 사용한 것 이외에, 실시예 4의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(101mg)을 제조하였다.

[실시예 66]

소듐 (1S,5R,6S)-2-[5-(2-아미노에틸)티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조-[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (화합물 No. 173)

a) 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-(2-아지도에틸)티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카르복실레이트 910mg 과 5-(2-아지도에틸)티오-7-(피리딘 -3-일)-카보닐-2-(트리-n-부틸스탄닐)이미다조[5,1-b]티아졸 1.59g을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-(2-아지도에틸)티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3)카르복실레이트(853mg)을 제조하였다.

b)소듐 (1S,5R,6S)-2-[5-(2-아미노에틸)티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조 -[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-(2-아지도에틸)티오-7-(피리딘-3-일)-카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 110mg을 사용한 것 이외에, 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(42mg)을 제조하였다.

[실시예 67]

(1S,5R,6S)-2-[5-(2-아미노에틸)티오-7-(1-카르복시메틸피리디늄-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (분자내염) (화합물 No. 169)

출발 화합물로서, 4-니트로벤질 (1S,5R,6S)-2-[5-(2-아지도에틸)티오-7-(피리딘-3-일)카보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 220mg과 4-니트로벤질 히드록시아세테이트 85mg을 사용한 것 이외에, 실시예 4의 단계 a) 및 b)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(63mg)을 제조하였다.

화합물 Nos. 1 내지 175의 화학구조식은 다음과 같다.

[제조예 1] 주사용 제제

실시예 1의 화합물을 1000mg(역가)/바이알의 양으로 바이알에 무균적으로 분산시켜 주사액을 제조하였다.

[제조예 2] 직장 투여용 연질 캡슐

올리브유 160부(역가)

폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 10부(역가)

헥사메타노산 나트륨 5부(역가)

실시예 1의 화합물을 250부(역가)의 양으로 상기 성분들로 이루어진 균질 베이스에 첨가하여 균질하게 혼합하고, 연질 캡슐에 250 mg(역가)/캡슐의 양으로 채워 직장 투여용 연질 캡슐을 제조하였다.

[시험예 1] 항생 작용

여러가지 병원성 박테리아에 대한 본 발명의 신규 카바페넴 유도체중에서 대표적인 화합물들의 최저생육저지농도(MIC, ㎍/㎖)를 CHEMOTHERAPY, vol.16, No, 1, 99, 1968에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다. 측정용 배지는 감수성디스크 한천-N + 5% 호스(Horse) 혈액이었고, 접종물의 양은 10⁶CFU/㎖였다.

표 1

화합물 A: 소듐 (1S,5R,6S)-2-(7-아세틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-일)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (WO 98/32760의 실시예 134의 화합물)

화합물 B: 소듐 (1S,5R,6S)-2-(7-벤조일이미다조[5,1-b]티아졸-2-일)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (WO 00/06581의 실시예 37의 화합물)

화합물 C: 이미페넴

본 발명의 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 나타내는 화합물인 카바페넴 유도체들은, MRSA, PRSP, 인플루엔자바이러스, 및 β-락타마제 생산 박테리아를 포함한 다양한 병원성박테리아에 대해 강한 항생제 활성을 갖는다.

본 발명의 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 나타내는 화합물인 카바페넴 유도체들은, 선행 출원에서 제안된 카바페넴 유도체인 화합물 A 및 B에 비해, 특히 메티실린-과저항성Staphylococcus aureus에 대한 항생제 활성에서 명백히 우수하다.

[시험예 2] 치료효과

MRSA에 의해 일반적으로 감염된 마이스에 대한 본 발명에 따른 신규 카바페넴 유도체들 중의 대표적 화합물의 치료효과를 다음의 방법으로 조사하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 특이적으로, 시클로포스파미드(200mg/kg)를 마이스(n=8)에게 복강내 투여하고, 시클로포스파미드 투여 4일 후,Staphylococcus aureusMF126(MRSA)를 복강내 접종하여 마이스를 MRSA로 감염시켰다. Cilastatin(1 mg/마우스)와 표시된 양의 카바페넴 화합물을 감염 후 2시간 및 4시간 후에 피하투여하였다. 감염 7일 후 생존률을 기준으로 ED₅₀을 산출하였다.

표 2

ED₅₀, mg/마우스

접종물의 양 : 2.5 ×10⁶CFU/마우스

실시예 37의 화합물0.139

접종물의 양: 2.8 ×10⁶CFU/마우스

실시예 2의 화합물0.07

실시예 11의 화합물0.25

반코마이신0.05

접종물의 양 : 2.9 ×10⁶CFU/마우스

실시예 39의 화합물0.02

접종물의 양 : 5.9 ×10⁶CFU/마우스

실시예 65의 화합물0.32

반코마이신0.71

식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 나타낸 본 발명에 따른 카바페넴 유도체들은 MRSA에 대한 기존의 치료제로서 반코마이신보다 생체내 치료효과가 상당히 우수했다.

[시험예 3] 급성 독성 시험

실시예 1의 화합물을 2,000mg/kg의 양으로 마이스(ICR, 수컷, 각 군은 세마리로 이우어짐)에 정맥내 투여 하였다. 그 결과, 마이스 모두가 생존했다.

[시험예 4] 급성 독성 시험

실시예 2의 화합물을 1,000mg/kg의 양으로 마이스(ICR, 수컷, 각 군은 세마리로 이우어짐)에 정맥내 투여 하였다. 그 결과, 마이스 모두가 생존했다.

Claims (23)

1. 하기 식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염:

   여기서, R¹은 수소 원자 또는 메틸이고,

   R²및 R³는, 같거나 다를 수 있으며, 각각

   수소 원자;

   할로겐 원자;

   할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노로 임의로 치환된 저급 알킬;

   저급 시클로알킬;

   저급 알킬카보닐의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노로 임의로 치환된 저급 알킬카보닐;

   카바모일;

   1 개 또는 2 개의 저급 알킬기로 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 아릴;

   저급 알킬티오의 알킬 부분이 아미노, 히드록실, 아지드, 할로겐 원자, 시아노, 카바모일, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬티오;

   모폴리닐;

   저급 알킬술포닐; 또는

   포밀이고;

   n은 0 내지 4의 정수이며, 그리고

   Hy는 질소, 산소, 및 황 원소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종-원자를 갖는, 4- 내지 7-원의 단환식 또는 9- 또는 10-원의 이환식 포화 또는 불포화 복소환식기를 나타내며,

   Hy로 표현되는 상기 포화 또는 불포화 복소환식기는, 임의로

   할로겐 원자;

   시아노;

   저급 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 원자; 히드록실; 카바모일; 카르복실메틸-치환 카바모일; 아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 아미노로 임의로 치환된 아릴; 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종-원자를 포함하며, 임의로 아미노술포닐 또는 카르복실기로 치환된 단환식 또는 이환식의 복소환식기; 카르복실; 이미노; 저급 알콕시카보닐; 저급 알킬카보닐; 아미노술포닐아미노; 아미노 저급 알킬티오; 저급 알킬술포닐; (N,N-디-저급 알킬아미노) 술포닐아미노; N'-(N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐-N'-저급 알킬아미노; 할로겐화 저급 알킬카보닐; N-아미노술포닐피페리디닐; 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택된 기로 임의로 치환된 저급 알킬;

   알킬기 상의 하나 이상의 수소원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의로 치환되는 저급 알킬티오;

   알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 1-이미노에틸아미노, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬술포닐;

   히드록실;

   저급 알콕시;

   히드록시아미노페닐-치환 저급 알콕시;

   할로겐화 저급 알콕시;

   아미노페닐-치환 저급 알콕시;

   포밀;

   저급 알킬카보닐;

   아릴카보닐;

   카르복실;

   저급 알콕시카보닐;

   카바모일;

   N-저급 알킬카바모일;

   N,N-디-저급 알킬아미노카보닐;

   아미노;

   N-저급 알킬아미노;

   N,N-디-저급 알킬아미노;

   포밀아미노;

   저급 알킬카보닐아미노;

   아미노술포닐아미노;

   (N-저급 알킬아미노) 술포닐아미노;

   (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노;

   아릴; 또는

   질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종-원자를 함유하며, 임의로 아미노술포닐 또는 카르복실로 치환된 단환식 또는 이환식의 복소환식기로 치환된다.
2. 제 1항에 있어서,

   R¹은 수소 원자 또는 메틸이고,

   R²및 R³는, 같거나 다를 수 있으며, 각각

   수소 원자;

   할로겐 원자;

   할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬;

   저급 알킬카보닐기의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬카보닐;

   카바모일;

   아릴;

   저급 알킬티오의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬티오이며,

   n은 0 내지 4의 정수이며, 그리고

   Hy는 질소, 산소, 및 황 원소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종-원자를 갖는, 4- 내지 7-원의 단환식 또는 9- 또는 10-원의 이환식 포화 또는 불포화 복소환식기를 나타내며,

   Hy로 표현되는 상기 포화 또는 불포화 복소환식기는, 임의로

   할로겐 원자;

   시아노;

   저급 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종-원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들로 임의로 치환되는 저급알킬;

   알킬기상의 하나 이상의 수소원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 기들로 임의로 치환되는 저급 알킬티오;

   알킬기상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬술포닐;

   히드록실;

   저급 알콕시;

   포밀;

   저급 알킬카보닐;

   아릴카보닐;

   카르복실;

   저급 알콕시카보닐;

   카바모일;

   N-저급 알킬카바모일;

   N,N-디-저급 알킬아미노카보닐;

   아미노;

   N-저급 알킬아미노;

   N,N-디-저급 알킬아미노;

   포밀아미노;

   저급 알킬카보닐아미노;

   아미노술포닐아미노;

   (N-저급 알킬아미노) 술포닐아미노;

   (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노;

   아릴; 또는

   질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종-원자를 함유하는 단환식 또는 이환식의 복소환식기로 임의로 치환되는 것인 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
3. 제 1항에 있어서,

   R¹은 수소 원자 또는 메틸이고,

   R²및 R³는, 같거나 다를 수 있으며, 각각

   수소 원자,

   할로겐 원자,

   임의로 치환된 저급 알킬,

   저급 시클로알킬,

   저급 알킬카보닐,

   카바모일,

   임의로 치환된 아릴,

   임의로 치환된 저급 알킬티오,

   모폴리닐,

   저급 알킬술포닐, 또는

   포밀이고,

   n은 0 내지 2의 정수이며, 그리고

   Hy는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디늄-일, 임의로 치환된 테트라히드로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴놀리늄-일, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 디히드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 티오모폴리닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 군으로 부터 선택되는 기를 나타내는 것인 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,

   R¹은 수소 원자 또는 메틸이고,

   R²및 R³는, 같거나 다를 수 있으며, 각각

   수소 원자,

   할로겐 원자,

   임의로 치환된 저급 알킬,

   임의로 치환된 저급 알킬카보닐,

   카바모일,

   아릴, 또는

   임의로 치환된 저급 알킬티오이고,

   n은 0 내지 4의 정수이며, 그리고

   Hy는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디늄-일, 임의로 치환된 테트라히드로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴놀리늄-일, 및 임의로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내는 것인 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
5. 하기 식(Ⅱ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염:

   여기서, R¹은 수소 원자 또는 메틸이고,

   R²및 R³는, 같거나 다를 수 있으며, 각각

   수소 원자;

   할로겐 원자;

   할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노로 임의로 치환된 저급 알킬;

   저급 시클로알킬;

   저급 알킬카보닐의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노로 임의로 치환된 저급 알킬카보닐;

   카바모일;

   1 개 또는 2 개의 저급 알킬기로 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 아릴;

   저급 알킬티오의 알킬 부분이 아미노, 히드록실, 아지드, 할로겐 원자, 시아노, 카바모일, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬티오;

   모폴리닐;

   저급 알킬술포닐; 또는

   포밀이고;

   n은 0 내지 4의 정수이며, 그리고

   Hy는 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종-원자를 갖는, 4- 내지 7-원의 단환식 또는 9- 또는 10-원의 이환식의 포화 또는 불포화 복소환식기를 나타내며,

   Hy로 표현되는 상기 포화 또는 불포화 복소환기는, 임의로

   할로겐 원자;

   시아노;

   저급 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자들이 임의로 할로겐 원자; 히드록실; 카바모일; 카르복실메틸-치환 카바모일; 아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 아미노로 임의로 치환된 아릴; 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종-원자를 포함하며, 임의로 아미노술포닐 또는 카르복실기로 치환된 단환식 또는 이환식의 복소환식기; 카르복실; 이미노; 저급 알콕시카보닐;저급 알킬카보닐; 아미노술포닐아미노; 아미노 저급 알킬티오; 저급 알킬술포닐; (N,N-디-저급 알킬아미노) 술포닐아미노; N'-(N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐-N'-저급 알킬아미노; 할로겐화 저급 알킬카보닐; N-아미노술포닐피페리디닐; 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 기들로 임의로 치환된 저급 알킬;

   알킬기 상의 하나 이상의 수소원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의로 치환되는 저급 알킬티오;

   알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 1-이미노에틸아미노, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬술포닐;

   히드록시;

   저급 알콕시;

   히드록시아미노페닐-치환 저급 알콕시;

   할로겐화 저급 알콕시;

   아미노페닐-치환 저급 알콕시;

   포밀;

   저급 알킬카보닐;

   아릴카보닐;

   카르복실;

   저급 알콕시카보닐;

   카바모일;

   N-저급 알킬카바모일;

   N,N-디-저급 알킬아미노카보닐;

   아미노;

   N-저급 알킬아미노;

   N,N-디-저급 알킬아미노;

   포밀아미노;

   저급 알킬카보닐아미노;

   아미노술포닐아미노;

   (N-저급 알킬아미노) 술포닐아미노;

   (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노;

   아릴; 또는

   질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종-원자를 함유하며, 임의로 아미노술포닐 또는 카르복실로 치환된 단환식 또는 이환식의 복소환식기로 치환된다.
6. 제 5항에 있어서,

   R¹은 수소 원자 또는 메틸이고,

   R²및 R³는, 같거나 다를 수 있으며, 각각

   수소 원자;

   할로겐 원자;

   할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬;

   저급 알킬카보닐기의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬카보닐;

   카바모일;

   아릴; 또는

   저급 알킬티오의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카바모일, 아미노, 포밀아미노, 저급 알킬카보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오로 임의로 치환된 저급 알킬티오이며;

   n은 0 내지 4의 정수이며, 그리고

   Hy는 질소, 산소, 및 황 원소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종-원자를 갖는, 4- 내지 7-원의 단환식 또는 9- 또는 10-원의 이환식의 포화 또는 불포화 복소환식기를 나타내며,

   Hy로 표현되는 상기 포화 또는 불포화 복소환기는, 임의로

   할로겐 원자;

   시아노기;

   저급 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종-원자를 포함하는 단환식 또는 이환식의 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 기들로 임의로 치환되는 저급 알킬;

   알킬기 상의 하나 이상의 수소원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 기들로 임의로 치환되는 저급 알킬티오;

   알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 히드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들로 임의로 치환되는 저급 알킬술포닐;

   히드록실;

   저급 알콕시;

   포밀;

   저급 알킬카보닐;

   아릴카보닐;

   카르복실;

   저급 알콕시카보닐;

   카바모일;

   N-저급 알킬카바모일;

   N,N-디-저급 알킬아미노카보닐;

   아미노;

   N-저급 알킬아미노;

   N,N-디-저급 알킬아미노;

   포밀아미노;

   저급 알킬카보닐아미노;

   아미노술포닐아미노;

   (N-저급 알킬아미노) 술포닐아미노;

   (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노;

   아릴; 또는

   질소, 산소, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종-원자를 함유하는 단환식 또는 이환식의 복소환식기로 임의로 치환되는 것인 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서,

   임의로 R²및 R³로 나타내는 저급 알킬 및 저급 알킬카보닐기 상의 치환체는 히드록실, 저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노이고,

   임의로 R²및 R³로 나타내는 아릴기 상의 치환체는 N,N-디-저급 알킬아미노이고,

   임의로 R²및 R³로 나타내는 저급 알킬티오기 상의 치환체는 아미노, 히드록실 또는 아지드이고, 그리고

   Hy로 나타내는 포화 또는 불포화 복소환식 고리 상의 치환체는, 카르복실메틸-치환 카바모일, 카바모일, 페닐, 아미노페닐, N,N-디-저급알킬아미노, 아미노, 히드록실, 모폴리닐, 피롤리디닐, 카르복실, 이미노, 아미노 저급 알킬티오, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐, 아미노술포닐아미노, 피페리디닐, 저급 알킬술포닐, (N,N-디-저급알킬아미노)술포닐아미노, N'-(N,N-디-저급알킬아미노)술포닐-N'-저급 알킬아미노, 할로겐화 저급 알킬카보닐, N-아미노술포닐피페리디닐, 또는 시아노로 임의로 치환된 저급 알킬; 카바모일; 피리디닐; N-아미노술포닐피롤리디닐; 2-카르복시피롤리디닐; 페닐; 히드록실; 저급 알콕시; 히드록시아미노페닐-치환 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알콕시; 아미노페닐-치환 저급 알콕시; 아미노; 카르복실; 아미노로 임의로 치환된 저급 알킬티오; 아미노 저급 알킬티오; 아미노 저급 알킬술포닐; 또는 1-이미노에틸아미노 저급 알킬 술포닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
8. 제 1항 또는 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서,

   R¹은 수소원자 또는 메틸기이고,

   R²및 R³는 수소원자이고,

   n은 0이며, 그리고

   Hy는 그의 1-위치에 카바모일메틸을 갖는 피리디늄-일인 화합물.
9. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, n이 0인 화합물.
10. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R¹은 메틸이고, 그리고 R²및 R³는 수소원자인 화합물.
11. 제 1항 또는 제 5항에 있어서,

    R¹은 메틸이고,

    R²는 R³는 수소원자이고,

    n은 0이고, 그리고

    Hy는 그의 1-위치에 임의로 카바모일 저급 알킬, 카르복실 저급 알킬, 또는 아미노술포닐아미노 저급 알킬을 가지며, 1-위치 이외의 다른 위치에 아미노 저급 알킬티오를 갖는 피리디늄-일인 화합물.
12. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R¹은 메틸이고, R²및 R³는 수소원자이고, n은 0이며, 그리고 Hy는 피리딘-3-일인 화합물.
13. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R¹은 메틸이고, R²및 R³는 수소원자이고, n은 0이며, 그리고 Hy는 1-카바모일메틸피리디늄-3-일인 화합물.
14. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R¹, R²및 R³는 수소원자이고, n은 0이며, 그리고 Hy는 1-카바모일메틸피리디늄-3-일인 화합물.
15. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R¹은 메틸이고, R²및 R³는 수소원자이고, n은 0이며, 그리고 Hy는 1-카바모일메틸-5-페닐피리디늄-3-일인 화합물.
16. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R¹은 메틸이고, R²및 R³는 수소원자이고, n은 0이며, 그리고 Hy는 (2S)-피롤리딘-2-일인 화합물.
17. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R¹은 메틸이고, R²및 R³는 수소원자이고, n은 0이며, 그리고 Hy는 1-카르복시메틸피리디늄-3-일인 화합물.
18. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R¹은 메틸이고, R²및 R³는 수소원자이고, n은 0이며, 그리고 Hy는 1-(2-아미노술포닐아미노에틸)피리디늄-3-일인 화합물.
19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 악제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
20. 제 19항에 있어서, 제제용 첨가제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
21. 제 19항 또는 제 20항에 있어서, 항생제 제제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
22. 제 19항 내지 제 21항에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염의 용도.
23. 감염성 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로, 상기 방법은 인간을 포함한 포유동물에 제 1항 내지 제 18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 및/또는 예방적으로 유효량을 투여하는 단계로 이루어지는 방법.