PT1336612E - Novos derivados de carbapenemos - Google Patents

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PT1336612E
PT1336612E PT01997496T PT01997496T PT1336612E PT 1336612 E PT1336612 E PT 1336612E PT 01997496 T PT01997496 T PT 01997496T PT 01997496 T PT01997496 T PT 01997496T PT 1336612 E PT1336612 E PT 1336612E
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carbamoyl
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hydroxyethyl
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PT01997496T
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Yuko Kano
Yasuo Yamamoto
Takahisa Maruyama
Takehiko Sawabe
Eiki Shitara
Kazuhiro Aihara
Kunio Atsumi
Takashi Ida
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description

4039
DESCRIÇÃO
NOVOS DERIVADOS DE CARBAPENEMOS
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da invenção A presente invenção refere-se a compostos de carbapenemo que possuem excelente actividade antibiótica e um vasto espectro antibiótico. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos derivados de carbapenemo possuindo um grupo imidazo[5,1-b]tiazole substituído na posição 2- no anel de carbapenemo, ou um seu sal. Técnica Relacionada
Os derivados de carbapenemo possuem actividade antibiótica potente e um vasto espectro antibiótico e por isso têm sido energicamente estudados como um agente de β-lactamo altamente útil, e o Imipenemo, Panipenemo, e Meropenemo já foram utilizados clinicamente.
Presentemente, todavia, tanto o Imipenemo como o Panipenemo, são utilizados como uma mistura devido à instabilidade contra a desidropeptidase-1 renal (de aqui em diante referida como "DHP-1") no caso de Imipenemo e de modo a reduzir a nefrotoxicidade no caso de Panipenemo. Por outro lado, o Meropenemo, em função da 1 4039 presença de um grupo metilo na posição 1β-, aumentou a estabilidade para DHP-1 e por isso pode ser utilizado isoladamente. A estabilidade do Meropenemo para DHP-1, todavia, é ainda insatisfatória. Além disso, as actividades antibióticas contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina (de aqui em diante referida como "MRSA") que, recentemente, provocou sérios problemas clínicos, bem como contra Streptococcus pneumoneae resistente a penicilina (de aqui em diante referida como "PRSP"), Pseudomonas aeruginosa resistente, enterococci, e vírus da gripe, nem sempre são satisfatórias. Fármacos eficazes para estas bactérias que induzem doenças infecciosas foram descritos na técnica.
Por exemplo, derivados de carbapenemo em que um átomo de carbono num grupo imidazo[5,1-b]tiazole está ligado na posição 2- do anel de carbapenemo são revelados nos documentos WO 98/32760, WO 00/6581, WO 01/55155 e WO 01/55154.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores descobriram que um certo grupo de derivados de carbapenemo possuindo um grupo imidazo[5,1-b]-tiazole e que possuem actividades antibióticas contra um vasto espectro de Bactérias Gram-positivas e Bactérias Gram-negativas e, ao mesmo tempo, possuem actividades antibióticas contra MRSA, PRSP, vírus da gripe , e bactérias produtoras de β-lactamase e são 2 4039 também altamente estáveis para DHP-1. A presente invenção baseia-se nessa descoberta.
Consequentemente, um objectivo da presente invenção é proporcionar derivados de carbapenemo que possuem actividades antibióticas elevadas também contra MRSA, PRSP, virus da gripe, e bactérias produtoras de β-lactamase e são estáveis para DHP-1.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que R1 representa metilo, R2 e R3 que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; alquilo inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, 3 4039 aminossulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior, ou N-carbamoilo alquilo-N,N-di- alquilamonino inferior; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoílo; arilo; arilalquiltio inferior, em que a porção alquilo de alquiltio inferior é opcionalmente substituída por amino, hidroxilo, azida, um átomo de halogénio, ciano, carbamoílo, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior; ou formilo; n é 0, e
Hy representa piridin-3-ilo, piridínio-3-ilo, ou (2 S)-pirrolidin-2-ilo, o grupo heterocíclico representado por Hy é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio; ciano; alquilo inferior, em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo inferior são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio; hidroxilo; carbamoílo; carbamoílo substituído por carboxilmetilo; amino; N,N-di-alquilamino inferior; arilo opcionalmente substituído por amino; um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos 4 4039 seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, opcionalmente substituído por aminossulfonilo ou carboxilo, preferencialmente um grupo heterocíclico monocíclico de quatro a sete membros ou bicíclico de nove ou dez membros saturado ou insaturado contendo um a quatro heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, mais preferencialmente piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminossulfonilamino; aminoalquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N,N-di-alquilamino inferior)-sulfonilamino; Ν'- (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonil-N' -alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N-aminossulfonilpiperidinilo; e ciano; alquiltio inferior, em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior, em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, 1-iminoetilamino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; alcoxilo inferior substituído por hidroxiaminofenilo; alcoxilo inferior halogenado; alcoxilo inferior substituído por aminofenilo; 5 4039 formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminossulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; ou um grupo heterocíclico monociclico ou biciclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, opcionalmente substituído por aminossulfonilo ou carboxilo, preferencialmente um grupo heterocíclico monociclico de quatro a sete membros ou biciclico de nove ou dez membros opcionalmente substituído saturado ou insaturado contendo um a quatro heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre.
Os compostos de acordo com a presente invenção possuem actividades antibióticas elevadas contra um vasto espectro de bactérias Gram-positivas e bactérias Gram- 6 4039 negativas. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção possuem actividades antibióticas elevadas também contra MRSA, PRSP, virus da gripe, e bactérias produtoras de β-lactamase. Consequentemente, os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como preparações de antibióticos.
Além disso, de acordo com a presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção como um ingrediente activo. Esta composição farmacêutica é útil para a terapia e/ou profilaxia de doenças infecciosas.
Além disso, de acordo com a presente invenção, é proporcionada a utilização de um composto de acordo com a presente invenção, para a preparação da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
Além disso, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um método para a terapia e/ou profilaxia de doenças infecciosas, compreendendo o passo de administrar uma quantidade terapêutica e/ou profilaticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção a mamíferos incluindo humanos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O termo "alquilo inferior" e o termo "alcoxilo inferior" como aqui utilizado como um grupo ou uma parte de um grupo significa respectivamente alquilo e alcoxilo 7 4039 de cadeia linear ou ramificado, possuindo 1 a 6, preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono.
Exemplos de alquilo inferior incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, e n-hexilo.
Exemplos de alcoxilo inferior incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, s-butoxilo, e t-butoxilo. O termo "cicloalquilo inferior" significa alquilo monociclico possuindo 3 a 6 átomos de carbono, preferencialmente ciclopropilo. O termo "átomo de halogénio" significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "arilo", como um grupo ou a parte de um grupo significa um anel carbociclico monociclico aromático de cinco a sete membros aromático e um anel carbociclico biciclico de nove a doze membros aromático, preferencialmente fenilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo. O termo "grupo heterociclico monociclico ou biciclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre" significa preferencialmente um grupo heterociclico monociclico de quatro a sete membros ou biciclico de nove ou dez membros saturado ou insaturado 8 4039 contendo um a quatro heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre. Quando uma pluralidade de heteroátomos estão contidos no grupo heterocíclico, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes.
Os grupos heterociclicos representados por Hy incluem piridin-3-ilo, piridínio-3-ilo e (2S)-pirrolidin-2-ilo. 0 substituinte nos grupos alquilo inferior opcionalmente representado por R2 e R3 é preferencialmente hidroxilo, alcoxilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior, ou N-carbamoilalquilo inferior -N,N-di-alquilamonino inferior. 0 substituinte no grupo alquiltio inferior opcionalmente representado por R2 e R3 é preferencialmente amino, hidroxilo, ou azida. O substituinte no grupo heterocíclico representado por Hy é preferencialmente alquilo inferior opcionalmente substituído por carbamoílo substituído por carboxilmetilo, carbamoílo, fenilo, aminofenilo, N,N-di-alquilamino inferior, amino, hidroxilo, morfolinilo, pirrolodinilo, carboxilo, imino, aminoalquiltio inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, aminossulfonilamino, piperidinilo, alquilsulfonilo inferior, (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino, N'-(N,N-di-alquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior, alquil-carbonilo inferior halogenado, N- 9 4039 aminossulfonilpiperidinilo, ou ciano; carbamoílo; piridinilo; N-aminossulfonilpirrolidinilo; 2-carboxipirrolidinilo; fenilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; alcoxilo inferior substituído por hidroxiaminofenilo; alcoxilo inferior substituído por um átomo de halogénio; alcoxilo inferior substituído por aminofenilo; amino; carboxilo; alquiltio inferior opcionalmente substituído por amino; aminoalquiltio inferior; aminoalquilsulfonilo inferior; ou 1-iminoetilaminoalquilsulfonilo inferior. Mais preferidos são alquilo inferior substituído por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em carbamoílo, carboxilo, e aminossulfonil-amino; e alquiltio inferior substituído por amino. O grupo heterocíclico representado por Hy pode estar ligado a carbonilo, -CH(-OH)-, ou alquileno C1-4 em qualquer posição no anel heterocíclico. Quando Hy representa piridinilo, a ligação na posição 3- é preferida. Quando Hy representa pirrolodinilo, a ligação na posição 2- é preferida.
Quando o grupo heterocíclico representado por Hy possui um átomo de azoto no seu anel, o átomo de azoto pode possuir um substituinte para formar um átomo de amónio quaternário. Os substituintes aqui utilizáveis preferidos incluem carbamoilmetilo, carboxilmetilo, e aminossulfonilaminoetilo. R1 representa metilo. 10 4039 R2 e RJ são preferencialmente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoílo, arilo, alquiltio inferior opcionalmente substituído, morfolinilo, formilo, ou alquilsulfonilo inferior, mais preferencialmente um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero)
Hy representa (piridin-3-il) opcionalmente substituído, (piridínio-3-il) opcionalmente substituído, ou ((2s)-pirrolidin-2-il) opcionalmente substituído.
Um grupo de compostos preferidos representados pelas fórmulas (I) são aqueles em que R1 representa um metilo, R2 e R3, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; alquilo inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ciano , hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior, carbamoílo; arilo; ou alquiltio inferior em que a porção alquilo de alquiltio inferior é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior, 11 4039 n é 0 (zero), e
Hy representa o grupo heterocíclico representado por Hy é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio; ciano; alquilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo inferior são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo num átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, arilo, e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, preferencialmente um grupo heterocíclico monocíclico de quatro a sete membros ou bicíclico de nove ou dez membros saturado ou insaturado contendo um a quatro heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, mais preferencialmente piridinilo, morfolinilo, pirrolodinilo, ou piperidinilo; alquiltio inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; 12 4039 formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoilo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminossulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior) sulfonilamino; arilo; ou um grupo heterocíclico monociclico ou biciclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, preferencialmente um grupo heterocíclico monociclico de quatro a sete membros ou biciclico de nove ou dez membros opcionalmente substituído saturado ou insaturado contendo um a quatro heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre.
Outro grupo de compostos preferidos representado pela fórmula (I) são aqueles em que R1 representa metilo, 13 4039 R2 © R3? que podem ser iguais ou diferentes, representando cada um um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ciano , hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior, ou N-carbamoilalquilo inferior -N,N-di- alquilamonino inferior, cicloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoílo, arilo, alquiltio inferior, em que a porção alquilo de alquiltio inferior é opcionalmente substituída por amino, hidroxilo, azida, um átomo de halogénio, ciano, carbamoílo, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, ou alquiltio inferior, morfolinilo, alquilsulfonilo inferior, ou formilo, n é 0 (zero), e
Hy representa um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em piridin-3-ilo opcionalmente substituído, piridínio-3-ilo opcionalmente substituído, e (2S)-pirrolidin-2-ilo opcionalmente substituído, o grupo heterocíclico representado por Hy é opcionalmente substituído por 14 4039 um átomo de halogénio; ciano; alquilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo inferior são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio; hidroxilo; carbamoílo; carbamoílo substituído por carboxilmetilo; amino; N, N-di-alquilamino inferior; arilo opcionalmente substituído por amino; um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, opcionalmente substituído por aminossulfonilo ou carboxilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminossulfonilamino; aminoalquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; Ν' -(N,N-di-alquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N- aminossulfonilpiperidinilo; e ciano; alquiltio inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, 1-iminoetilamino, e arilo; hidroxilo; 15 4039 alcoxilo inferior; alcoxilo inferior substituído por hidroxiaminofenilo; alcoxilo inferior halogenado; alcoxilo inferior substituído por aminofenilo; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminossulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; ou um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, opcionalmente substituído por aminossulfonilo ou carboxilo.
Outro grupo de compostos preferidos representados pelas fórmulas (I) are aqueles em que R1 representa metilo, 16 4039 R2 e R3, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoílo, arilo, ou alquiltio inferior em que a porção alquilo é opcionalmente substituída por um átomo de halogénio, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior, n é 0 (zero), e
Hy representa um grupo seleccionado a partir do grupo de piridin-3-ilo opcionalmente substituído, piridínio-3-ilo opcionalmente substituído e (2S)— pirrolidinil-(2)-ilo opcionalmente substituído, o grupo heterocíclico representado por Hy é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio; ciano; alquilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo inferior são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, arilo, e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos 17 4039 seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre; alquiltio inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminossulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; ou 18 4039 um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre.
Um grupo de compostos mais preferidos representados pelas fórmulas (I) são aqueles em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e
Hy representa piridínio-3-ilo possuindo carbamoilmetilo na sua posição 1-.
Outro grupo de compostos preferidos representados pelas fórmulas (I) são aqueles em que R1 representa metilo e R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio.
Outro grupo de compostos mais preferidos representados pelas fórmulas (I) são aqueles em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e
Hy representa piridinio-3-ilo que, opcionalmente, possui carbamoilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, ou aminossulfonilaminoalquilo inferior na sua posição 1- e aminoalquiltio inferior na sua posição diferente de 1-.
Outro grupo de compostos mais preferidos representado pela fórmula (I) são aqueles em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa piridin-3-ilo. 19 4039
Compostos particularmente preferidos representados pelas fórmulas (I) incluem compostos em que R1 representa metilo, R2 e R2 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa l-carbamoilmetilpiridínio-3- ilo, compostos em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa l-carbamoilmetil-5-fenilpiridínio-3- ilo, compostos em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa (2s) -pirrolidin-2-ilo, compostos em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa l-carboximetilpiridínio-3-ilo, e compostos em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa 1-(2-aminossulfonilaminoetil)piridínio-3-ilo.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses sais incluem: sais inorgânicos tais como sais de lítio, sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, ou sais de magnésio; sais de amónio; sais de base orgânica tais como sais de trietilamina ou sais de diisopropiletilamina; sais de ácido mineral, tais como sais de ácido clorídrico, sais de ácido sulfúrico, sais de ácido fosfórico, ou sais de ácido nítrico; e sais de ácido orgânico tais como sais de ácido acético, sais de ácido carbónico, sais de ácido cítrico, sais de ácido málico, sais de ácido oxálico, ou sais de ácido metanossulfónico. São preferidos sais intramoleculares, 20 4039 sais de sódio, sais de potássio, ou sais de ácido clorídrico.
Exemplos específicos de derivados de carbapenemo representados pelas fórmulas (I) de acordo com a presente invenção incluem os compostos 1 a 175 descritos nos exemplos de trabalho abaixo.
Compostos representado pela fórmula (I) de acordo com a presente invenção são preferencialmente produzidos de acordo com o esquema 1.
Esquema 1
R*Q
C0?R5
(IV) (III) 21 4039
F 0 Catalizador Pd, fosfina. aditivo ligando de desprotecção
No esquema acima, R1, R2, R3, n, e Hy são como definidos na fórmula (I); R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo, por exemplo, t-butildimetilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, ou aliloxicarbonilo; R5 representa um grupo protector de carboxilo, por exemplo, 4-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, difenilmetilo, t-butildimetilsililo, ou alilo; R6 representa alquilo inferior, preferencialmente n-butilo ou metilo; R7 e R8 possuem o mesmo significado que R2 e R3 ou representam um grupo formado por protecção de um grupo funcional contido em R2 e R3, por exemplo, hidroxilo, amino, ou carboxilo, por um grupo protector convencional; e Hy' possui o mesmo significado que Hy ou representa um grupo formado por protecção de um grupo funcional contido em Hy, por exemplo, hidroxilo, amino, ou carboxilo por um grupo 22 4039 protector convencional. O grupo protector convencional está descrito em Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons, Inc.). O composto de fórmula (III) no primeiro passo apresentado no esquema pode ser sintetizado por um método convencional e o composto de estanho da fórmula (V) no segundo passo apresentado no esquema pode ser sintetizado de acordo com o método descrito no documento WO 98/32760.
No primeiro passo, o composto de fórmula (III) pode ser convertido no composto de fórmula (IV) através do seguinte método. Especificamente, o composto de fórmula (IV) pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula (III) com um (1) equivalente ou uma quantidade em excesso de anidrido trifluorometanossulfónico, na presença de uma base orgânica, preferencialmente diisopropiletilamina, numa quantidade de um (1) equivalente ou uma quantidade excessiva em relação a anidrido trifluorometanossulfónico num solvente inerte, tal como acetonitrilo, tetra-hidrofurano, diclorometano, ou tolueno, ou um solvente misturado composto por dois ou mais desses solventes inertes a -50°C a +50°C durante 10 min a 24 horas e depois sujeitando a mistura de reacção a um procedimento de separação e purificação convencional.
No segundo passo, o composto de fórmula (IV) pode ser convertido no composto de fórmula (VI) pelo método seguinte. Especificamente, o composto de fórmula (VI) pode ser preparado reagindo o composto de fórmula (IV) 23 4039 com um (1) equivalente ou uma quantidade em excesso do composto de fórmula (V) na presença de 0,001 a um (1) equivalente de uma catalizador de paládio, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), tris(di-benzilidenoacetona)dipaládio(0), ou um aducto tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio, 0,01 a um (1) equivalente de um ligando de fosfina, por exemplo, trifenilfosfina, tri-2-furilfosfina, tri-2-tienilfosfina, ou tris(2,4,6-trimetoxifenil)fosfina ela 10 equivalentes de um aditivo, por exemplo cloreto de zinco, cloreto de litio, ou cloreto de césio, quer isoladamente ou em combinação, num solvente inerte, por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, acetona, etanol, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, ou triamida hexametilfosfórica, ou um solvente misto composto por dois ou mais destes solventes inertes a 0°C a 100°C durante 10 min a 7 dias e depois sujeitando a mistura de reacção ao pós-tratamento convencional.
Finalmente, no terceiro passo, o composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção pode ser preparado desprotegendo o composto de fórmula (VI) através de uma reacção de desprotecção em um passo ou vários passos, dependendo dos tipos de grupos protectores.
Neste caso, as reacções de desprotecção, que variam dependendo dos tipos dos grupos protectores utilizados, pode ser realizado de acordo com os métodos convencionais normalmente utilizados na técnica. Quando qualquer um, ou 24 4039 todos os grupos protectores podem ser removidos sob condições acidicas, é utilizado, por exemplo, um ácido mineral tal como o ácido clorídrico, um ácido orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético ou ácido cítrico, ou um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio. Quando os grupos protectores são removidos em condições de redução, pode ser utilizada redução catalítica com uma variedade de catalizadores, ou um agente de redução metálico, tal como zinco ou ferro. Quando R4 representa um grupo protector do tipo sililo, por exemplo, um grupo t-butildimetilsililo, um grupo trimetilsililo, ou um grupo trietilsililo, o grupo protector pode ser facilmente removido com a utilização de um reagente de ião de flúor, por exemplo fluoreto de tetrabutilamónio. Quando R4 representa aliloxicarbonilo e R5 representa alilo, os grupos protectores podem ser facilmente removidos com a utilização de uma variedade de complexos de paládio, por exemplo tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). O composto de fórmula (I) assim obtido pode ser isolado e purificado, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia com uma resina macro de poros elevados não iónica, filtração em gel com Sephadex ou semelhantes, ou cromatografia em coluna em sílica gel de fase reversa.
Os compostos de fórmula (I) , em que Hy possui um átomo de amónia quaternária, podem ser preparados de acordo com o esquema 2.
Esquema 2 25 4039
co2r5 Ò (VI) β9ύ
COsR5 0 (VII)
No esquema acima, R1 e n são como definido na fórmula (I); R4, R5, R7, R8 e Hy' são como definido no esquema 1; R9 representa alquilo inferior opcionalmente substituído; e Y representa um grupo de saida adequado, por exemplo, Cl, Br, I, -OSO2CF3, -OSO2CH3, ou -OSCtPhCHs.
Especificamente, o composto de fórmula (VII) pode ser preparado adicionado um (1) equivalente ou uma quantidade em excesso de R9-Y, por exemplo, iodeto de metilo, iodeto de carbamoilmetilo, trifluorometanossulfonato de metilo, brometo de benzilo, ou trifluorometanossulfonato de 3-azidopropilo, ao composto de fórmula (IV) na ausência ou presença de um solvente inerte, por exemplo, acetonitrilo, acetona, tetra-hidrofurano, diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, ou dimetilsulfóxido, quer isoladamente ou como uma mistura 26 4039 de dois ou mais dos solventes inertes, e permitindo que a reacção prossiga a -80°C a +60°C durante 15 min até uma semana, e depois sujeitando a mistura de reacção ao pós-tratamento convencional. O composto de fórmula (VII) pode ser transformado no composto de fórmula (I) do mesmo modo que no composto de fórmula (VI).
Os compostos de fórmula (II) (que não estão de acordo com a presente invenção) podem ser produzidos de acordo com o esquema 3.
Esquema 3
(Ví)
(«>
No esquema acima, R1, R2, R3, n, e Hy são como definidos na fórmula (I); e R4, R5, R7, R8, e Hy' são como definidos no esquema 1. desprotecção 27 4039
Especificamente, o composto de fórmula (II) que não está de acordo com a presente invenção pode ser preparado dependendo do tipo de Hy, através da desprotecção do composto de fórmula (VI), através de uma reacção de desprotecção num passo ou em vários passos, dependendo dos tipos dos grupos protectores do mesmo modo que o descrito acima. 0 composto de fórmula (II) assim obtido pode ser isolado e purificado, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia com uma resina macro de poros elevados não iónica, filtração em gel com Sephadex ou semelhantes, ou cromatografia em coluna em sílica gel de fase reversa.
Os compostos de acordo com a presente invenção possuem actividades antibióticas elevadas contra um largo espectro de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e, ao mesmo tempo, possuem actividades antibióticas elevadas contra MRSA, PRSP, vírus da gripe e bactérias produtoras e β-lactamase. Além disso, eles possuem uma baixa toxicidade e são estáveis para DHP-1. Por isso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de doenças infecciosas provocadas por várias bactérias patogénicas em animais, incluindo humanos. A composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a presente invenção ou um seu sal farmacologicamente aceitável como ingrediente activo pode ser administrado oralmente, ou parentericamente, por vias de administração, por exemplo, 28 4039 injecção intravenosa, ou subcutânea, administração rectal ou percutânea, a humanos e animais não humanos. A composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a presente invenção como ingrediente activo pode ser formada em formas de dosagem apropriadas dependendo das vias de administração. Especificamente, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser principalmente formulados em, por exemplo, injecções tais como injecções intravenosas e injecções intramusculares; preparações orais tais como cápsulas, comprimidos, grânulos, pós, pílulas, pós micronizados e pastilhas; preparações para administração rectal; e supositórios oleaginosos.
Estas preparações podem ser preparadas através de métodos convencionais com adjuvantes para preparações normalmente utilizados, por exemplo excipientes, extensores, ligandos, humidificadores, desintegradores, agentes activos de superfície, lubrificantes, dispersantes, tampões, conservantes, ajudantes de dissolução, antissépticos, agentes aromatizantes, agentes analgésicos e estabilizantes.
Adjuvantes não tóxicos aqui utilizáveis incluem, por exemplo, lactose, frutose, amido, gelatina, carbonato de magnésio, silicato de magnésio sintético, talco, estearato de magnésio, metilcelulose, ou um seu sal, goma arábica, polietilenoglicol, xarope, petrolatum, glicerina, etanol, propilenoglicol, ácido cítrico, cloreto de sódio, sulfito de sódio e fosfato de sódio. 29 4039 A dose pode ser determinada apropriadamente dependendo de várias condições, por exemplo, o objectivo de tratamento ou prevenção e a idade, sexo e severidade do estado dos doentes. A dose para o tratamento de doenças infecciosas é geralmente de cerca de 25 a 2000 mg, preferencialmente de 50 a 1000 mg por dia, por adulto. Esta dose pode ser administrada de uma só vez diariamente ou dividida em doses de administração várias vezes ao dia.
EXEMPLOS A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes Exemplos de Síntese e Exemplos de Teste, que não pretendem ser uma limitação da invenção.
[Exemplo de Síntese 1] 7-(Piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazol[5,1-b]tiazole a) 7-[(Piridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole
Uma solução de 2,50 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole em 50 mL de THF seco foi arrefecido em gelo e foram adicionados 11,3 mL de uma solução de brometo de metilmagnésio a 0,93 M/THF à solução arrefecida sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 20 min. Foi então adicionado piridina-3-aldeído (1,04 mL) e a mistura foi agitada a essa temperatura durante 40 min e depois à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à solução 30 4039 de reacção e a mistura foi extraída cinco vezes com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e foi então concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (diclorometano:metanol = 20:1) para produzir 1,925 g de 7-[(piridin-3-il)hidroximetil]-imidazo[5,1—b]tiazole. RMN (CDC13) δ: 6,05 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 4,2
Hz), 7,3 - 7,4 (2H, m) , 7,8 -7,9 (1H, m) , 7,99 (1H, s) , 8,55 - 8,65 (1H, m) , 8,7 - 8,75 (1H, m) b) 7- (piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole
Foi adicionado dióxido de manganês (1,0 g) a uma solução de 1,02 g de 7-[ (piridin-3- il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole em 40 mL de diclorometano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A solução de reacção foi filtrada através de Celite, seguida por lavagem com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob a pressão reduzida para produzir 1,10 g de 7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1- b] tiazole. RMN (CDCI3) δ: 7,10 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,4 - 7,5 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,10 (1H, s) , 8,75 -8,85 (2H, m), 9,7 - 9,75 (1H, m) c) 7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)-imidazo[5,1-b]tiazole 31 4039
Foram adicionados cloreto de tri-n-butilestanil (0,841 mL) e 2,95 mL de uma solução de litio bis (trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N, a uma solução de 520 mg de 7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole em 25 mL de THF a -60°C, sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada durante 20 min. A temperatura da mistura foi subida até -50°C, foi agitado 1,0 mL de uma solução de litio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N e a mistura foi agitada durante 30 min. A temperatura da mistura foi subida para -40°C, foi adicionado 0,5 mL de uma solução de litio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionada uma solução de cloreto de amónio aquosa à solução de reacção e a mistura foi extraída com acetato de etilo, seguido por lavagem com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removida por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 2:1 -> apenas acetato de etilo) para produzir 712 mg do composto do título. RMN (CDC13) δ: 0,92 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,2 -1,3 (6H, m) , 1,3 - 1,45 (6H, m) , 1,55 - 1,65 (6H, m) , 7,36 (1H, s), 7,4 - 7,45 (1H, m) , 8,03 (1H, s) , 8,75 -8,85 (2H, m), 9,65 -9,7 (1H, m) [Exemplo de Síntese 2] 7-(Piridin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil) imidazo[5,1-b]tiazole a) 7-[(Piridin-4-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole 32 4039
Foi preparado 7-[ (piridin-4- il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole (1,32 g) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 2,50 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole e 1,05 mL de piridina-4-aldeído como compostos de partida. RMN (DMSO-d6) δ: 5,76 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,19 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,35 - 7,45 (2H, m) , 7,80 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,11 (1H, s) , 8,5 -8,55 (2H, m) b) 7-(Piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole
Foi preparado 7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1- b] tiazole (1,16 g) do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Síntese 1, excepto que 1,32 de 7-[ (piridin-4-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole foi utilizado como o composto de partida. RMN (CDC13) δ: 7,21 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,10 (1H, s) , 8,3 - 8,35 (2H, m) , 8,8 -8,85 (2H, m) c) 7- (Piridin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)-imidazo[5,1-b]tiazole O composto do título (1,78 g) foi preparado do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foi utilizado 1,03 g de 7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole como o composto de partida. 33 4039 RMN (CDCls) δ: 0,92 (9H t, J = 7,5 Hz), 1,2 - 1,3 (6H, m) , 1,3 - 1,45 (6H, m) , 1,55 - 1,65 (6H, m) , 7,37 (1H, s) , 8,03 (1H, s), 8 ,25 - 8,3 (2H, m) , 8,8 - 8,85 (2H, m) [Exemplo de Síntese 3] 7-(4-Metiltiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole a) 7-(4-Metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazole
Uma solução de 1,75 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole em 35 mL de THF seco foi arrefecida em gelo e 8,56 mL de uma solução de brometo de metilmagnésio/THF a 0,9 M foi adicionada à solução arrefecida sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 20 min e foram-lhe então adicionados 923 mg de 4-metiltiazole-5-aldeído. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min e depois à temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionada água à solução de reacção e a mistura foi extraída cinco vezes com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e foi então concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em 35 mL de diclorometano para preparar uma solução. Foi adicionado dióxido de manganês (2,1 g) à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reacção foi filtrada através de Celite, seguido por lavagem com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi recristalizado a partir 34 4039 de diclorometano-hexano para produzir 1,50 g de 7-(metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole. RMN (CDC13) δ: 2,88 (3H, s) , 7,09 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,00 (1H, s), 8,81 (1H, s) b) 7-(4-Metiltiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n- butilestanil)imidazo [5,1-b]tiazole O composto do titulo (254 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados como material de partida 7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo [5,1— b]tiazole, 0,598 mL de cloreto de tri-n-butilestanilo e 4.0 mL de solução de lítio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1.0 N. RMN (CDCI3) δ: 0,90 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,18 (6H, m) , 1,24 (6H, m) , 1,34 (6H, m) , 2,93 (3H, s) , 7,31 (1H, s) , 7, 98 (1H, s) , 8, 84 (1H, s) [Exemplo de Síntese 4] 7-[ (2S)-1-(4-Nitrobenziloxi- carbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo [5,1-b]tiazole a) 7—[[(2S)—1—(4-Nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]-hidroximetil]imidazo [5,1-b]tiazole
Foi preparado 7-[(2S)-1-(4-Nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]hidroximetil]imidazo [5,1-b]tiazole (2,21 g) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Síntese 1, 35 4039 excepto que foram utilizados 2,50 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole e 2,32 g de (2S)-1- (4- nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina-2-aldeído como compostos de partida. RMN (CDC13) δ: 1,7 - 2,3 (4H, m) , 3,4 - 3,6 (2H, m) , 4,15 - 4,25 (1H, m), 4,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,30 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,56 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, s) , 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz) b) 7 - [ (2S)-1- (4-Nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]-carbonilimidazo [5,1—b]tiazole
Foi preparado 7-[ (2S)-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazole (1,79 g) do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foi utilizado 7— [ [ (2S)—1—(4 — Nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]-imidazo [5,1-b]tiazole como o composto de partida. RMN (CDCI3) δ: 1,9 - 2,5 (4H, m) , 3,55 - 3,85 (2H, m) , 4,9 - 5,3 (2H, m) , 5,45 - 5,55 (1H, m) , 7,05 -7,6 (4H, m), 7,9 - 8,25 (3H, m) c) 7 — [ (2S)—1— (4-Nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]-carbonil-2- (tri-n-butilestanil)imidazo [5,1-b]tiazole O composto do título (1,82 g) foi preparado do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foi utilizado 2.15 g de 7-[ (2S)-1-(4- 36 4039 nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazole como o composto de partida. RMN (CDC13) δ: 0,91 (9H, t, J = 7,2 Hz), 1,2 - 1,3 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,7 (6H, m), 1,9 - 2,5 (4H, m) , 3,55 - 3, 85 (2H, m) , 4,9 - 5,3 (2H, m) , 5,45 -5,55 (1H, m), 7,2 - 7,55 (3H, m), 7,9 - 8,25 (3H, m) 10 [Exemplo de Síntese 5] 7-(Pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n- butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole a) 7-[(Pirimidin-5-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]-tiazole
Foi dissolvido 5-bromopirimidina (1,11 g) numa solução de 7 mL de tetra-hidrofurano e 14 mL de éter dietílico para preparar uma solução. Sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada gota-a-gota uma solução de n-butil-lítio/n-hexano a 1,6 N (4,56 mL) a uma solução de -78°C, e a mistura foi agitada durante 30 min. De seguida, foi-lhe adicionado gota-a-gota 7-formilimidazo[5,1-b]tiazole (608 mg)/tetra-hidrofurano (16 mL) a -78°C sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 30 min. A temperatura foi então subida até à temperatura ambiente, e foi-lhe adicionado 70 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução salina semi-saturada e uma vez com solução salina saturada. A camada orgânica lavada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e foi filtrada. O solvente foi removido por destilação sob a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica 37 4039 (clorofórmio/metanol = 40/1 -> 25/1 -» 10/1) para produzir 398 mg de 7-[(pirimidin-5-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole. RMN (DMSO-de) δ: 5,88 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,33 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,11 (1H, s), 8,79 (2H, s), 9,09 (1H, s) b) 7-(Pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)-imidazo[5,1—b]tiazole
Foi preparado Um composto de cetona (217 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Sintese 1, excepto que 398 mg, de 7-[(pirimidin-5-il)-hidroximetil]imidazo[5,1—b]tiazole e 400 mg de dióxido de manganês foram utilizados como os materiais de partida. Foi preparado 7-(pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil) -imidazo[5,1—b]-tiazole (68 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Sintese 1, excepto que foram utilizados 46 mg do composto de cetona, 0,124 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 0,900 mL de uma solução de litio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 0,92 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 - 1,33 (6H, m), 1,36 - 1,49 (6H, m) , 1,53 - 1,62 (6H, m) , 7,38 (1H, t, J = 7,1 Hz), 8,04 (1H, s) , 9,34 (1H, s) , 9,78 (1H, S) 38 4039 [Exemplo de Síntese 6] 7-(Tiofen-2-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole a) 7- (Tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole
Foi preparado 7-(tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,1- b] tiazole (1,37 g) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Síntese 3, excepto que 1,50 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole e 0,561 mL de tiofeno-2-aldeído foram utilizados como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 6,98 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,05 (1H, m) , 7,44 (1H, d, J=4,l Hz), 7,53 (1H, m) , 7,90 (1H, s) , 8,50 (1H, m) b) 7-(Tiofen-2-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)- imidazo-[5,1-b]tiazole O composto do título (923 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que 550 mg de 7-(tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole, 0,701 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 3.6 mL de uma solução de lítio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N foram utilizados como os materiais de partida. RMN (CDCI3) δ: 0,85 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,04 (6H, m) , 1,11 (6H, m) , 1,42 (6H, m) , 7,03 (1H, m) , 7,18 (1H, s), 7,48 (1H, m) , 7,95 (1H, s), 8,47 (1H, s) 39 4039 [Exemplo de Síntese 7] 7-[5-(t-Butildimetilsililoximetil) piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)-imidazo[5,1-b]-tiazole a) 7-[[5-(Butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]- hidroxi-metil]imidazo[5,1—b]tiazole
Uma solução de 2,49 g de 5-bromo-3-(t-butildimetil-sililoximetil)piridina em 25 mL de éter dietílico seco foi arrefecido até -85°C sob uma atmosfera de árgon, e 5,56 mL de uma solução de n-butil-lítio/hexano a 1,57 N foi adicionado gota-a-gota à solução arrefecida durante um período de 10 min. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 30 min e uma solução de 881 mg de 7-formilimidazo[5,1—b]tiazole em 20 mL de THF seco foi-lhe então adicionado, seguido por outra mistura à mesma temperatura durante 30 min. Foi adicionada água à solução de reacção. A mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e foi então concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etilo : metanol = 10 : 1) para produzir 803 mg de 7-[[5-(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]hidroximetil]-imidazo[5,1—b]tiazole. RMN (CDC13) δ: 0,07 (6H. s) , 0,99 (9H, s), 4,76 (2H, s), 6,02 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,77 (1H, s) , 7,95 (1H, s) , 8,55 (1H, m) , 8,61 (1H, m) 40 4039 b) 7-[5-(t-Butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]-carbonil-imidazo[5,1-b]tiazole
Foi adicionado dióxido de manganês (1,43 g) a uma solução de 803 mg de 7-[[5-(t-butildimetilsililoximetil)-piridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole em 35 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução de reacção foi filtrada através de Celite, seguido por lavagem com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para produzir 712 mg de 7—[5—(t— butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]carbonil-imidazo [5,1-b]-tiazole. RMN (CDCls) δ: 0,10 (6H, s) , 0,94 (9H, s) , 4,85 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,08 (1H, s), 8,72 (1H, m) , 8,76 (1H, m), 9,60 (1H, m) c) 7 - [5- (t-Butildimetilsililoxpetil)piridin-3-il]-carbonil-2- (tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tizole O composto do titulo (926 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Sintese 1, excepto que foram utilizados 712 mg de 7-[5-(t-butildimetilsililoxi-metil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazole, 0,572 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 2,9 mL de uma solução de litio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida. 41 4039 RMN (CDCI3) δ: 0,10 (6H, s) , 0,98 (9H, t, J = 7,2
Hz) , 1,00 (9H t s), 1,18 (6H, m) , 1,32 (6H, m) , 1,54 (6H, m) , 4,85 (2H, S), 7,31 (1H, s), 7,98 (1H, s) , 8,72 (2H, m) , 9,58 (1H, m) [Exemplo de Síntese 8] 7-(6-Metilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole a) 7-(6-Metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazole
Foi preparado 7-(6-metilpiridin-3- il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazole (885 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Síntese 3, excepto que foram utilizados 1,10 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole e 532 mg de 2-metilpiridina-5-aldeído como os materiais de partida. RMN (CDCI3) δ: 2,51 (3H, s) , 7,02 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,18 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,97 (1H, s), 8,61 (1H, m), 9,48 (1H, m) b) 7-(6-Metilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil) imidazo[5,1-b]tiazole O composto do título (606 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 447 mg de 7-(6-metilpiridin-3-il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazole, 0,552 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 3,2 mL de uma solução de lítio bis (trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida. 42 4039 RMN (CDC13) δ: 0,85 (9H , t, J = 7,3 Hz) , 1,10 (6H, 1,20 (6H, m) , 1,43 ( :6h, m) , 2,46 (3 H, s) , 7,16 (1H, 7,20 (1H, s), 7,85 ( ;ih, s) , 8,57 (1H, m) , 9,40 (1H, m) [Exemplo de Síntese 9] 7-(5-Metiltiopiridin-3- il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1—b]tiazole a) 7-[(5-Metiltiopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo-[5,1- b] -tiazole
Foi preparado 7-[(5-metiltiopiridin-3- il)hidroximetil]-imidazo-[5,1—b]tiazole (119 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Síntese 5, excepto que foram utilizados 204 mg de 3-bromo-5-metiltiopiridina 0,656 mL de uma solução de n- butil-lítio/n-hexano a 1,6 N, e 102 mg de 7- formilimidazo[5,1—b]tiazole como os materiais de partida. RMN (DMSO-de) δ: 2,49 (3H, s) , 5,78 (1H, d, J = 4,6
Hz), 6,13 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,67 (1H, S), 7,80 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,10 (1H, s) , 8,36 (2H, s) b) 7-(5-Metiltiopiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n- butilestanil) imidazo[5,1—b]tiazole
Um composto de cetona (408 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 430 mg de 7-[(5-metiltiopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1—b]- 43 4039 tiazole e 320 mg de dióxido de manganês como os materiais de partida. Foi preparado 7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butil-estanil)imidazo[5,1—b]tiazole (179 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Sintese 1, excepto que foram utilizados 138 mg do composto de cetona, 0,300 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 2,25 mL de uma solução de litio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida. RMN (CDCls) δ: 0,93 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,15 - 1,23 (6H, m) , 1,27 - 1,35 (6H, m) , 1,56 - 1, 64 (6H, m) , 7,35 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,02 (1H, S) , 8,64 (2H, s) , 9,51 (1H, s) [Exemplo de Sintese 10] 7-(Quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n- butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole a) 7-[(Quinolin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]-tiazole
Foi preparado 7-[(quinolin-3- il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]-tiazole (203 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Sintese 1, excepto que foram utilizados 0,25 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole, 1,17 mL de uma solução de brometo de metilmagnésio/tetra-hidrofurano a 0,93 M, e 173 mg de 3-quinolinocarboxialdeído como os materiais de partida.
RMN (DMS06) δ: 6,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,26 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,58 (1H, t, J 44 4039 = 7,8 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, s), 8,90 (1H, s) b) 7- (Quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)- imidazo-[5,1—b]tiazole
Um composto de cetona (327 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 577 mg de 7-[ (quinolin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole e 421 mg de dióxido de manganês como os compostos de partida. 7-(Quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo-[5,1-b]tiazole (73 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 64 mg do composto de cetona, 0,140 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 1,50 mL de uma solução de lítio bis (trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 0,93 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,14 - 1,24 (6H, m) , 1,33 - 1,42 (6H, m) , 1,61 - 1,68 (6H, m) , 7,38 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,81 (1H, m) , 8,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,57 (1H, s), 9,84 (1H, s) [Exemplo de Síntese 11] 7-([3,3']Bipiridinil-5- il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazole a) 7-[ (5-Bromopiridin-3-il)hidroximetilimidazo[5,1 — b] tiazole 45 4039
Foi preparado 7-[ (5-bromopiridin-3- il)hidroximetil]imidazo-[5,1-b]tiazole (2,77 g) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 2,50 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole, 12,2 mL de uma solução de brometo de metilmagnésio/tetra-hidrofurano a 0,93 M, e 2,05 g de 3-bromo-5-formilpiridina como os materiais de partida. RMN (CDCls) δ: 4,86 (1H, s) , 6,04 (1H, s) , 6,74 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97 (1H, s) , 8,04 (1H, s), 8,62 (2H, s) b) 7-([3,3']Bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]- tiazole
Um composto de cetona (1,96 g) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 2,77 g de 7-[(S-bromopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole e 2,00 g de dióxido de manganês como os materiais de partida. O composto de cetona (616 mg) foi dissolvido em 20 mL de N,N-dimetilformamida para preparar uma solução. Foram adicionados dietil(3-piridil)borano (588 mg), 232 mg de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) , e 552 mg de carbonato de potássio à solução à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada a 90°C durante 2,5 h. Foi adicionado acetato de etilo (200 mL) à solução de reacção, e a camada orgânica foi lavada quatro vezes com 80 mL de água e uma vez com solução salina saturada. A camada orgânica lavada foi seca sobre sulfato 46 4039 de magnésio anidro e foi filtrada. O solvente foi removido por destilação sob a pressão reduzida, e o residuo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (clorofórmio/metanol = 20 — 10/1) para produzir 428 mg de 7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole. RMN (CDCls) δ: 7,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,45 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,00 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,95 (1H, s) , 9,05 (1H, s) , 9,08 (1H, s), 9,76 (1H, s) [Exemplo de Síntese 12] 7-(5-Fenilpiridin-3-il)carbonil-2- (tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole a) 7 - (5-Fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazole
Um composto de cetona (1,96, g) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 2,77 g de 7-[(5-bromopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole e 2,00 g de dióxido de manqanês como os materiais de partida. O 7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,Ι- Ιο] tiazole 20 (285 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Síntese 11, excepto que foram utilizados 308 mg do composto de cetona, 240 mg de ácido fenilborónico, 116 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), e 276 mg de carbonato de potássio como os compostos de partida. 47 4039 RMN (CDC13) δ: 7,20 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,45 - 7,53 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7, 65 - 7, 70 (2H, m) , 8,10 (1H, s), 9,01 (2H, s), 9,72 (1H, s) b) 7-(5-Fenilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butil- estanil)-imidazo[5,1-b]tiazole
Foi preparado 7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole (297 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Sintese 1, excepto que foram utilizados 275 mg de 7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole, 0,330 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 1,80 mL de uma solução de litio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida. RMN (CDCI3) δ: 0,93 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,15 - 1,22 (6H, m), 1,28 - 1,34 (6H, m) , 1, 59 - 1,64 (6H, m) , 7,37 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,45 (3H, m) , 7,67 - 7,70 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,99 (2H, m), 9,69 (1H, s) [Exemplo de Sintese 13] 7-(Tiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil) imidazo[5,1-b]tiazole a) 7- (Tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazole
Foi preparado 7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1- b] tiazole (187 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Sintese 3, excepto que foram utilizados 265 mg de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole e 119 mg de tiazole-5-aldeído como os materiais de partida. 48 4039 RMN (CDC13) δ: 7,18 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,10 (1H, s) , 9,03 (1H, s), 9,33 (1H, s) b) 7- (Tiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)- imidazo-[5,1—b]tiazole O composto do título (260 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 187 mg de 7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazole, 0.235 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 1,2 mL de uma solução de lítio bis (trimetilsilil) amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida. RMN (CDCI3) δ : 0,90 (9H, t, J = 7,3 Hz) , 1,22 (6H, m), 1,35 (6H, m), 1,58 (6H, m) , 7,38 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9, 02 (1H, s), 9,28 (1H, s) [Exemplo de Síntese 14] 7-[(2S,4R)-4-t-
Butildimetilsililoxi-1-(4- nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]-carbonil-2-(tri-n-butilestanil) imidazo[5,1—b]tiazole a) 7-[[(2S,4R)-4-t-Butildimetilsililoxi-l- (4- nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]-imidazo[5,1—b]tiazole
Foi preparado 7-[[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitro-benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]-imidazo[5,1-b]tiazole (4,18 g) do mesmo 49 4039 modo que no passo a) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 3,39 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazole e 4,61 g de (2 S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-l-(4- nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina-2-aldeído como os materiais de partida. RMN (CDCls) δ: 0,01 (6H, s) , 0,82 (9H, s) , 1,7 - 2,3 (2 H, m), 3,35 - 3,7 (2H, m), 4,1 - 4,2 (1H, m) , 4,3 - 4,4 (1H, m), 4,85 - 4, 95 (1H, m) , 5,26 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,45 - 5,5 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H, s) , 8,24 (2H, d, J = 8,1 Hz b) 7-[(2S,4R)-4-t-Butildimetilsililoxi-l- (4- nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazole
Foi preparado 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2- il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazole (3,89 g) do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foi utilizado 4,18 g de 7-[ [ (2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1- (4-nitrobenzil-oxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole como o composto de partida. RMN (CDC13) δ: 0,08 (6H, s) , 0,89 (9H, s) , 2,1 - 2,2 (1H, m), 2,3 - 2,5 (1H, m), 3,5 - 3,6 (1H, m), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,45 - 4,55 (1H, m), 4,85 - 5,35 (2H, m), 5,5 - 5,7 (1H, m), 7,1 - 7,15 (1H, m), 7,2 - 7,55 (3H, m) , 7,85 - 8,2 (3H, m) 50 4039 c) 7-[(2S,4R)-4-t-Butildimetilsililoxi-l- (4- nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo-[5,1-b]tiazole O composto do título (707 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foi utilizado 725 mg de 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2- il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazole como o composto de partida. RMN (CDC13) δ: 0,07 (6H, s), 0,8 - 1,0 (18H, m) , 1,1 - 1,4 (12H, m) , 1,5 - 1,7 (6H, m) , 2,1 - 2,25 (1H, m) , 2,35 - 2,45 (1H, m) , 3,45 - 3,6 (1H, m) , 3,8 - 3,9 (1H, m) , 4,5 - 4,6 (1H, m) , 4,9 - 5,3 (2H, m) , 5,5 - 5,7 (1H, m) , 7,2 - 7,55 (3H, m) , 7,8 - 8,25 (3H, m) [Exemplo de Síntese 15] 7-[[5-(Morfolin-4- il)metilpiridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]-tiazole
Foi preparado 7-[[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]-hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazole (384 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Síntese 5, excepto que foram utilizados 1,05 g de 4-(5-bromopiridin-3-il)-metilmorfolina, 2,70 mL de uma solução de n-butil-lítio/n-hexano a 1,59 N, e 426 mg de 7-formilimidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. 51 4039 RMN (DMSO-de) δ: 2,46 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 3,69 (4H, t, J = 4,6 Hz), 6,05 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,85 (1H, s) , 7,99 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,61 (1H, s) [Exemplo de Síntese 16] 7-[5-(2-Azidoetiltio)piridin-3- il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole a) 7-[5-(2-Azidoetiltio)piridin-3- il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazole
Foi preparado 7-[S-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazole (667 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo de Síntese 3, excepto que foram utilizados 650 g de 7-iodoimidazo[S,1-b]tiazole e 570 mg de 3-(2-azidoetiltio)-piridina-5-aldeído como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,10 (1H, s), 8,76 (1H, m), 8,91 (1H, m) , 9,56 (1H, m) b) 7-[5-(2-Azidoetiltio)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil) imidazo[5,1-b]tiazole O composto do titulo (857 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 667 mg de 7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazole, 0,603 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 3,7 52 4039 mL de uma solução de lítio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 0,90 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, 5 m), 1,38 (6H, m), 1,58 (6H, m), 3,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,57 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 7,38 (1H, s) , 8,04 (1H, s) , 8,76 (1H, m) , 8,86 (1H, m), 9,56 (1H, m) [Exemplo de Sintese 17] 7-[(2S, 4S)-4-azido-l-(4-nitro- benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole a) 7-[(2 S,4R)-4-Hidroxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)- pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazole 7-[(2S,4R)-4-t-Butildimetilsililoxi-l-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo-[5,1-b]tiazole (1,15 g) foi dissolvido em 10 mL de ácido cloridrico/metanol a 1,6 N para preparar uma solução que foi agitada sob arrefecimento em gelo durante 30 min. Foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de potássio à solução de reacção, e a mistura foi extraída com diclorometano, seguido por lavagem com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então removido através de destilação para produzir 853 mg de 7-[(2S,4R)-4-hidroxi-l-(4- nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo [5,1-b]tiazole. 53 4039 RMN (CDCI3) δ: 1,90 (1H, m) , 2,22 (1H, m) , 2,52 (1H, m), 3, 66 - 3,78 (1H, m) , 3,88 (1H, m) , 4,59 (1H, br s) , 4,88 - 5,31 (2H, m) , 5, 66 - 5,72 (1H, m) , 7,13 (1H, m) , 7,22 - 7,57 (1H, m), 7,91 - 8,23 (1H, m) 30 b) 7-[(2S,4R)-4-Metanossulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazole
Foi dissolvido 7-[ (2S,4R)-4-hidroxi-l-(4- nitrobenziloxi-carbonil)-pirrolidin-2- il] carbonilimidazo [5,1-b] tiazole (850 mg) em 20 mL de diclorometano e 7 mL de 35 DMF sob arrefecimento em gelo para preparar uma solução. Foram adicionados trietilamina (0,425 mL) e 0,19 mL de cloreto de metanossulfonilo à solução, e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionada água à solução de reacção, e a mistura foi extraída com diclorometano, seguido por lavagem duas vezes com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então removido através de destilação para produzir 734 mg de um produto bruto de 7-[(2 S,4R)-4-metanossulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazole. c) 7-[(2S,4S)-4-Azido-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazole
Foi adicionada azida de sódio (87 mg) a uma solução de 552 mg de 7-[ (2S,4R)-4-metanossulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2- il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazole em 5 mL de DMF, e a 54 4039 mistura foi agitada a 100°C durante 13 h. Foi adicionada água à solução de reacção, e a mistura foi extraída com acetato de etilo, seguido por lavagem três vezes com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então removido através de destilação para produzir 474 mg de um produto bruto de 7-[(2S, 4S)-4-azido-l- (4- nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo-[5,1—b]tiazole. d) 7-[(2S,4S)-4-Azido-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)- pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo-[5,1—b]-tiazole 0 composto do título (321 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 585 mg de 7-[(25,4S)-4-azido-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-imidazo[5,1-b]-tiazole, 0,396 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 2,8 mL de uma solução de lítio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 0,92 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, m), 1,35 (6H, m) , 1,56 (6H, m) , 2,31 (1H, m) , 2,80 (1H, m), 3,66 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,95 - 5,31 (2H, m), 5,39 - 5,52 (1H, m), 7,29 (1H, m) , 7,54 (1H, m) , 7,88 - 7,98 (3H, m), 8,23 (1H, m) 55 4039 [Exemplo 1] (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(piridin-3-iljcarbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto N°. 1) a) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Sob uma atmosfera de árgon a -30°C, foi adicionada N, N-diisopropiletilamina (0,343 mL) gota-a-gota a uma solução de 474 mg de (IR, 3R, 5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 13 mL de acetonitrilo seco, e foi-lhe então adicionado gota-a-gota 0,218 mL de ácido trifluorometanossulfónico anidro. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 30 min. Foi-lhe então adicionado acetato de etilo (30 mL), seguido por lavagem com solução salina semi-saturada, uma solução mista (pH 1,1) composta de solução salina semi-saturada e uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N, uma solução mista (pH 8,9) composta por solução salina semi-saturada e uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e solução salina semi-saturada nessa ordem. A camada orgânica foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro e foi filtrada. O solvente foi removido por destilação sob a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 6 mL de N-metilpirrolidinona seca para preparar uma solução. Foram adicionados tri-2-furilfosfina (37 mg), 343 mg de cloreto de zinco, 37 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), e 712 mg de 7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)- 56 4039 imidazo[5,1-b]tiazole à solução, e a mistura foi agitada a 50°C sob uma atmosfera de árgon durante 2 h. Foram adicionados à solução de reacção, acetato de etilo (30 mL) e 15 mL de uma solução de bicarbonato de sódio aquoso semi-saturado, a mistura foi agitada, e os insolúveis foram removidos através de filtração. A camada orgânica foi separada do filtrado, foi lavada três vezes com 20 mL de solução salina semi-saturada, e foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (diclorometano : metanol = 20 : 1 - 10 : 1) para produzir 388 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2- [7- (piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo. RMN (DMSOe) δ: 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, 10 d, J = 7,5 Hz), 3,45 (1H, dd, Ji = 6,3 Hz, J2 = 3,0 Hz), 3,7 - 3,85 (1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,68 (1H, dd, Ji = 9,9 Hz, J2 = 3,0 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,41 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,55 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,55 -7,65 (1H, m), 7,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,47 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,65 - 8,75 (1H, m), 8,75 - 8,8 (1H, m), 9,55 - 9,6 (1H, m) b) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio
Foi dissolvido (IS, 5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2- 57 4039 il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (128,5 mg) em 6,7 mL de THF e 6,7 mL de tampão fosfato de sódio a 1/15 M (pH 6,6) para preparar uma solução, e foi adicionado à solução 130 mg de 10% Pd-C. O ar no recipiente de reacção foi substituído por hidrogénio, e os conteúdos do recipiente de reacção foram agitados à temperatura ambiente durante 2 h. O catalizador foi removido por filtração através de Celite, seguido por lavagem com água. O filtrado foi lavado com acetato de etilo e foi então concentrado sob a pressão reduzida para um volume de cerca de 2 mL. O concentrado foi purificado através de cromatografia em coluna em Cosmosil 40Ci8-PREP (solução de metanol aquoso a 5%) para produzir 40,9 mg do composto do título. RMN (d20) δ (HOD = 00 o ppm) : 1,15 (3H, d, J = 7,2 Hz) , 1,33 (3H, d, , J = 6, 3 Hz ), 3,45 - 3, 6 (2H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m) , 7, ,35 - 7, r 45 (1H, m) , 7,91 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,25 - 8,3 ( 1H, , m) , 8,5 - 8,55 (1H, m), í 3,85 - 8,9 (1H, m)
Os compostos Nos. 33, 36, 37, 43, 45, 45, 47, 49, 50, 56, 57, 65, 66 , 71, 73, 74 , 88, 89, 96, 97, 98, 101, 107, 115, 118, 119, 124, 160, 165, e 172 foram sintetizados do mesmo modo como no Exemplo 1. Os Compostos Nos. 47, 50, 56, 65, 71, 73, 88 , 89, 101, 124 e 172 não estão de acordo com a invenção.
[Exemplo 2] (IS, 5R, 6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-piridínio-3—il)carbonilimidazo(5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1- 58 4039 hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 2) a) iodeto de (IS,5R,6S)-2-[-7-(1-carbamoilmetil-piridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il] -6- ((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (105,5 mg) foi suspenso em 2 mL de acetonitrilo para preparar uma suspensão. Foi adicionado 2-iodoacetamida (340 mg) à suspensão, e a mistura foi agitada a 50°C durante 6 h. A solução de reacção foi concentrada sob a pressão reduzida, foi adicionado 5 mL de acetato de etilo ao concentrado, e os insolúveis foram recolhidas por filtração para produzir 157 mg de iodeto de (IS,5R,6S)-2-[7-(l-carbamoilmetilpiridínio-3-il)carbonilimidazo-[5,1- b] tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo. RMN (DMSO-de) δ: 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7; 2 Hz), 3,47 (1H, dd, Ji = 6,0 Hz, J2 = 3,3 Hz), 3.75 - 3, 85 (1H, m) , 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,38 (1H, dd, Ji = 10,2 Hz, J2 = 3,3 Hz), 5,42 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,5 -5,6 (3H, m) , 7,7 - 7,8 (3H, m) , 8,08 (1H, br s) , 8,22 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,3 - 8,4 (1H, m) , 8,57 (1H, s) , 8,69 (1H, s), 9,15 - 9,2 (1H, m) , 9,55 - 9,6 (1H, m) , 9.76 (1H, s) 59 4039 b) (IS, 5R, 6S)-2-[7-(Carbamoilmetilpiridínio-3-il)- carbonil-imidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-etil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) O composto do título (31,5 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 145 mg de iodeto de (IS,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,80 ppm) : 1,16 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,4 - 3,55 (2H, m), 4,15 -4,35 (2H, m) , 5,65 (2H, s) , 7,89 (1H, s) , 8,03 (1H, s) , 8,1 - 8,2 (1H, m), 8,85 - 8, 95 (1H, m), 9,15 - 9,2 (1H, m), 9,58 , (1H, S)
Os composto Nos. 38, 42, 44, 52, 75, 76, 77, 78, 84, 108, 116, 120, 122, 128, 138, 139, 140, 145, 153, 166, 167, e 168 foram sintetizados do mesmo modo que no Exemplo 2. Os compostos 38, 52, 75, 78, 84, 122, 166 e 168 não estão de acordo com a invenção.
[Exemplo 3] (IS,5R,6S)-2-17-(l-Benzilpiridínio-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 3) 60 4039 a) Brometo de (IS,5R,6S)-2-[7-(l-benzilpiridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (IS, 5R, 6S)— 6—((IR)-1-hidroxietil)-1-meti1-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (78,1 mg) foi suspenso em 1,5 mL de acetonitrilo para preparar uma suspensão. Foi adicionado brometo de benzilo (0,032 mL) à suspensão, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. A solução de reacçâo foi concentrada sob a pressão reduzida para produzir brometo de (IS,5R,6S)-2-[7-1(l-benzilpiridínio-3-il)carbonil-imidazo[5,1- b] tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo. RMN (DMSO-de) δ: 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,45 - 3,5 (1H, m) , 3,75 - 3,9 (1H, m) , 4,0 - 4,1 (1H, m) , 4,35 - 4,4 (1H, m) , 5,15 - 5,2 (1H, m) , 5,41 (1H, d, J = 13,8 Hz), 6,01 (2H, s) , 7,25 - 7,65 5 (5H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,3 - 8,4 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,3 -9,4 (1H, m) , 9, 45 - 9, 55 (1H, m), 9,98 (1H, s) b) (IS,5R,6S)-2-[7-(l-Benzilpiridínio-3- il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) 61 4039 O composto do título (5,6 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que a quantidade total de brometo de (IS,5R,6S)-2-[7-(1-benzilpiridínio-3-il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo preparado no passo a) imediatamente acima foi utilizado como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,80 ppm) : 1,0 - 1,15 (3H, m) , 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,35 - 3,5 (2H, m), 4,1 - 4,3 (2H, m), 5,86 (2H, s) , 7,4 - 7,6 (5H, m) , 7,85 - 8,1 (3H, m), 8,8 - 9,0 (2H, m), 9,6 - 9,7 (1H, m) [Exemplo 4] (IS, 5R, 6S)-2-[7-[1-(3-aminopropil)-piridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, cloridrato) (composto No. 4) a) (IS,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)-piridínio-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo
Sob uma atmosfera de árgon, foi dissolvido 60 mg de 3-azido-l-propanol em 3 mL de diclorometano para preparar uma solução que foi então arrefecida até -60°C. Foram adicionados 2,6-Lutidina (0,076 mL) e 0,015 mL de anidrido trifluorometanossulfónico à solução arrefecida, e a mistura foi agitada durante 20 min. Foi adicionada água à solução de reacção, e a mistura foi extraída com 62 4039 diclorometano, seguido por lavagem com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e os insolúveis foram removidas através de filtração. Foi adicionado ao filtrado (IS,5R,6S)-6-((IR)- 1- hidroxietil)-l-metil-2-[7-(piridin-3- il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (310 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução de reacção foi adicionada gota-a-gota a 30 mL de éter dietilico, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração para produzir 452 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[1- (3-azidopropil)piridínio-3-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol- 2— i1]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo. RMN (acetona-d( 5) δ : ] L, 27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz) , - 2, 52 (2H, m) , 3,47 (1H, dd, Ji = = 6,4 Hz, J2 = 3,0 Hz) , 3, 67 (2H , t, J = 7,0 Hz), 3,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4, 27 (1H, d, , J = : 4,9 Hz), 4,47 (1H, dd, J1 = 10 ,0 Hz, J2 = 3,0 Hz) , 5,11 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,37 (1H, d, J = 13, 7 Hz), 5, 57 C IH, d, J = 13,7 Hz), 7, 78 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 8, 18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,47 (1H, s) , 8,59 (1H, s) , 9 ,39 (1H, m) , 9,64 (1H, m), 10,15 (1H, s) b) (1S,5R, 6S)-2- -[7- [1- • (3-Aminopropil)piridínio-3- •il]- carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, cloridrato) 63 4039 A reacção foi realizada do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 450 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)-piridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. O produto de reacção foi sujeito a cromatografia em coluna em Cosmosil 40Cis-PREP (solução aquosa de metanol a 10%) . A fracção, que tinha sido eluida anteriormente, foi recolhida e foi então sujeita a permuta iónica através de cromatografia em coluna (água) em Amberlyst (A-26) para produzir 38 mg do composto do titulo. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm): 1,09 (313, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,46 (2H, m) , 3,14 (2H, m) , 3,32 - 3,41 (2H, m), 4,06 (1H, dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz), 4,13 (1H, m) , 7,91 (1H, s) , 8,08 (1H, s) , 8,14 (1H, m), 8,98 (1H, m), 9,12 (1H, m), 9,67 (1H, s).
Os compostos Nos. 32, 62, 64 (não de acordo com a invenção), 70, 82, 86, 87, 90, 91, 99, 103 (não de acordo com a invenção), 121, 129, 130, 131, 135, 136, 137, 141, 142, 144 (não de acordo com a invenção), 146, 147, 149 e 150 (ambos não de acordo com a invenção), 151, 152, 154, 155, 156, 157, 158, 159 (não de acordo com a invenção), 161, 162, 163, 164 (não de acordo com a invenção), 170, 171, 174, e 175 foram sintetizados do mesmo modo que no Exemplo 4. 64 4039 [Exemplo 5] (IS,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Aminopropil)-1,4,5, 6-tetra-hidropiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2- il]-6- ( (IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (composto No. 5) (não de acordo com a invenção)
Na cromatografia em coluna em Cosmosil 40Ci8-PREP (solução aquosa de metanol a 10%) no passo b) do Exemplo 4, a fracção, que tinha sido eluida mais tarde, foi recolhida para produzir 14 mg do composto do titulo. RMN (D20) δ (HOD = : 4,65 ppm): 1, 13 (3H, d, J = = 7,3 Hz) , , 1,21 (3H , d , J = 6,3 Hz), 1, 78 (2H, m) , 1, 95 (2H, m) , 2,23 (2H, m) , 2,95 (2H, m) , 3, 19 (2 H, m) , 3( ,34 (2H, m), 3,38 - 3, 50 (2H, m ), 4, 13 - 4, 21 (2H, m) , 1, ,82 (1H, s) , 7, 97 (1H, s), 8,25 (1H, s) [Exemplo 6] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-l-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 6) a) (IS, 5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(1- metilpiridínio-3-il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzil (240 mg) foi suspenso em 10 mL de diclorometano para preparar uma 65 4039 suspensão. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de metilo (0,047 mL) à suspensão, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A solução de reacção foi concentrada sob a pressão reduzida para produzir 333 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxieil)-l-metil-2-[7-(1-metilpiridínio-3-il)carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo. RMN (DMSO-de) δ: 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,47 (1H, dd, Ji = 6,0 Hz, J2 = 3,0 Hz), 3,79 (1H, m), 4,06 (1H, m) , 4,38 (1H, dd, Ji = 10 Hz, J, = 2,9 Hz), 4,47 (3H, S), 5,17 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,42 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,55 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,32 (1H, m) , 8,56 (1H, s) , 8,67 (1H, s) , 9,16 (1H, m) , 9,47 (1H, m), 9,78 (1H, s) b) (IS, 5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[7- (1-
metil-piridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) O composto do titulo (36 mg) , foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 333 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(l-metilpiridínio-3-il)carbonil-imidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm: 1,08 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,33 - 3,41 (2H, m), 4,08 66 4039 (1H, dd, Jl = 9,3 Hz, J2 = 2,7 Hz) , 4,14 (1H, m), 4,40 (3H, s), 7,87 (1H, s) , 8,00 (1H, - s) , 8,03 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,02 (1H, s) , 9,51 (1H, s) .
Os composto Nos. 39, 41, 51, 59, 112, e 127 foram sintetizados do mesmo modo que no Exemplo 6.
Os composto Nos. 51, 59 e 112 não estão de acordo com a invenção.
[Exemplo 7] (IS, 5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato sódio (composto No. 7) (não de acordo com a invenção) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS, 5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (1,23 g) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 1,33 g de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 2,00 g de 7-(piridin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (1H, dd, Ji = 6,6 HZ, J2 = 3,0 Hz), 67 4039 3.5 - 3,6 (1Η, m) , 4,3 - 4,4 (1H, m) , 4,40 (1H, dd, Ji = 9.6 Hz, Õ2 = 3,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,09 (1H, s), 8,25 (2H, d, J, = 8,7 Hz), 8,3 - 8,35 (2H, m) , 8,57 (1H, s), 8,8 - 8,85 (2H, m) b) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio. O composto do título (74,4 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 290 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7- (piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,80 ppm) : 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,4 - 3,6 (2H, m) , 4,2 -4,35 (2H, m) , 7,7 - 7,8 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,11 (1H, s) , 8,5 - 8,6 (2H, m) [Exemplo 8] (IS,5R,6S)-2-[7-(1-Carbarmoilmetilpiridínio-4-il)(hidroxi)metilimidazo[5,l-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (uma mistura de diastereómeros) (composto No. 8) (não de acordo com a invenção) a) Iodeto de (IS,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1- 68 4039 hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado iodeto de (IS,5R,6S)-2-[7-(1-carbarmoilmetilpiridínio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b] tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (426 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 2, excepto que foi utilizado 327 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (DMSO e) δ: 1, ,20 (3H, d, J = 6, 3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7, 5 Hz) , 3,4 - 3,! 5 (1H, m) , 3,7- 3,9 (1H, m) , , 4,0 - 4, 1 (1H , m) , 4,35 - 4, 4 (1H , m), 5,42 (1H, d, J = 13,5 Hz) , 5, 50 (2H, s) , 5, 55 (1H, d, J = 13, 5 Hz), 7,7 - 7,8 (3H, m) , 8,08 (1H, s ), 8,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,54 (1H, s) , 8, 68 (1H, S), , 8 ,8 - 8,9 (2H, m) , 9,1 - 9,2 (2 H, m) b) (IS,5R ,6S)- 2- [ ; 7- (l-Carbamoilmetilpiridínio-4- -il)- (hidroxi)-metilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (uma mistura de diastereómeros)
Foi realizada uma reacção do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 426 mg de iodeto (IS,5R,6S)-2-[7-(l-carbamoilmetilpiridínio-4- il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4- 69 4039 nitrobenzilo como o composto de partida. O produto de reacção foi sujeito a cromatografia em coluna em Cosmosil 40Ci8-PREP (solução de metanol aquosa a 5% - 20%) . A fracção, que tinha sido eluida anteriormente, foi recolhida para produzir 67,6 mg do composto do titulo. RMN (D20) δ (HOD = 4, 80 ppm): 1,1 - 1,25 (3H, m) , 1,29 (3H, . d, J = 6, 3 Hz) , 3,4 - 3, 6 (2H, m) , 4,2 - - 4,3 (2 H, m), 5, 51 (2 H , s) 6,28 (1H, s) , 7,87 (1H, s) , 8,09 (1H, s), 8,1 - 8,2 (2 H , m) , 8,75 - í 3,85 (2H, m) [Exemplo 9] (IS, 5R, 6S)-2-[7-(l-Carbamoilmetilpiridinio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b)tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 9) (não de acordo com a invenção)
Na cromatografia em coluna em Cosmosil 40Cis-PREP (solução aquosa de metanol a 5% - 20%) no passo b) do Exemplo 8, a fracção, que tinha sido eluida mais tarde, foi recolhida para produzir 29,1 mg do composto do titulo. RMN (DMSOe) δ: 1,1 - 1,25 (6H, m), 3,1 - 3,2 (1H, m) r 3,45 - 3,6 (1H, m) , 3, 9 - 4,0 (1H, m) , 4,05- 4,15 (1H, m) , 5,05 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,5 - 5,7 (2H, m) , 7, 75 (1H, s), 8,33 (1H, s) , 8,38 (1H, s) , 8,41 (1H, s) , 8, 98 (2H, d, J = 6,6 Hz) , 9 ,26 (2H, d, J = 6,6 Hz) [Exemplo 10] (IS, SR,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2- 70 4039 il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 10) (não de acordo com a invenção) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(4-metil-tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,SR,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7- (4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1- b] tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (92 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 112 mg de (IR,3R,SR,6s)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 165 mg de 7-(4-metiltiazol-5-il)carbonil-2- (tri-n- butilestanil)imidazo[5,1—b]-tiazole como os materiais de partida. RMN (DMSO-dg) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz) 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,78 (3H, s), 3,43 (1H, dd, 3, = 6,1 Hz,
Ji = 2,8 Hz), 3,76 (1H, m) , 4,03 (1H, m) , 4,35 (1H, dd, Ji = 10 Hz, J2 = 3,0 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,22 (1H, s) b) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(4- metil-tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio 71 4039 O composto do título (21 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 57 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7- (4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = LO II ppm) : 1,05 (3H, d, J = = 7,3 Hz) , 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2, 49 (3H, s), 3,36 (1H, m) , 3,42 (1H, m), 4,13 CM CM 1 (2 H, m), 7,77 (1H, s), 7,88 (1H, s) , 8,71 (1H, s) [Exemplo 11] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- ( (2S)-pirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 11) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[(2S)- 1- (4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-2- il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[(2S)-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin- 2- il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em- 3- carboxilato de 4-nitrobenzilo (1,40 g) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 926 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4- nitrobenzilo e 1,85 g de 7— [ (2S)—1— (4 — nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri- 72 4039 n-butilestanil)imidazo-[5,1-b]-tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,25 - 1,35 (3H, m) , 1,35 - 1,45 (3H, m), 1,85 - 2,5 (4H, m), 3,35 - 3,8 (4H, m), 4,25 - 4,5 35 (2H, m), 4,8 - 5,6 (5H, m) , 7,2 - 8,3 (9H, m) , 8,50 (1H, s) b) sódio (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-((2 S)-pirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do titulo (169 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 451 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2- (7-[ (2S)-1-(4-nitrobenziloxi-carbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. NMR (D20) δ (HOD = 4,80 ppm) : 1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,5 - 2,2 (3H, m) , 2,6 -2,75 (1H, m) , 3,4 - 3,65 (4H, m) , 4,2 - 4,4 (2H, m) , 5,05 - 5,2 (1H, m) , 8,05 (1H, s), 8,17 (1H, s) [Exemplo 12] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 12) (não de acordo com a invenção) 73 4039 a) (1S,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,SR,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (144 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 180 mg de (IR, 3R,5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 176 mg de 7-(pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil) -imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDCls) δ: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (1H, dd, Ji = 6,4 Hz, J2 = 2,9 Hz), 3,56 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,43 (1H, dd, Ji =9,8 Hz, J2 = 2,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,0 Hz, 8,10 [1H, d): 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,58 (1H, S) , 9,37 (1H, s) , 9,81 (2H, S) b) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto (6,9 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 57,4 mg de (IS,SR,6S)—6—((IR) —1— hidroxietil)-l-metil-2-[7-(pirimidin-5- 74 4039 il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (DMSO-de) δ: 1, 11 (3H, d, , J = 5,9 Hz), 1, .13 (3H, 10 d, J = 6,6 Hz) , 3,24 (1H, m), 3,56 (1H, m) , 3, 92 (1H, m) , 4,15 (1H, dd, Ji = 9 ,8 Hz, J2 = 2,9 Hz) , 5,02 (1H , br s) , 8,37 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9, 56 (2H, s) , MS (m/z) 440 (M+H)+ [Exemplo 13] (1S,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2- [7-(tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,l-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 13) (não de acordo com a invenção) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (815 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 640 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 923 mg de 7-(tiofen-2-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (DMS06) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,43 (1H, dd, Ji = 6,1 Hz, J2 = 3 Hz), 3,75 (1H, m) , 4,03 (1H, m) , 4,35 (1H, dd, Ji = 10 Hz, J2 75 4039 = 2,9 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,28 (1H, m) , 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1H, m) , 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, s), 8,60 (1H, m) b) sódio (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato O composto do título (95 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 170 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiofen-2-il)-carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm): 1,01 (3H, d, J = = 7,3 z), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,27 - 3,36 (2H, m) , - 4,18 (2H, m) , 6,93 (1H, m) , 7, 60 (1H, m) , 7, 68 s), 7,74 (1H, s) , 7,87 (1H, m) [Exemplo 14] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 14) a) (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(t-butildimetilsililoximetil) piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l- 20 carbapen-2-em-3-carboxilato 4-nitrobenzilo 76 4039
Foi preparado (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(t- butildimetilsililoxi-metil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (707 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 509 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 926 mg de 7-[5-(t-butildimetilsililoximetil) piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)-imidazo[5,1—b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDCls) δ: 0, 01 (6H, s) , 0,81 (9H, S), 1,19 (3H, d, J = 7, 3 Hz), 1, 27 (3 H, d , J = 6,1 Hz) , 3,26 (1H, dd, Jl = 6, 6 Hz, J2 = 2, 9 Hz) r 3,42 (1H, m) , 4,19 (1H, m) , 4, 29 (1H, dd, Ji = = 9 , 7 H 2 ’ f J2 = 2,9 Hz) , 4,73 (2H, s), 5, 15 (1H, d, J = 13, 6 Hz ), 5, 39 (1H, d, J = 13,6 Hz) , 7, 55 (2H, d, J = 8 ,8 Hz) , 7, 94 (1H, s! ) , 8, 11 (2H, d, J = 8, 8 Hz) , 8,43 (1H, s) , 8, 61 (1H, m) , 8, 66 (1H, m) , 9,49 (1H, m) b) (IS, , SR ,6S)- 6- ((IR)- -1-hidroxietil) -2- [7 -[5- (hidroximetil)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2—i1]-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foram adicionados, sob arrefecimento em gelo, 0,092 mL de ácido acético e 0,799 mL de uma solução de tetra-n-fluoreto de butilamónio/THF a 1 M a uma solução de 563 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(t-butildimetilsililoxi-metil)piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,l-b]tiazol-2-il]-6- 77 4039 ((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 8 mL de THF, e a mistura foi agitada durante 6 h. Foi adicionada água à solução de reacção, e a mistura foi extraída com acetato de etilo, seguido por lavagem com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então removido através de destilação. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (diclorometano : metanol =1 : 1) em Sephadex LH-20 para produzir 435 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo-[5,1- b] tiazol-2-il]-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo. RMN (DMSO-de) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,45 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s) , 8,63 (1H, S) , 8,66 (1H, m), 8,71 (1H, m), 9,47 (1H, m) c) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do título (15 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 48 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-[7-[5- (hidroximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]- 78 4039 tiazol-2-il]-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,06 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,38 (1H, m) , 3,47 (1H, m), 4,13 - 4,21 (2H, m), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, s) , 8,17 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,78 (1H, s) [Exemplo 15] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 15) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1- b] tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (499 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 398 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 923 mg de 7-(6-metilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n- butilestanil)imidazo[5,1-b]-tiazole como os materiais de partida. RMN (DMSOe) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,57 (3H, s), 3,44 (1H, dd, Ji = 6,0 Hz, J2 = 2,9 Hz), 3,76 (1H, m) , 4,03 (1H, m) , 4,35 (1H, dd, 79 4039
Ji = 10 Hz, J2 = 2,7 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,44 (1H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,63 (1H, m), 9,48 (1H, m) b) (IS, 5R, 6S) — 6—((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(6- metil-piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do título (23 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 75 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm): 1, 04 (3H, d, J = = 7,1 Hz), 1,21 (3H , d, J = 6,1 Hz), 2, ,37 (3H , s), 3 ,37 (1H, m) , 3,45 (1H, m) , 4,14 - 4,21 (2H, m) , 7, 13 (1H, m), 7,82 (1H, S) , 8,00 (1H, S), 8,08 (1H, m) , 8 , 68 (1H, S) [Exemplo 16] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2—il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 16) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5- metil-tiopiridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo 80 4039
Foi preparado (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (100 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 169 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 179 mg de 7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n- butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,60 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,01 (1H, m) , 4,35 (1H, dd, Ji = 6,9 Hz, J2 = 3,2 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,30 (1H, s), 8,47 (1H, s) , 8,57 (1H, s) , 8,68 (1H, s), 9,30 (1H, s) b) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5- metil-tiopiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do titulo (11,6 mg) foi preparado em substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 93 mg de (IS,5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)-carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. 81 4039 RMN (DMSOe) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz) 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,60 (3H, s) , 3,15 (1H, m) , 3,44 (1H, m) , 3,95 (1H, m) , 4,07 (1H, dd, J2 = 6,7 Hz, J2 = 2,7 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, S) , 8,32 (1H, s) , 8,56 (1H, s), 8,65 (1H, s) , 9,28 (1H, s) ; MS (m/z) 507 (M+Na+H)+ [Exemplo 17] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1—to]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 17) (não de acordo com a invenção) a) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1- metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (86 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 180 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 185 mg de 7-(quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n- butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,41 (1H, dd, Ji = 6,6 Hz, J2 = 2,9 Hz), 3,58 (1H, m), 4,35 (1H, m) , 4,43 (1H, dd, Ji = 9,6 Hz, J2 = 3,0 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,54 (1H, d, J = 82 4039 13,6 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,14 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8,61 (1H, S), 9,63 (1H, S), 9,84 (1H, s) b) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do título (6,5 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que 84 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1- hidroxietil)-l-metil-2-[7-(quinolin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. RMN (DMS06) δ: 1,09 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,14 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4.09 (1H, dd, Ji = 9,8 Hz, J2 = 2,9 Hz), 5,02 (1H, br s), 7,71 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,90 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, s), 8,37 (1H, s) , 9,47 (1H, s) , 9,73 (1H, s) ; MS (m/z) 511 (M+Na+H)+ [Exemplo 18] (IS,5R,6S)-2-[7-(l-Carbamoilmetil-6-metil- piridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intra-molecular) (composto No. 18) 83 4039 a) iodeto de (IS, 5R, 6S)-2-[7-(l-carbamoilmetil-6-metilpiridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Um produto bruto (119 mg) de iodeto de (IS,5R,6S)-2-[7-(l-carbamoilmetil-6-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi preparado do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 2, excepto que foram utilizados 112 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 495 mg de 2-iodoacetamida como os materiais de partida. b) (IS, 5R,6S)-2-[7-(l-Carbamoilmetil-6-metil-piridínio-3- il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) 0 composto do título (23 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 119 mg do produto bruto de iodeto (IS,5R,6S)-2-[7-(l-carbamoilmetil-6-metilpiridínio-3-il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,68 (3H, s), 3,23 - 3,35 84 4039 (2Η, m), 4,03 (1Η, m) , 4,13 (1H, m) , 5,47 (2H, s) , 7,69 (1H, s), 7,80 - 7,84 (2H, m), 8,84 (1H, m), 9,34 (1H, s) [Exemplo 19] (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 19) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- ([3,3']-bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi sintetizado 7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonil-2- (tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 263 mg de 7-([3,3' ]bipiridinil-5-il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazole, 0,316 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 1,72 mL de uma solução de lítio bis (trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida e, devido à natureza instável do composto de estanho, a purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica não foi realizada. Foi preparado (IS,5R,6S)—6—((IR)—1— hidroxietil)-l-metil-2-[7-([3,3']-bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (80 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 270 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonil-2- 85 4039 (tri-n-butilestanil)imidazo-[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13 ) δ: 1, 33 (3H, d, J = 7, r 3 Hz), 1 ,37 (3H, d, J = 6, r 3 HZ) , 3,37 ( 1H, m) , 3,64 (1H, m) , 4,24 (1H, m) , 4,41 (1H, , dd, Ji = 9,6 Hz , J2 = 3 ,0 Hz), 5, 32 (15 [, d, J = 13, 6 Hz) , 5,53 (1H, d, r J = 13,4 Hz) , 7 , 52 (1H, m) , 7, 69 (2 H, t, J = 8, 7 Hz) , 8, 06 (1H, m) , 8, 15 (1H, s) , 8,24 (2 H, d, J = 8, 7 Hz) , 8, 67 (1H, m) , 8, 92 (1H, s) , 8, 99 (1H, s) , 9,07 ( 1H, s), 9, 71 (1H, s) b) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- ([3,3']-bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do titulo (16,7 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 47 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1- hidroxietil)-l-metil-2-[7-([3,3']bipiridinil-5-il)-carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (DMS06) δ: 1,18 (6H, d, J = 7,3 Hz), 3,23 (1H, m) , 3,57 (1H, m) , 3,97 (1H, m) , 4,15 (1H, m) , 5,06 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7, 46 - 7,57 (3H, m) , 7,79 (1H, br s) , 7,82 (1H, br s) , 8,40 (1H, br s) , 8,95 (1H, br s) , 9,08 (1H, br s), 9,49 (1H, br s); MS (m/z) 538 (M+Na+H)+ [Exemplo 20] (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2- 86 4039 il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto NO. 20) a) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5-fenil-piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7- (5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1- b] tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4- nitrobenzilo (47 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 270 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 293 mg de 7- (5-fenilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n- butilestanil)-imidazo[5,1—b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,38 (1H, m), 3,57 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,41 (1H, dd, Ji = 9,6 Hz, J2 = 2,9 Hz), 5,34 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,45 - 7,55 (3H, m), 7, 68 - 7,73 (4H, m) , 8,15 (1H, s) , 8,24 (2H, d, J = 9,2
Hz), 8,55 (1H, s), 8,97 - 9,02 (2H, m), 9,65 (1H, s) b) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-l-hidroxietil-l-metil-2-[7- (5- fenil-piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do titulo (29,7 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 87 4039 1, excepto que foi utilizado 80 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)-carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitro-benzilo como o composto de partida. RMN (CDCls) δ: 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,14 (1H, dd, Ji = 6,8 Hz, J2 = 2,8 Hz), 3,45 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J2 = 9,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,46 - 7,58 (3H, m), 7,79 - 7,83 (2H, m) , 8,31 (1H, s) , 8,34 (1H, s) , 8,94 (1H, br s), 9,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,48 (1H, d, J = 2,0 Hz); MS (m/z) 537 (M+Na+H)+ [Exemplo 21] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto NO. 21) (não de acordo com a invenção) a) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,l-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (244 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, 30 excepto que foram utilizados 179 mg de (IR,3R,5R,6s)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 260 mg de 7-(tiazol-5- 88 4039 il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1—b]tiazole como os materiais de partida. RMN (DMSO-de) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,43 (1H, dd, Ji = 6,0 Hz, J2 = 3,0 Hz), 3,76 (1H, m) , 4,03 (1H, m) , 4,35 (1H, dd, Ji = 10 Hz, J2 = 2,9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,39 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8
Hz), 8,20 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, s) , 8,62 (1H, s), 9,12 (1H, s), 9,40 (1H, s) b) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,l-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do titulo (47 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 114 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7- (tiazol-5-il)-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,06 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,37 (1H, dd, Ji = 6,1 Hz, J2 = 2,9 Hz), 3,43 (1H, m) , 4,14 - 4,22 (2H, m) , 7,77 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,45 (1H, s) , 8,98 (1H, S) [Exemplo 22] (IS, 5R,6S)-2-[7-(1,6-Dimetilpiridínio-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 22) 89 4039 a) (IS,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimetilpiridínio-3-il)carbonil-imidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo
Foi dissolvido, sob arrefecimento em gelo, 92 mg de (lS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7 - (6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 4 mL de diclorometano para preparar uma solução, e foi adicionado à solução 0,018 mL de trifluorometanossulfonato de metilo. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 30 min. A solução de reacção foi então concentrada sob a pressão reduzida para produzir 110 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2 — il]—6—((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo. RMN (DMSOê) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,86 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,34 (3H, s), 4,38 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,54 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,33 (1H, m), 9,76 (1H, m) b) (IS,5R,6S)-2-[7-(1,6-Dimetilpiridínio-3-il)-carbonilimidazo [5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) 90 4039 O composto do título (16 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 110 mg de (IS,5R,6S)-2-17-(1,6-dimetilpiridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,08 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,73 (3H, s), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,07 - 4,18 (2H, m), 4,22 (3H, s) , 7,78 (1H, s) , 7,80 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,77 (1H, m), 9,40 (1H, m) [Exemplo 23] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-2-[7-((2S14R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (composto No. 23) a) (IS,5R, 6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t- butildimetil-sililoxi-1-(4- nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo [5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (369 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 312 mg de (IR,3R,5R,6S)-6- 91 4039 ((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 707 mg de 7-[ (2S,4R)-4-tbutildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenziloxi-carbonil)-pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)-imidazo-[5,1—b]-tiazole como os materiais de partida. RMN (CDCI3) δ: 0,07, 0,08 (total 6H, s cada), 0,88, 0,89 (total 9H, s cada), 1,25 - 1,35 (3H, m), 1,35 - 1,45 (3H, m) , 2,1 - 2,2 (1H, m) , 2,35 - 2,45 (1H, m) , 3,35 -3,6 (3H , m) , 3,8 - 3,9 (1H, m) , 4,25 - 4,6 (3H, m) , 4,8 - 5,6 (5H, m), 7,2 - 8,3 (9H, m), 8,48, 8,50 (total 1H, s cada) b) (IS, 5R, 6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hidroxi-l-(4- nitrobenziloxi-carbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foram adicionados ácido acético (0,219 mL) e 1,27 mL de uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio/THF a 1 M a uma solução de 369 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1- (4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 10 mL de THF, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h. Foi adicionada solução salina à solução de reacção. A mistura foi ajustada para pH 8,2 através da adição de uma solução de saturado hidrogenocarbonato de sódio e foi então extraída duas 92 4039 vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido através de destilação sob a pressão reduzida. O residuo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de silica (diclorometano : metanol = 10 : 1) para produzir 239 mg de (IS, 5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hidroxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo. RMN (CDCls) δ: 1,25 - 1, 35 (3H, m) , 1,35 - 1,45 (3H, m) , 2,15 - 2,25 (1H, m) , 2,45 - 2, 55 (1H, m) , 3,35 - 3,9 (4H, m) , 4,3 - 4,65 (3H, m) , 4,8 - 5,6 (5H, m) , 7,2 - 5 8,3 (9H, m), 8,47, 8,50 (total 1H, s cada) c) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-2-[7-((2S,4R)-4- hidroxipirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato O composto do titulo (76,3 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 239 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hidroxil-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. 93 4039 RMN (D20) δ (HOD = 4,80 ppm) : 1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,1 - 2,25 (1H, m) , 2,65 -2,75 (1H, m) , 3,4 - 3,6 (4H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m) , 4,7 - 4,8 (1H, m), 5,2 - 5,3 (1H, m), 8,00 (1H, s) , 8,08 (1H, s) [Exemplo 24] (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[7-(l-metilquinolinio-3-il)carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 24) (não de acordo com a invenção) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (93 mg) foi dissolvido em acetonitrilo (2,25 mL)/clorofórmio (0,75 mL) para preparar uma solução. Foi adicionado iodeto de metilo (0,063 mL) à solução à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 40°C durante 3 dias. A solução de reacção foi vertida em éter dietilico para produzir um pó que foi filtrado para produzir um composto N- quaternarizado. O composto do titulo (7,7 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que este composto foi utilizado como o composto de partida. RMN (DMSOe) δ: 1,16 (3H, d, J = 8,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,13 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,09 (1H, dd, Ji = 9,6 Hz, J2 = 3,0 Hz), 4,75 (3H, s) , 5,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,13 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,31 (1H, s), 8,39 (1H, m), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 9,0 94 4039
Hz), 8,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,15 - 10,28 (2H, m); MS (m/z) 503 (M+H)+ [Exemplo 25] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 25) a) (IS, 5R, 6S) -6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1— b] tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado 7-[5-(Morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazole (312 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 384 mg de 7-(hidroxi)[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]metilimidazo[5,1-b]-tiazole e 200 mg de dióxido de manganês como os materiais de partida. Foi sintetizado um composto de estanho correspondente substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo de Síntese 1, excepto que foram utilizados 407 mg deste composto, 0,450 mL de cloreto de tri-n-butilestanil, e 2,46 mL de uma solução de lítio bis(trimetilsilil)amida/THF a 1,0 N como os materiais de partida e, devido à natureza instável do composto de estanho, a purificação através de cromatografia em coluna em gel de sílica não foi realizada. Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)metil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1- 95 4039 carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (250 mg) substancialmente do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 400 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e o composto de estanho como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,50 (4H, br s), 3,40 (1H, dd, J = 6,6
Hz, 2,9 Hz), 3,56 (1H, m), 3,63 (2H, s), 3,72 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,33 (1H, m) , 4,43 (1H, dd, Ji = 9,6 Hz, J2 = 3,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,4
Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, br s), 8,73 (1H, br s), 9,65 (1H, br s) 10 b) (IS,5R, 6S)-6- ( (IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5- (morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio. O composto do titulo (40,4 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 101 mg de (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto da partida. RMN (DMSOe) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,40 (4H, br s) , 3,14 (1H, dd, J2 = 7,1 Hz, J2 = 2,7 Hz), 3,43 (1H, m), 3,52 (4H, t, J = 4,6 Hz), 96 4039 3,54 (2H, S) , 3,94 (1H, m) , 4,08 (1H, dd, Ji = 9 ,3 Hz 25 = 2,7 Hz) , 5,02 (1H , d, J = 5,1 Hz), 8,30 (1H, 8,33 (1H, s) , 8,58 (1H, S), 8,67 (1H, - s), , 9,48 (1H, MS (m/z) 560 (M+Na+H)+ [Exemplo 26] (IS,5R,6S)-6-((IR)-l-Hidroxietil)-l-metil-2-[7-(l-metil-5-fenilpiridínio-3-il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 26)
Foi preparado um composto N-quaternarizado (84 mg) substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 24, excepto que foram utilizados 97 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1- 35 hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il) -carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 0,063 mL de iodeto de metilo como os materiais de partida. O composto do titulo (20,3 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado este composto como o composto de partida. RMN (DMSO-d6) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,13 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,07 (1H, m) , 4,46 (3H, s) , 5,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,59 - 7,68 (3H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,29 (1H, br s), 8,40 (1H, br s), 9,57 (1H, br s), 9,70 (2H, br 10 s); MS (m/z) 529 (M+H)+ [Exemplo 27] (IS,5R,6S)-2-[7-(l-Carbamoilmetil-5- fenil-piridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6- 97 4039 ((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 27)
Foi preparado um composto N-quaternarizado (91 mg) substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 24, excepto que foram utilizados 97 mg de (IS,5R,6S)—6—((IR)—1— hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 185 mg de 2-iodoacetamida como os materiais de partida. O composto do titulo (16,7 mg) foi preparado substancialmente do mesmo modo que no passo c) do Exemplo 1, excepto que este composto foi utilizado como o composto de partida. RMN (DMSO-dg) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,14 (1H, dd, J2 = 7,2 Hz, J2 = 2,4 Hz), 3,37 (1H, m), 3,94 (1H, m) , 4,09 (1H, dd, Ji = 8,6 Hz, J2 = 2,7 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,58 (2H, s), 7,62 -7,69 (3 H, m), 7,92 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,31 (1H, s) , 8,40 (1H, s), 9,57 (1H, br s), 9,69 (1H, br s) , 9,82 (1H, br s); MS (m/z) 572 (M+H)+ [Exemplo 28] (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-aminoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 28) a) (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Azidoetiltio)-piridin-3-il]- carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo 98 4039
Foi preparado (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2- azidoetiltio)piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (370 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 485 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 857 mg de 7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil) imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,41 (1H, dd,
Ji = 6,0 Hz, J2 = 3,0 Hz), 3,52 - 3, 60 (3H, m) , 4,33 (1H,
m), 4,43 (1H, dd, Ji = 9,7 Hz, J2 = 2,9 Hz), 5,30 (1H, d , J = 13,6 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (1H, s), 8,78 (1H, m) , 8,90 (1H, m), 9,56 (1H, m) b) (IS, 5R, 6S)-2-[7-[5-(2-Aminoetiltio)piridin-3- il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio. O composto do titulo (40 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 128 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. 99 4039 RMN (d20) δ (HOD = 4,65 ppm): 1,01 (3H, d, J = = 7,0 Hz) , 1,19 (3 H, d, J = 6,4 Hz) , 3,18 (4H, m) , 3,30 - 3, 37 (2H, m) , 4,06 - 4,16 (2H, m), 7,67 (1H, s) , 7, 80 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8 ,50 (1H, s) [Exemplo 29] (IS,5R, 6S)-2-[7-((2S,4S)-4-Aminopirrolidin-2-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (composto No. 29) a) (IS,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-l-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado um composto bruto (261 mg) de (IS, 5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-l-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]-carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il] -6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo do mesmo modo que no Exemplo, excepto que foram utilizados 157 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 321 mg de 7-[(2S, 4 S)-4-azido-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-2-il]-carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1- b] tiazole como os materiais de partida. b) (IS,5R,6S)-2-[7-((2S,4S)-4-Aminopirrolidin-2-il)- carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato 100 4039 O composto do título (23 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que 130 mg do composto bruto de (IS,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-l-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-imidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. RMN (D20) 6 (HOD = 4,65 ppm): 1, 11 (3H, d, J = 7,1 Hz) , 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,13 (1H, m) , 2,97 (1H, m) , 3,31 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,60 (1H, m) , 4,07 (1H, m) , 4,17 (2H, m), 4,92 (1H, m), 7,89 (1H, s) , 8,06 (1H, s) [Exemplo 30] (IS,5R,6S)-2-17-15-(2-Aminoetanossulfonil)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 30) a) (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Azidoetanossulfonil)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Sob arrefecimento em gelo, foram adicionados 123 mg de ácido m-cloroperbenzóico a 5 ml de uma solução de 112 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em diclorometano, e a mistura foi agitada durante 4 h. Uma solução aquosa de tiossulfato de sódio 101 4039 foi adicionada à solução de reacção, e a mistura foi extraída com diclorometano, seguido por lavagem com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então removido através de destilação. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 1:1) em Sephadex LH-20 para produzir 70 mg de (IS, 5R, 6S)-2-[7-[5- (2-azidoetanossulfonil)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo. RMN (CDCls) 5: 1, 33 (3H, d, J = 7,3 H z) , 1,38 (3H, d, J = 6 , 3 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 5,5 Hz) , 3,59 (1H, m) , 3,81 - 3, ,89 (3H, m) , 4 ,23 (1H, m) , r 4 , ‘ 32 (1H , dd, Ji = 9,7 Hz, J2 = 2,9 Hz), 5, 32 (1H, d, J = - 13, 6 Hz) , , 5,53 (1H , d, J = 13,6 Hz), 7, 69 (2 H, d, J = 9 ,0) , 8,14 (1H, S), 8,24 (2H, d, J = 9,0 Hz ), 8,52 (1H, s), 9,27 (1H, m) , 9, 44 (1H, m), 9,92 (1H, m) b) (IS,5R,6S)-2-17-[5-(2-Aminoetanossulfonil)-piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do título (10 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que 69 mg de (IS, 5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetanossulfonil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. 102 4039 RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3, 38 - 3, 50 (4H, m) , 3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,13 - 4,22 (2H, m) , 7,88 (1H, s) , 8,03 (1H, s), 8,83 (1H, m), 9,04 (1H, m), 9,26 (1H, m) [Exemplo 31] (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, cloridrato) (composto No. 31) a) Iodeto de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6- ( (IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Iodeto de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridínio-3-il]carbonilimidazo-[5,1- b] tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen- 2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (140 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 2, excepto que 114 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2- azidoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 312 mg de 2-iodoacetamida foram utilizados como os materiais de partida. RMN (DMSO-de) δ: 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,46 (1H, dd, Ji = 6,0 Hz, J2 = 2,9 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,78 103 4039 (1H, m) , 4,04 (1H, m) , 4,37 (1H, dd, Ji = 10,0 Hz, J2 = 2,9 Hz) , 5,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,41 (1H, d, J = 13 ,6 Hz) , 5,48 (2H, s) , 5,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7, 71 - 7, 77 (3H, m), 8,04 (1H, br s) , 8,21 (2H, d, J ' = 8,8 Hz) , 8, 55 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,21 (1H, m), 9, 46 (1H, m) , 9, 51 (1H, m) b) (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoetiltio)-1-carbamoilmetil-piridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, cloridrato) O composto do título (13 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 4, excepto que foi utilizado 140 mg de iodeto de (IS, 5R, 6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-l-carbamoilmetil-piridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,08 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,29 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,33 - 3, 55 (4H, m) , 4,05 (1H, m) , 4,13 (1H, m) , 5,49 (2 H, s), 7,86 (1H, s), 7,97 (1H, s) , 8,84 (1H, s) , 9,11 (1H, s), 9,30 (1H, s) [Exemplo 32] (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-[7-(isoquinolin-4-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 34) (não de acordo com a invenção). 104 4039
Foi sintetizado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-2-[7-(isoquinolin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]- 1- metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 1, excepto que foram utilizados 324 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 358 mg de 7-(isoquinolin-4-il)carbonil- 2- (tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]-tiazole como os materiais de partida. 0 composto do titulo (22,3 mg) foi sintetizado a partir de 72,8 mg deste composto. RMN (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,12, (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,07 (1H, dd, Ji = 6,8 Hz, J2 = 2,7 Hz), 3,36 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,01 (1H, dd, Ji = 9,3 Hz, J2 = 2,4 Hz), 4,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, m) , 8,16 - 8,19 (3H, m) , 8,21 (1H, s) , 8,96 (1H, s), 9,39 (1H, s) [Exemplo 33] (IS,5R,6S)-2-[7-(1-Carbamoilmetildi-hidro-isoquinolin-4-il)carbonilimidazo-[5,l-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 35) (não de acordo com a invenção). O composto do titulo (19,9 mg) foi sintetizado substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 2, excepto que foi utilizado 93,0 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-[7-(isoquinolin-4-il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. 105 4039 RMN (DMSO-de) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,07 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,02 (1H, m) , 4,94 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,51 (2H, s) , 6,96 (1H, m) , 6,98 (1H, m) , 7,22 (1H, s) , 7,56 (1H, s) , 8,06 - 8,23 (3H, m), 8,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,11 (1H, s) [Exemplo 34] (IS, 5R, 6S)-2-[7-(l-Carbamoilmetil-5- metiltio-pirídio-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 40) O composto do título (38,0 mg) foi sintetizado substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 2, excepto que foi utilizado 155 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il) -carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida.
RMN (DMSOe) δ: 1,09 (3H, d, J = 7,0), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,87 (1H, m) , 4,01 (1H, dd, J2 = 9,5 Hz, J2 = 2,7 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,43 (2H, s) , 7,67 (1H, br s) , 8,03 (1H, br s), 8,23 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,99 (1H, br s), 9,30 (1H, br s), 9,41 (1H, br s) [Exemplo 35] (IS,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-Amino-2- hidroxipropil)piridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, cloridrato) (composto No. 48) 106 4039 a) Trifluorometanossulfonato de (IS,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)piridínio-3- il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado um composto bruto (398 mg) de trifluorometanossulfonato de (IS,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxi-propil)piridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 4, excepto que foram utilizados 255 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo [5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e (2R)-3-azido-2- trietilsililoxipropanol como os materiais de partida. b) (IS,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-Amino-2-hidroxipropil)-piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6- ((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intra-molecular, cloridrato) 0 produto bruto (398 mg) de (IS,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)-piridínio-3-il] -carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il] -6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanossulfonato de 4-nitrobenzilo foi dissolvido em 12 mL de THF e 12 mL de água para preparar uma solução. A solução foi ajustada para pH 2,2 através da adição de ácido clorídrico a 1 N e foi agitada durante 107 4039 24 h. A solução foi ajustada para pH 5 através da adição de uma solução de hidrogencarbonato de sódio aquoso a 5%, e a reacção foi então realizada do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 4. Assim, foi preparado 56 mg do composto do titulo. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,04 (3H, d, J = 7,3 25 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,08 (1H, m) , 3,23 -3,39 (3H, m), 4,02 (1H, dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz), 4,13 (1H, m) , 4,43 (1H, m) , 4,55 (1H, m) , 4,94 (1H, m) , 7,77 (1H, s), 7,90 (1H, s) , 8,08 (1H, m) , 8,89 (1H, m) , 9,18 (1H, m), 9,58 (1H, s) [Exemplo 36] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-(7-(piperidin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto NO. 53) (não de acordo com a invenção) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenziloxicarbonil)piperidin-4- il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3- carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenziloxicarbonil)piperidin-4-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitro-benzilo (1,16 g) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que 938 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 1,91 g de 7-[1-(4-nitrobenziloxicarbonil)piperidin-4-il]-carbonil-2- 108 4039 (tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole foram utilizados como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,30 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,7 - 2,1 (4H, m) , 3,0 - 3,2 (2H, m) , 3,35 - 3,4 (1H, m), 3,4 - 3,6 (1H, m) , 3,6 - 3,7 (1H, n) , 4.2 - 4,4 (3H, m), 4,41 (1H, dd, Ji = 9,9 HZ, J2 = 2,7 Hz), 5,24 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (1H, s), 8,2 - 8,3 (4H, m), 8,51 (1H, s) b) (IS,5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7- (piperidin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio. O composto do titulo (142 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que 344 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenziloxi-carbonil)piperidin-4- il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,80 ppm) : 1,21 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,8 - 2,0 (2H, m) , 2,05 - 2.2 (2H, m), 3,1 - 3,25 (2H, m) , 3,25 - 3,6 (SH, m) , 4,2 - 4,35 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, s) [Exemplo 37] (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoetil)tio-1-carboxilmetilpiridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]- 109 4039 tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 54) O composto do título (12 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 4, excepto que 3-azido-l-propanol e (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo utilizado no passo a) do Exemplo 4 foram alterados para 63 mg de hidroxiacetato de 4-nitrobenzilo e 168 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tio-piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo, respectivamente. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,07 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,19 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 3,25 - 3, 37 (4H, m) , 3,45 (2H, m) , 4,04 (1H, dd, Ji = 9,4 HZ, J2 = 2,3 Hz), 4,13 (1H, m), 5,18 (2 H, m) , 7,80 (1H, s) , 7,85 (1H, s) , 8,76 (1H, s), 8,97 (1H, s) , 9,19 (1H, s) .
[Exemplo 38] (5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-2-[7- (piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 58) a) (5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il] -1- 110 4039 carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (469 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que 400 mg de (3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-oxo-l- carbapenam-3-carboxilato de 4-nitro-benzilo e 700 mg de 7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo-[5,1-b]tiazole foram utilizados como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,41 (3H, d, 3 = 6,3 Hz), 3,34 - 3,46 (3H, m), 4,29 - 4,43 (2H, m), 5,34 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,57 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,45 (1H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s) , 8,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, s), 8,72 - 8,85 (2H, m) , 8,75 - 8,85 (1H, m), 9,72 (1H, m) b) (5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio. O composto do titulo (50 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que 89 mg de (5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo(5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. RMN (D20) 6 (HOD = : 4,65 ppm): 1, 16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,95 (2 H, m) , 3,24 (1H, m), 4, 01, (1H, m) , 4,09 (1H, m), 7,24 (1H, m) , 7,54 (1H, s), 7, ,84 (1H, s), , 8,13 (1H, m) , 8,36 (1H, m) , 8, 77 (1H, m) 111 4039 [Exemplo 39] (5R, 6S)-2-[7-(l-Carbamoilmetilpiridínio-3- il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 60) (não de acordo com a invenção) O composto do título (32 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 2, excepto que 111 mg de 4-nitrobenzilo (5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato foram utilizadas em vez de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo no passo a) do Exemplo 2. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,09 (1H, m), 5,50 (2H, m) , 7,58 (1H, s) , 7,91 (1H, s) , 8,03 (1H, m), 8,78 (1H, m), 9,06 (1H, m), 9,51 (1H, s) [Exemplo 40] (IS,5R,6S)-2-[7-(l-Carboxilmetilpiridínio-3-il)[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 63) O composto do título (25 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 4, excepto que 185 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il] -1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 95 mg de 112 4039 hidroxiacetato de 4-nitrobenzilo foram utilizados como os materiais de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,13 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (1H, in) , 3,49 (1H, m), 4,12 - 4,22 (2H, m), 5,24 (2H, s), 8,00 (1H, s) , 8,09 (1H, m), 8,14 (1H, s) , 8,82 (1H, m) , 9,10 (1H, m) , 9,52 (1H, s) [Exemplo 41] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[7-(pirrolidin-l-il)acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 67) (não de acordo com a invenção) a) (lS,SR,6S)-2-(7-cloroacetilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-2-(7-cloroacetilimidazo-[5,l-b]tiazol-2-il)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (1,01 g) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que 2,85 g de (IR, 3R, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-οχο-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 1,66 g de 7-cloroacetil-2-(tri-n-butilestanil) imidazo[5,1- b] tiazole foram utilizados como os materiais de partida. RMN (DMSO-de) δ: 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,4 - 3,45 (1H, m) , 3,7 - 3,8 (1H, m) , 3,95 - 4,1 (1H, m), 4,3 - 4,4 (1H, m), 4,92 (2H, s), 5,39 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,74 113 4039 (2Η, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,38 (1H, s), 8,60 (1H, s) b) (IS,5R,6S)-6- ( (IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[7- (pirrolidin-l-il)acetilimidazO[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi dissolvido (IS,5R,6S)-2-(7-cloroacetilimidazo-[5,1-b]-tiazol-2-il)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (161 mg) em 5 mL de acetona para preparar uma solução. Foi adicionado iodeto de sódio (67 mg) à solução, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução salina foi adicionada à solução de reacção, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida para preparar uma solução. Foi adicionada à solução pirrolidina (0,03 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionada solução salina à solução de reacção, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi lavado com éter dietílico para produzir (IS,5R,6S)-6-((IR)-1- hidroxietil)-l-metil-2-[7-(pirrolidin-l-il)acetilimidazo[ 5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo. RMN (DMSO-dg) δ: 1,15 - 1,25 (6H, m), 1,7 - 1,8 (4H, m), 2,6 - 2,75 (4H, m) , 3,4 - 3,45 (1H, m) , 3,7 - 3,8 114 4039 (1Η, m), 3,85 - 4,1 (2H, m) , 4,3 - 4,4 (1H, m) , 5,39 (1H, d, = 13,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,32 (1H, s), 8,54 (1H, s) c) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[7- (pirrolidin-l-il)acetilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio 0 composto do título (41.7 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que 200 mg de (IS,SR,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-(pirrolidin-l-il)acetil-imidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD=4,80 ppm) : 1,23 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,1 - 2,2 ( 4 H , m), 3,4 - 3,7 (6H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m) , 4,7 - 4,8 (2H, m) , 7,93 (1H, s), 8,14 (1H, S )
Os compostos Nos. 55, 61, 72, 93, 95, 111, e 113 (nenhum deles de acordo com a invenção) foram sintetizados do mesmo modo do Exemplo 41.
[Exemplo 42] (IS,5R,6S)-2-[7-(5-(2-Aminoetil)tiometil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 68) 115 4039 a) (IS,5R, 6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)-tiometil-piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)-tiometil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitro-benzilo (457 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que 461 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 856 mg de [7-[5- (2-azidoetil)tiometil-piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole foram utilizados como os materiais de partida. RMN (CDC13 ) δ: 1 ,34 (3H , d, J = 7,3 Hz) , \—1 \—1 (3H, d, J = 6 ,3 Hz) , 2,62 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 3,41 (1H, dd, Ji = 6,6 Hz, r J2 = 3,0 Hz), 3, 48 (2H, t , J = = 6,7 Hz) , 3, 57 (1H, m) , 3, 88 (2H, s) , 4, 34 (1H, m), 4,43 (1H, dd, Ji = 9,7 Hz, J2 = 2 ,9 Hz ; > , 5, ,30 (1H, d, J = 13,7 Hz) , 5, 54 (1H, d, i J = 13, 7 Hz), 7, 69 (2H, d, J = : 9,0 Hz), 8,10 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,74 (1H, m), 8,81 (1H, m), 9,63 (1H, m) b) (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoetil)tiometilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio 116 4039 O composto do título (19 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que 96 mg de (IS, 5R,6S)-2-17-[5-(2-azidoetil)tiometil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 0,99 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,10 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 3,28 - 3, 35 (2H, m) , 3,62 (2H, s), 4,05 - 4,16 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,49 (1H, s) [Exemplo 43] (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoetil)tiometil-1-carboximetilpiridínio-3-il]carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 69) O composto do título (9 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 4, excepto que 105 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiometil-piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 45 mg de hidroxiacetato de 4-nitrobenzilo foram utilizados como os materiais de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm): 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,09 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 - 3, 49 (2H, m) , 3,99 (2H, s), 4,10 - 4,17 (2H, m), 5,19 (2H, s), 7,95 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,87 (1H, s), 9,11 (1H, s), 9,38 (1H, s) 117 4039 [Exemplo 44] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5- (piperazin-l-il)metilpiridin-3-il ] -carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 80) a) (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenziloxicarbonil)piperazin-l-il]metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenziloxicarbonil)piperazin-l-il] metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (172 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que 337 mg de (IR, 3R, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 780 mg de 7-[5-[4-(4-nitrobenziloxicarbonil)- piperazin-l-il] metilpiridin-3-il] carbonil-2-(tri-n-butilestanil) imidazo[5,1-b]tiazole foram utilizados como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,34 (3H f d, J = 7,1 Hz) , T—1 T—1 (3H, d, J = 6, 3 Hz) , 2,45 (4H, m) t 3,41 (1H, dd, Ji = 6,3 HZ, J2 = 2,9 Hz) , 3,54 (5H, m) , 3 , 66 (2H, s), 4,33 (1H, m) , 4,44 (1H, dd, Ji = 9,7 HZ, J2 = 2 ,9 Hz), 5,23 (2H, S) , 5,30 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5/ , 54 (1H, d, J = 13,3 Hz) , 7,50 (2 H, d, J = 8,8 Hz) , 7, 69 (2 H, , d, J = = 8,9 Hz) , 8,09 (1H, s) , 8,22 (2H, d, J = 8, 8 Hz) , 8,25 (2H, d , J = 8,9 118 4039
Hz), 8,57 (1H, s), 8,69 (1H, dd, Ji = 2,1 HZ, J2 = 2,0 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,67 (1H, d, J = 2,0 Hz) b) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5- (piperazin-l-il)metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do título (59 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que 172 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenziloxi-carbonil)piperazin-l-il]metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-ern-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,03 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,66 (4H, m), 3,15 (4H, m) , 3, 33 - 3,43 (2H, m) , 3,56 (2H, s) , 4,09 - 4,16 (2H, m), 7,77 (1H, s) , 7,89 (1H, s) , 8,12 (1H, m) , 8,30 (1H, m) , 8,66 (1H, m) [Exemplo 45] (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoetil)tiometil-1-carbamoilmetilpiridínio-3-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, cloridrato) (composto No. 81) O composto do título (9 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 2, excepto que 172 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5-[4-(4-nitro-benziloxicarbonil)piperazin-1- 119 4039 il]metilpiridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]- 1- carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,03 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,66 (4H, m) , 3,15 (4H, m) , 3, 33 - 3,43 (2H, m) , 3,56 (2H, s) , 4,09 - 4,16 (2H, m), 7,77 (1H,s), 7,89 (lH,s), 8,12 (1H, m), 8,30 (1H, m), 8,66 (1H, M) [Exemplo 45] (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-Aminoetil)tio-metil-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen- 2- em-3-carboxilato (sal intramolecular, cloridrato) (composto No. 81) O composto do titulo (9 mg) foi preparado do mesmo modo como nos passos a) e b) do exemplo 2, excepto que 114 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiometil-piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo foi utilizado como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm): 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,37 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,01 (2H, S), 4,10 - 4,15 (2H, m) , 5,51 (2H, s) , 7,98 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,19 (1H, s), 9,46 (1H, s) 120 4039 [Exemplo 46] (IS, 5R, 6S)-2-17-[3-(4-Etilpiperazin-l-il)-propionil]imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 83) (não de acordo com a invenção)
Foi sintetizado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[3-(tiomorfolin-4-il)propionil] imidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 1, excepto que foram utilizados 2,52 g de (IR, 3R, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 2,30 g de 7-[3-(tiomorfolin-4-il)propionil]-2-(tri-n-butilestanil)-imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. Este composto foi tratado com mCPBA e foi então tratado com etilpiperazina para sintetizar (IS,5R,6S)-2-[7-[3-(4-etilpiperazin-l-il)-propionil]-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxi-etil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo. O composto do titulo (33,4 mg) foi sintetizado a partir de 164,9 mg deste composto. RMN (DMSO-dg) δ: 0,99 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,43 - 2,60 (8H, m), 2,68 (4 H, br s), 2,96 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,08 (1H, s) , 8,15 (1H, s )
Os composto Nos. 4 6 e 85 (não de acordo com a invenção) foram sintetizados do mesmo modo que no Exemplo 46. 121 4039 [Exemplo 47] (IS, 5R, 6S)-2-[7-[5-(3-Aminopropil)tio-1-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, cloridrato) (composto No. 92) O composto do título (10 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 2, excepto que foi utilizado 141 mg de (IS,5R,6S)-2-[7-[5-(3- azidopropil)tiopiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6- ( (IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,09 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,00 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,35 - 3,47 (2H, m) , 4,07 - 4,17 (2H, m) , 5,46 (2H, s), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,01 (1H, s), 9,28 (1H, s) [Exemplo 48] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 94)
Foi sintetizado (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 1, excepto que foram utilizados 480 mg de (IR, 3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 417 mg de 5- 122 4039 fenil-7- (piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo-[5,1—b]-tiazole como os materiais de partida. O composto do titulo (48,0 mg) foi sintetizado a partir de 97,0 mg deste composto. RMN (DMSO-dê) 6: 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,09 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,45 (1H, m) , 7,52 - 7,55 (3H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,40 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,59 (1H, s) [Exemplo 49] (IS,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3- il)carbonil-imidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 100) a) 4-nitrobenzilo (1H,5R,6S)-2-[5-cloro-7-piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (712 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 474 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 730 mg de 5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo-[5,1—b]tiazole como os materiais de partida. 123 4039 RMN (CDC13) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (1H, dd, Ji = 6,6 Hz, J2 = 3,0 Hz), 3,57 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J, = 9,7 Hz, J2 = 2,7 Hz), 5,31 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,46 (1H, m) , 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,34 (1H, s) , 8,77 - 8, 84 (2H, m) , 9,68 (1H, m) b) (IS,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do título (49 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 91 mg de (IS,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxi-etil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 0,97 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,26 - 3, 37 (2H, m) , 4,07 - 4,17 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,08 (1H, m), 8,37 (1H, m), 8,73 (1H, m)
Exemplo 50] (IS,5R,6S)-2-[5-Cloro-7-(1-carbamoilmetil-piridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intra-molecular) (composto No. 102) O composto do título (76 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 2, excepto que foi 124 4039 utilizado 185 mg de (IS,5R,6S)-2-[r-cloro-7-(piridin-3-il)carbonil-imidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 0,89 (3H, d, J = 6,5
Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3, 05 - 3, 23 (2H, m) , 3,91 (1H, m) , 4,05 (1H, m) , 5,39 (2H, s) , 7,42 (1H, s) , 7,82 (1H, m), 8,66 (1H, m), 8,91 (1H, m), 9,14 (1H, s) [Exemplo 51] (IS,5R,6S)-2-[7-(l-Carboximetilpiridinio-3-il)carbonil-5-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxi-etil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intra-molecular) (composto No. 104) O composto do titulo (47,0 mg) foi sintetizado substancialmente do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 4, excepto que foram utilizados 130 mg de (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitro-benzilo e hidroxiacetato de 4-nitrobenzilo como os materiais de partida. RMN (DMSO-de) δ: 1,06 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,11 (1H, dd, Ji = 6,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 3,65 (1H, m), 3,94 (1H, m) , 4,00 (1H, dd, Ji = 9,5 Hz, J2 = 2,7 Hz), 5,04 (1H, d, J =5,4 Hz), 5,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,49 - 7,58 (3H, m) , 7,77 (1H, br s), 8,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, s), 8,35 125 4039 (1Η, m), 8,44, (18, br s), 9,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,95 (1H, s) [Exemplo 52] (IS, 5R,6S)-2-[5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 105 ) (não de acordo com a invenção)
Foi sintetizado (IS,5R,6S)—2—[5—(4— dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 1, excepto que foram utilizados 486 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 348 mg de 5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. O composto do titulo (44,0 mg) foi sintetizado a partir de 104 mg deste composto. RMN (DMSOg) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,94 (6H, s) , 3,09 (1H, dd, Ji = 6,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 3,59 (1H, m) , 3,88 (1H, m), 4,01 (1H, dd,
Ji = 9,5 HZ, J2 = 2,7 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,80 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, m) , 7,75 (2H, d, J = 8,8 15 Hz), 8,34 (1H, m), 8, 70 - 8,72 (2H, m) , 9,59 (1H, s) [Exemplo 53] (IS, 5R, 6S)-2-[7-(l-Carbamoilmetilpirídio-3-il)carbonil-5-(4-dimetilaminofenil)imidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3- 126 4039 carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 106 ) (não de acordo com a invenção) O composto do título (35,0 mg) foi sintetizado substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 2, excepto que foi utilizado 138 mg de (IS,5R,6S)-2 - (5- (4- dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1-b] tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida.
RMN (DMSOs) δ: 1 ,05 (3h, d, j = 7, ,0 Hz) ', 1, 17 (3H, d, J - 6, 4 Hz), 3,01 (6H, s), : 3,11 (1H, dd, Ji = 6, 6 Hz, 30 J2 = 2 :,7 Hz) , 3,59 (1H, m) , 3,92 (1H, m) , 3, 99 (1H, m) , 5 ,02 (1H , d, J = 5,4 Hz), 5,63 (1H, d, J = 15 ,4 Hz) , 5, 86 (1H, d, J = 15, 4 Hz) , 6,82 (2H, s) , 7,78 (1H, br S) , 7, 81 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 8,32 (1H, s) , 8,53 (1H, br s), 9, 13 (1H, d, J = 6,1 Hz) , CO Oi (1H, d, J = 8 ,3 Hz ) , CO 35 (1H, s ) [Exemplo 54] Ácido (IS,SR,6S)-2-[7-[1-(3-aminopropil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il] -6-carboxílico (cloridrato) (composto No. 109) (não de acordo com a invenção) a) (IS,5R,6S)-2-[7-(1-(3-azidopropil)-piperidin-4-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo 127 4039
Foi preparado (IS, 5R, 6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (862 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 658 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 1,16 g de 7-[1- (3-azidopropil)piperidin-4-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,78 - 2,02 (6H, m) , 2,14 (2H, m), 2,45 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, m) , 3,35 (2H, t, J = 6,9
Hz), 3, 37 - 3, 56 (38, m) , 4,32 (1H, m) , 4,41 (1H, dd, Ji = 9,8 Hz, J2 = 2,7 Hz), 5,27 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,51 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,67 2, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,51 (1H, s) b) Ácido (IS,5R,6S)-2-[7-[1-(3-aminopropil)piperidin-4-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxílico (cloridrato) O composto do titulo (94 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 862 mg de (IS,SR,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)-piperidin-4-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. 128 4039 RMN (D20) δ (HOD = 4,80 ppm): 1, 11 (3H, d, J = = 7,0 Hz) , , 1,19 (3H , d , J : = 6,3 Hz), 1,79 (2H , m) , 2, ,06 (4 H, m) , 2, 95 - 3, 20 (6H, m) , 3,36 - 3,65 (5H , m) , 4, , 15 (1H, m) , 4,20 (1H, dd , Jl = 9,3 Hz, J2 = 2,7 Hz) , 7, ,86 (1H, s) , 7, 96 (1H, s) [Exemplo 55] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 110) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1- b] tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (1,78 g) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 1,10 g de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 1,88 g de 5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butil-estanil)imidazo-[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,75 (3H, s) , 3,40 (1H, dd, Ji = 6,5 Hz, J2 = 2,8 Hz), 3,57 (1H, m) , 4,33 (1H, m) , 4,43 (1H, dd,
Ji = 9,7 HZ, J2 = 2,8 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,46 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 129 4039 8,8 Hz), 8,25 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,76 -8,84 (2H, m), 9,83 (1H, m) b) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[5- metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do título (37 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 108 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1-b] tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 0,99 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, d, 6,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,28 - 3,39 (2H, m) , 4,10 - 4,19 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,56 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,37 (1H, m), 8,87 (1H, m) [Exemplo 56] (IS,5R,6S)-2-[7-(I-Carbamoilmetilpiridínio-3-il)carbonil-5-metiltioimidazo[5,1—b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intra-molecular) (composto No. 114) O composto do título (9 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 2, excepto que foi utilizado 162 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metil-tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b] tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. 130 4039 RMN (DMSO -d6) δ: 1,13 (3H, d, J = 6, ,8 Hz) , 1,19 (3H, d, J = 6 ,1 Hz) , 2, ,67 (3H, s), 3,15 (1H, dd, Ji = 6,8 Hz, J2 = 2,7 Hz) 3 ,66 (1H, m) , 3,97 (1H, m) , 4 ,10 i (1H, dd, Jl - 9, 3 Hz , J2 = = 2, 7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5 ,60 (1H, d, J = 15,7 Hz) , 5,83 (1H, d, J = 15,7 Hz) , 7 ,20 (1H, s), 7,74 (1H , s) , 8,34 (1H, m), 8, 45 (1H , s), 9 ,14 (1H, m) , 9,50 (1H, m) , 9,87 (1H, s) [Exemplo 57] (IS, 5R, 6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 117) a) (IS,5R, 6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)carbonil imidazo [5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (1,12 g) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 1,04 g de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 1,56 g de 5-formil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butil-estanil)imidazo-[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,37 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz) , 3,42 (1H, dd, Ji = 6, 4 Hz, J2 = 3,0 Hz) , 3,69 (1H, m), 4, 34 (1H, m), 4,45 (1H, dd, Ji = 9,7 Hz, J2 131 4039 = 2,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,57 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,51 (1H, m) , 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8, 82 - 8,89 (2H, m) , 8,92 (1H, s) , 9,83 (1H, m), 9,88 (1H, s) b) (IS,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3- il)carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do título (54 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 209 mg de (IS,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,01 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3, 30 - 3, 45 (2H, m) , 4,10 - 4,19 (2H, m) , 7,34 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,31 (1H, m), 8,48 (1H, m) , 8,98 (1H, s), 9,40 (1H, s) [Exemplo 58] (IS,5R,6S)-2-[7-[1-(3-Aminopropil)-5-carboxi-piridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intra-molecular, cloridrato) (composto No. 123) a) (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5- (4-nitrobenziloxicarbonil)piridin-3-il] - 132 4039 carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(4-nitrobenziloxicarbonil)piridin-3-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitro-benzilo (97,2 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 98 mg de (IR, 3R, 5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4- nitrobenzilo e 198 mg de 7—[5— (4 — nitrobenziloxicarbonil)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestanil)imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (1H, dd, Ji = 6,3 Hz, J2 = 2,7 Hz), 3,5 - 3,65 (1H, m) , 4,25 - 4,4 (1H, m) , 4,44 (1H, dd, Ji = 9,6 Hz, J2 = 2,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,54 (2H, s) , 7,6 - 7,75 (4H, m) , 8,11 (1H, s), 8,2 - 8,3 (4H, m), 8,57 (1H, m), 9,4 - 9,5 (2H, m), 9,9-9,95 (1H, m) b) (IS, 5R,6S)-2-[7-[1-(3-Aminopropil)-5-carboxipiridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular, cloridrato) O composto do titulo (11,5 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 4, excepto que foram utilizados 97,2 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1- 133 4039 hidroxietil)-l-metil-2-[7-[5-(4- nitrobenziloxicarbonil)piridin-3-il]carbonilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitro-benzilo e 27,0 mg de 3-azido-l-propanol como os materiais de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,80 ppm) : 1,07 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,5 - 2,7 (2H, m) , 3,2 -3,4 (4H, m) , 4,0 - 4,3 (2H, m) , 4,8 - 5,0 (2H, m) , 7,82 (1H, s), 7,98 (1H, s), 9,15 (1H, s) , 9,22 (1H, s) , 9,69 (1H, s) [Exemplo 59] (IS,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 125) a) (IS,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonil imidazo- [5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (112 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 269 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 437 mg de 5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butil-estanil)imidazo[5,1-b]tiazole como os materiais de partida. 134 4039 RMN (DMSO-de) δ: 1,15 - 1,25 (βΗ, m), 2,68 (3H, s) , 3,45 - 3,5 (1H, m) , 3,8 - 3,95 (1H, m) , 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m) , 5,38 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,51 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,6 - 7,75 (3H, m), 8,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,75 - 8,9 (3H, m) , 9,6 - 9,65 (1H, m) b) (IS,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)- carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do título (18,8 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 112 mg de (IS,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,80 ppm) : 1,01 (3H, d, J = 6,9
Hz) , 1,34 (3H, d, J = 6, 3 Hz), 2,33 (3H, s), 3,2 - 3,4 (2H, m), 4,1 - 4,3 (2H, m) , 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,88 (1H, s) , 8,25 - 8,3 (1H, m) , 8,45 - 8,5 (1H, m), 8, 98 (1H, s) [Exemplo 60] (IS,5R,6S)-2-[5-Acetil-7-(1-carbamoil-metil-piridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intra-molecular) (composto No. 126) O composto do título (1,5 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 2, excepto que foi 135 4039 utilizado 52,1 mg de (IS,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,80 ppm): 1, 00 (3H, d, J = 6,9 Hz) , 1,31 (3H, d, , J = 1 6,6 Hz), 2,47 (3H, s) , 3 ,2 - 3,4 (2H, m) , 4,0 - 4, .3 (2H, m) , 5,66 (2H, r s), 7, 94 (1H, s), 8,15 - 8, 25 (1H, m), 8, 9 - 9,0 (1H, m) , 9,3 - 9,4 (1H, m) , 9,52 (1H, s) [Exemplo 61] (IS,SR,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[5-metiltio-7-[1-(3-sulfamoilaminopropil)-piridinio-3- il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 132) 0 composto do titulo (41 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 4, excepto que foram utilizados 222 mg de (IS, 5R, 6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-[5-metil-tio-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 166 mg de 3— (4 — nitrobenziloxicarbonilaminossulfonil)aminopropanol como os materiais de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1, 00 (3H, d, J = : 7,1 Hz) , 1,18 (3H, d , J = 6 ,3 Hz) , 2, 14 - 2,27 ( 4H, m) , 3, 09 (2 H, t, J = 6, ,3 Hz) , 3, 23 - 3,35 (2 H, , m) , 4 ,04 (1H, m) , 4,13 (1H, m) , 4, 65 (2H, m) , 7,49 (1H, s), 7 , 96 (1H, m) , 8,83 (1H, m) , 8,' 91 ( 1H, m) , 9 ,51 ( :ih, s) 136 4039 [Exemplo 62] (IS, 5R, 6S)-2-[5-Cloro-7-[1-(3- sulfamoilamino-propil)piridínio-3-il]carbonilimidazo-[5,l-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular ) (composto No. 133) 0 composto do título (64 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 4, excepto que foram utilizados 218 mg de (IS,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo-[5,1—b]tiazol-2-il] -6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 160 mg de 3-(4-nitro-benziloxicarbonilaminossulfonil)aminopropanol como os materiais de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4, 65 ppm) : 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz ), 1,19 (3H, d, J = 6, ,3 Hz) , 2,24 (2H, m), 3,09 (2H, , t, J = 6,3 Hz), 3,29 - 3, 41 (2H, m) , 4,05 - 4, ,17 (2H, m) , 4, 72 (2H, m) , 7,71 (1H, s) f 7,99 (1H, m ), 8 ,88 (1H, m) , 9, 00 (1H, m) , 9,41 (1H, s) [Exemplo 63] (IS,5R,6S)-2-[7-(l-Carboximetilpiridio-3-il)-carbonil-5-fenilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxi-etil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 134) O composto do título (19,0 mg) foi sintetizado substancialmente do mesmo modo que no Exemplo 4, excepto que foram utilizados 115 mg de (IS, 5R, 6S)—6—((IR)—1— hidroxietil)-l-metil-2-[5-fenil-7- (piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3- 137 4039 carboxilato de nitrobenzilo e hidroxi-acetato de 4-nitrobenzilo como os materiais de partida. RMN (DMSO-de) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,14 (1H, dd, Ji = 6,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 3,71 (lH,m), 3,94 (1H, m) , 4,07 (1H, dd, Ji = 9,3 Hz, J2 = 2,7 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,05 (2H, s), 7,51 -7,59 (3 H, m) , 8,05 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,23 (1H, m) , 8,44 (1H, s), 9,00 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,51 (1H, d, 3 = 8,3 Hz), 9,70 (1H, s) [Exemplo 64] (IS, 5R, 6S)-2-[5-Carbamoil-7-(1- carbamoilmetil-piridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen- 2- em-3-carboxilato (sal intra-molecular) (composto No. 143) a) (IS,SR,6S)-2-[5-carbamoil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo [5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS, 5R,6S)-2-15-carbamoil-7-(piridin- 3- il)-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo (239 mg) do mesmo modo que no passo a) do Exemplo 1, excepto que foram utilizados 210 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 342 mg de 5-carbamoil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butil-estanil)imidazo-[5,1—b]tiazole como os materiais de partida. 138 4039 RMN (DMSOe) i 5: 1, 15 - 1,25 ( : 6h, m) , 3, 45 - 3,5 (1H, m) , 3,8 - 3,9 (1H , m) , 4,0 - 4,1 (1H, m) , 4, 35 - 4,4 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5, 40 (1H, d, J = 13,5 Hz) 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz) , , 7,55 -7,65 (1H, m) , 7,72 (2H, d, J = 9 ,0 Hz), 7,86 (1H , br s) , 8 ,19 (2H :, d, J = 9,0 Hz), 8,34 (1H, br s), 8,8 - 8,85 (1H, m) , 8, 95 - 9,0 (1H, m) , 9,65 - 9,7 (1H, m) b) (IS, 5R,6S)-2-[5-carbamoil-7- (1- carbamoilmetilpiridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen- 2- em-3-carboxilato (sal intramolecular) 0 composto do título (8,6 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 2, excepto que foi utilizado 95 mg de (IS,5R, 6S)-2-[S-carbamoil-7-(piridin- 3- il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4, ,80 ppm): 0,9 - 1,1 (3H, m), 1,25 - 1, ,35 (3H, m), 3,2 3,4 (2H, m) , 4,0 - 4,3 (2 H, m) , 5,6 - • 5,8 (2H, r m) , 7, 7 - 7,8 (1H, m) , 8,0 - 8,2 (1H, m), 8,8 - • 9,0 (1H, , m) , 9, 2 - 9,4 (2H, m) , 9,4 - 9,5 (1H, m) [Exemplo 65] (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-Hidroxietil)-l-metil-2-[7-[1-(2-sulfamoilaminoetil)piridínio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 148) 139 4039 O composto do título (101 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 4, excepto que foi utilizado 572 mg de 2—(4— nitrobenziloxicarbonilaminossulfonil)aminoetanol em vez de 3-azido-l-propanol no passo a) do Exemplo 4 e foi utilizado 585 mg de (IS,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7- (piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (DMSOe) δ : τ—I τ—I - 1,21 (6H, m ), 3 ,16 (1H, dd , Ji = 6, 0 Hz , J2 = 2, 6 Hz) , 3,42 - 3, 57 (3H, m) , 3, 95 (1H, m), 4,09 (1H, dd, Ji = 9,5 Hz, J2 = 2,7 Hz) , 4,84 (2 H, m) , 5,07 (1H, d, J ' = 4 , 2 Hz), 6,80 (2 H, s) , 7,29 (1H, brs) , 8,27 (1H, s) r 8,32 (1H, m) , 8,35 (1H , s), , 9,14 (1H, m) , 9,52 (1H, s), 9 ,78 (1H, s) [Exemplo 66] (IS,5R,6S)-2-[5-(2-aminoetil)tio-7-(piridin- 3- il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto No. 173) a) (IS,5R,6S)—2—[5—(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)- carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Foi preparado (IS, 5R, 6S)-2-[5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6- ( (IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4- nitrobenzilo (853 mg) do mesmo modo que no passo a) do 140 4039
Exemplo 1, excepto que foram utilizados 910 mg de (IR,3R,5R,6S)-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 1,59 g de 5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonil-2- (tri-n-butilestanil)imidazo[5,1—b]tiazole como os materiais de partida. RMN (CDC13) δ: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,41 (1H, dd, Ji = 6,6 Hz, J2 = 2,7 Hz), 3,57 (1H, m) , 3,68 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,33 (1H, m) , 4,43 (1H, dd, J2 = 9,7 Hz, J2 = 2,7 Hz), 5,31 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,47 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,76 - 8,88 (2H, m) , 9,78 (1H, m) b) (IS,5R,6S)-2-[5-(2-aminoetil)tio-7-(piridin-3-il)- carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR) -1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio O composto do titulo (42 mg) foi preparado do mesmo modo que no passo b) do Exemplo 1, excepto que foi utilizado 110 mg de (IS,5R,6S)-2-[5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4 -nitrobenzilo como o composto de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 0,98 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3, 33 - 3, 44 (6H, m) , 4,13 141 4039 - 4,22 (2Η, m), 7,25 (1Η, m), 7,70 (1H, s) , 8,10 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,82 (1H, m) [Exemplo 67] (IS,5R,6S)-2-[5-(2-Aminoetil)tio-7-(1-carboxi-metilpiridínio-3-il)carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (sal intramolecular) (composto No. 169) O composto do título (63 mg) foi preparado do mesmo modo que nos passos a) e b) do Exemplo 4, excepto que foram utilizados 220 mg de (IS,5R,6S)-2-[5-(2-azidoetil)-tio-7- (piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1—b]tiazol-2-il]-6-((IR)-1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 85 mg de hidroxiacetato de 4-nitrobenzilo como os materiais de partida. RMN (D20) δ (HOD = 4,65 ppm) : 1,06 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,19 (3 Η, d, J = 6,4 Hz), 3, 32 - 3, 46 (6H, m) , 4,10 - 4,19 (2Η, m) , 5,24 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,00 (1H, m), 8,79 (1H, m) , 8,98 (1H, m), 9,64 (1H, s )
Os compostos Nos. 1 a 175 possuem as seguintes estruturas químicas. 142 4039
R
143 4039
Õ 144 4039
145
4039 Composto No. R
146 4039
Composto No. R
147 4039
148 4039
149 4039
150 4039
151 4039
152 4039
153 4039
154 4039 Composto No. R3 116 som m SCH3 115 116 m
CHO
11¾ S0ZCH3 116
0H2OH Λ mmm
CH20H mm S02CH3 m
COCHS iás G0CH3 12® QQCH3
155 4039
Composto No. R3 127
CHO m
C2HS
C8HS m 131 132 ”\J-~<1 SCH:i 133 □ 134 m SCH3 1:37 C2H5 13Í
CSHS
CHO
156 138
0 4039Composto No. R
m 143 CGMB2
Y
145 CHSGCHS ojl W7 Βί
Ύ O
^Ν'^·»(βΟϊΝΗί 154
κ O K«HSO;NH> 161 α SWSQgNHj 165 167
^!\ O
A V^-N ,Nt,f ' O i> fot A •S^··14 --.- 4¾ 165
<p\ 0
OH 176
.OH
,^S. O Ks+ Â 173
If. » 174 ύ* 0 -y-V ^ *v^· N X Η λ
NP
í^l 9 .NH» S À-, .k A..W >OH " - v --- v M r » H ~ O 157 4039
158 4039
Composto No.
[Exemplo de Preparação 1] Preparação para injecção O composto do Exemplo 1 foi dispensado assepticamente para frascos, numa quantidade de 1000 mg (título) por frasco para preparar injecções.
[Exemplo de Preparação 2] Cápsula mole para administração rectal
Azeite 160 partes (título) Éter alurílico de Polioxietileno 10 partes (título) Hexametanoato de sódio 5 partes (título) O composto do Exemplo 1 numa quantidade de 250 partes (título) foi adicionado a, e misturado homogeneamente com, uma base homogénea, consistindo nos ingredientes acima e utilizado como enchimento de cápsulas moles numa quantidade de 250 mg (título) por cápsula para preparar cápsulas moles para administração rectal. 159 4039 [Exemplo de teste 1] Actividades Antibióticas
As concentrações de inibição minimas (MIC, pg/mL) de compostos representativos entre os novos derivados de carbapenemo de acordo com a presente invenção para várias bactérias patogénicas foram medidas de acordo com o método descrito em CHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1, 99, 1968. Os resultados são apresentados na Tabela 1. 0 meio de cultura para a medição foi Sensitivity Disk agar-N + sangue de cavalo a 5% e a quantidade de inoculantes foi de 106 CFU/mL.
Tabela 1
Organismos de teste Composto do Ex. 1 Composto do Ex. 2 Composto do Ex.39 Composto A Composto B Composto C 5. aureus 209P JC-1 <0,008 <0,008 0,008 0,016 <0,006 0,008 S. aureus M126* 1 0,5 0,25 1 1,56 4 S. aureus MI26 HR* 4 2 1 8 6,25 64 S. pneumoniae PRC9** 0,031 0,031 0,031 0,063 0,1 0,25 B.catarrhalis W-0500 0,016 0,016 0,031 0,031 <0,025 0,063 H. influenzae PRC44 0,031 0,031 0,063 0,031 0,1 8 E. coli NIHJ JC-2 1 0,031 0,031 0,125 3,13 0,125 K. pneumoniae PC1602 1 0,063 0,031 0,25 3,13 0,25 * estirpe hiper-resistente a meticilina ** estirpe hiper-resistente a penicilina 160 4039
Composto A: (IS, 5R, 6S)-2-(7-acetilimidazo-[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto do Exemplo 134 em WO 98/32760)
Composto B: (IS, 5R, 6S)-2-(7-benzoilimidazo-[5,1-b] tiazol-2-il)-6-((IR)-1-hidroxietil)-1-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio (composto do Exemplo 37 em WO 00/06581)
Composto C: Imipenemo
Os derivados de carbapenemo que são compostos representados pelas fórmulas (I) de acordo com a presente invenção possuem fortes actividades antibióticas contra várias bactérias patogénicas incluindo MRSA, PRSP, Virus da gripe, e bactérias produtoras de β-lactamase.
Os derivados de carbapenemo que são compostos representados pelas fórmulas (I) de acordo com a presente invenção são claramente superiores ao composto A e composto B, que são derivados de carbapenemo propostos no pedido anterior, particularmente na actividade antibiótica contra Staphylococcus aureus hiper-resistente a meticilina [Exemplo de Teste 2] Efeito terapêutico O efeito terapêutico de compostos representativos entre os novos derivados de carbapenemo de acordo com a presente invenção em murganhos sujeitos a infecção geral 161 4039 com MRSA foi ensaiado através do seguinte método e os resultados são apresentados na Tabela 2. Especificamente, foi administrada ciclofosfamida (200 mg/kg) intraperitonealmente a murganhos (n=8), e, quatro dias após a administração da ciclofosfamida, foi inoculado Staphylococcus aureus MF126 (MRSA) intraperitonealmente para infectar os murganhos com MRSA. Cilastatina (1 mg/murganho) e o composto de carbapenemo numa quantidade indicada foram administrados por via sub-cutânea duas horas e quatro horas após a infecção. Foi calculada a ED50 com base na taxa de sobrevivência ao sétimo dia após a infecção.
Tabela 2 ED50, mg/murganho
Quantidade de inoculante: 2,5 x 106 CFU/murganho
Composto do Exemplo 37 0,139
Quantidade de inoculante: 2,8 x 106 CFU/murganho Composto do Exemplo 2 0,07
Composto do Exemplo 11 0,25
Vancomicina 0,50
Quantidade de inoculante: 2,9 x 106 CFU/murganho Composto do Exemplo 39 0,02
Quantidade de inoculante: 5,9 x 106 CFU/murganho Composto do Exemplo 65 0,32
Vancomicina 0,71
Os derivados de carbapenemo, que são compostos representados pelas fórmulas (I), de acordo com a presente invenção possuem significativamente melhor efeito terapêutico ín vivo do que a vancomicina como um agente terapêutico convencional para a MRSA. 162 4039 [Exemplo de teste 3] Teste de toxicidade aguda O composto do Exemplo 1 foi administrado intravenosamente a murganhos (ICR, machos, consistindo cada grupo em três murganhos) numa quantidade de 2000 mg/kg. Como um sobreviveram. resultado, todos os murganhos [Exemplo de Teste 4] Teste de toxicidade aguda O composto do Exemplo 2 foi administrado intravenosamente a murganhos (ICR, machos, consistindo cada grupo em três murganhos) numa quantidade de 1000 mg/kg. Como um sobreviveram. resultado, todos os murganhos
Lisboa, 29 de Março de 2007 163

Claims (17)

  1. 4039 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    em que R1 representa metilo, R2 e R3, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; alquilo inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo inferior, N,N-di-alquilamino inferior, ou N-carbamoílo inferior, alquil-N,N-di-alquilamonino inferior; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoílo; arilo; alquiltio inferior em que a porção alquilo de alquiltio inferior é opcionalmente substituída 1 4039 por amino, hidroxilo, azida, um átomo de halogénio, ciano, carbamoílo, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior; ou formilo; n é 0, e Hy representa piridin-3-ilo, piridínio-3-ilo, ou (2S)-pirrolidin-2-ilo o grupo heterocíclico representado por Hy é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio; ciano; alquilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo inferior são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio; substituído alquilamino substituído monocíclico heteroátomos hidroxilo; carbamoílo; carbamoílo por carboxilmetilo; amino; N,N-di-inferior; arilo opcionalmente por amino; um grupo heterocíclico ou bicíclico contendo um ou mais seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, opcionalmente substituído por aminossulfonilo ou carboxilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminossulfonilamino; amino alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N,N-di-alquilamino inferior)-sulfonilamino; Ν' - (N,N-di-alquilamino 2 4039 inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N- aminossulfonilpiperidinilo; e ciano; alquiltio inferior, em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, 1- iminoetilamino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; alcoxilo inferior substituído por hidroxiaminofenilo; alcoxilo inferior halogenado; alcoxilo inferior substituído por aminofenilo; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; 3 4039 formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminossulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; ou um grupo heterocíclico monociclico ou biciclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, opcionalmente substituídos por aminossulfonilo ou carboxilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 representa metilo, R2 e R3, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; alquilo inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoílo; arilo; ou alquiltio inferior em que a porção alquilo do alquiltio inferior é opcionalmente substituída por um átomo de halogénio, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior 4 4039 n é 0, e Hy representa piridin-3-ilo, piridínio-3-ilo, ou (2S)-pirrolidin-2-ilo, o grupo heterocíclico representado por Hy é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio; ciano; alquilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo inferior são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, arilo, e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomo de azoto, oxigénio, e enxofre; alquiltio inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; 5 4039 arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminossulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; ou um grupo heterociclico monociclico ou biciclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre. 6 4039 inferior, cicloalquilo inferior, N, N-di-alquilo inferior, ou N-carbamoílo inferior alquil-N,N-di-alquilamonino inferior; cicloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoilo, arilo, alquiltio inferior em que a porção alquilo de alquiltio inferior é opcionalmente substituída por amino, hidroxilo, azida, um átomo de halogénio, ciano, carbamoilo, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior, morfolinilo, alquilsulfonilo inferior, ou formilo, n é 0, e Hy representa um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em piridin-3-ilo opcionalmente substituído, piridínio-3-ilo opcionalmente substituído, e (2S)-pirrolidin-(2)-ilo opcionalmente substituído, o grupo heterocíclico representado por Hy é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio; ciano; alquilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo inferior são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio; hidroxilo; carbamoilo; carbamoilo 7 4039 substituído por carboxilmetilo; amino; N,N-di-alquilamino inferior; arilo opcionalmente substituído por amino; um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, opcionalmente substituído por aminossulfonilo ou carboxilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminossulfonilamino; aminoalquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N, N-di-alquilamino inferior)-sulfonilamino; Ν' - (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonil-N'-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N- aminossulfonilpiperidinilo; e ciano; alquiltio inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, 1-iminoetilamino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; alcoxilo inferior substituído por hidroxiaminofenilo; alcoxilo inferior halogenado; 8 4039 alcoxilo inferior substituído por aminofenilo; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminossulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; ou um qrupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre, opcionalmente substituído por aminossulfonilo ou carboxilo.
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 representa metilo, R2 e R3, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, 9 4039 alquilo inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoílo, arilo, ou alquiltio inferior em que a porção alquilo de alquiltio inferior é opcionalmente substituída por um átomo de halogénio, ciano, hidroxilo, carbamoílo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminossulfonilamino, ou alquiltio inferior, n é 0, e Hy representa piridin-3-ilo, piridínio-3-ilo ou (2 S)-pirrolidin-2-ilo, o grupo heterocíclico representado por Hy é opcionalmente substituído por um átomo de halogénio; ciano; alquilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo inferior são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, arilo, e um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre; alquiltio inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do 10 4039 grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; alquilsulfonilo inferior em que um ou mais átomos de hidrogénio no grupo alquilo são opcionalmente substituídos por grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em um átomo de halogénio, hidroxilo, carbamoílo, amino, e arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo; N-alquilcarbamoílo inferior; N,N-di-alquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminossulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N,N-di-alquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; ou um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio, e enxofre. 11 4039
  4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o substituinte opcional no grupo alquilo inferior representado por R2 e R3 é hidroxilo, alcoxilo inferior, N,N-di-alquilo inferior, ou N-carbamoilalquilo inferior-N,N-di-alquilamonino inferior, o substituinte opcional no grupo alquiltio inferior representado por R2 e R3 é amino, hidroxilo, ou azida, e o substituinte no anel heterocíclico representado por Hy é alquilo inferior opcionalmente substituído por carbamoílo substituído por carboxilmetilo, carbamoílo, fenilo, aminofenilo, N,N-di-alquilamino inferior, amino, hidroxilo, morfolinilo, pirrolidinilo, carboxilo, imino, aminoalquiltio inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, aminossulfonilamino, piperidinilo, alquilsulfonilo inferior, (N,N-di-alquilamino inferior)-sulfonilamino, Ν' -(N,N-di-alquilamino inferior)sulfonil-N'- alquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior halogenado, N-aminossulfonilpiperidinilo, ou ciano; carbamoílo; piridinilo; N-aminossulfonilpirrolidinilo; 2-carboxi-pirrolidinilo; fenilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; alcoxilo inferior substituído por hidroxiaminofenilo; halogenado alcoxilo inferior; alcoxilo inferior substituído por aminofenilo; amino; carboxilo; alquiltio inferior opcionalmente substituído por amino; aminoalquiltio inferior; 12 4039 aminoalquilsulfonilo inferior; ou 1-iminoetil-amino inferior.
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metilo, R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa piridínio-3-ilo possuindo carbamoilmetilo na sua posição 1-.
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metilo, e R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa piridínio-3-ilo que possui opcionalmente carbamoilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, ou aminossulfonilamino alquilo inferior na sua posição 1- e aminoalquiltio inferior noutra posição diferente de 1-.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa piridin-3-ilo.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de 13 4039 hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa 1- carbamoilmetilpiridínio-3-ilo.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa 1- carbamoilmetil-5-fenilpiridínio-3-ilo.
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa (2S)- pirrolidin-2-ilo.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metilo, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa 1- carboximetilpiridínio-3-ilo.
  13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metilo, R2 e RJ representam um átomo de hidrogénio, n é 0 (zero), e Hy representa 1 — (2— aminossulfonilaminoetil)piridínio-3-ilo
  14. 15. Composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  15. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, que compreende ainda aditivos para preparações. 14 4039
  16. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 ou 16 para utilização como preparações antibióticas.
  17. 18. Utilização do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico da composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 15 a 17. Lisboa, 29 de Março de 2007 15
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