WO2002042312A1 - Nouveaux derives de carbapenem - Google Patents

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WO2002042312A1
WO2002042312A1 PCT/JP2001/010252 JP0110252W WO0242312A1 WO 2002042312 A1 WO2002042312 A1 WO 2002042312A1 JP 0110252 W JP0110252 W JP 0110252W WO 0242312 A1 WO0242312 A1 WO 0242312A1
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WO
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group
methyl
atom
substituted
amino
Prior art date
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PCT/JP2001/010252
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yuko Kano
Yasuo Yamamoto
Takahisa Maruyama
Takehiko Sawabe
Eiki Shitara
Kazuhiro Aihara
Kunio Atsumi
Takashi Ida
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a compound having excellent antibacterial activity and a broad spectrum, and more specifically, a substituted imidazo [5,1-b] thiazole group at the 2-position on a carbanem ring. And a salt thereof.
  • Penem and meropenem are used in clinical practice.
  • imidenem is used as a combination drug because of its instability to renal dehydrobeptidase-1 (hereinafter abbreviated as HP-1) and for panidenem to reduce nephrotoxicity.
  • HP-1 renal dehydrobeptidase-1
  • panidenem panidenem to reduce nephrotoxicity.
  • meropenem Since meropenem has a methyl group at the 1-position, it has increased stability against DHP-1 and can be used as a single agent. However, the stability to DHP-1 is not yet sufficient.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant pneumococcus
  • Pseudomonas aeruginosa enterococci
  • the present inventors have found that a group of carbane derivatives having imidazo [5,1_b] thiazole groups has a broad and potent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. It also showed strong antibacterial activity against MRSA, PRSP, Haemophilus influenzae and 5-lactamase producing bacteria, and also showed high stability against DHP-1.
  • the present invention is based on this finding.
  • An object of the present invention is to provide a potent rubebenem derivative which has a strong antibacterial activity against MRSA, PRSP, Haemophilus influenzae and / or Lactobacillus producing bacteria and has a stability against DHP-1.
  • the compound according to the present invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different
  • Lower alkyl group (the lower alkyl group is a halogen atom, a cyano group, a ⁇ acid group, a rubamoyl group, an amino group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, an aminosulfonylamino group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group
  • Lower alkylcarbonyl group (the alkyl portion of the lower alkylcarbonyl group is a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, an aminosulfonylamino group, a lower alkylthio group) Group, lower alkoxy group, lower cycloalkyl group, N, N-di-lower alkyl An amino group or an N-carbamoyl lower alkyl-N, N-di-lower alkylammonino group);
  • Aryl group (this aryl group may be substituted by an amino group which may be substituted by one or two lower alkyl groups);
  • Lower alkylthio group (the alkyl moiety of the lower alkylthio group may be an amino group, a hydroxyl group, an azide group, a halogen atom, a cyano group, a carbamoyl group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, an aminosulfonylamino group, or a lower alkylthio group; May be substituted by an alkylthio group);
  • n an integer from 0 to 4,
  • H y is a 4- to 7-membered monocyclic or 9- or 10-membered bicyclic having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom Represents a saturated or unsaturated complex group,
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group represented by H y is
  • a lower alkyl group (at least one hydrogen atom on the lower alkyl group is substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a rubamoyl group, a carboxymethyl-substituting rubamoyl group, an amino group, an N, N-di-lower alkylamino group, an amino group Having one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, which may be substituted by an aryl group, an aminosulfonyl group, or a carboxyl group which may be substituted
  • a monocyclic or bicyclic heterocyclic group (preferably a 4-7 membered monocyclic having 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom; Or a 9- or 10-membered bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic group, more preferably pyridinyl, morpholinyl
  • a lower alkylthio group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, and an aryl group);
  • Lower alkylsulfonyl group (at least one hydrogen atom on the alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a 1-iminoethylamino group, and an aryl group; May be substituted with a group);
  • Formula group preferably, optionally substituted, 4-7 membered monocyclic or having 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms 9- or 10-membered bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic group
  • the compound according to the invention is also a compound of the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to the present invention has a broad and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria. In particular, it has strong antibacterial activity against MRSA, PRSP, H. influenzae, and L-lactamase-producing bacteria. Therefore, the compounds according to the present invention are useful as antibacterial agents.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention as an active ingredient.
  • This pharmaceutical composition is useful for treating and / or preventing infectious diseases.
  • a process according to the invention for the manufacture of a pharmaceutical composition according to the invention. Use of the compound is provided.
  • the present invention still further provides a method for treating and preventing infectious diseases, comprising the step of administering a therapeutically and / or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to mammals including humans.
  • a method for treating and preventing infectious diseases comprising the step of administering a therapeutically and / or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to mammals including humans.
  • a “lower alkyl group” or a “lower alkoxy group” as a group or a part of a group means a linear or branched alkyl group or alkoxy group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms. Means a group.
  • lower alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • lower alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy and the like.
  • “Lower cycloalkyl group” means a monocyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and is preferably a cyclopropyl group.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • aryl group as a group or a part of a group means a 5- to 7-membered aromatic monocyclic carbocyclic ring and a 9- to 12-membered aromatic dicyclic carbocyclic ring, preferably a phenyl group or a phenyl group. Is a naphthyl group, more preferably a phenyl group.
  • a monocyclic or bicyclic heterocyclic group having one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom is preferably a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • the heterocyclic group represented by Hy preferably has one or two nitrogen atoms, and a heterocyclic group in which the remaining ring members are carbon atoms, one nitrogen atom and one sulfur atom. And a heterocyclic group having one sulfur atom and the remaining ring members being carbon atoms, and a heterocyclic group having one sulfur atom and having the remaining ring members being carbon atoms.
  • the substituents of the lower alkyl group and the lower alkyl carbonyl group which may be represented by R 2 and R 3 are preferably a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an N, N-di-lower alkylamino group or an N-carbamoyl lower alkyl group. N, N-di-lower alkylammonino group.
  • the substituent of the aryl group which may be represented by R 2 and R 3 is preferably an N, N-dialkylamino group.
  • the substituent of the lower alkylthio group which may be represented by R 2 and R 3 is preferably an amino group, a hydroxyl group, or an azide group.
  • the substituent of the heterocyclic group represented by Hy is preferably a lower alkyl group (this lower alkyl group is a carbamomethyl-substituted rubamoyl group, a diluvamoyl group, a phenyl group, an aminophenyl group, an N, N— Di-lower alkylamino group, amino group, hydroxyl group, morpholinyl group, pyrrolidinyl group, carboxyl group, imino group, amino lower alkylthio group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylcarbonyl group, amino sulfonylamino group, piperidinyl group, lower alkyl Sulfonyl group, (N, N-di-lower alkylamino) sulfonylamino group, N,-(N, N-di-lower alkylamino) sulfonyl N, -lower alkylamino group, halogen
  • the heterocyclic group represented by Hy may be bonded to the carbonyl group, -CH (-OH)-, or d- 4 alkylene group at any position on the heterocyclic ring, and when Hy represents a pyridinyl group. Is preferably bonded at the 3-position, and when Hy represents a pyrrolidinyl group, it is preferably bonded at the 2-position.
  • this nitrogen atom may have a substituent and may be a quaternary ammonium atom.
  • the substituent is preferably a carbamoylmethyl group, a carboxylmethyl group, or an aminosulfonylaminoethyl group.
  • R 1 is preferably a methyl group.
  • R 2 and R 3 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower cycloalkyl group, a lower alkylcarbonyl group, a carbamoyl group, an aryl group, It is a lower alkylthio group, a perforinyl group, a formyl group, or a lower alkylsulfonyl group which may have a group, and more preferably a hydrogen atom.
  • n is preferably an integer from 0 to 2, and more preferably 0.
  • H y preferably may have a substituent
  • a (pyridine-13-yl) group More preferred are a (pyridine-13-yl) group, a (pyridinium-13-yl) group and a ((2S) -pyrrolidine-12-yl) group which may have a substituent.
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different
  • Lower alkyl group (the lower alkyl group is a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, An aminosulfonylamino group or a lower alkylthio group);
  • a lower alkyl carbonyl group (the alkyl moiety of the lower alkyl carbonyl group is a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, an aminosulfonylamino group, or May be substituted by a lower alkylthio group);
  • Lower alkylthio group (the alkyl moiety of the lower alkylthio group may be a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, an aminosulfonylamino group, or a lower alkylthio group; May be substituted by
  • n is an integer from 0 to 4,
  • H y is a 4-7 membered monocyclic or 9 or 10 membered bicyclic having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom A saturated or unsaturated heterocyclic group,
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group represented by H is a saturated or unsaturated heterocyclic group represented by H.
  • a lower alkyl group (where the one or more hydrogen atoms on the lower alkyl group is selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, carbamoyl, amino, aryl, and nitrogen, oxygen, and sulfur 1
  • a lower alkylthio group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group is a halogen atom, It may be substituted with a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, and a aryl group);
  • Lower alkylsulfonyl group (at least one hydrogen atom on the alkyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, and an aryl group);
  • a mono- or bicyclic heterocyclic group having one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (preferably an optionally substituted nitrogen atom) May be replaced by
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different
  • a lower alkylsulfonyl group or
  • n is an integer from 0 to 2
  • Py may have a substituent, pyridinyl group, pyridinyl group, tetrahydropyridinyl group, thiazolyl group, pyrimidinyl group, chenyl group, quinolinyl group, quinolinidyl group, isoquinolinyl group , A dihydroisoquinolinyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl group, an indolyl group, a thiomorpholinyl group, an imidazolyl group, and a pyrrolidinyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different, Hydrogen atom,
  • Aryl group or
  • n is an integer from 0 to 4,
  • Hy may have a substituent, each of which may have a pyridinyl group, a pyridinyl group, a tetrahydropyridinyl group, a thiazolyl group, a pyrimidinyl group, a chenyl group, a quinolinyl group, a quinolinidumyl group, And a group selected from the group consisting of
  • a preferred group of compounds includes:
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 and R 3 are each a hydrogen atom
  • n 0,
  • Hy is a 6-membered saturated heterocyclic group having 1 to 4 hetero atoms which may have a substituent
  • a more preferred compound group includes
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 and R 3 is hydrogen atom
  • n 0,
  • H is a pyridinyl muyl group having a carbamoylmethyl group at the 1-position.
  • another preferred group of compounds includes those in which R 1 is a methyl group and R 2 and R 3 are hydrogen atoms. Further, among the compounds of the formulas (I) and (II), another more preferred compound group includes:
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • n 0,
  • Hy may have a carbamoyl lower alkyl group, a carboxyl lower alkyl group, or an aminosulfonylamino lower alkyl group at the 1-position, and may have an amino lower alkylthio group at a position other than 1;
  • yet another more preferred group of compounds includes those wherein R 1 is methyl *, R 2 and R 3 are hydrogen atoms, n is 0, and Hy is pyridine-3 —Yl group.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • n is 0, and Hy is a 1-potassium rubamoylmethylpyridinium-3-yl group
  • R ⁇ R 2 and R 3 are hydrogen atoms, n is 0, and Hy is a 1-hydroxylbamoylmethylpyridinium-3-yl group;
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • n is 0, and Hy is a 1-phenylpyridinium-3-yl group
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • n is 0, and Hy is a (2S) -pyrrolidine-2-yl group
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • n is 0, and Hy is a 1-carboxymethylbiridinium-13-yl group
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • n is 0, and Hy is a 1- (2-aminosulfonylaminoethyl) pyridinium-3-yl group Is mentioned.
  • Salts of the compounds according to the invention are pharmaceutically acceptable salts, for example inorganic salts such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, or ammonium salts, such as triethylamine, diisopropylethylamine.
  • Salts with organic bases, or salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or with organic acids such as acetic acid, carbonic acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid
  • an inner salt, a sodium salt, a potassium salt, or a hydrochloride salt preferably an inner salt, a sodium salt, a potassium salt, or a hydrochloride salt.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can preferably be prepared according to Scheme 1.
  • R 1 , R 2 , R 3 , n, and Hy have the same meanings as defined in Formula (I), and R 4 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group (eg, t-butyldimethylsilyl group, Represents a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, etc., and R 5 is a carboxyl-protecting group (eg, 4-nitrobenzyl) R 6 represents a lower alkyl group (preferably an n-butyl group or a methyl group); R 7 represents a lower alkyl group (preferably an n-butyl group or a methyl group); and R 8 is R 2 and; R 3 and represent a same thing, or a functional group contained in R 2 and R 3 (for example, a hydroxyl group, an
  • the compound of the formula (III) in the scheme in the first step can be synthesized by a conventional method, and the tin compound of the formula (V) in the scheme in the second step can be synthesized by the method described in W098 / 32760.
  • the conversion of the compound of the formula (II) into the compound of the formula (IV) can be carried out by the following method. That is, one equivalent or an excess amount of trifluoromethanesulfonic anhydride relative to the compound of the formula (III) is added to one equivalent or an excess amount of an organic base (preferably, trifluoromethanesulfonic anhydride) relative to trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • an organic base preferably, trifluoromethanesulfonic anhydride
  • the conversion of the compound of the formula (IV) into the compound of the formula (VI) can be carried out by the following method. That is, one equivalent or an excess amount of the compound of the formula (V) with respect to the compound of the formula (IV) is converted to a palladium catalyst (for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipararadium. (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) —formaldehyde adduct, etc.
  • a palladium catalyst for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipararadium. (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) —formaldehyde adduct, etc.
  • phosphine ligand for example, triphenylphosphine, tri-2-furylphosphine, tri — 2-Chenylphosphine, tris (2,4,6-trimethoxyphenyl) phosphine, etc.
  • the protecting group of the compound of the formula (VI) is removed by a deprotection reaction in one or more steps, depending on the kind of the protecting group, to obtain the compound of the formula (I) of the present invention. be able to.
  • the deprotection reaction for removing the protecting group depends on the type of the protecting group used, but can be generally carried out according to a usual method known in the art. If any or all of them can be deprotected under acidic conditions, use a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as formic acid, acetic acid or citric acid, or a Lewis acid such as aluminum chloride or the like. When it is removed by a catalyst, catalytic reduction using various catalysts or a metal reducing agent such as zinc or iron can be used.
  • R 4 is a silyl protecting group (eg, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, etc.)
  • a fluorine ion reagent eg, tetrabutylammonium fluoride
  • R 4 is an aryloxycarbonyl group and R 5 is an aryl group, it can be easily removed by using various palladium complexes (for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)). it can.
  • the compound of the formula (I) thus obtained can be crystallized or chromatographed using nonionic macrohyperplastic resin, gel filtration using Sephadex, etc., reverse phase silica gel column chromatography, etc. Can be isolated and purified.
  • Hy has a quaternary ammonium atom in the compound of the formula (I), it can be produced according to Scheme 2.
  • R 1 and n have the same meanings as defined in Formula (I), RR 5 , R 8 , and Hy 5 have the same meanings as defined in Scheme 1, and: R 9 is a substituent Represents a lower alkyl group which may have, Y is a suitable leaving group
  • R 9 — Y for example, methyl iodide, levamoyl methyl iodide, methyl trifluoromethanesulfonate, pendyl bromide, 3-azide
  • Propyl trifluoromethanesulfonate with no solvent or a single or mixed inert solvent (eg, acetate nitrile, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N— Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc.), and after reacting at 180 ° C to + 60 ° C for 15 minutes to one week, subject to the usual post-treatment to obtain the formula (VI I) A compound is obtained.
  • a single or mixed inert solvent eg, acetate nitrile, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N— Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • the compound of formula (VI I) can be led to the compound of formula (I) in the same manner as the compound of formula (VI).
  • the protecting group of the compound of the formula (VI) is removed by a deprotection reaction in one or more steps depending on the kind of the protecting group, and the compound of the formula (II) Can be obtained.
  • the compound of the formula (II) thus obtained can be crystallized or chromatographed using nonionic macrohypoplastic resin, gel filtration using Sephadex or the like, or reversed phase silica gel column chromatography. , Isolation and purification.
  • the compound according to the present invention has a broad and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and has a strong antibacterial activity against MRSA, PRSPs influenzae and? -Lactamase-producing bacteria. Have. It is also low toxic and stable against DHP-1. Therefore, the compounds according to the present invention can be used for treating infectious diseases caused by various pathogenic bacteria in animals including humans.
  • Pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the substance can be administered to humans and non-human animals by any route of administration, oral or parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal).
  • the pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention as an active ingredient is in an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, tablets, granules,
  • the preparation can be adjusted to any formulation such as powders, pills, fine granules, lozenges and other oral preparations, rectal administration preparations, and oily suppositories.
  • formulations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives, It can be produced by a conventional method using pharmaceutical additives such as a flavoring agent, a soothing agent, and a stabilizer.
  • non-toxic additives that can be used include, for example, lactose, fructose, pudose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose or its salts, gum arabic, polyet Tylene glycol, syrup, vaseline, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium salt, sodium sulfite, sodium phosphate, and the like.
  • the dosage is determined as appropriate, taking into account the usage, age, sex, and degree of symptoms, etc.
  • the dosage is determined as appropriate, taking into account the usage, age, sex, and degree of symptoms, etc.
  • For the treatment of infectious diseases usually about 25 mg to 200 mg per adult per day mg preferably 5Om: a dose of ⁇ 100mg, which can be administered once or several times a day.
  • Synthesis example 5a from 204 mg of 3-bromo-1-methylthiopyridine, 0.656 ml of 1.6N-n-butyllithium / n-hexane solution and 102 mg of 7-formylimidazo [5,1-b] thiazole In substantially the same manner, 119 mg of 7 _ [(5-methylthiopyridin-3-yl) hydroxymethyl] imidazo [5,11b] thiazole was obtained.
  • Ketone body 308m 240 mg of phenylpropoic acid, 116 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 216 mg of potassium carbonate, and 276 mg of potassium carbonate were prepared in a manner similar to that of Synthesis Example 11 b) to give 7- (5-phenylene). 285 mg of carbonyl-2-imidazo [5,1-b] thia) were obtained.
  • Trifluorenonesulfonic acid (1 S, 5R, 6 S) -2-[7-[1-(3-azidopropyl) viridinium-3-yl] carbonilimidazo [5, 1-b] Thiazolyl-2-yl] —6— ((1 R) — 1-hydroxyethyl) — 1-methyl-1 —l-Levapene-1-heme-3-carboxylate 4-nitrobenzyl
  • Trifluorenonesulfonic acid (IS, 5R, 6S) -6-((1R) -1-hydroxyethyl) 1-methyl-1-2- [7- (1-methylpyridinium-1-3-) Le) Carbinoimidazo [5, 1-b] thiazo-1-yl 2-yl] — 1-l-rubapene 12-l-em— 3-carboxylate 4-nitrobenzyl
  • Example 7 (IS, 5R, 6S) -6-((1R) -11-hydroxyethyl) 1-1-methyl-2- [7- (pyridine-14-yl) carbonilimidazo [5, 1— b] Thiazoyl 2-yl] — 1—Lubapen-2-em—3—Sodium sodium rubonate (Compound No. 7)
  • Example 8b The portion eluted later by column chromatography on Cosmoseal 40 C 18 — PREP (5% to 20% aqueous methanol) of Example 8b) was collected to give 29.1 mg of the title compound.
  • Example 13 (IS, 5R, 6 S) -6-((1R) -1-hydroxyethyl) 1-methyl-1-2- [7- (thiophen-1-yl) carbonilimidazo [5 , 1 — b] thiazol-1-yl] — 1—l-bapene 1-2-em-3-sodium sodium carboxylate (Compound No. 13)
  • Example 17 (IS, 5R, 6S) -6-((1R) -1-hydroxyethyl) 1-1-methyl-2- [7- (quinolin-3-yl) carbonilimidazo [5, 1-b] Thiazolyl-2-yl] — 1—Lubapene 2-heme — 3—Sulfuric acid sodium (Compound No. 17)
  • Iodide (IS, 5R, 6 S) -2- [7- (1 rubimoil methyl-6-methylpyridinium-1-3-yl) carbonilimidazo [5, 1-b] thiazole-2-yl ] — 6— ((1 R) — 1-hydroxyethyl) 1 1-methyl-1 1-l-rubapene 2-heme-3-carboxylate 4-Nitrobenzyl 119 mg was obtained as a crude product.
  • Trifluorene sulfonic acid (IS, 5R, 6S) -2- [7- (1,6-dimethylpyridinium-13-yl) carbonilimidazo [5,1-b] thiazol — 2-yl] —6— ((1 R) —1-hydroxyethyl) — 1-methyl—1_carbapene-2-em-13-carboxylic acid 4-nitrobenzyl
  • a saline solution was added to the reaction solution, a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust the pH to 8.2, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Trifluorenedisulfonic acid (IS, 5R, 6S) — 2— [7- [1-((2) 13-azido-12-triethylsilyloxypropyl) pyridinium-3-yl] carbonimidazo [5 , 1-b] thiazole-1-yl] —6-((1R) -1-hydroxyethyl) -1-methyl-1--1-l-lappaene 2-hem-3-carboxylate 4-nitrobenzyl 398 mg of the crude product was dissolved in 12 ml of THF and 12 ml of water, the pH was adjusted to 2.2 with 1N hydrochloric acid, and the mixture was stirred for 24 hours. After adjusting the pH to 5 using a 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the reaction was carried out in the same manner as in Example 4 b) to obtain 56 mg of the title compound.
  • This compound is treated with mCPBA, and then treated with etylbiperazine (IS, 5R, 6S) — 2 -— [7- [3- (4-ethylfuriperazine-1-yl) propionyl] imidazo [5,1-b] thiazo 4- (2-yl) —6— ((1 R) — 1-hydroxyl) 4- 1-methyl-1- 1-l-caphyl-2-heme-3-carboxylate 4-nitrobenzyl was synthesized. From the compound (164.9 mg), the title compound (33.4 mg) was synthesized.
  • Example 58 (IS, 5R, 6 S) -2- [7- [1- (3-Aminopropyl) -1-5-carboxypyridinium-3-yl] carbonilimidazo [5, l-b ] Thiazole 2- ⁇ ]]-6-((1R) -1-Hydroxyethyl) 1-Methyl-1 Hydrolbapen-2-Em-3-Carboxylate (Intramolecular salt, hydrochloride ) (Compound No. 123)
  • Example 1 The compound of Example 1 was aseptically dispensed so as to contain 100 Omg (titer) in one vial to obtain an injectable preparation.
  • the minimum inhibitory concentrations (MIC, jg / ml) of the representative compounds of the novel potent lvapenem derivatives of the present invention against various pathogens are shown in CHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1, 99, 1968. The measurement was carried out according to the method described, and the results are shown in Table 1.
  • the measurement medium is SensitivityDiskagar—N
  • E. coli NIHJ JC-2 1 0.031 0.031 0.125 3.13 0.125 K. pneumoniae PCI602 1 0.063 0.031 0.25 3.13 0.25
  • the compound of formulas (I) and (II) of the present invention has potent antibacterial activity against various pathogens including MRSA, PRSP, H. influenzae, and Lactobacillus producing bacteria. have.
  • the compound of formulas (I) and (II) of the present invention has a particularly high methicillin-resistant staphylococcus aureus as compared with the compound A and compound B of the prior application. There is a clear advantage in antimicrobial activity against
  • mice (n 8) 200 mg / kg of cyclophosphamide was intraperitoneally administered to the mice 8 days later, and 4 days later, Staphylococcus aureus MF 126 (MRSA) was intraperitoneally inoculated and infected. After infection, 2 hours and 4 hours after Shirasu evening Chin (lmg / mou se) and each dosage of the force Rubape Nemui ⁇ was administered subcutaneously, ED 5 by survival after infection 7 days. was calculated. Table 2
  • the compound of formula (I) and the compound of formula (II) according to the present invention showed a therapeutic effect clearly superior to vancomycin used as a therapeutic agent for MRSA in vivo.
  • mice (ICR, os) for the compound of Example 1 were administered as a group of 3 mice and administered intravenously at a dose of 2000 mg / kg, all of which survived.
  • mice for the compound of Example 2 were administered in a group of three mice at a dose of 1000 mg / kg, and all the animals survived.

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Description

明 細 書 新規力ルバぺネム誘導体 発明の背景
発明の分野
本発明は、 優れた抗菌力と広範囲スぺクトルを有する力ルバぺネム化合物に関 し、 さらに詳しくは、 カルバぺネム環上の 2位に、 置換ィミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール基を有する新規な力ルバぺネム誘導体またはその塩に関する。
関連技術
力ルバぺネム誘導体は、 強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スぺクトルを 示すことから、 有用性の高い/?—ラクタム剤として研究が盛んに行われており、 既にィミぺネム、 パニぺネムおよびメロぺネムが臨床の場で用いられている。 現在、 イミぺネムは腎デヒドロべプチダ一ゼ一 1 (以下 HP— 1と略す） に 対する不安定性から、 また、 パニぺネムでは腎毒性軽減のため、 両薬剤とも合剤 として用いられている。 メロぺネムは、 1 ?位にメチル基を有するため、 DHP — 1に対して安定性を増し、 単剤での使用が可能となった。 しかしながら、 DH P— 1に対する安定性は、 まだ十分とは言い難い。 また、 抗菌力においても、 今 日臨床上で大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （以下 M R S Aと略す） やペニシリン耐性肺炎球菌 （以下 PR SPと略す） 、 耐性緑膿菌、 腸 球菌、 インフルエンザ菌に対して、 必ずしも十分とは言い難く、 これら感染症起 因菌に対して有効な薬剤が求められている。
イミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ル基上の炭素原子が力ルバぺネム環の 2位と 結合した力ルバぺネム誘導体は、 例えば、 WO 98/32760号および WO 0 0/06581号に記載されている。 発明の概要
本発明者らは、 イミダゾ [5, 1 _b]チアゾール基を有する力ルバぺネム誘 導体のある群が、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、 幅広く強力な抗菌活 性を有しており、 かつ MRSA、 PRSP、 インフルエンザ菌および5—ラク夕 マーゼ産生菌に対し強い抗菌力を示し、 DHP— 1に対しても高い安定性を示す ことを見いだした。 本発明はこの知見に基づくものである。
本発明は、 MRSA、 PRSP、 インフルエンザ菌および/?—ラク夕マ一ゼ産 生菌に対しても強い抗菌力を有し、 DHP— 1に対する安定性を持つ力ルバベネ ム誘導体の提供をその目的とする。
本発明による化合物は、 式 （I) の化合物またはその薬学上許容される塩であ る。
Figure imgf000004_0001
[上記式中、
R 1は水素原子またはメチル基を表し、
R 2および; R 3は、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子；
ハロゲン原子；
低級アルキル基 （この低級アルキル基はハロゲン原子、 シァノ基、 τΚ酸基、 力 ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 低級シク 口アルキル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノ基または N—力ルバモイル低級ァ ルキル— N, N—ジ低級アルキルアンモニノ基により置換されていてもよい） ； 低級シクロアルキル基；
低級アルキルカルボニル基 （この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルコキシ基、 低級シクロアルキル基、 N, N—ジ低級アルキル アミノ基または N—力ルバモイル低級アルキル— N， N—ジ低級アルキルアンモ ニノ基により置換されていてもよい） ；
力ルバモイル基；
ァリール基 （このァリール基は 1または 2の低級アルキル基により置換されて いてもよいアミノ基により置換されていてもよい） ；
低級アルキルチオ基 （この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、 アミノ基、 水酸基、 アジド基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級 アルキルチオ基により置換されていてもよい） ；
モルホリニル基；
低級アルキルスルホニル基；または
ホルミル基；
を表し、
nは、 0から 4の整数を表し、
H yは、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜 4個の異種原子を有する、 4 ~ 7員の単環式のまたは 9または 1 0員の二環式の 飽和または不飽和の複素璟式基を表し、
H yが表す飽和または不飽和の複素環式基は、
ハロゲン原子；
シァノ基；
低級アルキル基 （この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 カルボキシルメチル置換力ルバモイル基、 アミノ基、 N , N—ジ低級アルキルアミノ基、 アミノ基により置換されていてもよいァリー ル基、 ァミノスルホ二ル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の異 種原子を有する単環または二環式の複素環式基 （好ましくは、 窒素原子、 酸素原 子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜4個の異種原子を有する 4〜 7員の単環式のまたは 9または 1 0員の二環式の飽和または不飽和の複素環式基、 より好ましくは、 ピリジニル、 モルホリニル、 ピロリジニル、 ビぺリジニル） 、 カルボキシル基、 イミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカルボ ニル基、 アミノスルホニルァミノ基、 ァミノ低級アルキルチオ基、 低級アルキル スルホニル基、 （N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 N， - (N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル— N ' —低級アルキルアミノ基、 ハロゲン化低級アルキルカルボニル基、 N—アミノスルホニルビペリジニル基、 またはシァノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルチオ基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 およびァリール基からなる群から選択され る基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルスルホニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 1—イミノエチルァミノ基、 およ びァリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい） ；
水酸基；
低級アルコキシ基；
ヒドロキシァミノフエニル置換低級アルコキシ基；
ハロゲン化低級アルコキシ基；
アミノフヱニル置換低級アルコキシ基；
ホルミル基；
低級アルキルカルボニル基；
ァリールカルボニル基；
カルボキシル基；
低級アルコキシカルボニル基；
力ルバモイル基；
N—低級アルキル力ルバモイル基；
N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基；
アミノ基；
N—低級アルキルアミノ基；
N , N—ジ低級アルキルアミノ基；
ホゾレミノレアミノ基； 低級アルキルカルボニルァミノ基；
アミノスルホニルァミノ基；
(N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
( N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
ァリール基；または
アミノスルホニル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、 窒素 原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の異種原 子を有する、 単環またはニ璟式の複素璟式基 （好ましくは、 置換されていてもよ い、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜4個の 異種原子を有する、 4〜 7員の単環式のまたは 9または 1 0員の二環式の飽和ま たは不飽和の複素璟式基）
により置換されていてもよい]
本発明による化合物はまた、 式 （I I ) の化合物またはその薬学上許容される 塩である。
Figure imgf000007_0001
[上記式中、 II 1、 R 2、 R 3、 n、 および H yは、.式 （I ) で定義された内容と同 義である]
本発明による化合物は、 グラム陽性菌、 グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌 力を有している。 特に MR S A、 P R S P, インフルエンザ菌、 ?ーラクタマー ゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有している。 従って本発明による化合物は抗菌 剤として有用である。
本発明によればまた、 本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物が 提供される。 この医薬組成物は感染症の治療および/または予防に有用である。 本発明によれば更に、 本発明による医薬組成物の製造のための本発明による化 合物の使用が提供される。
本発明によれば更にまた、 本発明による化合物の治療および/または予防有効 量を、 ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含んでなる、 感染症の治療および予 防方法が提供される。 発明の具体的説明
本明細書において、 基または基の一部としての 「低級アルキル基」 または 「低 級アルコキシ基」 とは、 直鎖または分岐鎖の炭素数 1〜 6、 好ましくは 1〜4の アルキル基またはアルコキシ基を意味する。
低級アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 i—プチル、 s—プチル、 t—プチル、 n—ペンチル、 n—へキシ ル等が挙げられる。
また、 低級アルコキシの例としては、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i—プロボキシ、 n—ブトキシ、 s—ブトキシ、 t —ブトキシ等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜6の単環のアルキル基を意味し、 好ましくはシクロプロピル基である。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子を意 味する。
基または基の一部としての 「ァリール基」 とは、 5〜7員の芳香族単環式炭素 環および 9〜1 2員の芳香族ニ璟式炭素環を意味し、 好ましくはフエニル基また はナフチル基であり、 より好ましくはフエニル基である。
窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の 異種原子を有する単環または二環式の複素環式基は、 好ましくは、 窒素原子、 酸 素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜4個の異種原子を有する 4〜 7員の単環式のまたは 9または 1 0員の二環式の飽和または不飽和の複素環 式基である。 異種原子が複素環式基に複数個含まれる場合には、 異種原子は同一 であっても、 異なっていてもよい。
H yが表す複素環式基は、 好ましくは、 1個または 2個の窒素原子を有し、 残 りの環員原子が炭素原子である複素環式基、 窒素原子および硫黄原子を 1個ずつ 有し、 残りの環員原子が炭素原子である複素環式基、 および硫黄原子を 1個有し、 残りの環員原子が炭素原子である複素環式基が挙げられ、 より好ましくは、 ピリ ジニル基、 ピリジニゥムーィル基、 テトラヒドロピリジニル基、 チアゾリル基、 ピリミジニル基、 チェニル基、 キノリニル基、 キノリニゥム—ィル基、 イソキノ リニル基、 ジヒドロイソキノリニル基、 ピペラジニル基、 ピぺリジニル基、 ィン ドリル基、 チオモルホリニル基、 ィミダゾリル基、 または、 ピ口リジニル基が挙 げられ、 最も好ましくは、 ピリジニル基、 ピリジニゥムーィル基、 テトラヒドロ ピリジニル基、 チアゾリル基、 ピリミジニル基、 チェニル基、 キノリニル基、 キ ノリ二ゥム一ィル基、 または、 ピロリジニル基である。
R 2および R 3が表すことがある低級アルキル基および低級アルキル力ルボニル 基の置換基は、 好ましくは、 水酸基、 低級アルコキシ基、 N , N—ジ低級アルキ ルァミノ基または N—力ルバモイル低級アルキル— N， N—ジ低級アルキルァン モニノ基である。
R 2および R 3が表すことがあるァリール基の置換基は、 好ましくは、 N, N— ジアルキルアミノ基である。
R 2および R 3が表すことがある低級アルキルチオ基の置換基は、 好ましくはァ ミノ基、 水酸基、 またはアジド基である。
H yが表す複素璟式基の置換基は、 好ましくは、 低級アルキル基 （この低級ァ ルキル基は、 カルボキシルメチル置換力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 フエ二 ル基、 アミノフヱニル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノ基、 アミノ基、 水酸基、 モルホリニル基、 ピロリジニル基、 カルボキシル基、 イミノ基、 ァミノ低級アル キルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァミノ スルホニルァミノ基、 ピペリジニル基、 低級アルキルスルホニル基、 （N , N— ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 N， - (N , N—ジ低級アルキル ァミノ） スルホ二ルー N， —低級アルキルアミノ基、 ハロゲン化低級アルキル力 ルポ二ル基、 N—アミノスルホニルビペリジニル基、 またはシァノ基で置換され てもよい） 、 力ルバモイル基、 ピリジニル基、 N—アミノスルホニルピロリジニ ル基、 2—カルボキシピロリジニル基、 フエニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシアミノフヱニル置換低級アルコキシ基、 ハロゲン原子により置換され た低級アルコキシ基、 ァミノフエニル置換低級アルコキシ基、 アミノ基、 力ルポ キシル基、 アミノ基により置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 アミノ低 級アルキルチオ基、 ァミノ低級アルキルスルホニル基、 および 1—イミノエチル ァミノ低級アルキルスルホニル基であり、 より好ましくは、 力ルバモイル基、 力 ルボキシル基、 およびアミノスルホニルァミノ基からなる群から選択される置換 基により置換された低級アルキル基、 並びにアミノ基により置換された低級アル キルチオ基である。
H yが表す複素環式基は、 カルボニル基、 - C H ( - O H) ―、 または d— 4 アルキレン基と複素環上のどの位置で結合していてもよく、 H yがピリジニル基 を表す場合は 3位で結合しているのが好ましく、 H yがピロリジニル基を表す場 合は 2位で結合しているのが好ましい。
H yの複素環式基は、 環上に窒素原子を有する場合には、 この窒素原子は置換 基を有し、 4級アンモニゥム原子となってもよい。 この場合の置換基としては、 力ルバモイルメチル基、 カルボキシルメチル基、 およびアミノスルホニルァミノ ェチル基が好ましい。
R 1は、 好ましくはメチル基である。
R 2および R 3は、 好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 力 ルバモイル基、 ァリ一ル基、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、 乇 ルホリニル基、 ホルミル基、 または低級アルキルスルホニル基であり、 より好ま しくは、 水素原子である。
nは、 好ましくは、 0から 2の整数であり、 より好ましくは 0である。
H yは、 好ましくは、 置換基を有していてもよい
(ピリジン一 3—ィル） 基、
(ピリジニゥム— 3—ィル） 基、
[ 1， 4， 5 , 6—テトラヒドロピリジン一 3—ィル] 基、
(ピリジン一 4一ィル） 基、
(ピリジニゥム— 4—ィル） 基、
(チアゾ一ルー 5—ィル） 基、 (ピロリジン一 2—ィル） 基、
(ピリミジン一 5—ィル） 基、
(チォフェン一 2—ィル） 基、
(キノリン一 3—ィル） 基、
(キノリニゥム一 3—ィル） 基、
(ィソキノリン一 4—ィル） 基、
( 1， 2—ジヒドロイソキノリン一 4—ィル） 基、
(ピペリジン一 2—ィル） 基、
(ピペラジン一 1—ィル） 基、
(ピペラジニゥム一 4一ィル） 基、
(ピペリジン一 4—ィル） 基、
(ィンドール一 3—ィル） 基、
(ピロリジン一 1—ィル） 基、
(ピペラジニゥム一 1一ィル） 基、
(ピロリジニゥム— 1一ィル） 基、
(ピペリジン一 3—ィル） 基、
[ 1， 2—ジヒドロピリジン一 3—ィル] 基、
(イミダゾ一ルー 1—ィル） 基、 または
(チオモルホリン— 4一ィル） 基
を表すことができ、
より好ましくは、 置換基を有していてもよい （ピリジン一 3—ィル） 基、 （ピ リジニゥム一 3—ィル） 基、 （ （2 S ) —ピロリジン一 2—ィル） 基である。 式 （I ) および式 （I I ) の化合物のうち、 好ましい化合物群としては、 R 1が水素原子またはメチル基であり、
R 2および R 3が、 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
低級アルキル基 （この低級アルキル基はハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力 ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級アルキルチオ基により置換されていても よい） ；
低級アルキル力ルボニル基 (この低級アルキル力ルボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級 アルキルチオ基により置換されていてもよい） ；
力ルバモイル基；
ァリール基；または
低級アルキルチオ基 （この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、 ハロゲン原 子、 シァノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級ァ ルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級アルキルチ ォ基により置換されていてもよい）
であり、
nが、 0から 4の整数であり、
H yが、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜 4個の異種原子を有する、 4〜7員の単環式のまたは 9または 1 0員の二環式の 飽和または不飽和の複素環式基であり、
H が表す飽和または不飽和の複素環式基は、
ハロゲン原子；
シァノ基；
低級アルキル基 （この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ァリール基、 および窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の異種原子を有する単環ま たは二環式の複素璟式基 （好ましくは、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子か らなる群から選択される 1〜.4個の異種原子を有する 4〜7員の単璟式のまたは 9または 1 0員の二環式の飽和または不飽和の複素環式基、 より好ましくは、 ピ リジニル、 モルホリニル、 ピロリジニル、 ピペリジニル） からなる群から選択さ れる基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルチオ基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 およぴァリール基からなる群から選択され る基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルスルホニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 およびァリール基からなる群から 選択される基で置換されていてもよい） ；
水酸基；
低級アルコキシ基；
ホルミル基；
低級アルキルカルボニル基；
ァリールカルボニル基；
カルボキシル基；
低級アルコキシカルボニル基；
力ルバモイル基；
N—低級アルキルカルパモイル基；
N , N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基；
アミノ基；
N—低級アルキルアミノ基；
N， N—ジ低級アルキルアミノ基；
ホルミルアミノ基；
低級アルキルカルボニルァミノ基；
アミノスルホニルァミノ基；
(N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
(N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
ァリール基；または
窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の 異種原子を有する、 単璟または二環式の複素環式基 （好ましくは、 置換されてい てもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜 4個の異種原子を有する、 4〜7員の単環式のまたは 9または 1 0員の二環式の 飽和または不飽和の複素璟式基） により置換されていてもよい
化合物が挙げられる。
式 （I ) および式 （I I ) の化合物のうち、 別の好ましい化合物群としては、
R 1が水素原子またはメチル基であり、
R 2および R 3が、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
低級シクロアルキル基、
低級アルキルカルボニル基、
力ルバモイル基、
置換基を有していてもよいァリール基、
置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、
モルホリニル基、
低級アルキルスルホニル基、 または
ホルミル基、
であり、
nが、 0から 2の整数であり、
H yが、 それそれ置換基を有していてもよい、 ピリジニル基、 ピリジニゥムー ィル基、 テトラヒドロピリジニル基、 チアゾリル基、 ピリミジニル基、 チェニル 基、 キノリニル基、 キノリニゥム一ィル基、 イソキノリニル基、 ジヒドロイソキ ノリニル基、 ピペラジニル基、 ピぺリジニル基、 インドリル基、 チオモルホリ二 ル基、 イミダゾリル基、 およびピロリジニル基からなる群より選択される基であ る
化合物が挙げられる。
式 （I ) および式 （I I ) の化合物のうち、 更に別の好ましい化合物群として は、
R 1が水素原子またはメチル基であり、
R 2および R 3が、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、 水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
力ルバモイル基、
ァリール基、 または
置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、
であり、
nが、 0から 4の整数であり、
Hyが、 それそれ置換基を有していてもよい、 ピリジニル基、 ピリジニゥム一 ィル基、 テトラヒドロピリジニル基、 チアゾリル基、 ピリミジニル基、 チェニル 基、 キノリニル基、 キノリニゥムーィル基、 およびピロリジニル基からなる群よ り選択される基である
化合物群が挙げられる。
式 （I I) の化合物のうち、 好ましい化合物群としては、
R1がメチル基であり、
R2および R3が、 それそれ水素原子であり、
nが 0であり、
Hyが、 置換基を有していてもよい、 1~ 4個の異種原子を有する 6員の飽和 複素環式基である
化合物群が挙げられる。
また、 式 （I) および式 （I I) の化合物のうち、 より好ましい化合物群として は、
R 1が水素原子またはメチル基であり、
R2および R3が、 水素原子であり、
nが、 0であり、
H が、 1位に力ルバモイルメチル基を有するピリジニゥムーィル基である 化合物が挙げられる。
式 （I)および式 （I I) の化合物のうち、 別の好ましい化合物群としては、 nが 0である化合物が挙げられる。
式 （I)および式 （I I) の化合物のうち、 また別の好ましい化合物群として は、 R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子である化合物が挙げられる。 また、 式 （I) および式 （I I) の化合物のうち、 別のより好ましい化合物群 としては、
R1がメチル基であり、
R 2および R 3が水素原子であり、
nが 0であり、
Hyが、 1位に力ルバモイル低級アルキル基、 カルボキシル低級アルキル基、 またはアミノスルホニルァミノ低級アルキル基を有し、 1位以外にァミノ低級ァ ルキルチオ基を有していてもよい、 ピリジニゥムーィル基である
化合物が挙げられる。
式 （I) の化合物のうち、 さらに別のより好ましい化合物群としては、 R1がメチ ル *であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyがピリジン— 3—ィル基である化合物が挙げられる。
式 （I) および式 （I I) の化合物のうち、 特に好ましい化合物としては、
： R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyが 1—力ルバモイルメチルピリジニゥム— 3—ィル基である化合物、
R\ R2、 および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyが 1—力ルバモイ ルメチルピリジニゥム— 3—ィル基である化合物、
R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyが 1—力ルバモイルメチル一 5—フエニルピリジニゥム— 3—ィル基である化合物、
R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyが (2 S) —ピロリジン一 2—ィル基である化合物、
R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyが 1—カルボキシメチルビリジニゥム一 3—ィル基である化合物、 および
R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyが 1 - (2—アミノスルホニルアミノエチル） ピリジニゥム一3—ィル基である化 合物 が挙げられる。
本発明による化合物の塩は製薬学的に許容される塩であり、 例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムのような無機塩、 またはアン モニゥム塩、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基 との塩、 または、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸のような鉱酸との塩、 または、 酢酸、 炭酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 シユウ酸、 メタンスルホン酸のような有機酸との塩 があげられ、 好適には分子内塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 または、 塩酸塩で あることができる
次に、 本発明による式 （I ) および式 （I I ) の力ルバぺネム誘導体の具体例 としては、 後記実施例に記載される化合物 1〜1 7 5が挙げられる。
本発明による式 （I ) の化合物は、 好ましくはスキーム 1に従って製造するこ とができる。
スキーム 1
Figure imgf000018_0001
Pd触
添加
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
(I)
[上記スキーム中、 R1, R2, R3, n， および Hyは式 （I) で定義した内容と 同義であり、 R4は水素原子またはヒドロキシル保護基 （例えば、 t—プチルジメ チルシリル基、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 4—ニトロべンジル ォキシカルボニル基、 4—メ トキシペンジルォキシカルボニル基、 ァリルォキシ カルボニル基等） を表し、 R5はカルボキシル保護基 （例えば、 4—ニトロべンジ ル基、 4ーメ トキシベンジル基、 ジフエニルメチル基、 t—プチルジメチルシリ ル基、 ァリル基等） を表し、 R6は低級アルキル基 （好ましくは、 n—プチル基ゃ メチル基） を表し、 R7および R8は R2および； R3と同一のものを表すか、 または R2および R3に含まれる官能基 （例えば水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基な ど） が通常の保護基によって保護されたものを表し、 Hy' は Hyと同一である か、 または Hyに含まれる官能基 （例えば水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基な ど） が通常の保護基によって保護されたものを表す。 ここで通常の保護基とは、 Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. W uts著、 John Wiley &Sons， Inc. 出版）に記載のものを示す。 ]
第一工程におけるスキーム中の式 （I I I) の化合物は常法により、 また、 第 二工程におけるスキーム中の式 （V) のスズ化合物は、 W098/32760に 記載の方法で合成できる。
第一工程において、 式 （I Iェ） の化合物の式 （IV)の化合物への変換は、 以下の方法で行うことができる。 即ち、 式 （I I I) の化合物に対して 1当量ま たは過剰量のトリフルォロメタンスルホン酸無水物を、 トリフルォロメ夕ンスル ホン酸無水物に対して 1当量または過剰量の有機塩基 （好ましくは、 ジイソプロ ピルェチルァミン） 存在下、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメ タン、 トルエン等の不活性溶媒およびこれらの混合溶媒中で、 — 50°C〜+50 °Cにおいて、 10分から 24時間反応させた後、 通常の分液精製することにより 式 （IV)の化合物を得ることができる。
次に第二工程において、 式 （IV) の化合物の式 （VI) の化合物への変換は、 以下の方法で行うことができる。 即ち、 式 （IV) の化合物に対して 1当量また は過剰量の式 （V) の化合物を、 パラジウム触媒 （例えば、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （0)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパ ラジウム （0) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ 口ホルム付加物等） 0. 001〜1当量と、 ホスフィン配位子 （例えば、 トリフ ェニルホスフィン、 トリ一 2—フリルホスフィン、 トリ— 2—チェニルホスフィ ン、 トリス （2, 4， 6—トリメ トキシフエニル） ホスフィン等） 0. 01〜1 当量と、 添加物 （例えば、 塩化亜鉛、 塩化リチウム、 フッ化セシウム等を単独或 いは組合せて） 1から 10当量の存在下、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフ ラン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 アセトン、 エタノール、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N— ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルビロリジノン、 へキサメチルホスホリックト リアミ ド等） およびこれらの混合溶媒中で、 0 °C〜1 0 0 °Cにおいて、 1 0分か ら 7日間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより式 （V I ) の化合物を 得ることができる。
最後に第三工程において、 式 （V I ) の化合物の保護基をその保護基の種類に より、 一段階或いは複数段階で脱保護反応により除去して、 本発明の式 （I ) の 化合物を得ることができる。
この際、 保護基の除去のための脱保護反応は、 用いた保護基の種類によって異 なるが、 一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことがで きる。 酸性条件下でいずれかまたは、 全部が脱保護できる場合は、 塩酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 クェン酸等の有機酸、 または、 塩化アルミニウム等のルイス酸等を 用い、 また、 還元条件下で除去される場合には、 各種の触媒による接触還元ある いは、 亜鉛、 鉄等の金属還元剤を用いることができる。 また、 R 4がシリル系保護 基 （例えば、 t -プチルジメチルシリル基、 或いは、 トリメチルシリル基、 トリ ェチルシリル基等） の場合は、 フッ素イオン試薬 （例えば、 テトラプチルアンモ ニゥムフルオライ ド等） を用いることにより、 さらには、 R 4がァリルォキシカル ボニル基、 R 5がァリル基の場合は、 種々のパラジウム錯体 （例えば、 テトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム （0 ) 等） を用いることにより、 容易に 除去することができる。
このようにして得られた式 （I ) の化合物は、 結晶化或いは、 非イオン性のマ クロハイポ一ラスレジンを用いるクロマトグラフィ一ゃセフアデヅクス等を用い るゲル濾過、 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、 単離、 精製できる。
また、 式 （I ) の化合物において、 H yが 4級アンモニゥム原子を有する場合、 スキーム 2に従って製造することができる。
スキーム 2
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
[上記スキーム中、 R1および nは式 （I) において定義した内容と同義であり、 R R5、 R8、 および Hy5 はスキーム 1において定義した内容と同義で あり、 ： R9は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、 Yは適当な脱離基
(例えば、 C l， B r, I， 一〇S02CF3， -O S O2CH3, -OS02PhC H3等） を表す。 ]
即ち、 式 （VI) の化合物に対して 1当量または過剰量の R9— Y (例えば、 メ チルョーダイ ド、 力ルバモイルメチルョーダイ ド、 メチルトリフルォロメタンス ルホネート、 ペンジルブロマイ ド、 3—アジドプロピルトリフルォロメ夕ンスル ホネート等） を、 無溶媒または、 単独または混合の不活性溶媒 （例えば、 ァセト 二トリル、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 トルエン、 N， N ージメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシ ド等） 中で加え、 一 80°C~+60°Cにおいて、 1 5分から一週間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより式 （VI I) の化合物が得られる。
式 （VI I) の化合物は、 式 （VI) の化合物と同様の方法で式 （I) の化合 物へと導くことができる。
本発明による式 （I I) の化合物は、 スキーム 3に従って製造することができ る。 スキーム.3
Figure imgf000022_0001
脱保護
Figure imgf000022_0002
[上記スキーム中で、 R R2、 R n、 および Hyは式 （I) において定義し た内容と同義であり、 R4、 R5、 R\ R8、 および Hy' はスキーム 1において 定義した内容と同義である。 ]
即ち、 前述と同様に、 式 （VI) の化合物の保護基をその保護基の種類により、 一段階或いは複数段階で脱保護反応により除去して、 Hyの種類により、 本発明 の式 （I I) の化合物を得ることができる。
このようにして得られた式 （I I) の化合物は、 結晶化或いは、 非イオン性の マクロハイポ一ラスレジンを用いるクロマトグラフィーゃセフアデヅクス等を用 いるゲル濾過、 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、 単離、 精製できる。
本発明による化合物は、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、 幅広く強力 な抗菌活性を有しており、 かつ、 MRSA、 PRSPs インフルエンザ菌および ?—ラク夕マ一ゼ産生菌に対し強い抗菌力を有している。 また、 毒性も低く、 D HP— 1に対しても安定である。 従って本発明による化合物は、 ヒトを含む動物 の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。 本発明による 化合物およびその薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成 物は、 経口または非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投 与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができ る。
本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、 投与経路に応じて適 当な剤形とされ、 具体的には主として静注、 筋注等の注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠等の経口剤、 直腸投与剤、 油脂性座剤 等のいずれかの製剤形態に調整することができる。
これらの製剤は通常用いられている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊 剤、 表面活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味 矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤等の製剤用添加剤を用いて常法により製造すること ができる。
使用可能な無毒性の上記添加剤としては、 例えば乳糖、 果糖、 プドウ糖、 デン プン、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ケィ酸マグネシウム、 タルク、 ステア リン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 またはその塩、 アラビアゴム、 ポリエ チレングリコール、 シロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 プロピレン グリコール、 クェン酸、 塩ィ匕ナトリウム、 亜硫酸ソーダ、 リン酸ナトリゥム等が 挙げられる。
投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度等を考慮して適宜決定される が、 感染症の治療のためには、 通常成人 1日 1人当たり約 2 5 m g〜2 0 0 0 m g 好ましくは 5 O m ：〜 1 0 0 O m gの投与量であり、 これを 1日 1回または 数回にわけて投与することができる。 実 施 例
以下、 合成例、 実施例、 試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発 明はこれらに限定されるものではない。
[合成例 1 ] 7 - (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルー 2— (トリ一 n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [ 5， 1— b ] チアゾール
a ) 7 - [ (ピリジン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [ 5 , 1 - b ] チ ァゾール 7—ョ一ドイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 2. 50 gの乾燥 THF 5 Oml 溶液を氷冷し、 アルゴン雰囲気下、 0. 93M—臭化メチルマグネシウム ZTHF 溶液 1 1. 3 m 1を加えた。 同温度で 20分間撹拌した後、 ピリジン— 3—アルデ ヒド 1. 04mlを加え、 同温で 40分、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に水を加 え、 ジクロロメタンで 5回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン
：メタノール =20 : 1) で精製し、 7— [ (ピリジン一 3—ィル） ヒドロキシメ チル] イミダゾ [5, l _b] チアゾ一ル 1. 925 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 6. 05 (1 Η, s) ， 6. 72 (1H， d， J = 4. 2 Hz) ， 7. 3-7. 4 (2H， m) , 7. 8-7. 9 (1H, m) , 7. 99
(1H， s) , 8. 55 - 8. 6 5 ( 1 H, m) , 8. 7-8. 75 (l H， m) b) 7 - (ピリジン一 3 _ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 7- [ (ピリジン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル 1. 02 gのジクロロメタン 4 Oml溶液に二酸化マンガン 1. 0 gを加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過、 ジクロロメタンで洗浄し、 濾液を 減圧濃縮することにより、 7— （ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 1. 10 gを得た。
NMR (CD C 10 6 : 7. 20 (1H， d, J = 4. 2Hz) , 7. 4-7. 5 (lH， m) ， 7. 63 ( 1 H, d， J = 4. 2Hz) , 8. 10 (1H， s) ， 8. 75-8. 85 (2H， m) , 9. 7 - 9. 75 (1H, m)
c) 7- (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルー 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ' [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル
7- (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 52 Omgの THF 25 ml溶液にアルゴン雰囲気下、 —60°Cでトリー n—プチルス 夕ニルクロライ ド 0. 841mlおよび 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリ ル） アミ ド THF溶液 2. 95mlを加え、 20分攪拌した。 —50°Cに昇温し、 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 1. Omlをカロ え、 30分攪拌した。 — 40°Cに昇温し、 1. ON—リチウムビス （卜リメチルシ リル） アミ ド ZTHF溶液 0. 5mlを加え、 30分攪拌した。 反応液に塩化アン モニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1〜酢酸ェチルのみ） で精製し表 題化合物 712mgを得た。
匪 R (CDCls) δ ： 0. 92 (9Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 2— 1. 3 (6H， m) ， 1. 3- 1. 45 (6H， m) , 1. 55 - 1. 65 (6H, m) ，
7. 36 (1H， s) ， 7. 4-7. 45 (lH， m) ， 8. 03 (1H， s) ,
8. 75-8. 85 (2H， m) ， 9. 65-9. 7 (lH， m)
[合成例 2】 7— (ピリジン一 4—ィル） カルボ二ルー 2— (トリ一 n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
a) 7- [ (ピリジン一 4—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1 -b] チ ァゾ一ル
合成例 l a) と同様にして、 7—ョ一ドイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル 2. 5 0 gおよびピリジン一 4—アルデヒド 1. 05mlより、 7— [ (ピリジン一 4— ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， l—b] チアゾール 1. 32 gを得た。 NM (DMSO-de) 6 : 5. 76 ( 1 H, d, J = 4. 8Hz) , 6. 19
(1H, d, J = 4. 8Hz) ， 7. 1 1 (1H, d, J = 4. 5Hz) , 7. 3 5-7. 45 (2H， m) ， 7. 80 (1H, d, J = 4. 5 Hz) , 8. 1 1
(1 H, s) ， 8. 5-8. 55 (2H, m)
b) 7- (ピリジン— 4一ィル） カルボ二ルイミダゾ' [5, l—b] チアゾ一ル 合成例 lb) と同様にして、 7— [ (ピリジン一 4—ィル） ヒドロキシメチル] ィ ミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル 1. 32 gより 7— (ピリジン一 4一ィル） カル ボニルイミダゾ [ 5， 1一 b ] チアゾ一ル 1. 16 gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 7. 2 1 ( 1H, d, J = 4. 2Hz) ， 7. 64 ( 1 H d， J = 4. 2Hz) , 8. 10 (1H， s) ， 8. 3-8. 35 (2H, m) , 8. 8— 8. 85 (2H, m)
c) 7- (ピリジン一 4一ィル） カルボニル— 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール
合成例 l c) と同様にして、 7— （ピリジン一 4一ィル） カルボニルイミダゾ' [5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 03 ょり表題化合物1. 78 gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 92 (9Η， t， J = 7. 5Hz) , 1. 2- 1. 3 (6H， m) ， 1. 3— 1. 45 (6H, m) ， 1. 55 - 1. 65 (6H， m) ,
7. 37 (1 H， s) ， 8. 03 ( 1H5 s) ， 8. 25-8. 3 (2H, m) ,
8. 8-8. 85 (2H, m)
[合成例 3] 7- (4ーメチルチアゾ一ルー 5—ィル） カルボニル— 2— (トリ— n—プチルス夕ニル) イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル
a) 7— （4ーメチルチアゾール一 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール
7—ョ―ドイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 75 gの乾燥 THF 35ml 溶液を氷冷し、 アルゴン雰囲気下、 0. 9M—臭化メチルマグネシウム ZTHF溶 液 8. 56mlを加えた。 同温度で 20分間撹拌した後、 4—メチルチアゾールー 5一アルデヒド 923 mgを加え、 同温で 20分、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 ジクロロメタンで 5回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮して得られる残渣を、 ジクロロメタン 35 mlに溶解した。 二酸化 マンガン 2. l gをカロえ、 室温で 4時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過、 ジクロ ロメタンで洗浄し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタン一へキサ ンで再結晶を行うことにより 7— (4—メチルチアゾ一ル— 5—ィル） カルボニル イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール 1. 50 gを得た。
NMR (CDC 10 6 : 2. 88 (3H, s) ， 7. 09 ( 1 H, d， J = 4. 1 Hz) , 7. 54 ( 1 H, d, J = 4. lHz) ， 8. 00 (1H, s) ， 8. 8 1 (1H, s)
b) 7- (4—メチルチアゾ一ルー 5—ィル） カルボニル— 2— （トリー n—プチ ルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
7- (4ーメチルチアゾールー 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル 502mg、 トリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 598ml、 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 4. Omlより、 合 成例 l c) とほぼ同様の手法により、 表題化合物 254mgを得た。
NMR (CD C ls) δ ： 0. 90 (9 Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 18 (6 H. m) , 1. 24 (6H, m) ， 1. 34 (6H， m) , 2. 93 (3H， s) , 7. 31 (1H5 s) ， 7. 98 (1 H, s) , 8. 84 (1H， s)
[合成例 4] 7- [ (2 S) -1- (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロ リジン一 2—ィル] カルボ二ルー 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5,
1 - b] チアゾール
a) 7— [ [ (2 S) — 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン —2—ィル] ヒドロキシメチル] イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル
合成例 l a) と同様にして、 7—ョ一ドイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 2. 5 0 gおよび （2 S) - 1 - (4—ニトロペンジルォキシカルボニル） ピロリジン一
2—アルデヒド 2. 32 gより、 7— [ [ (2 S) — 1— (4—ニトロベンジルォ キシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 2. 2 l gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 7-2. 3 (4Η, m) , 3. 4-3. 6 (2H, m) ， 4. 15-4. 25 (1H, m) ， 4. 87 (1H， d， J = 8. 7Hz) , 5. 30 (2H， s) , 6. 82 (1H， d， J = 4. 5Hz) , 7. 37 ( 1 H, d, J = 4. 5Hz) ， 7. 56 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 93 (1H, s) , 8. 24 (2H, d, J = 8. 7Hz) ,
b) 7- [ (2 S) - 1 - (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィノレ] カルボ二ルイミダゾ [ 5， 1—b] チアゾール
合成例 l b) と同様にして、 Ί— [ [ (2 S) 一 1一 （4—ニトロべンジルォキシ カルボニル） ピロリジン一 2—ィル] ヒドロキシメチル] イミダゾ' [5, 1— b] チアゾール 2. 21 gより、 7— [ (2 S) — 1— （4一二トロベンジルォキシカ ルボニル） ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1. 79 gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 9-2. 5 (4Η, m) , 3. 55-3. 85 (2H, m) , 4. 9— 5. 3 (2H, m) , 5. 45 - 5. 55 (1H, m) ， 7. 05 -7. 6 (4H， m) ， 7. 9-8. 25 (3H， m)
c) 7- [ (2 S) — 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルー 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル
合成例 l c) と同様にして、 7— [ (2 S) - 1- (4—ニトロべンジルォキシ カルボニル） ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ル 2. 15 gより、 表題化合物 1. 82 gを得た。
NMR (CDC 13) 5： 0. 9 1 (9H3 t， J = 7. 2Hz) , 1. 2- 1. 3 (6H, m) , 1. 3— 1. 4 (6H3 m) , 1. 5 - 1. 7 (6H， m) ， 1. 9— 2. 5 (4H， m) , 3. 55— 3. 85 (2 H, m) , 4. 9-5. 3 (2 H， m) , 5. 45 - 5. 55 ( 1 H， m) ， 7. 2-7. 55 (3H， m) ， 7. 9-8. 25 (3H, m)
[合成例 5] 7- (ピリミジン一 5—ィル） カルボ二ルー 2— （トリ— n—プチル ス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル
a) 7- [ (ピリミジン一 5—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5, 1-b] チアゾール
5一プロモピリミジン 1. 1 lgをテトラヒドロフラン 7mlとジェチルェ一テル 14ml溶液に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 一 78 °Cで 1. 6 N— n—プチルリチ ゥム /n—へキサン溶液 4. 56mlを滴下し 30分撹拌した。 次いで 7—ホルミ ルイミダゾ [ 5， 1 -b]チアゾール 608 mgZテトラヒドロフラン 16mlを アルゴン雰囲気下、 一 78°Cで滴下した。 同温で 30分間攪抻した後、 室温まで昇 温し、 酢酸ェチル 70mlを加え、 半飽和食塩水で 2回、 飽和食塩水で 1回有機層 を洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =40Z1〜2 5/1-10/1) にて精製し 7— [ (ピリミジン一 5—ィル） ヒドロキシメチ ル] イミダゾ [5， 1-b] チアゾールを 398mg得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 5. 88 (1H, d, J = 4. 6Hz) , 6. 33 (1H， d, J = 4. 6Hz) , 7. 15 (1H, d， J = 4. 2Hz) , 7. 8 1 (1H, d， J = 4. 2H z) , 8. 1 1 (1H， s) ， 8. 79 (2H， s) ， 9. 09 (1H, s)
b) 7- (ピリミジン一 5—ィル） カルボ二ルー 2— （トリ— n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [ 5 , 1-b] チアゾール 7- [ (ピリミジン一 5—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5, 1— b] チ ァゾール 398mgと二酸化マンガン 40 Omgから合成例 lb) とほぼ同様の方 法によりケトン体を 2 17mg得た。 ケトン体 46mgとトリー n—プチルス夕二 ルクロライ ド 0. 124mlおよび 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミド /THF溶液 0. 90 Omlから合成例 1 c) とほぼ同様の方法により 7— (ピリミジン— 5—ィル） カルボ二ルー 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダ ゾ [5, 1— b] チアゾ一ルを 68mg得た。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 92 (9H， t, J = 7. 3Hz) , 1. 25- 1. 33 (6H, m) , 1. 36— 1. 49 (6 H, m) ， 1. 53— 1. 62 (6H, m) ， 7. 38 (1H, t, J = 7. 1Hz) ， 8. 04 (1H, s) , 9. 34 (1H， s) ， 9. 78 (1H， s)
[合成例 6] 7- (チォフェン一 2—ィル） カルボニル— 2— （トリ— n—ブチル ス夕ニル） イミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル
a) 7- (チォフェン一 2—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ'一ル 7—ョードイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 50 g、 チォフェン一 2—ァ ルデヒド 0. 56 lmlより、 合成例 3 a) の手法に従い、 7— (チォフェン— 2 —ィル） カルボ二ルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル 1. 37 gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 6. 98 ( 1 Η, d, J = 4. 1Hz) , 7. 05 ( 1 Η: m) ， 7. 44 ( 1Η, d, J = 4. 1Hz) , 7. 53 (1H, m) ， 7. 90 (1H， s) ， 8. 50 (1H， m)
b) 7- (チォフェン一 2—ィル） カルボ二ルー 2— (トリー n—ブチルス夕二 ル） イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール
7 - (チォフェン— 2—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 5 50mg、 トリ一 n—プチルス夕ニルクロライド 0. 701ml、 1. ON—リチ ゥムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 3. 6mlより、 合成例 1 c) とほぼ同様の手法により、 表題化合物 923mgを得た。
NMR (CDC13) δ ： 0. 85 (9 Η, t， J = 7. 3Hz) , 1. 04 (6H m) , 1. 1 1 ( 6 H， m) , 1. 42 ( 6 H， m) ， 7. 03 ( 1 H， m) ， 7. 18 (1H， s) ， 7. 48 (1 H, m) ， 7. 95 (l H， s) , 8. 47 (1 H, s)
[合成例 7] 7- [5- (t一プチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン一 3 一ィル] カルボニル— 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール
a) 7- [ [5- (t—プチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン— 3—ィ ル] ヒドロキシメチル] イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール
アルゴン雰囲気下、 5—プロモー 3— (t—プチルジメチルシリルォキシメチ ル） ピリジン 2. 49 gの乾燥ジェチルェ一テル溶液 25 mlを— 85°Cに冷却し、
I . 57 N— n—ブチルリチウム Zへキサン溶液 5. 56 m 1を 10分かけて滴下 した。 同温度で 30分撹拌した後、 7—ホルミルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一 ル 88 lmgの乾燥 THF 20ml溶液を加え、 同温度でさらに 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) で精製し、 7— [ [5- (t一プチルジメチル シリルォキシメチル） ピリジン一 3—ィル] ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 803mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 07 (6Η, s) , 0. 99 (9 H, s) ， 4. 76 (2H， s) ， 6. 02 (1H， s) , 6. 71 (1H, d, J = 4. 1Hz) , 7. 32 (1H， d, J = 4. lHz) ， 7. 77 (1H， s) ， 7. 95 (1H， s) ， 8. 55 (1H, m) , 8. 61 (1H, m)
b) 7 - [5 - (t—プチルジメチルシリルォキシメチル） ビリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾール
7- [ [5— (t—プチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン一 3—ィル] ヒドロキシメチル] ィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル 803 mgのジクロロメ夕 ン 10ml溶液に二酸化マンガン 1. 43 gを加え、 室温で 16時間撹拌した。 反 応液をセライ ト濾過、 ジクロロメタンで洗浄し、 濾液を減圧濃縮することにより、 7- [5- (t—プチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン一 3—ィル] カル ボニルイミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール 712 m gを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 0. 10 (6H， s) ， 0. 94 (9H, s) ， 4. 85 (2H， s) ， 7. 16 (1 H， d, J = 4. 0Hz) , 7. 58 ( 1H, d, J =4. 0Hz) , 8. 08 (1H， s) ， 8. 72 (lH， m) ， 8. 76 (1H, m) ， 9. 60 (1H， m)
c) 7- [5— (t—プチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルー 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チア、,一 ル
7- [5- (t—プチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン一 3—ィル] 力 ルボニルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 712mg、 トリ _n—プチルス夕二 ルクロライ ド 0. 572mlおよび 1. 0 N—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド ZTHF溶液 2. 9mlより、 合成例 l c) とほぼ同様の手法により、 表題 化合物 926mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 10 (6H， s) , 0. 98 (9 H, t , J = 7 · 2 Hz) , 1. 00 (9H, s) , 1. 18 (6 H, m) , 1. 32 (6H3 m) , 1. 54 (6H， m) ， 4. 85 (2H， s) ， 7. 3 1 (1 H, s) , 7. 98
( 1 H, s) ， 8. 72 (2H， m) , 9. 58 (1H， m)
[合成例 8] 7- (6—メチルピリジン—3_ィル） カルボニル一 2— (トリ _n 一プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル
a) 7- (6—メチルビリジン一3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾール
7 _ョードイミダゾ [5, l_b] チアゾ一ル 1. 10 g、 2—メチルピリジン 一 5—アルデヒド 532mgより、 合成例 3 a) の手法に従い、 7— (6—メチル ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 885 mgを 得た。
NMR (CD C 13) 6 : 2. 5 1 (3H, s) , 7. 02 ( 1 H, d， J = 4. 1 Hz) , 7. 18 (1H, m) ， 7. 50 (1 H, d， J = 4. 1 Hz) , 7. 9 7 (1H, s) , 8. 6 1 ( 1H， m) , 9. 48 (1H， m)
b) 7- (6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボ二ルー 2— (トリ— n—ブチル ス夕ニル） ィミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール
7- (6—メチルビリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール 447mg、 トリ一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 552ml、 1. 0 N-リチウムビス （トリメチルシリル） アミド /THF溶液 3. 2mlより、 合成 例 l c) とほぼ同様の手法により、 表題ィ匕合物 606 mgを得た。
NM (CD C 13) δ： 0. 85 (9Η, t, J =l . 3Hz) , 1. 10 (6Η， m) , 1. 20 (6Η， m) ， 1. 43 (6Η, m) , 2. 46 (3Η， s) , 7. 16 (1Η, m)， 7. 20 (1Η, s) , 7. 85 (1Η， s) , 8. 57 (1 Η， m) , 9. 40 ( 1 Η， m)
[合成例 9] 7- (5—メチルチオピリジン _ 3—ィル） 力ルポ二ルー 2— （トリ 一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
a) 7- [ (5—メチルチオピリジン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール
3—プロモ一 5—メチルチオピリジン 204mg、 1. 6N— n—プチルリチウム /n—へキサン溶液 0. 656mlと 7—ホルミルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ ール 102mgから合成例 5 a) とほぼ同様の方法により 7 _ [ (5—メチルチオ ピリジン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールを 1 19 mg得た。
NMR (DMSO-de) (5 : 2. 49 (3H， s) , 5. 78 ( 1 E, d, J = 4. 6Hz) , 6. 13 (1H， d， J = 4. 4Hz) , 7. 11 (1H， d, J = 4. 4Hz) , 7. 67 ( 1 H, s) , 7. 80 (1H, d， J = 4. 2Hz) , 8. 10 (1H， s) , 8. 36 (2 H, s)
b) 7- (5—メチルチオピリジン— 3—ィル） カルボニル一 2— (トリー n—プ チルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール
7- [ ( 5—メチルチオピリジン一 3—ィル) ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 43 Omgと二酸ィ匕マンガン 32 Omgから合成例 1 b) とほ ぼ同様の方法によりケトン体を 408mg得た。 ケトン体 138mg、 トリ— n— プチルス夕ニルクロライ ド 0. 300mlと 1. ON—リチウムビス （トリメチル シリル） アミ ド /THF溶液 2. 25mlから合成例 l c) とほぼ同様の方法によ り 7— (5—メチルチオピリジン—3—ィル） カルボニル— 2— （トリ— n—プチ ルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルを 179mg得た。 NMR (CDC la) ^ : 0. 93 (9H， t, J = 7. 3Hz) , 1. 15- 1.
23 (6H, m) , 1. 27 - 1. 35 (6 H， m) , 1. 56 - 1. 64 (6 H, m) ， 7. 35 ( 1H, t, J = 7. 3 Hz) 3 8. 02 (1H， s) , 8. 64
(2H, s) , 9. 5 1 (1 H, s)
[合成例 10] 7— （キノリン— 3—ィル） カルボニル一 2— (トリ— n—プチル ス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
a) 7- [ (キノリン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5, 1-b] チ ァゾ一ル
7—ョードイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 0. 25gヽ 0. 93M—臭化メチ ルマグネシウム Zテトラヒドロフラン溶液 1. 17ml、 3—キノリンカルボキシ アルデヒド 173mgから合成例 1 a) とほぼ同様の方法により、 7— [ (キノリ ン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ ' [5 , 1—b] チアゾールを 203m g得た。
NMR (DMSO-d6) (5 : 6. 0 1 (1H3 d, J = 4. 4Hz) ， 6. 26 (1H, d, J = 4. 4Hz) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 4. 1 Hz) ， 7. 5 8 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 71 (1H， t, J = 7. 9Hz) , 7. 80 (1H, d， J = 4. l Hz) ， 8. 00 (2H， d， J = 8. 0Hz) , 8. 10 ( 1 H， s) , 8. 90 ( 1 H, s)
b) 7- (キノリン— 3—ィル） カルボニル— 2— （トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1-b] チアゾ一ル
7- [ (キノリン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1-b] チア ゾ一ル 577mgと二酸ィ匕マンガン 42 lmgから合成例 l b) とほぼ同様の方法 によりケトン体を 327mg得た。 ケトン体 64mg、 トリ一n—プチルス夕ニル クロライ ド 0. 140mlと 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /丁11 溶液1. 50 mlから合成例 1 c) とほぼ同様の方法により 7— （キノリ ン— 3—ィル） カルボニル— 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 一 b] チアゾ一ルを 73mg得た。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 93 (9 H, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 14— 1.
24 (6H, m) ， 1. 33- 1. 42 (6H， m) ， 1. 6 1 - 1. 68 (6H, m) , 7. 38 ( 1H, t, J = 7. 3Hz) ， 7. 6 1 ( 1 H, t， J = 8. 0 Hz) , 7. 8 1 (1H, m) , 8. 03 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 0 7 (1H, s) , 8. 16 ( 1H， d， J = 8. 6Hz) , 9. 57 (1H， s) , 9. 84 (1H， s)
[合成例 1 1] 7- ( [3, 3， ] ビビリジニルー 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
a) 7— [ (5—プロモピリジン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
7—ョ一ドイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 2. 5 Ogヽ 0. 93M—臭化メチ ルマグネシウム / テトラヒドロフラン溶液 12. 2ml、 3—プロモ— 5—ホルミ ルビリジン 2. 05 gから合成例 l a) とほぼ同様の方法により、 7— [ (5—ブ ロモピリジン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5, 1— b] チアゾール を 2. 77 g得た。
NMR (CDC 13) 6 : 4. 86 ( 1 H, s) , 6. 04 ( 1 H, s) , 6. 74 (1H， d, J = 4. 2Hz) , 7. 35 (1H， d, J = 4. 4Hz) , 7. 9 7 (1 H， s) ， 8. 04 ( 1 H, s) , 8. 62 (2 H, s)
b) 7- ( [3, 3， ] ビビリジニル—5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル
7- [ (5—プロモピリジン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1 —b] チアゾール 2. 77 gと二酸化マンガン 2. 00 gから合成例 lb) とほぼ 同様の方法によりケトン体を 1. 96 g得た。 ケトン体 6 16mgを N， N—ジメ チルホルムアミ ド 20mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温でジェチル （3—ピ リジル） ボラン 588mg、 テトラキス （トリフエニルフォスフィン） パラジウム
(0) 232mg、 炭酸カリウム 552mgを加え、 90°Cで 2時間 30分間撹拌 した。 反応溶液に酢酸ェチル 200 mlを加え、 水 80mlで 4回、 飽和食塩水で
1回有機層を洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し、 溶媒を減圧下留去 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ一ル = 20/1 ~10/1) にて精製し 7— （ [3, 3， ] ビビリジニル—5—ィル） カルボニル イミダゾ [ 5， 1一 b ] チアゾ一ルを 428 m g得た。 NMR (CDC 13) 6 : 7. 2 1 ( 1 H, d， J = 3. 9Hz) , 7. 45 ( 1H: m) , 7. 65 ( 1H， d， J = 4. lHz) ， 8. 00 (lH， m) ， 8. 1 1 ( 1 H, s) , 8. 68 (1 H， d, J = 4. 9Hz) , 8. 95 (1H, s) , 9. 05 (1H, s) ， 9. 08 ( 1H， s) , 9. 76 ( 1 H, s)
[合成例 12] 7- (5—フヱニルビリジン一3—ィル） カルボニル一 2— （トリ 一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール
a) 7- (5—フエ二ルビリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール
7 - [ (5—プロモピリジン一 3—ィル） ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1 —b] チアゾ一ル 2. 77 gと二酸ィ匕マンガン 2. 00 gから合成例 lb) とほぼ 同様の方法によりケトン体を 1. 96 g得た。 ケトン体 308m ：、 フエ二ルポ口 ン酸 240mg、 テトラキス （トリフエニルフォスフィン） パラジウム （ 0) 1 1 6mg、 炭酸カリウム 276mgから合成例 1 1 b) とほぼ同様の方法により 7— (5—フエ二ルビリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チア、)、一 ルを 285mg得た。
NMR (CDC 13) δ ： 7. 20 ( 1H， d， J = 4. 1Hz) , 7. 45-7. 53 (3H, m) , 7. 64 (1 H, d, J = 3. 9Hz) , 7. 65-7. 70 (2H, m) ， 8. 10 (1H， s) , 9. 01 (2H, s) ， 9. 72 ( 1 H, s)
b) 7- (5—フエ二ルビリジン— 3—^ Γル） カルボニル— 2— (トリ— n—プチ ルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル
7 - (5—フエ二ルビリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル 275mgとトリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 330mlおよび 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミド /THF溶液 1. 80mlか ら合成例 l c) とほぼ同様の方法により 7— (5—フエ二ルビリジン— 3—ィル） カルボ二ルー 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 ルを 297mg得た。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 93 (9H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 15— 1. 22 (6H， m) , 1. 28 - 1. 34 (6Η, m) , 1. 59 - 1. 64 (6H， m) ， 7. 37 (1H， t, J = 7. 3Hz) ， 7. 41-7. 45 (3H, m) , 7. 67-7. 70 (2H， m) , 8. 03 (1H, s) ， 8. 99 (2H, m) ， 9. 69 (1 H, s)
[合成例 13] 7- (チアゾ一ルー 5—ィル） カルボ二ルー 2— (トリ— n—プチ ルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ'一ル
a) 7- (チアゾール—5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 7—ョードイミダゾ、 [5, 1— b] チアゾ一ル 265mg、 チアゾ一ルー 5—ァ ルデヒド 119mgより、 合成例 3 a) の手法に従い、 Ί一 (チアゾ一ル一 5—ィ ル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 187mgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 7. 18 (1H, d, J = 4. 1Hz) , 7. 62 (1H， d, J = 4. lHz) ， 8. 10 (1H, s) , 9. 03 (1H， s) ， 9. 33 (1H， s)
b) 7- (チアゾール—5—ィル） カルボニル—2 _ (トリ— n—ブチルス夕二 ル） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール
7 - (チアゾ一ル—5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 1 87m ：、 トリ一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 235ml、 1. ON—リチ ゥムビス （トリメチルシリル） ァミ ド /T H F溶液 1. 2 m 1より、 合成例 1 c ) とほぼ同様の手法により、 表題化合物 26 Omgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 90 (9Η, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 22 (6 H: m) , 1. 35 (6 H, m) , 1. 58 (6H, m) , 7. 38 (1H, s) , 8. 02 ( 1 H, s) ， 9. 02 (1 H, s) , 9. 28 (1H, s)
[合成例 14] 7- [ (2 S, 4R) —4— t—プチルジメチルシリルォキシ一 1 - (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルー
2 - (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール
a) 7- [ [ (2 S, 4R) — 4一 tーブチルジメチルシリルォキシ一 1— (4— ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] ヒドロキシメチル] ィ ミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル
合成例 l a) と同様にして、 7—ョ一ドイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 3.
39 gおよび （2 S, 4R) 一 4— t一プチルジメチルシリルォキシ— 1— (4一 ニトロペンジルォキシカルボニル） ピロリジン— 2—アルデヒド 4. 6 1 より、 7— [ [ (2 S， 4R) — 4一 t—プチルジメチルシリルォキシ— 1— (4—ニト 口べンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] ヒドロキシメチル] イミダ ゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 4. 18 gを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 01 (6H5 s) ， 0. 82 (9H, s) , 1. 7- 2. 3 (2H， m) ， 3. 35— 3. 7 (2H, m) ， 4. 1 -4. 2 ( 1H, m) , 4. 3-4. 4 ( 1H, m) , 4. 85— 4. 95 ( 1 H, m) , 5. 26
( 1 H, d， J= 13. 5H z) , 5. 37 (1 H， d， J = 13. 5Hz) , 5. 45-5. 5 ( 1 H, m) , 6. 82 ( 1 H, d, J = 4. 2Hz) , 7. 37
( 1 H, d, J = 4. 2Hz) , 7. 54 (2H， d， J = 8. 1Hz) , 7. 9 2 (1H, s) ， 8. 24 (2H, d, J = 8. 1 Hz) ,
b) 7- [ (2 S, 4R) — 4— t—プチルジメチルシリルォキシ— 1— (4一二 トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール
合成例 l b) と同様にして、 7— [ [ (2 S， 4R) — 4_t—プチルジメチル シリルォキシ一 1— (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィ ル] ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 4. 18 gより、 7— [ (2 S, 4R) _ 4— t一プチルジメチルシリルォキシ一 1— (4—ニトロベン ジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル 3. 89 gを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 08 (6 H5 s) , 0. 89 (9 H, s) ， 2. 1 -
2. 2 ( 1 H, m) ， 2. 3— 2. 5 (1H, m) ， 3. 5-3. 6 ( 1 H, m) ,
3. 8-3. 9 ( 1Η, m) , 4. 45-4. 55 (1H, m) , 4. 85-5. 35 (2H, m) ， 5. 5- 5. 7 (1H, m) , 7. 1 -7. 15 (1H, m) ： 7. 2-7. 55 (3H, m) , 7. 85— 8. 2 (3H， m)
c) 7— [ (2 S， 4R) —4— t—プチルジメチルシリルォキシ— 1一 （4一二 トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルー 2— （トリ 一 n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル
合成例 l c) と同様にして、 7— [ (2 S, 4R) —4— t—プチルジメチルシ リルォキシ一1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン— 2 r ] カルボ二ルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 725mgより、 表題化合物 7 07mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 07 (6H， s) 0. 8— 1. 0 (18H, m) ， 1. 1- 1. 4 ( 12H, m) , 1. 5- 1. 7 (6H， m) , 2. 1-2. 25 ( 1 H， m) ， 2. 35— 2. 45 ( 1 H， m) , 3. 45-3. 6 (1 H， m) ， 3. 8-3. 9 ( 1 H, m) , 4. 5— 4. 6 ( 1H， m) ， 4. 9-5. 3 (2H, m) , 5. 5-5. 7 (1H, m) ， 7. 2-7. 55 (3H, m) ， 7. 8-8. 25 (3H， m)
[合成例 15] 7- [ [5- (モルフォリン一 4一ィル） メチルビリジン一 3—ィ ル] ヒドロキシメチル] イミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ル
4ー （5—プロモピリジン一 3—ィル） メチルモルホリン 1. 05g、 1. 59N —n—プチルリチウム Zn—へキサン溶液 2. 70mlと 7—ホルミルイミダゾ
[5, 1— b] チアゾ一ル 426mgから合成例 5 a) とほぼ同様の方法により、 7 - [ [5— (モルフォリン一 4—ィル） メチルピリジン一 3_ィル] ヒドロキシ メチル] イミダゾ [5， 1-b] チアゾールを 384mg得た。
NMR (DMSO— ds) 6 : 2. 46 (4H， t， J = 4. 6Hz) ， 3. 54
(2H， s) , 3. 69 (4H， t, J = 4. 6Hz) , 6. 05 ( 1H， s) ，
6. 71 (1H, d, J = 4. 2Hz) ， 7. 34 (1H, d, J = 4. 2Hz) ,
7. 85 (1H, s) , 7. 99 (1H, s) , 8. 54 (1H, s) , 8. 6 1 (1H， s)
[合成例 16] 7- [5- (2—アジドエチルチオ） ピリジン一 3—ィル] カルボ ニル— 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1-b] チアゾ一ル a) 7- [5— (2—アジドエチルチオ） ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダ ゾ [5 , 1-b] チアゾール
7—ョ一ドイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 650 g、 3— (2—アジドエチ ルチオ） ビリジン一 5—アルデヒド 570mgより、 合成例 3 a ) の手法に従い、 7- [5- (2—アジドエチルチオ） ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ
[5, 1— b] チアゾ一ル 667mgを得た。 NMR (CDC 13) δ ： 3. 19 (2H5 t, J = 7. 2Hz) , 3. 56 (2 H, t， J = 7. 2Hz) ， 7. 20 (1H, d, J = 4. lHz) ， 7. 65 (1H, d, J = 4. 1 Hz) , 8. 10 ( 1H, s) ， 8. 76 (1H, m) , 8. 9 1 (1H， m) ， 9. 56 (1 H， m)
b) 7- [5 - (2—アジドエチルチオ） ピリジン一 3—ィル] カルボニル— 2— (トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル
7- [5- (2—アジドエチルチオ） ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 667mg、 トリ一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 0.
603ml、 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミドノ THF溶液 3.
7 mlより、 合成例 l c) とほぼ同様の手法により、 表題化合物 857 m gを得た。 NMR (CDC 13) 5 ： 0. 90 (9H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 24 (6Η， m) , 1. 38 (6Η, m) , 1. 58 (6Η, m) , 3. 18 (2Η, t, J =
7. 2Ηζ) ， 3. 57 (2 Η, , J = 7. 2Hz) , 7. 38 (1Η, s) ，
8. 04 ( 1 Η, s) , 8. 76 (1Η, m) , 8. 86 (lH， m) , 9. 56 ( 1Η, m)
[合成例 17] 7- [ (2 S， 4 S) — 4—アジド一 1 _ (4—ニトロペンジルォ キシカルボニル） ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ルー 2— (トリ— n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル
a) 7- [ (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1— ( 4—ニトロベンジルォキシカ ルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 7- [ (2 S, 4R) — 4— t—プチルジメチルシリルォキシ一 1— (4—ニト 口べンジルォキシカルボニル） ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ルー 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 1. 15 gを 1. 6 N塩 酸/メタノール溶液 10mlに溶解し、 水冷下 30分間撹拌した。 反応液に炭酸力 リウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 食塩水で洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去することにより、 7— [ (2 S, 4 R) —4—ヒドロキシー 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン 一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルを 853mg得た。 NMR (CDC 13) δ ： 1. 90 (1H, m) , 2. 22 (lH， m) ， 2. 52 (1H, m) , 3. 66 -3. 78 ( 1 H, m) , 3. 88 (1H, m) ， 4. 5 9 (1H, b r s) ， 4. 88-5. 31 (2H, m) ， 5. 66-5. 72
(1H, m) ， 7. 13 (1H， m) , 7. 22 -7. 57 ( 1H， m) , 7. 9 1-8. 23 ( 1 H, m)
b) 7 - [ (2 S, 4R) 一 4—メタンスルホニルォキシー 1— (4—ニトロベン ジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5 , 1— b)チアゾ一ル
氷冷化 7— [ (2S, 4R) —4ーヒドロキシー 1— (4—ニトロべンジルォキ シカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ ール 85 Omgをジクロロメタン 20ml、 DMF7mlに溶解した。 トリェチレ ァミン 0. 425ml、 メタンスルホニルクロライ ド.0. 19mlを加え 30分間 撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 食塩水で 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去することにより、 7— [ (2 S, 4R) —4—メタンスルホニルォキシ一 1— (4一二トロべンジルォキ シカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ 一ルの粗精製物を 734mg得た。
c) 7 - [ (2 S, 4 S) — 4—アジド一 1一 （4—ニトロべンジルォキシカルボ ニル） ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾール
7 - [ (2 S, 4R) 一 4—メタンスルホニルォキシ一 1— (4—ニトロべンジ ルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 552mgの DMF溶液 5mlにアジ化ナトリウム 87mgを力 Bえ、 1 00°Cで 13時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 食塩水で 3 回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去することに より、 7— [ (2S, 4 S) 一 4—アジドー 1一 （4一二トロべンジルォキシカル ボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルの 粗精製物を 474mg得た。
d) 7- [ (2 S， 4 S) —4—アジドー 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボ ニル） ピロリジン— 2—ィル] カルボニル— 2— （トリー n—ブチルス夕ニル） ィ ミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール 7 - [ (2 S, 4 S) — 4一アジド一 1— (4一二トロべンジルォキシカルボ二 ル） ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 585 mg、 トリ一 n—プチルス夕ニルクロライド 0. 396ml、 1. ON—リチウム ビス （トリメチルシリル） アミド /THF溶液 2. 8mlより、 合成例 l c) とほ ぼ同様の手法により、 表題化合物 32 lmgを得た。
NMR (CDC13) δ ： 0. 92 (9H， t, J = 7. 3Hz) , 1. 24 (6H; m) , 1. 35 (6H, m) , 1. 56 (6H, m) , 2. 31 (1H, m) , 2. 80 ( 1H, m) , 3. 66 (l H， m) , 4. 20 ( 1H, m) ， 4. 95-5. 31 (2H， m) ， 5. 39 - 5. 52 (l H， m) ， 7. 29 ( 1H, m) ， 7. 54 (1H, m) , 7. 88-7. 98 (3H， m) ， 8. 23 (1H, m)
[実施例 1] ( 1 S， 5R, 6 S) -6- ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一2— [7- (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルポン酸ナトリ ゥム （化合物番号 1)
a) (1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） ー 1ーメチ ル一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ 一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジ ル
( 1 R, 3R, 5R, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 2—ォキソ— 1一力ルバペナム— 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 47 4 mgの乾燥ァセトニトリル 13 ml溶液に、 アルゴン雰囲気下、 —30°Cで、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 343ml、 次いで無水トリフルォロメタン スルホン酸 0. 2 18mlを滴下した。 同温で 30分間攪拌した後、 酢酸ェチル 3 0mlを加え、 半飽和食塩水、 半飽和食塩水と 1N_塩酸水の混合溶液 （pH l. 1) 、 半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液 （pH8. 9) 、 半飽和食塩水で順次 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣を乾燥 N—メチルビロリジノン 6 m 1に溶解し、 トリ一 2—フリルホスフィ ン 37mg、 塩化亜鉛 343mg、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジゥ ム （0) 37mg、 および 7— （ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルー 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 712mgを加え、 アル ゴン雰囲気下、 50°Cで 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 30ml、 半飽和重 曹水 15 mlを加えて攪拌し、 不溶物を濾去した。 濾液の有機層を分離し、 半飽和 食塩水 20mlで 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタ ノール =20 ： 1〜： L 0 ： 1) で精製することにより、 （1 S， 5R, 6 S) - 6 一 ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— [7- (ピリジン一 3 一ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル] — 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 388mgを得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 19 (3Η, d, J = 6. OHz) , 1. 24 (3H, d， J = 7. 5Hz) , 3. 45 ( 1 H, dd,
Figure imgf000042_0001
0Hz) , 3. 7-3. 85 (1 H, m) , 4. 0— 4. 1 (1H, m) , 4. 6 8 ( 1 H, dd,
Figure imgf000042_0002
9Hz, J2=3. OHz) ， 5. 17 ( 1H, d， J =5. 4Hz) , 5. 41 ( 1H， d, J= 13. 8Hz) , 5. 55 ( 1 H, d, J = 13. 7Hz) , 7. 55- 7. 65 ( 1 H, m) , 7. 74 (2H， d， J =9. OHz) , 8. 22 (2H， d， J = 9. OHz) , 8. 47 (1 H, s) ， 8. 64 (1H, s) , 8. 65 - 8. 75 (lH， m) , 8. 75-8. 8 (1 H, m) , 9. 55 - 9. 6 (lH， m)
b) (I S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7- (ピリジン一3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ —ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム
(1 S, 5R， 6 S) —6— ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル —2— [7- (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 128. 5mgを THF 6. 7ml、 1/ 15 M—リン酸ナトリウムバッファ一 (pH6. 6) 6. 7mlに溶解し、 10 %P d— C 130 mgを加えた。 反応容 器を水素で置換し、 室温にて 2時間撹拌した。 セライ ト上で触媒を濾去し、 水で洗 浄した。 濾液を酢酸ェチルで洗浄後、 約 2mlまで減圧濃縮し、 コスモシール 40 Ci8-PREP (5%メタノール水） のカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題 化合物 40. 9mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 8 Oppm) : 1. 15 (3H5 d, J =l . 2 Hz) , 1. 33 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 3. 45-3. 6 (2H， m) , 4. 2— 4. 35 (2H, m) ， 7. 35 -7. 45 (lH， m) , 7. 91 (1 H， s) ， 8. 07 (1H， s) , 8. 25-8. 3 (lH， m) , 8. 5-8.
55 (1H， m) ， 8. 85 - 8. 9 (1H, m)
実施例 1と同様にして、 化合物番号 33, 36， 37, 43， 45, 46, 47， 49, 50, 56， 57， 65, 66, 71， 73， 74， 88, 89, 96, 9 7， 98, 101， 107, 115, 118， 119, 124， 160, 165, 172の化合物を合成した。
[実施例 2] (1 S， 5R, 6 S) —2— [7— (1—力ルバモイルメチルピリジ 二ゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル] 一
6 - ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 2)
a) ヨウ化 （1 S， 5R, 6 S) —2— [7— (1—力ルバモイルメチルピリジニ ゥムー 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6 - ( (1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル
(1 S, 5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1一メチル - 2 - [7- (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル] 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 105. 5mgをァセトニトリル 2mlに懸濁し、 2—ョードアセトアミ ド 340 mgを加え、 50°Cで 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル 5mlを 加え、 不溶物を濾取することにより、 ヨウ化 （1 S， 5R， 6 S) —2— [7— ( 1—力ルバモイルメチルピリジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 157m gを得た。
NMR (DMSO-de) 6 : 1. 20 (3H， d, J = 6. 3Hz) ， 1. 25 (3H, d， J = 7. 2Hz) ， 3. 47 (1H, dd, J)=6. 0Hz, J2=3, 3Hz) ， 3. 75 -3. 85 (1H, m) , 4. 0-4. 1 (1H, m) ， 4. 38 ( 1 H, dd,
Figure imgf000044_0001
3Hz) , 5. 42 (1H, d， J = 13. 8Hz) ， 5. 5— 5. 6 (3H, m) , 7. 7-7. 8 (3H, m) ， 8. 08 (1H， br s) , 8. 22 (2H, d， J = 8. 7Hz) , 8. 3 -
8. 4 (1H, m) , 8. 57 ( 1 H, s) , 8. 69 (1H, s) , 9. 15—
9. 2 (1H, m) ， 9. 55-9. 6 (lH， m) ， 9. 76 (1H， s) b) (1S， 5 , 6 S) -2- [7 - ( 1—力ルバモイルメチルピリジニゥム一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール一2—ィル] ー6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボキシレート （分子内塩）
実施例 lb) と同様にして、 ヨウィ匕 （IS, 5R, 6S) — 2— [7— (1—力 ルバモイルメチルピリジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, l_b] チ ァゾール— 2—ィル] —6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 145mgより表 題化合物 31. 5mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p p m) : 1. 16 (3H, d, J = 7. 5 Hz) , 1. 33 (3H, d， J = 6. 0Hz) , 3. 4-3. 55 (2H， m) ， 4. 15-4. 35 (2H, m) , 5. 65 (2H, s) ， 7. 89 (1H， s) ， 8. 03 (1H， s) ， 8. 1— 8. 2 (1H, m) , 8. 85-8. 95 ( 1 H, m) ， 9. 15-9. 2 (1H, m) ， 9. 58 (1H， s)
実施例 2と同様にして、 化合物番号 38, 42, 44, 52， 75， 76， 77, 78, 84， 108, 116, 120, 122, 128, 138， 139, 140, 145， 153, 166， 167, 168の化合物を合成した。
[実施例 3] (I S, 5R, 6 S) —2— [7— (1—べンジルピリジニゥムー 3 一ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルポキシレート （分子内塩） （化合物番号 3)
a)臭ィ匕 （1 S， 5R, 6 S) - 2 - [7- ( 1—ベンジルピリジニゥム一 3—ィ ル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] —6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル
(1 S， 5 , 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル - 2 - [7- (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 78. lmgをァセトニトリル 1. 5mlに懸濁し、 ペンジルブロマイド 0. 03 2mlをカロえ、 室温で 10時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮することにより、 臭ィ匕
(1 S, 5 R, 6 S) 一 2— [7 - (1—ペンジルピリジニゥム一 3—ィル） カル ボニルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール—2—ィル] —6— ( ( 1R) — 1ーヒ ドロキシェチル） ― 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 - 二トロベンジルを得た。
NMR (DMSO-d 6 : 1. 19 (3H, d， J = 6. OHz) , 1. 24 (3H, d, J= 6. 9Hz) ， 3. 45— 3. 5 (lH， m) ， 3. 75-3. 9 (1H, m) ， 4. 0-4. 1 (1H, m) ， 4. 35-4. 4 ( 1 H, m) ， 5. 15-5. 2 (1H, m) , 5. 41 ( 1 H, d, J= 13. 8Hz) , 6. 01 (2 H, s) , 7. 25 -7. 65 (5H, m) ， 7. 74 (2H， d， J = 8. 7Hz) , 8. 21 (2H， d， J = 8. 7Hz) , 8. 3-8. 4 (1H, m) , 8. 54 ( 1 H, s) ， 8. 67 (1H, s) , 9. 3-9. 4 (1H， m) ， 9. 45 - 9, 55 ( lH， m) , 9. 98 (1H, s)
b) (I S, 5R, 6 S) -2- [7- ( 1—ベンジルピリジニゥム一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル] —6— ( (1R) - 1 —ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボキシ レート （分子内塩）
実施例 lb) と同様にして、 a) で得られた臭ィ匕 （I S, 5R， 6 S) -2- [7- ( 1—ベンジルピリジニゥムー 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 1—カルパペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二ト口ベンジルの全量より 表題化合物 5. 6mgを得た。 NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 ppm) ： 1. 0- 1. 15 (3H， m) ， 1. 30 (3H， d, J = 6. 0Hz) , 3. 35— 3. 5 (2H, m) , 4. 1 -4. 3 (2H, m) ， 5. 86 (2H, s) ， 7. 4-7. 6 (5H, m) ， 7. 85-8. 1 (3H, m) , 8. 8-9. 0 (2H, m) , 9. 6-9. 7 ( 1 H, m)
[実施例 4] (I S, 5R, 6 S) —2— [7- [1- (3—ァミノプロピル） ピ リジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル—2—ィ ル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸塩） （化合物番号 4)
a) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （1 S， 5R, 6 S) - 2 - [7 - [ 1 - (3 —アジドプロピル） ビリジ二ゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチル - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
アルゴン雰囲気下 3—アジド一 1—プロパノ一ル 6 Omgをジクロロメタン 3m 1に溶解し、 一 60°Cに冷却した。 2, 6—ルチジン 0. 076ml、 トリフルォ ロメ夕ンスルホン酸無水物 0. 0 15mlを加え、 20分間撹拌した。 反応液に水 を加えジクロロメタンで抽出し、 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 不溶分を濾過した後、 （I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチル—2— [7 - (ピリジン— 3—ィル） カルボニル イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3 —カルボン酸 4一二トロべンジル 3 1 Omgを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応 液をジェチルェ一テル 3 Omlに滴下し、 濾取することにより、 トリフルォロメ夕 ンスルホン酸 （1 S， 5R, 6 S) -2- [7- [1- (3—アジドプロピル） ピ リジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—2—^ f ル] 一 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1 _力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 452mgを得た。
NMR (アセトン一 d6) 6 : 1. 27 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 1. 34
(3H, d， J = 7. 3Hz) ， 2. 52 (2H， m) , 3. 47 ( 1H, dd,
4Hz, J2=3. 0Hz) , 3. 67 (2H, t， J = 7. 0Hz) ， 3 81 (lH， m) , 4. 18 (1H, m) , 4. 27 (1H， d, J = 4. 9H z) , 4. 47 (1H， dd,
Figure imgf000047_0001
0Hz) , 5. 11
(2H, t, J = 7. OHz) , 5. 37 (1H， d， J= 13. 7Hz) , 5. 57 (1H, d, J= 13. 7Hz) ， 7. 78 (2H， d, J = 9. OHz) ， 8. 18 (2H, d, J = 9. OHz) , 8. 47 (1H, s) , 8. 59 (1H， s) , 9. 39 (1H, m) ， 9. 64 (lH， m) , 10. 15 (1H, s) b) (IS, 5R, 6 S) -2- [7- [1- (3—ァミノプロピル） ピリジニゥ ムー 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾールー 2—ィル] 一 6—
( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸塩）
実施例 lb) と同様にして、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （ 1 S， 5R, 6 S) — 2— [7 - [ 1 - (3—アジドプロピル） ピリジニゥムー 3—ィル] カルボ 二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] _6— ( ( 1R) — 1ーヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二 トロペンジル 45 Omgより反応を行い、 コスモシール 40 C18— PREP (10 %メタノール水） のカラムクロマトグラフィーで先に溶出する成分を分取し、 アン バーリスト （A— 26)のカラムクロマトグラフィー （水） によりイオン交換を行 い， 表題化合物 38mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 09 (3H, d， J = 7. 1 Hz) , 1. 18 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 2. 46 (2H, m) ， 3. 1 4 (2 H, m) ， 3. 32-3. 41 (2 H, m) ， 4. 06 (1H， dd,
Figure imgf000047_0002
9. 0Hz, J2=2. 6Hz) , 4. 13 (1H, m) ， 7. 91 (1H， s) , 8. 08 (1H, s) , 8. 14 (1H, m) , 8. 98 (1H, m) ， 9. 12 ( 1 H, m) , 9. 67 ( 1 H, s)
実施例 4と同様にして、 化合物番号 32, 62, 64, 70, 82, 86， 87， 90， 91， 99, 103， 121, 129, 130, 131, 135, 136， 137, 141, 142, 144, 146, 147, 149, 150， 151, 1 52, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 161, 162, 16 3, 164, 170， 171, 174, 175の化合物を合成した。 [実施例 5] (I S, 5R, 6 S) —2— [7- [1 - (3—ァミノプロピル） 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 一 b] チアゾ一ル—2—ィル] 一 6— ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチルー 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 （化合物番号 5)
実施例 4b) のコスモシール 40 C18— PREP ( 10%メタノール水） のカラ ムクロマトグラフィーにおいて、 後から溶出する成分を分取し、 表題ィ匕合物 14m gを得た。
NMR (DzO) ό" (HOD = 4. 65 ppm) : 1. 13 (3H, d， J = 7. 3 Hz) , 1. 2 1 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 1. 78 (2H, m) , 1. 9 5 (2H, m) , 2. 23 (2H3 m) , 2. 95 (2H， m) , 3. 19 (2H， m) ， 3. 34 (2H, m) ， 3. 38-3. 50 (2 H, m) , 4. 13-4. 2 1 (2H, m) , 7. 82 (1H, s) , 7. 97 (1H, s) , 8. 25 ( 1 H, s)
[実施例 6] (I S, 5R, 6 S) —6— ( ( 1R) - 1—ヒドロキシェチル） 一
1一メチル—2— [7 - (1一メチルピリジニゥム一 3—ィル） カルボ二ルイミダ ゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カル ボキシレート （分子内塩） （化合物番号 6)
a) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （I S, 5R, 6 S) -6- ( ( 1R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一2— [7- ( 1一メチルピリジニゥム一 3—ィ ル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1一力ルバペン 一 2一ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
( 1 S, 5R, 6 S) - 6 - ( ( 1R) — 1ーヒドロキシェチル） —.1—メチル -2- [7- (ピリジン _ 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル] ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
24 Omgをジクロロメタン 1 Omlに懸濁し、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸メ チル 0. 047mlを加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮すること により、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （1 S, 5R， 6 S) -6- ( (1R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一2— [7 - ( 1—メチルピリジニゥム一 3 —ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 333mgを得た。
NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 1 9 (3H， d, J = 6. 4Hz) ， 1. 25 (3H， d， J = 7. 1Hz) , 3. 47 (1H, dd,
Figure imgf000049_0001
0Hz， J2=3 0Hz) , 3. 79 (1H, m) , 4. 06 ( 1 H, m) ， 4. 38 (1H， dd, 10Hz, J2=2. 9Hz) , 4. 47 (3H, s) , 5. 17 ( 1 H, d， J = 5. 1Hz) , 5. 42 ( 1 H, d, J= 13. 6Hz) , 5. 55 (1 H， d, J= 13. 6Hz) , 7. 76 (2H， d, J = 9. 1Hz) , 8. 22 (2 H, d， J = 9. 1Hz) , 8. 32 ( lH， m) ， 8. 56 ( 1 H, s) , 8. 67 (1 H， s) , 9. .16 (1 H， m) , 9. 47 ( 1 H, m) , 9. 78 ( 1 H， s)
b) ( 1 S, 5 , 6 S) - 6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - ( 1一メチルピリジニゥム _ 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5,
1 - b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシレ —ト （分子内塩）
実施例 l b) と同様にして、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （1 S, 5R, 6 S) -6- ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一2— [7- (1— メチルピリジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一
2—ィル] — 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 33 3 m gより表題化合物 36 m gを得た。
NMR (DaO) δ (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 08 (3H, d， J = 7. 1 Hz) , 1. 20 (3H， d， J = 6. 3Hz) , 3. 33— 3. 41 (2 H, m) , 4. 08 ( 1 H, dd,
Figure imgf000049_0002
7Hz) ， 4. 14 ( 1 H, m) ， 4. 40 (3H, s) , 7. 87 ( 1H， s) ， 8. 00 ( 1 H, s) ， 8. 03 ( 1 H, s) ， 8. 83 ( 1H, s) , 9. 02 (1H, s) , 9. 5 1 (1 H, s)
実施例 6と同様にして、 化合物番号 39, 41, 5 1, 59， 1 12, 127の 化合物を合成した。
[実施例 7] ( I S, 5R, 6 S) - 6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— [7- (ピリジン一 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリ ゥム （化合物番号 7)
a) (1 S， 5R, 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル一 2— [7- (ピリジン— 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ —ルー 2—ィル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロべンジ ル
実施例 l a) と同様にして、 （1R, 3R, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル 1. 33 gおよび 7— (ピリジン一 4—ィル） カルボニル —2— （トリ— n_プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 2. 00 より、 （1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチルー 2— [7 - (ピリジン一 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チ ァゾ一ル一 2—ィル] ― 1—力ルバペン— 2—ェム—3—カルボン酸 4—ニトロべ ンジル 1. 23 gを得た。
NMR (CDCL) 6 : 1. 34 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 41 (3Η d, J = 6. 3Hz) , 3. 41 ( 1 H, dd, JF6. 6H Z, J2=3. OH z) ， 3. 5-3. 6 ( 1 H, m) ， 4. 3-4. 4 ( 1 H, m) , 4. 40 (1 H, dd,
Figure imgf000050_0001
13. 5Hz) , 5. 54 (1H, d, J= 13. 5Hz) ， 7. 69 (2H, d， J = 8. 7Hz) ， 8. 09 (1H, s) , 8. 25 (2H, d， J = 8. 7Hz) , 8. 3— 8. 35 (2H, m) , 8. 57 (1H, s) , 8. 8— 8. 85 (2H, m)
b) (I S, 5R， 6 S) 一 6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - (ピリジン一 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ —ルー 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 lb) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルー 2— [7- (ピリジン一 4—ィル） カルボニルイミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 29 Omgより表題ィ匕合物 74. 4mgを得た。 NMR (D20) δ (HOD = 4. 8 Oppm) : 1. 16 (3H, d, J = 6. 3 Hz) , 1. 34 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 4— 3. 6 (2H, m) ， 4. 2-4. 35 (2H， m) ， 7. 7-7. 8 (2H， m) ， 7. 96 ( 1 H, s) , 8. 1 1 ( 1H, s) ， 8. 5-8. 6 (2H, m)
[実施例 8] ( 1 S， 5R, 6 S) — 2— [7— (1—力ルバモイルメチルピリジ 二ゥムー 4—ィル） （ヒドロキシ） メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2 一ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル _ 1一力ルバぺ ンー 2—ェムー 3—カルボキシレート （分子内塩） （ジァステレオマー混合物）
(化合物番号 8 )
a) ヨウ化 （1 S， 5R, 6 S) —2— [7— (1—力ルバモイルメチルピリジニ ゥムー 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] 一 6 - ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル _ 1—力ルバペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 2 a) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— ( ( 1R) — 1ーヒド 口キシェチル） 一 1一メチル一2— [7- (ピリジン一 4—ィル） カルボニルイミ ダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 327mgよりヨウ化 （ 1 S, 5R， 6 S) -2 - [7 - ( 1—力ルバモイルメチルビリジニゥム一 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル] —6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジ ル 426mgを得た。
NMR (DMSO-d6) δ： 1. 20 (3H， d， J = 6. 3Hz) , 1. 25 (3H, d, J = 7. 5Hz) ， 3. 4-3. 5 (1H, m) ， 3. 7-3. 9 ( 1H, m)， 4. 0-4. 1 ( 1 H, m) ， 4. 35-4. 4 ( 1H, m) ， 5, 42 (1 H， d, J= 13. 5Hz) , 5. 50 (2H, s) , 5. 55 (1 H, d， J= 13. 5 Hz) , 7. 7-7. 8 (3H, m) , 8. 08 ( 1H, s) , 8. 22 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 54 (1 H, s) , 8. 68 (1 H: s) ， 8. 8-8. 9 (2H， m) ， 9. 1-9. 2 (2H， m)
(I S, 5R， 6 S) -2- [7- ( 1—力ルバモイルメチルビリジニゥムー 4一ィル） （ヒドロキシ） メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] - 6 - ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2 _ ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩） （ジァステレオマー混合物）
実施例 l b) と同様にして、 ヨウィ匕 （1 S， 5R, 6 S) — 2— [7— (1—力 ルバモイルメチルビリジニゥムー 4一ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, l_b] チ ァゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） _ 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 426mgより反 応を行い、 コスモシ一ル 40 C18— PREP (5%〜20%メタノール水） のカラ ムクロマトグラフィーで先に溶出される部分を集めて、 表題化合物 67. 6mgを 得た。
NMR (DzO) δ- (H0D = 4. 8 Oppm) ： 1. 1— 1. 25 (3H, m) , 1. 29 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 3. 4— 3. 6 (2H, m) , 4. 2 - 4. 3 (2H， m) , 5. 5 1 (2H, s) , 6. 28 (1H, s) , 7. 87 (1H， s) ， 8. 09 ( 1 H, s) ， 8. 1-8. 2 (2H， m) , 8. 75- 8. 85 (2 H, m)
[実施例 9] (1 S， 5R， 6 S) —2— [7— (1—力ルバモイルメチルピリジ ニゥム—4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] ―
6 - ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェ ム— 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 9)
実施例 8b) のコスモシール 40 C18— PREP ( 5 %〜 20 %メタノール水） のカラムクロマトグラフィ一で後から溶出される部分を集めて、 表題化合物 29. 1 mgを得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1— 1. 25 (6H， m) , 3. 1— 3. 2 ( 1 H, m) , 3. 45-3. 6 (1H, m) , 3. 9-4. 0 (1H， m) ， 4. 0 5-4. 15 (lH， m) , 5. 05 (1H, d, J = 5. 7Hz) , 5. 5— 5.
7 (2H， m) , 7. 75 ( 1H, s) , 8. 33 ( 1 H, s) , 8. 38 ( 1 H3 s) ， 8. 41 (1H, s) ， 8. 98 (2H， d， J = 6. 6Hz) , 9. 26 (2H， d, J = 6. 6Hz)
[実施例 10] (1 S, 5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1ーメチルー 2— [7 - (4—メチルチアゾ一ル— 5—ィル） カルボ二ルイミダ ゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム （化合物番号 10 )
a) (I S, 5R， 6 S) -6- ( (IR) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチ ルー 2— [7 - (4—メチルチアゾ一ル— 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4— 二トロベンジレ
(IR, 3R3 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） ー1一 メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1 1 2mgs 7 - (4—メチルチアゾ一ル— 5—ィル） カルボ二ルー 2— (トリー n— プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 165 m gより、 実施例 1 a) と同様の手法に従い、 （ I S, 5R， 6 S) -6- ( ( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチル—2— [7 - (4—メチルチアゾール— 5—ィル） カルボ 二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム —3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 92mgを得た。
NMR (DMSO-d6) δ： 1. 18 (3Η, d， J = 6. 3 Hz) ， 1. 23 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 2. 78 (3H, s) , 3. 43 (1H， dd,
Figure imgf000053_0001
8Hz) ， 3. 76 (1H, m) , 4. 03 ( 1 H, m) ， 4. 3 5 ( 1 H， dd， JF I O HZ, J2= 3. O H Z) , 5. 1 5 ( 1 H: d， J = 5. 1Hz) , 5. 40 (1H, d, J = 13. 9Hz) ， 5. 53 (1 H, d, J= 13. 9Hz) , 7. 73 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 21 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 43 ( 1 H, s) , 8. 60 (1H， s) ， 9. 22 ( 1 H, s)
b) (1 S, 5R, 6 S) - 6- ( (IR) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - (4ーメチルチアゾ一ル— 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナト リウム ，
( 1 S, 5R, 6 S) -6 - ( ( 1R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチル —2— [7 - (4—メチルチアゾ一ル— 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b]チアゾ一ル一2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二 トロべンジル 57mgより実施例 lb) と同様の手法に従い、 表題化合物 21mg を得た。
NMR (D20) c5" (H0D = 4. 65 ppm) ： 1. 05 (3H, d， J = 7. 3 Hz) , 1. 22 (3H， d, J = 6. 3Hz) ， 2. 49 (3H, s) ， 3. 3
6 (lH， m) , 3. 42 (lH， m) , 4. 13-4. 22 (2H, m) ， 7.
77 (1H, s) ， 7. 88 (1 H, s) ， 8. 71 (1H， s)
[実施例 11] (I S, 5R， 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） —1ーメチルー 2— [7— ( (2 S) —ピロリジン— 2—ィル） 力ルポ二ルイミダ ゾ [5, 1 -b]チアゾール一2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム （化合物番号 11 )
a) (I S, 5R， 6 S) -6- ( ( 1R) —1ーヒドロキシェチル） 一1—メチ ルー 2— [7- [ (2 S) - 1 - (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリ ジン一 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1 —力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 la) と同様にして、 （1R， 3R, 5R， 6 S) -6- ( (1R) - 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ— 1—カルバぺナム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロペンジル 926mgおよび 7— [ (2 S) — 1一 （4—ニトロベン ジルォキシカルボニル） ピロリジン— 2—ィル] カルボニル— 2— （トリー n—プ チルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1— b]チアゾール 1. 85gより、 （I S, 5R: 6 S) -6- ( ( 1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2_ [7—
[ (2 S) —1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィ ル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル] —1一力ルバペン — 2—ェム _ 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1. 40 gを得た。
NMR (CDC 13) ^： 1. 25 - 1. 35 (3H， m) ， 1. 35— 1. 45
(3H， m) ， 1. 85-2. 5 (4H, m) ， 3. 35-3. 8 (4H, m) ， 4. 25-4. 5 (2H， m) ， 4. 8-5. 6 (5H, m) ， 7. 2-8. 3
(9H, m) , 8. 50 (1H， s)
b) (IS, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7— ( (2 S) —ピロリジン一 2—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5，-1 一 b] チアゾ、一ルー 2—ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナト リウム
実施例 lb) と同様にして、 （1S， 5R, 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1一メチル一2— [7— [ (2 S) —1— (4一二トロべンジル ォキシカルボニル） ピロリジン一2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チ ァゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4 _ニトロべ ンジル 45 lmgより表題化合物 169mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 pm) ： 1. 24 (3H, d, J = 6. 9 Hz) , 1. 35 (3H， d， J = 6. 3Hz) ， 2. 5-2. 2 (3H, m) ， 2. 6-2. 75 (lH， m) ， 3. 4-3. 65 (4H, m) , 4. 2-4. 4
(2H， m) ， 5. 05— 5. 2 (1H, m) ， 8. 05 (1H， s) ， 8. 17
(1H, s)
[実施例 12] (I S, 5 , 6 S) -6- ( (IR) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— [7- (ピリミジン一 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナト リウム （化合物番号 12)
a) (IS, 5R, 6 S) -6- ( (IR) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル—2— [7- (ピリミジン— 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1-b]チア ゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロペン ジル
(IR, 3 , 5R， 6 S) - 6 - ( ( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチル一 2—ォキソ一 1—力ルバペナム一 3—カルボン酸 4一二トロベンジル 18 Omgおよび 7— （ピリミジン一 5 _ィル） カルボ二ルー 2— (トリー n—プチル ス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 176mgから実施例 1 a) とほぼ 同様の方法により、 （1S， 5R, 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル一 2— [7- (ピリミジン一 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1-b]チアゾ一ル一2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4 一二ト口ベンジルを 144mg得た。 NMR (CDC 13) 6 : 1. 34 (3H， d， J = 7. 3Hz) , 1. 41 (3H, d, J
Figure imgf000056_0001
9H z) , 3. 56 (1H， m) ， 4. 34 (1H, m) , 4. 43 (1H, dd, J !=9. 8Hz， J2=2. 9Hz) , 5. 30 (1H, d， J = 13. 6Hz) , 5. 53 (1H, d, J = 13. 6Hz) , 7. 69 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 10 (1H, d) ， 8. 20 (2H， d， J = 9. 0Hz) , 8. 58 (1H， s) , 9. 37 (1H， s) ， 9. 81 (2H， s)
b) (1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一2— [7- (ピリミジン一 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル—2—ィル] ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム
( 1 S, 5R, 6 S) 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1_メチル —2— [7- (ピリミジン— 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1-b] チアゾ —ル一 2—ィル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジ ル 57. 4mgから実施例 l b) とほぼ同様の方法により表題化合物を 6 9mg 得た。
NMR (DMS O-d 6 : 1. 11 (3H, d, J = 5. 9Hz) , 1. 13 (3H， d， J = 6. 6Hz) ， 3. 24 (1H, m) ， 3. 56 (1H, m) ， 3. 92 ( 1 H, m) ， 4. 15 ( 1 H, dd,
Figure imgf000056_0002
2. 9H z) , 5. 02 (1H, b r s) ， 8. 37 (1H， s) , 8. 44 (1H， s) , 9. 31 (1H, s) , 9. 56 (2H, s) ； MS (m/z) 440 (M + H) +
[実施例 13] (I S, 5R, 6 S) -6- ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一2— [7 - (チォフェン一 2—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナト リウム （化合物番号 13)
a) (1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル—2— [7- (チォフェン一 2—ィル) カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾールー 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロベン ジル (1R， 3R， 5R, 6 S) - 6 - ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 64 0mg、 7 - (チォフェン一 2—ィル） カルボニル— 2— （トリ一 n—プチルス夕 ニル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾール 923mgより、 実施例 1 a) と同様の 手法に従い、 （ I S, 5R， 6 S) 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1一メチル一2— [7- (チォフェン一2—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル 8 15mgを得た。
NMR. (DMS 0-d6) δ ： 1. 18 (3Η, d, J = 6. 3 H z) , 1. '23 (3H， d， J = 7. 3Hz) , 3. 43 ( 1 H, dd,
Figure imgf000057_0001
Hz) , 3. 75 ( lH， m) , 4. 03 (l H， m) ， 4. 35 (1H， dd，
Figure imgf000057_0002
2. 9Hz) , 5. 13 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) , 5. 40 (1 H， d， J = 13. 9Hz) , 5. 53 ( 1 H, d， J= 13. 9Hz) , 7. 28 (1 H, m) , 7. 77 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 00 (1H， m) , 8. 2 1 (2H， d, J= 8. 8Hz) , 8. 44 (1H， s) , 8. 60 (1H， m)
b) (1 S， 5R， 6 S) - 6- ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル—2— [7- (チォフェン—2—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル] ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
( 1 S, 5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1一メチル —2— [7- (チオフヱンー2—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ ール— 2—ィル] ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジ ル 17 Omgより実施例 1 b) と同様の手法に従い、 表題化合物 95mgを得た。
NMR (DaO) δ (HOD = 4. 65 ppm) : 1. 01 (3H, d, J = 7. 3 Hz) , 1. 2 1 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 3. 27 - 3. 36 (2 H, m) ， 4. 06-4. 18 (2H, m) , 6. 93 (1H, m) , 7. 60 ( 1 H, m) ， 7. 68 ( 1 H， s) ， 7. 74 (1H， s) , 7. 87 ( lH， m)
[実施例 14] ( 1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2 - [7- [5— (ヒドロキシメチル） ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダ ゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェ ム— 3—カルボン酸ナトリウム （化合物番号 14)
a) ( I S, 5R， 6 S) - 2- [7- [5- ( t—プチルジメチルシリルォキシ メチル） ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2 —ィル] ー6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバぺ ンー 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル
(1R, 3R， 5R, 6 S) - 6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチル一2—ォキソ一 1—カルバぺナム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 50 9mg、 7- [5- (t一プチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン— 3—ィ ル] カルボニル—2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チア ゾール 926mgより、 実施例 l a) と同様の手法に従い、 （1 S， 5R, 6 S) —2— [7— [5— （t一プチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン— 3—ィ ル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 707mgを镥た。
NM (CDC 13) 6 : 0. 01 (6H5 s) ， 0. 81 (9H， s) ， 1. 19 (3H, d， J = 7. 3Hz) ， 1. 27 (3H, d， J = 6. 1Hz) , 3. 2 6 ( 1 H, dd， JF 6. 6 H Z , J2= 2. 9 H Z) ， 3. 42 ( 1 H， m) , 4 19 ( 1 H, m) , 4. 29 (1 H, dd,
Figure imgf000058_0001
9Hz) , 4. 73 (2 H, s) , 5. 15 ( 1 H, d, J = 13. 6Hz) , 5. 39 (1 H, d, J= 13. 6 H z) , 7. 55 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 94 (1H, s) ， 8. 1 1 (2 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 43 (1H, s) , 8. 6 1 ( 1H, m) ， 8. 66 (1H， m) ， 9. 49 ( 1 H， m)
b) (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— [7 一 [5— (ヒドロキシメチル） ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾール一2—ィル] — 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 4一二ト口べンジル
氷冷下 （1 S， 5R, 6 S) -2- [7- [5— ( t—プチルジメチルシリルォ キシメチル） ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 一 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—カル バペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 563111 の11111^溶液8 mlに、 酢酸 0. 092ml、 1 M—テトラ一 n—プチルアンモニゥムフルオラィ ド /THF溶液 0. 799mlを加え、 6時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる残渣をセフアデックス LH— 2.0のカラムクロマトグラフ ィー （ジクロロメタン：メタノール = 1 : 1) により精製し （ 1 S, 5R， 6 S) -6- ( (1R) _ 1—ヒドロキシェチル） 一2— [7- [5— (ヒドロキシメチ ル） ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィ ル] 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジ ルを 435mg得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 18 (3Η, d, J = 6. 3Hz) , 1. 23 (3H， d， J = 7. 1Hz)， 3. 45 (1H, m) ， 3. 77 (1H， m) , 4. 03 (lH， m) , 4. 36 (lH， m) ， 4. 64 (2 H, d, J = 5. 9 Hz) , 5. 15 (1H， d， J = 5. 1Hz) , 5. 40 (1H, d, J= 13. 9Hz) , 5. 46 (1H， t， J = 5. 9Hz) ， 5. 54 ( 1 H, d, J= l 3. 9 Hz) ， 7. 73 (2 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 21 (2H, d, J =8. 8Hz) ， 8. 47 (1H, s) , 8. 63 ( 1 H, s) , 8. 66 (1H， m) , 8. 71 (1H, m) ， 9. 47 (1H, m)
c) (I S, 5R, 6 S) 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— [7 - [5- (ヒドロキシメチル） ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル] — 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸ナトリウム
(1 S， 5R， 6 S) 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） ー2— [7— [5— （ヒドロキシメチル） ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 4—ニトロべンジル 48 m gより実施例 1 b ) と同様の手法に従い、 表題化 合物 15mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 06 (3H， d， J = 7. 0 Hz) , 1. 20 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 3. 38 (lH， m) , 3. 4 7 ( lH， m) ， 4. 13-4. 2 1 (2H, m) , 7. 86 (1H， s) , 8. 03 (1H5 s) ， 8. 17 (1 H， s) ， 8. 42 (1H, s) ， 8. 78 (1 H， s)
[実施例 15] ( 1 S， 5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 ;！一メチルー 2— [7- (6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ
[5, 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボ ン酸ナトリウム （化合物番号 15)
a) ( I S, 5R, 6 S) —6— ( ( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - (6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル一2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二 トロペンジル
( 1R, 3R, 5 R, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1— メチル一2—ォキソ一 1一力ルバペナム— 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 39 8mg、 7- ( 6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボニル一 2— (トリ一 n—プ チルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 923mgより、 実施例 l a) と同様の手法に従い、 （1 S， 5R， 6 S) —6— ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェ チル） — 1—メチル—2— [7- (6—メチルピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 4一二トロべンジル 499mgを得た。
匪 R (DMSO-d6) δ ： 1. 18 (3Η, d， J = 6. 4Hz) , 1. 23 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 2. 57 (3H， s) ， 3. 44 (1H, dd，
Figure imgf000060_0001
9Hz) , 3. 76 ( 1H, m) , 4. 03 (1H, m) , 4. 35 (1H, dd, J.= 10Hz, J2=2. 7Hz) , 5. 15 (1H: d， J = 5. 2Hz) , 5. 40 ( 1H, d, J= 13. 7Hz) , 5. 53 ( 1 H, d， J= 13. 7Hz) , 7. 44 (1 H, m) , 7. 73 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 20 (2 H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 45 ( 1H, s) ， 8. 6 1 ( 1H, s) ， 8. 63 ( 1 H, m) ， 9. 48 ( lH， m)
b) (I S, 5 , 6 S) —6— ( ( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） ー 1ーメチ ルー 2— [7- (6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b]チアゾ一ル一2—ィル] 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリ ゥム
(IS, 5R, 6 S) -6- ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル -2- [7- (6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル] — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル 75mgより実施例 lb) と同様の手法に従い、 表題化合物 23mg を得た。
NMR (D2〇） δ (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 04 (3H, d, J = 7. 1 Hz) , 1. 21 (3H, d, J = 6. 1Hz) , 2. 37 (3H, s) , 3. 3 7 ( 1 H, m) ， 3. 45 (1H， m) ， 4. 14-4. 21 (2H5 m) ， 7. 13 (lH， m) , 7. 82 (1H， s) ， 8. 00 ( 1 H, s) ， 8. 08 (1 H， m) , 8. 68 ( 1 H, s)
[実施例 16] (IS, 5R， 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 2— [7- (5—メチルチオピリジン一 3—ィル） カルボニルイミ ダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル一 2—ィル] — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力 ルボン酸ナトリウム （化合物番号 16 )
a) (1S， 5R, 6 S) 一 6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル一2— [7- ( 5—メチルチオピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2 _ェム一 3—カルボン酸 4 —二ト口べンジル
( 1 , 3R, 5R， 6 S) -6- ( ( 1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 16 9mgおよび 7— (5—メチルチオピリジン一 3—ィル） カルボニル— 2— （トリ 一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1 -b]チアゾ一ル 179 m gから実施例 la) とほぼ同様の方法にて、 （1S， 5R， 6 S) — 6— ( ( 1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチル—2— [7- (5—メチルチオピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾール—2—ィル] —1—力ルバペン— 2 —ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロベンジルを 10 Omg得た。 NMR (CDC 13) 6 : 1. 15 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 22 (3H: d, J = 7. 1Hz) , 2. 60 (3H, s) , 3. 44 (1H, m) ， 3. 76 (1H, m) ， 4. 01 (1H, m) ， 4. 35 (1H, dd,
Figure imgf000062_0001
9Hz, J2=3. 2 Hz) , 5. 15 (1H， d, J = 5. 2 Hz) ， 5. 40 ( 1 H, d: J = 13. 7Hz) , 5. 52 ( 1H, d, J= 13. 7Hz) , 7. 72 (2H， d， J = 9. 0Hz) , 8. 20 (2H, d， J = 9. 0Hz) , 8. 30 ( 1 H, s) , 8. 47 (1H， s) ， 8. 57 ( 1 H, s) , 8. 68 (lHs， ） ， 9. 30 (1H， s)
b) (1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7- (5—メチルチオピリジン一 3—ィル） カルボニルイミダゾ' [5， 1 -b] チアゾ'一ル一 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナ トリウム
(I S, 5R, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル -2- [7- (5—メチルチオピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾ一ル一2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4— ニトロべンジル 93 m gから実施例 1 b ) とほぼ同様の方法により表題化合物を 1 1. 6mg得た。
NMR (DMSO-d δ ： 1. 15 (3Η, d, J = 7. 1Hz) , 1. 18 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 60 (3H, s) , 3. 15 (1H, m) ,
3. 44 (1H， m) ， 3. 95 (1 H, m) , 4. 07 (1H， dd, J,= 6.
7Hz, J2=2. 7Hz) , 5. 0 1 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 8. 29 (1H， s) ， 8. 32 (1H， s) ， 8. 56 ( 1 H, s) ， 8. 65 ( 1 H， s) , 9. 28 ( 1 H, s) ； MS (m/z) 507 (M + Na + H) +
[実施例 17] ( I S, 5R, 6 S) -6- ( ( 1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— [7- (キノリン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリ ゥム （化合物番号 17)
a) ( I S, 5R， 6 S) —6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 2— [7- (キノリン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 bl チアゾ 一ルー 2—ィル] ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジ ル
(1R, 3R, 5R, 6 S) - 6- ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） ー 1一 メチル一2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 18 Omgおよび 7— （キノリン一 3—ィル） カルボ二ルー 2— （トリー n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 185mgから実施例 1 a) とほぼ同 様の方法により、 （1 S， 5R, 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 2— [7 - (キノリン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール—2—ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4 —ニトロベンジルを 86mg得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 12 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 1. 19 (3H， d， J
Figure imgf000063_0001
9 H z) , 3. 58 ( l H， m) , 4. 35 (lH， m) ， 4. 43 ( 1 H, dd， J
Figure imgf000063_0002
13. 6Hz) , 5, 54 ( 1 H, d, J= 13. 6Hz) , 7. 63 ( 1 H5 t， J = 7. 1Hz) ,
7. 70 (2H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 83 (1H, t， J = 7. 2Hz) ，
8. 04 ( 1 E, d， J = 7. 3Hz) , 8. 14 ( 1H， s) ， 8. 18 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 24 (2H， d， J = 8. 9Hz) ， 8. 6 1 (1H, s) , 9. 63 (1H, s) 9. 84 ( 1H, s)
b) (I S, 5R, 6 S) 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - (キノリン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ —ル— 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム
( 1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル —2— [7- (キノリン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル] - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 84 mgから実施例 l b) とほぼ同様の方法により表題化合物を 6. 5mg得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 09 (3Η, d, J = 7. 3Hz) ， 1. 1 1 (3H， d， JT= 6. 4Hz) ， 3. 14 ( 1 H, m) ， 3. 47 ( 1 H, m) ， 3. 95 (1H, m) , 4. 09 (1H， dd,
Figure imgf000063_0003
9 H z) ， 5. 02 ( 1 H, br s) ， 7. 71 ( 1 H, t, J = 6. 8Hz) , 7. 90 (1H， t , J = 8. 5Hz) , 8. 11 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 21 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 8. 31 (1H, s) ， 8. 37 ( 1 H, s) ， 9. 47 (1H， s) , 9. 73 (1H， s) ； MS (m/z) 511 (M + Na + H) +
[実施例 18] (1S， 5R， 6 S) ー2— [7 - ( 1一力ルバモイルメチルー 6 —メチルピリジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル 一 2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） —1—メチルー 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 18) a) ヨウ化 （1 S, 5R， 6 S) —2— [7- ( 1—力ルバモイルメチルー 6—メ チルピリジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2 —ィル] 一 6— ( ( 1 R) —1ーヒドロキシェチル） _ 1ーメチルー 1—カルバぺ ンー 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
(IS, 5R, 6 S) -6- ( (1 ) —1ーヒドロキシェチル） — 1一メチル - 2 - [7- ( 6—メチルピリジン _ 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2 _ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 4—二 トロべンジル 112mg、 2—ョードアセトアミ ド 495mgより、 実施例 2 a) と同様の手法に従い、 ヨウ化 （I S, 5R, 6 S) -2- [7- (1一力ルバモイ ルメチルー 6—メチルピリジニゥム一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル] — 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チル— 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4—二トロベンジルの粗精製物 119mgを得た。
b) (I S, 5R， 6 S) - 2 - [7 - ( 1一力ルバモイルメチル一 6—メチルビ リジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ル—2—ィ ル] —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1 _メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
実施例 lb) と同様にして、 ヨウ化 （1S， 5R, 6 S) — 2— [7- (1一力 ルバモイルメチル— 6—メチルピリジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5: 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） ー1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4—ニトロベンジルの粗精 製物 119mgより表題化合物 23mgを得た。
NMR (D2〇） ό· (H0D = 4. 65 pm) ： 1. 04 (3H， d， J = 7. 1 Hz) , 1. 21 (3H, d, J = 6. 1Hz) , 2. 68 (3H, s) , 3. 2 3-3. 35 (2H， m) ， 4. 03 (1H, m) , 4. 13 (1H, m) , 5. 47 (2H， s) , 7. 69 (1H， s) ， 7. 80-7. 84 (2H， m) ， 8. 84 (1H, m) , 9. 34 (1 H, s)
[実施例 19] (1 S, 5R5 6 S) -6- ( (1R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— [7— （ [3， 3， ] ビビリジニルー 5—ィル） カルボ二ルイ ミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1一力ルバペン— 2—ェムー 3— カルボン酸ナトリウム （化合物番号 19 )
a) (IS, 5R, 6 S) —6— ( ( 1 ) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7— ( [3， 3， ] ビビリジニル—5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 —二ト口ベンジゾレ
7— （ [3， 3， ] ビビリジニルー 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 263mg、 トリ一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 316ml と 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド ZTHF溶液 1. 72ml から合成例 l c) とほぼ同様の方法により 7— ( [3, 3， ] ビビリジニルー 5— ィル） カルボニル一2— (トリー n_プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b]チ ァゾールを合成した （本スズ化合物は不安定であるためシリカゲルカラムクロマト グラフィ一による精製を行わなかった） 。 （1R, 3E, 5 , 6S) — 6—
( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—力ルバペナ ム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 27 Omgおよび 7— ( [3， 3， ] ビピ リジニル— 5—ィル） カルボ二ルー 2— （トリ— η—プチルス夕ニル） イミダゾ
[5, l—b]チアゾールから実施例 1 a) とほぼ同様の方法により、 （1S， 5 R， 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル一2— [7—
( [ 3 , 3， ] ビビリジニルー 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [ 5， 1一 b ] チア ゾールー 2—ィル Ί - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロベン ジルを 80 mg得た。
NMR (CDC Is) 6 : 1. 33 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 37 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 3. 37 (lH， m) ， 3. 64 (1H, m) , 4. 24
(1H, m) , 4. 41 (1H， dd, JF9. 6H Z, J2=3. OHZ) ， 5. 32 ( 1 H, d, J= 13. 6Hz) , 5. 53 (1H, d， J= 13. 4Hz) , 7. 52 (1H， m) , 7. 69 (2 H, t， J = 8. 7Hz) , 8. 06 (1H， m) , 8. 15 (1H, s) ， 8. 24 (2H， d, J = 8. 7Hz) , 8. 67
(lH， m) , 8. 92 (1H， s) ， 8. 99 (1H， s) ， 9. 07 (1H, s) , 9. 71 ( 1 H, s)
b) (1 S， 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル— 2— [7— ( [3, 3' ] ビビリジニルー 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5 1 -b] チアゾール一2—ィル] — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナ トリウム
(1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1一メチル -2- [7- ( [3, 3， ] ビビリジニル一 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾール—2 fル] — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4 —ニトロべンジル 47mgから実施例 1 b ) とほぼ同様の方法により表題化合物を 16. 7mg得た。
NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 18 (6 H, d， J = 7. 3Hz) , 3. 23 (lH， m) ， 3. 57 (1 H, m) ， 3. 97 (lH， m) , 4. 15 (1H， m) , 5. 06 ( 1 H, d， J = 5. 4Hz) ， 7. 46 -7. 57 (3H, m) ， 7. 79 (1H, br s) , 7. 82 (1H, br s) , 8. 40 (lH， b r s) , 8. 95 ( 1 H, br s) , 9. 08 ( 1 H, b r s) , 9. 49 (1H， br s) ； MS (m/z) 538 (M + Na + H) +
[実施例 20] (I S, 5 , 6 S) -6- ( (1R) — 1 ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一2— [7- (5—フエ二ルビリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダ ゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェ'ム一 3—カル ボン酸ナトリウム （化合物番号 20 )
a) (1 S， 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル— 2— [7- (5—フエ二ルビリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4— 二ト口べンジル
(1R, 3R, 5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） ー 1一 メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 27 Omgおよび 7— (5—フエ二ルビリジン一 3—ィル） カルボ二ルー 2— （トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールを 293 mgから実施例 1 a) とほぼ同様の方法により、 （ 1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） — 1一メチル一2— [7 - (5—フエ二ルビリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] — 1一力ルバペン一 2 一ェム一 3—力 レボン酸 4一二ト口ベンジルを 47mg得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 33 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 37 (3H, d， J = 6. 1Hz) , 3. 38 (1H, m) ， 3. 57 (lH， m) ， 4. 23 ( 1 H, m) , 4. 41 ( 1 H, dd，
Figure imgf000067_0001
2. 9Hz) , 5. 34 (1 H, d, J= 13. 6Hz) ， 5. 53 ( 1 H, d， J = 13. 4Hz) ,
7. 45 -7. 55 (3H， m) ， 7. 68-7. 73 (4H, m) ， 8. 15
( 1 H, s) , 8. 24 (2 H, d， J = 9. 2Hz) , 8. 55 (1H， s) ，
8. 97- 9. 02 (2H, m) ， 9. 65 ( 1H, s)
b) (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - (5—フエ二ルビリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾール一2—ィル] 一 1 _力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナト リウム
( 1 S， 5R, 6 S) 一 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル - 2 - [7- (5—フエ二ルビリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル 8 Omgから実施例 l b) とほぼ同様の方法により表題化合物を 29. 7mg得た。
NMR (DMSO - d6) (5 : l. 16 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 1. 19 (3H, d， J
Figure imgf000067_0002
8Hz, J2=2 8Hz) , 3. 45 (lH， m) , 3. 96 (lH， m) ， 4. 15 (1H， dd，
Figure imgf000068_0001
5. 2Hz) , 7. 46-7. 58 (3H, m) , 7. 79 -7. 83 (2 H, m) , 8. 31 (1H, s) ， 8. 34 (1H, s) , 8. 94 ( 1 H, br s) ， 9. 07 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 48 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ； MS (m/z) 53 7 (M + Na + H) +
[実施例 21] (1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチルー 2— [7 - (チアゾール—5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1一力ルバペン _ 2—ェム— 3—カルボン酸ナト リウム （化合物番号 21)
a) (I S, 5R， 6 S) -6- ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - (チアゾール—5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾールー 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロベン ジル
(1R， 3R, 5R, 6 S) —6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチル一2—ォキソ— 1一力ルバペナム一 3 _カルボン酸 4—ニトロべンジル 1 Ί 9mg、 7 - (チアゾール—5—ィル） カルボニル— 2— (トリ—n—プチルス夕 ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 26 Omgより、 実施例 l a) と同様の 手法に従い、 （1 S， 5R, 6 S) 一 6— ( ( 1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル—2— [7 - (チアゾ一ルー 5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル] — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル 244mgを得た。
NM (DMSO-de) δ ： 1. 18 (3Η, d, J = 6. 3Hz) , 1. 23 (3H, d， J
Figure imgf000068_0002
0Hz, J2=3 0Hz) , 3. 76 (1H, m) ， 4. 03 (1H， m) , 4. 35 (1H, dd,
Figure imgf000068_0003
5. 1Hz) , 5. 39 (1H， d, J= 13. 6Hz) , 5. 53 (1H， d， J= 13. 6Hz) ,
7. 73 (2 H5 d， J = 8. 8Hz) , 8. 20 (2 H, d, J = 8. 8Hz) ,
8. 48 (1H, s) , 8. 62 (1H, s) , 9. 12 ( 1 H, s) ， 9. 40 (1H, s)
b) ( 1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一2— [7- (チアゾ一ルー 5 Tル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b]チア ゾ一ルー 2—ィル] ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム
(IS, 5R， 6 S) 一 6— ( ( 1R) —1ーヒドロキシェチル） — 1_メチル —2— [7 - (チアゾ一ル—5—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ —ル— 2—ィル] ― 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジ ル 114 m gより実施例 1 b ) と同様の手法に従い、 表題化合物 47mgを得た。
NMR (D20) (5 (H〇D = 4. 65 ppm) : 1. 06 (3H, d, J = 7. 3 Hz) , 1. 22 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 37 (1H， dd，
Figure imgf000069_0001
6 1 Hz, J2=2. 9Hz) , 3. 43 (1H, m) ， 4. 14-4. 22 (2H, m) , 7. 77 (1H, s) , 7. 90 (1H， s) , 8. 45 ( 1 H, s) , 8. 98 ( 1 H, s)
[実施例 22] (IS, 5R， 6 S) —2— [7- (1， 6—ジメチルピリジニゥ ム一 3 fル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル] ー6—
( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2 _ェム一 3 _カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 22)
a) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （I S, 5R, 6 S) -2- [7- (1, 6 - ジメチルピリジニゥム一3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル —2—ィル] —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 1_カル バペン一 2—ェム一3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
(IS, 5R， 6 S) -6- ( ( 1R) —1ーヒドロキシェチル） — 1_メチル -2- [7- (6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル] — 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二 トロべンジル 92mgを、 氷冷下ジクロロメタン 4mlに溶解し、 トリフルォロメ 夕ンスルホン酸メチル 0. 018mlを加えた。 同温度で 30分撹拌した後、 反応 液を減圧濃縮することにより、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （1 S, 5R, 6 S) -2- [7- (1， 6—ジメチルピリジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダ ゾ [5, 1 -blチアゾール一2—ィル] —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—二ト口べンジ ルを 1 1 Omg得た。
NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 18 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 23 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 2. 86 (3H， s) , 3. 45 ( 1H, m) , 3. 77 (lH， m) , 4. 03 (1H, m) , 4. 34 (3H， s) ， 4. 38 (lH， m) ， 5. 15 (1 H， d, J = 5. 1 Hz) , 5. 40 (1H, d, J = 13. 6Hz) ， 5. 53 (1 H， d， J = 13. 6Hz) , 7. 73 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 20 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 54 (1 H， s) , 8. 65 ( 1 H, s) , 9. 33 (1H, m) , 9. 76 (1H, m) b) ( 1 S， 5R, 6 S) —2— [7- (1, 6—ジメチルピリジニゥムー 3—ィ ル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ キシレート （分子内塩）
実施例 l b) と同様にして、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （ 1 S, 5R, 6 S) —2— [7- ( 1, 6—ジメチルピリジニゥムー 3—ィル） カルボ二ルイミダ ゾ [5, 1— b] チアゾ一ル—2—ィル] —6— ( ( 1R) _ 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4—二ト口べンジ ル 1 10 mgより表題化合物 16 m gを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 pm) ： 1. 08 (3H, d， J = 7. 3 Hz) , 1. 20 (3H, d, J = 6. 1Hz) , 2. 73 (3H, s) ， 3. 3 0-3. 40 (2H, m) ， 4. 07-4. 18 (2 H, m) , 4. 22 (3 H, s) ， 7. 78 ( 1 H, s) , 7. 80 ( 1 H, s) ， 7. 88 ( 1 H, s) , 8. 77 (1H, m) 3 9. 40 ( 1 H3 m)
[実施例 23] ( 1 S， 5R， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- [7- ( (2 S, 4R) —4ーヒドロキシピロリジン一 2—ィル） カルボ二 ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] 一 1—メチルー 1—力ルバペン —2—ェム— 3—カルボン酸 （化合物番号 23)
a) (I S, 5R， 6 S) -2- [7- [ (2 S, 4R) — 4— t—プチルジメチ ルシリルォキシ一 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン— 2— ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾールー 2—^ Γル] —6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 la) と同様にして、 （1R， 3R, 5R, 6 S) —6— ( (1R) 一 1 —ヒドロキシェチル） ― 1—メチル— 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 312mgおよび 7— [ (2 S, 4R) — 4— t—ブチル ジメチルシリルォキシ一 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン 一 2—ィル] カルボ二ルー 2— (トリ—n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b]チアゾール 707mgより、 （1S， 5R, 6S) — 2— [7— [ (2S, 4 R) 一 4一 t一プチルジメチルシリルォキシ一 1一 （4一二トロベンジルォキシカ ルボニル） ピロリジン _ 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ル —2—ィル] 一 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） _1ーメチル—1—カル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 369mgを得た。
NMR (CDC13) (? : 0. 07, 0. 08 (t otal 6H, s each) 0. 88， 0. 89 (t ot al 9H, s each) , 1. 25-1. 35 (3H， m) , 1. 35 - 1. 45 (3H， m) ， 2. 1-2. 2 ( 1H, m) , 2. 35 -2. 45 ( 1 H, m) ， 3. 35— 3. 6 (3H, m) , 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) ， 4. 25-4. 6 (3H, m) , 4. 8 - 5. 6 (5Ή, m) ， 7. 2-8. 3 (9H, m) , 8. 48, 8. 50 (t ot al lH， s e a ch)
b) (1 S， 5R, 6 S) -2- [7- [ (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一 (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボニルイミ ダゾ [5, 1— b]チアゾール一2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロベン ジル
(IS, 5R, 6 S) —2— [7- [ (2 S, 4R) — 4— t—プチルジメチル シリルォキシ一1— (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィ ル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 369mgの THF 10ml溶液に、 酢酸 0. 219ml および 1M—テトラ一 n—プチルアンモニゥムフルオラィ ド /THF溶液 1. 7 mlを加え、 室温にて 7時間攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 飽和炭酸水素ナト リウム溶液を加えて pH 8. 2とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ て食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール = 10 : 1) で精製することにより、 （I S, 5R, 6 S) — 2— [7— [ (2 S， 4R) —4—ヒドロキシ一 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジ ンー 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル—2—ィル] —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン _ 2—ェムー 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 239mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 25 - 1. 35 (3H, m) ， 1. 35- 1. 45 (3H， m) , 2. 15-2. 25 (lH， m) ， 2. 45 - 2. 55 (1H, m) ， 3. 35-3. 9 (4H, m) , 4. 3— 4. 65 (3H, m) ， 4. 8 - 5. 6 (5H, m) , 7. 2-8. 3 (9H， m) , 8. 47, 8. 50 (t o t a 1 lH， s e ach)
c) (I S, 5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） —2— [7 — ( (2 S, 4R) —4—ヒドロキシピロリジン— 2—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム —3—カルボン酸
実施例 lb) と同様にして、 （I S, 5R， 6 S) — 2— [7— [ (2 S， 4 R) 一 4ーヒドロキシ一 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン —2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 239mgより表題化合物 76. 3mgを得た c NMR (D2O) δ (H0D = 4. 8 Oppm) ： 1. 24 (3H， d, J = 6. 9 Hz) , 1. 32 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 1-2. 25 (1H, m) , 2. 65 - 2. 75 ( 1 H， m) , 3. 4— 3. 6 (4H， m) , 4. 2-4. 3 5 (2 H, m) ， 4. 7-4. 8 (1H, m) ， 5. 2-5. 3 ( 1 H3 m) , 8. 00 (1H， s) , 8. 08 (1 H, s)
[実施例 24] ( I S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル一 2_ [7- ( 1—メチルキノリニゥム一3—ィル） カルボニルイミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルポキシレート （分子内塩） （化合物番号 24)
(I S, 5R， 6 S) — 6— ( ( 1 R) _ 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル -2 - [7— (キノリン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ル一 2—ィル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロペンジル 93mgをァセトニトリル 2. 25ml—クロ口ホルム 0. 75mlに溶解し、 室 温にてヨウ化メチル 0. 063mlを加え 40°Cで 3日間撹拌した。 反応液をジェ チルエーテルに注ぎ込み—粉末化させ、 ろ過し N— 4級塩ィ匕化合物を得た。 この化合 物から実施例 lb) とほぼ同様の方法により表題化合物を 7. 7mg得た。
NMR (DMSO-de) 6 : 1. 16 (3H5 d， J = 8. 3Hz) , 1. 18
(3H, d， J = 6. 4Hz) ， 3. 13 ( 1 H, m) ， 3. 49 (1H, m) ， 3. 94 ( 1 H, m) ， 4. 09 ( 1H， dd5 J.= 9. 6 Hz, J2=3. OH z) ， 4. 75 (3H, s) ， 5. 02 ( 1 H, d， J = 5. 2Hz) , 8. 13
( 1H, t， J = 7. 6Hz) ， 8. 3 1 ( 1 H, s) ， 8. 39 (lH， m) ， 8. 45 (1H， s) ， 8. 58 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 7 1 (1H3 d， J = 7. 6Hz) , 10. 15- 10. 28 (2H, m) ； MS (m/z) 5 03 (M + H) +
[実施例 25] (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル一 2— [7- [5— (モルフォリン一 4一ィル) メチルピリジン一 3 —ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1一力ルバ ペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム （化合物番号 25)
a) ( I S, 5R, 6 S) -6- ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル一2— [7 - [5— (モルフォリン一 4 _ィル） メチルビリジン一 3—ィル] 力 ルボニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸 4一二トロペンジル
7 - (ヒドロキシ） [5— (モルフォリン一 4—ィル） メチルピリジン一 3—ィ ル] メチルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾール 384 mgと二酸化マンガン 200 mgから合成例 lb) とほぼ同様の方法により 7— [5- (モルフォリン一 4ーィ ル） メチルビリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルを
312mg得た。 この化合物 407mg、 トリ— n—プチルス夕ニルクロライ ド 0.
45 Omlと 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 2. 46mlから合成例 1 c) とほぼ同様の方法により対応するスズ体を合成した （本 スズ化合物は不安定であるためシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を 行わなかった） 。 （1R, 3R， 5R， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） ― 1ーメチルー 2—ォキソ— 1—カルバぺナム _ 3—力ルボン酸 4一二ト 口べンジル 400 m gおよびスズ体から実施例 1 a ) とほぼ同様の方法により、
(1 S, 5 , 6 S) -6- ( ( 1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— [7 - [5 - (モルフォリン一 4一ィル) メチルピリジン一 3—ィル] カルボ 二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 1一力ルバペン— 2—ェム —3—カルボン酸 4—ニトロベンジルを 25 Omg得た。
匪 R (CDC 13) δ ： 1. 33 (3Η, d， J = 7. 3Hz) , 1. 41 (3Η3 d， J = 6. 1Ηζ) ， 2. 50 (4Η, b r s) , 3. 40 (1H， dd, J =6. 6 Hz, 2. 9Hz) , 3. 56 (lH， m) ， 3. 63 (2H, s) , 3. 72" (4H, t, J = 4. 6Hz) , 4. 33 (1H, m) , 4. 43 ( 1 H, d d， J.= 9. 6Hz， Jz= 3. 0Hz) , 5. 29 (lH， d， J = 13. 6 H z) , 5. 53 ( 1 H, d， J=13. 4Hz) , 7. 69 (2H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 09 (1H， s) , 8. 24 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 71 (1H5 br s) , 8. 73 (lH, br s) , 9. 65 (lH， br s)
b) (IS, 5R， 6 S) —6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 2— [7 - [5— (モルフォリン— 4—ィル） メチルピリジン一 3—ィル] 力 ルボニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2 fル] 一 1—力ルバペン— 2— ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
(1 S, 5 , 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1_メチル -2- [7- [5 - (モルフオリン一 4一ィル) メチルピリジン一 3—ィル] カル ボニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 10 lmgから実施例 lb) とほぼ同様の 方法により表題化合物を 40. 4mg得た。
NMR (DMSO— ） 6 : 1. 15 (3H5 d, J = 6. 8Hz) , 1. 18 (3Η, d, J = 6. 3Hz) , 2. 40 (4H, br s) ， 3. 14 (1H， dd，
Figure imgf000075_0001
7Hz) , 3. 43 (1H, m) ， 3. 52 (4 H, t, J = 4. 6Hz) ， 3. 54 (2H， s) , 3. 94 ( 1 H, m) ， 4. 08 (1H, dd,
Figure imgf000075_0002
7Hz) , 5. 02 (1H， d, J =5. 1Hz) , 8. 30 ( 1H， s) ， 8. 33 ( 1 H, s) ， 8. 58 (1H, s) , 8. 67 (1H， s) ， 9. 48 (1H, s) ； MS (m/z) 560 (M + Na + H) +
[実施例 26] (1 S3 5R5 6 S) -6- ( (1R) — 1-ヒドロキシェチル） _ 1一メチル一2— [7 - (1—メチル一5—フエ二ルビリジニゥム一3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] — 1—力ルバペン _ 2 一ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 26)
( 1 S, 5R, 6 S) - 6 - ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル 一 2— [7- (5—フエ二ルビリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール—2—ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二 トロべンジル 97mgとヨウ化メチル 0. 063mlから実施例 24とほぼ同様の 方法により N— 4級塩化化合物を 84 mg得た。 この化合物から実施例 1 c) とほ ぼ同様の方法により表題化合物を 20. 3mg得た。
NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 15 (3H， d， J = 7. 1Hz) , 1. 18 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 13 (lH， m) , 3. 43 (lH， m) ，
3. 94 (1H, m) , 4. 07 (lH， m) , 4. 46 (3H， s) , 5. 03 ( 1 H, d， J = 5. 1 Hz) , 7. 59 - 7. 68 (3H, m) ， 7. 94 (2
H， d, J = 8. 0Hz) , 8. 29 (1H， br s) , 8. 40 (1H, br s) , 9. 57 (1H， b r s) , 9. 70 (2H, b r s) ； MS (m/ z) 529 (M + H) +
[実施例 27] (1 S, 5R， 6 S) — 2— [7— ( 1—力ルバモイルメチル— 5 —フエニルピリジニゥム一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル] — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1一力 ルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 27)
(1 S， 5R， 6 S) 一 6— ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル —2— [7 - (5—フエニルピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二 トロべンジル 97mgと 2—ョ一ドアセトアミド 185mgから実施例 24とほぼ 同様の方法により N— 4級塩化化合物を 9 lmg得た。 この化合物から実施例 1 c) とほぼ同様の方法により表題化合物を 16. 7mg得た。
NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 15 (3H, d， J = 7. 6Hz) , 1. 19 (3 Η, d, J = 6. 2Hz) , 3. 14 ( 1 Η, dd， J.= 7. 2Hz, J2=2 4Hz) ， 3. 37 ( 1 H, m) , 3. 94 (1H, m) ， 4. 09 (1H， dd3
Figure imgf000076_0001
7Hz) , 5. 02 ( 1H， d, J = 5. 2 H z) , 5 58 (2H, s) , 7. 62 -7. 69 (3H， m) , 7. 92 (2H， d, J = 7. 6Hz) , 8. 3 1 (1 H, s) ， 8. 40 ( 1 H, s) , 9. 57 ( 1 H, b r s) 3 9. 69 ( 1 H3 br s) , 9. 82 (1 H, br s) ； MS (m/z) 572 (M + H) +
[実施例 28] ( 1 S， 5R， 6 S) — 2— [7- [5— (2—アミノエチルチ ォ） ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5·, 1 -b] チアゾール—2—ィ ル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） _ 1—メチル— 1—力ルバペン一
2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム （化合物番号 28)
a) (I S, 5R, 6 S) -2- [7- [5 - (2—アジドエチルチオ） ピリジン —3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル] —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー
3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
(1R, 3R, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 2—ォキソー 1一力ルバペナムー 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 48 5mg、 7— [5— (2—アジドエチルチオ） ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルー 2— (トリ ·η—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 857mg より、 実施例 l a) と同様の手法に従い、 （1 S， 5R， 6 S) -2- [7- [5 一 （2—アジドエチルチオ） ビリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル—2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 1—力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 37 Omg を得た。
NMR (CDCls) δ ： 1. 34 (3Η, d， J = 7. 3Hz) , 1. 42 (3H， d, J = 6. 4Hz) ， 3. 19 (2H, t， J = 7. 0Hz) , 3. 41 (1H, dd,
Figure imgf000077_0001
0Hz) ， 3. 52-3. 60 (3H, m) , 4 33 ( 1 H, m) , 4. 43 (1 H, dd, J. = 9. 7Hz, J2=2. 9Hz) ， 5. 30 (1H, d, J = 13. 6Hz) , 5. 54 (1H, d, J = 13. 6H z) , 7. 69 (2H, d， J=8. 8Hz) , 8. 09 (1 H, s) ， 8. 25 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 56 ( 1H5 s) , 8. 78 (1H， m) , 8. 90 ( 1 H， m) , 9. 56 (1H, m)
b) (I S, 5R, 6 S) -2- [7- [5- (2—アミノエチルチオ) ピリジン —3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル—2—ィル] 一 6—
( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
( 1 S, 5R, 6 S) -2- [7- [5— (2—アジドエチルチオ） ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] —6—
( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 128mgより実施例 lb) と同様の手法に従 い、 表題ィ匕合物 4 Omgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 ppm) : 1. 0 1 (3H, ά, J = 7. 0 Hz) , 1. 19 (3H, d, J = 6. 4Hz) ， 3. 18 (4H， m) , 3. 3 0-3. 37 (2H, m) , 4. 06-4. 16 (2H, m) , 7. 67 (1 H, s) ， 7. 80 ( 1 H, s) , 8. 04 ( 1H, s) ， 8. 2 1 (1H， s) , 8. 50 ( 1 H, s)
[実施例 29] ( I S, 5R, 6 S) -2- [7- ( (2 S, 4 S) —4ーァミノ ピロリジン— 2—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィ ル] 一 6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1一力ルバペン一
2—ェム一 3—カルボン酸 （化合物番号 29)
a) (1S， 5R, 6 S) -2- [7- [ (2 S, 4 S) —4—アジドー 1— (4 —ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一2—ィル] カルボ二ルイミダゾ
[5， 1 -b]チアゾール一2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4—ニトロべンジ ル
実施例と同様にして、 （1R， 3R， 5R5 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4 —ニトロべンジル 157mgおよび 7_ [ (2 S, 4 S) — 4—アジド一 1— (4 一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボニル _ 2— (トリ—n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル 32 lmgより、 ( 1 S, 5R, 6 S) -2- [7- [ (2 S, 4 S) —4一アジドー 1— (4—二 トロペンジルォキシカルボニル） ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル] —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） — 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口ベンジルの粗精 製物 26 lmgを得た。
b) (1 S， 5R， 6 S) -2- [7- ( (2 S, 4 S) —4—ァミノピロリジン - 2一^ fル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール—2—ィル] —6—
( (1R) —1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 1—力ルバペン— 2—ェムー
3—カルボン酸
( 1 S, 5R, 6 S) -2 - [7- [ (2 S, 4 S) —4—アジドー 1一 （4— ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン _ 2 Tル] カルボ二ルイミダゾ
[5, 1 -b]チアゾールー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジ ルの粗精製物 13 Omgより、 実施例 lb) と同様にして、 表題化合物 23mgを 得た。
NMR (D20) ό- (HOD = 4. 65ppm) : 1. 11 (3H, d, J = 7. 1 Hz) , 1. 21 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 2. 13 (lH， m) , 2. 9 7 (lH， m) ， 3. 3 1 ( lH， m) ， 3. 40 (2H, m) , 3. 60 (1H， m) , 4. 07 (1 H, m) ， 4. 17 (2H， m) , 4. 92 ( 1 H, m) ， 7.
89 (1 H， s) ， 8. 06 (1 H， s)
[実施例 30] (I S, 5R， 6 S) -2- [7- [5— (2—アミノエ夕ンスル ホニル） ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2 一ィル] 一 6 _ ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム （化合物番号 30)
a) ( 1 S， 5R, 6 S) —2— [7- [5 - ( 2—アジドエタンスルホニル） ピ リジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
氷冷下 （1 S， 5R, 6 S) — 2— [7— [5— (2—アジドエチルチオ） ピリ ジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] 一 6 - ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸 4—ニトロペンジル 1 12 mgのジクロロメタン溶液 5 mlに、 m—クロ口過安息香酸 123mgを加え、 4時間撹抨した。 反応液にチォ硫酸ナト リウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 食塩水で洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる残渣をセフアデックス L H— 20のカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール = 1 ： 1) に より精製し、 （I S, 5 , 6 S) -2- [7- [5- (2—アジドエタンスルホ ニル） ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2— ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン 一 2一ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロベンジルを 7 Omg得た。
NMR (CDC 13) ό : 1. 33 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 38 (3Η, d, J = 6. 3Hz) ， 3. 56 (2H， t， J = 5. 5Hz) , 3. 59 (1H， m) , 3. 8 1— 3. 89 (3H， m) ， 4. 23 ( 1H, m) ， 4. 42 (1H, dd,
Figure imgf000079_0001
13. 6H z) , 5. 53 ( 1 H, d, J= 13. 6Hz) , 7. 69 (2H， d, J = 9. 0) ， 8. 14 ( 1 H, s) ， 8. 24 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 52 (1H, s) , 9. 27 (1H, m) ， 9. 44 (1H, m) , 9. 92 ( 1H, m)
b) (1 S， 5R, 6 S) 一 2— [7- [5- ( 2—アミノエタンスルホニル） ピ リジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル] 一 6 - ( ( 1 R) _ 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸ナトリウム
(I S, 5 , 6 S) -2- [7- [5— ( 2—アジドエタンスルホニル） ピリ ジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル] —6 - ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム —3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 69mgより実施例 1 b) と同様の手法に従 い、 表題化合物 1 Omgを得た。
NMR (DzO) δ (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 10 (3 H, d, J = 7. 3 Hz) , 1. 21 (3H, d， J = 6. 3Hz) ， 3. 38-3. 50 (4H， m) , 3. 83 (2H, t， J = 7. 0Hz) , 4. 13-4. 22 (2H， m) , 7, 88 (1H, s) , 8. 03 (1H, s) , 8. 83 (lH， m) , 9. 04 ( 1H， m) , 9. 26 (1 H, m)
[実施例 31] ( I S, 5R5 6 S) — 2— [7— [5— (2—ァミノェチルチ ォ） — 1一力ルバモイルメチルビリジニゥム— 3 Tル] カルボ二ルイミダゾ [5,
1一 b] チアゾール— 2—ィル] — 6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1 —メチル— 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸 塩） （化合物番号 31 )
a) ヨウ化 （I S, 5R, 6 S) -2- [7- [5- (2—アジドエチルチオ） 一 1一力ルバモイルメチルビリジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
( 1 S, 5R, 6 S) -2 - [7- [5— (2—アジドエチルチオ） ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1 14mg、 2—ョ一ドアセトアミ ド 312m より、 実施例 2 a) と同様の手法に従い、 ヨウ化 （ I S, 5R， 6 S) -2- [7 - [5— （2—アジドエチルチオ） 一 1一力ルバモイルメチルピリジニゥム一
3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2 _ェムー
3—カルボン酸 4一二トロべンジル 14 Omgを得た。
NMR (DMSO-ds) 6 : 1. 19 (3H， d， J = 6. 1Hz) , 1. 24 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 3. 46 ( 1 H, dd,
Figure imgf000081_0001
9Hz) , 3. 5 1 (2 H, t, J = 6. 4Hz) ， 3. 73 (2 H, t, J = 6. 4Hz) ， 3. 78 (1H, m) , 4. 04 (lH， m) ， 4. 37 (1H, dd， JF I O. 0Hz，
Figure imgf000081_0002
5. 1Hz) , 5. 41 ( 1 H, d， J= 13. 6Hz) ， 5. 48 (2H， s) , 5. 54 ( 1 H， d, J= 13. 6Hz) , 7. 71-7. 77 (3H, m) , 8. 04 ( 1 H, b r s) , 8. 2 1 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 55 (1H, s) ， 8. 68 ( 1 H, s) ， 9. 2 1 (l H， m) ， 9. 46 ( 1H, m) ， 9. 5 1 ( 1 H, m)
b) (1 S， 5R， 6 S) -2- [7- [5— (2—アミノエチルチオ） 一 1—力 ルバモイルメチルピリジニゥムー 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， l _b] チ ァゾール—2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸塩）
ヨウ化 （1 S， 5R， 6 S) -2- [7- [5— (2—アジドエチルチオ） ー 1 一力ルバモイルメチルピリジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾールー 2—ィル] 一 6— ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 14 Omg より、 実施例 4b) と同様の手法に従い、 表題ィ匕合物 13 mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 08 (3H, d, J = 7. 1 Hz) , 1. 19 (3H， d, J = 6. 1 Hz) , 3. 29 (2H, d， J = 6. 5Hz) , 3. 33 -3. 55 (4H， m) ， 4. 05 ( 1H, m) ， 4. 13 (1H, m) ， 5. 49 (2 H， s) , 7. 86 ( 1 H, s) ， 7. 97 (1 H， s) ， 8. 84 (1H， s) ， 9. 1 1 (1H, s) ， 9. 30 (1H, s) [実施例 32] ( 1 S, 5R， 6 S) —6— ( ( 1R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一2— [7 - (イソキノリン— 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾールー 2—ィル] — 1一メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸ナトリウム （化合物番号 34 )
実施例 1とほぼ同様の方法により （ 1R, 3R， 5R， 6 S) -6- ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1一メチル一 2—ォキソ— 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 324mgおよび 7— (イソキノリン一 4— ィル） カルボ二ルー 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ―ル 358mgより （ I S, 5R, 6 S) — 6— ( ( 1R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一2— [7 - (イソキノリン— 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5,
1一 b] チアゾール一2—ィル] — 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸 4—ニトロベンジルを合成し、 この化合物 72. 8 mgから表題化 合物 22. 3mgを合成した。
NMR (DMSO-de) δ ： 1. 09 (3Η, d， J = 7. OHz) , 1. 12 (3H, d， J = 6. 1 Hz) ， 3. 07 (1H, dd,
Figure imgf000082_0001
8Hz， J2 = 2. 7Hz) , 3. 36 (l H， m) ， 3. 87 (1 H, m) , 4. 01 ( 1 H, dd, J
Figure imgf000082_0002
5. 1 H z) ， 7. 68 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) ， 7. 76 (1H, m) , 8. 16 -8. 19 (3H, m) ， 8. 2 1 ( 1H, s) , 8. 96 (1H, s) ， 9. 3 9 ( 1 H， s)
[実施例 33] ( 1 S, 5R, 6 S) -2- [7- ( 1—力ルバモイルメチルジヒ ドロイソキノリン _ 4一ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2 —ィル] — 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） _ 1—メチル一 1—カルバぺ ンー 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム （化合物番号 35)
実施例 2とほぼ同様の方法により （1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1一 ヒドロキシェチル） _2— [7- (イソキノリン— 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ
[5, 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 93. Omgから表題ィ匕合物 19. 9mgを 合成した。 . NMR (DMSO-de) δ : 1. 07 (3H， d， J = 7. 1Hz) , 1. 11 (3H, d, J = 6. 1Hz) , 3. 07 (lH， m) ， 3. 31 (lH， m) ， 3. 86 (1H, m) ， 4. 02 (1H， m) ， 4. 94 (1H, d， J = 5. 4 Hz) , 5. 51 (2 H, s) ， 6. 96 (lH， m) , 6. 98 (lH， m) ,
7. 22 (1H， s) ， 7. 56 (1H, s) ， 8. 06-8. 23 (3H， m) ，
8. 51 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 9. 11 (1H， s)
[実施例 34] ( 1 S, 5R, 6 S) -2- [7- ( 1—力ルバモイルメチル _ 5 —メチルチオピリジゥム—3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ル一2—ィル] —6— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力 ルバペン— 2—ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 40) 実施例 2とほぼ同様の方法により （1 S， 5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— [7— (5—メチルチオピリジン一 3—ィ ル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 1—力ルバペン — 2—ェム一3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 155 mgから表題ィ匕合物 38. Omgを合成した。
NMR (DMS O-de) δ ： 1. 09 (3H， d， J = 7. 0) , 1. 1 1 (3H: d， J = 6. 1Hz) , 2. 67 (3H， s) , 3. 08 (1H, m) , 3. 35 (1H, m) ， 3. 87 (lH， m) , 4. 01 (1H， dd, J
Figure imgf000083_0001
5Hz, J
Figure imgf000083_0002
5. lHz) ， 5. 43 (2H， s) , 7. 67 ( 1 H, b r s) , 8. 03 (1H, br s) , 8. 23 (1 H, s) , 8. 31 (1H, s) , 8. 99 (1H， br s) , 9. 30 (1 H， br s) , 9. 41 (lH, br s)
[実施例 35] (I S, 5R， 6 S) -2- [7- [1- ( (2R) —3—ァミノ — 2—ヒドロキシプロピル） ピリジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸 塩） （化合物番号 48)
a) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （1 S， 5R， 6 S) -2 - [7- [1- ( (2R) — 3—アジド一 2—トリェチルシリルォキシプロピル） ピリジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル] —6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1_力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロペンジル
実施例 4 a) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— ( ( 1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルー 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル） カルボニルイミ ダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル] — 1—カルパペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 255mg：， (2R) 一 3—アジド一 2—トリェチル シリルォキシプロパノールよりトリフルォロメ夕ンスルホン酸 （ 1 S, 5R, 6 S) 一 2— [7- [1- ( (2R) — 3—アジド— 2—トリェチルシリルォキシプ 口ピル） ピリジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール —2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1—メチル一 1一カル パペン一 2—ェム一3—カルボン酸 4一二トロベンジルの粗精製物 398mgを得 た。
b) (I S, 5R， 6 S) -2- [7- [1 - ( (2R) —3—アミノー 2—ヒド ロキシプロピル） ピリジニゥム一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チ ァゾール— 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸塩）
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （I S, 5R, 6 S) — 2— [7- [1- ( (2 ) 一 3—アジド一 2—トリエチルシリルォキシプロピル） ピリジニゥム一 3—ィ ル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル] —6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボ ン酸 4—ニトロベンジルの粗精製物 398mgを THF 12ml、 水 12mlに溶 解し、 1N塩酸により pHを 2. 2に調整し 24時間撹拌した。 5 %炭酸水素ナト リウム水溶液を用いて pHを 5に調整した後、 実施例 4 b) と同様にして反応を行 い、 表題化合物 56mgを得た。
NMR (D20) δ- (HOD = 4. 65ppm) ： 1. 04 (3H, d， J = 7. 3 Hz) , 1. 18 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 3. 08 ( lH， m) , 3. 2 3— 3. 39 (3H， m) ， 4. 02 ( 1 H, dd, J. = 9. 0Hz, J2=2. 4 Hz) , 4. 13 (l H， m) , 4. 43 (l H， m) , 4. 55 (1H, 4. 94 (1H, m) ， 7. 77 (1H, s) ， 7. 90 (1H， s) ， 8. 08 (lH， m) , 8. 89 (1 H, m) , 9. 18 ( lH， m) , 9. 58 (1H， s)
[実施例 36] (1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) _ 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチル一 2— [7 - (ピペリジン一 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾール一2—^ fル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナト リウム （化合物番号 53)
a) (I S, 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - [ 1 - (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピぺリジン一 4— ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 1—カルバぺ ン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 l a) と同様にして、 （ 1R, 3R， 5R, 6 S) -6- ( (1R) - 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム— 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 938mgおよび 7— [ 1 - ( 4—ニトロペンジルォキシ カルボニル） ピぺリジン— 4一ィル] カルボニル—2— (トリ— n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1. 9 1 より、 （ 1 S， 5 R, 6 S) - 6- ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— [7- [1 - (4- ニトロべンジルォキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル] カルボ二ルイミダゾ
[5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 1. 16 gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (3Η, d, J = 7. 2Hz) ， 1. 40 (3H d, J = 6. 3Hz) ， 1. 7-2. 1 (4H， m) ， 3. 0-3. 2 (2H, m) , 3. 35-3. 4 ( 1 H, m) , 3. 4-3. 6 (1H, m) , 3. 6-3. 7 (1H， m) ， 4. 2-4. 4 (3H， m) , 4. 41 ( 1H， dd, Ji=9. 9Hz， J2=2. 7Hz) , 5. 24 (2 H, s) , 5. 27 ( 1 H, d, J= l 3. 5Hz) , 5. 52 (1 H, d， J = 13. 5Hz) , 7. 52 (2H， d， J = 8. 7Hz) , 7. 67 (2 H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 01 ( 1H， s) ， 8. 2-8. 3 (4H， m) , 8. 5 1 ( 1H， s)
b) (1 S， 5R, 6 S) —6— ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル—2— [7- (ピペリジン一 4—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b]チア ゾ一ル一2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム 実施例 lb) と同様にして、 （1S， 5R, 6S) — 6— （ （1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルー 2— [7 - [1— (4一二トロべンジルォキシカル ボニル） ピぺリジン一 4—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 34 4mgより表題化合物 142mgを得た。
NMR (Dz0) δ (H0D = 4. 80 ppm) : 1. 21 (3H, d， J = 6. 9 Hz) , 1. 33 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 1. 8— 2. 0 (2H， m) ， 2. 05-2. 2 (2H, m) ， 3. 1-3. 25 (2H， m) ， 3. 25-3. 6 (5H， m) ， 4. 2-4. 35 (2H， m) , 7. 92 ( 1 H, s) , 8. 0 2 (1H, s)
[実施例 37] (1 S， 5R,.6 S) -2- [7- [5- (2—アミノエチル） チ ォ— 1—カルボキシルメチルピリジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5，
1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボキシレ一小 （分子内塩） （化合 物番号 54)
実施例 4 a)で用いた 3—アジドー 1—プロパノールおょぴ （ 1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一1一メチル一2— [7- (ピリ ジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾール—2—ィル] 一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロベンジルをそれそれヒドロキ シ酢酸 4—ニトロべンジル 63 mg、 （IS, 5R， 6 S) -2- [7- [5— (2—アジドエチル） チォ—ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b]チアゾ一ル一2—ィル] 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 168mg に換えた以外は実施例 4a) ， 4b) と同様な方法により表題ィ匕合物 12 mgを得 た。
NMR (D2〇） (？ (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 07 (3H, d, J = 7. 3 Hz) , 1. 19 (3H, d， J = 6. 6Hz) ， 3. 25— 3. 37 (4H, m) , 3. 4 5 ( 2 H, m) , 4. 0 4 ( 1 H, dd, JF 9. 4 H Z ,
Figure imgf000087_0001
2. 3Hz) , 4. 13 (1H, m) , 5. 18 (2H, m) ， 7. 80 (1H, s) 7. 85 ( 1 H, s) , 8. 76 ( 1 H, s) , 8. 97 (1H, s) , 9. 19 (1H， s)
[実施例 38] (5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— [7 - (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5 , l—b] チアゾールー 2 —ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム （化合物番号 5 8)
a) (5R, 6 S) —6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7- (ピリジン—3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， l—b] チアゾール一2—ィ ル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
実施例 l a) と同様にして、 （3R， 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒド 口キシェチル） ― 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4—ニトロベン ジル 400 mgおよび 7— (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルー 2— （トリ一 n_ ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1—b] チアゾ一ル 70 Omgより、 （5R， 6 S) - 6 - ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— [7- (ピリジン一 3—ィ ル） カルボ二ルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン 一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 469mgを得た。
NM (CDC l3) : l. 41 (3H, d， J = 6. 3Hz) ， 3. 34-3. 46 (3H, m) ， 4. 29 -4. 43 (2H, m) , 5. 34 ( 1H， d, J =
13. 6Hz) , 5. 57 ( 1H, d3 J= 13. 6Hz) ， 7. 45 ( 1 H, m) ， 7. 72 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 09 (1 H, s) , 8. 26
(2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 5 1 ( 1H， s) ， 8. 72 - 8. 85 (2 H, m) , 8. 75 - 8. 85 ( 1 H, m) ， 9. 72 (1H， m)
b) (5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— [7— (ピ リジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル一2 Tル] ― 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
実施例 l b) と同様にして、 （5H， 6 S) —6— ( (1R) — 1ーヒドロキ シェチル） —2— [7— (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾールー 2—^ fル] — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4— ニトロべンジル 89 mgより表題化合物 5 Omgを得た。
NMR (D20) δ (H〇D = 4. 65 ppm) : 1. 1 6 (3H, d, J = 6. 3 Hz) , 2. 95 (2H, m) , 3. 24 ( 1H, m) , 4. 0 1 (1H, m) ， 4. 09 ( 1H, m) ， 7. 24 (lH， m) ， 7. 54 (1H， s) , 7. 84 ( 1H, s) , 8. 13 ( 1 H, m) , 8. 36 ( 1 H, m) ， 8. 77 (1H, m)
[実施例 39] (5R, 6 S) _ 2— [7— (1—力ルバモイルメチルピリジニゥ ム一 3 Γル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6—
( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2 _ェム一 3—カルボキ シレート （分子内塩） （化合物番号 60)
実施例 2 a) で用いた （ 1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 1—メチルー 2— [7 - (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ
[5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルポ ン酸 4一二トロベンジルを （5R, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 2— [7- (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾール— 2—ィル] - 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—二ト口ベン ジル 1 1 lmgに換えた以外は実施例 2 a) , 2 b) と同様な方法により表題ィ匕合 物 32mgを得た。
NMR (DaO) 5- (HOD = 4. 65 ppm) : 1. 15 (3H, d, J = 6. 4 Hz) , 2. 99 (2 H, m) , 3. 28 ( 1H, m) , 3. 9 7 ( 1 H, m) , 4. 09 (1H, m) ， 5. 50 (2H, m) , 7. 58 (1H， s) , 7. 9 1 ( 1H, s) , 8. 03 (1 H, m) ， 8. 78 (1H, m) ， 9. 06 ( 1H, m) , 9. 5 1 ( 1H, s)
[実施例 40] ( 1 S， 5R， 6 S) —2— [7- ( 1—カルボキシルメチルピリ ジニゥムー 3—ィル） [5, 1-b] チアゾ一ル—2—ィル] —6— ( ( 1R) -
1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキ シレート （分子内塩） （化合物番号 63)
実施例 4 a) , 4 b) と同様にして、 （I S, 5R， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル） カルボ 二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェム 一 3—カルボン酸 4—ニトロペンジル 185mg, ヒドロキシ酢酸 4一二トロベン ジル 95 m gより表題化合物 25mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 13 (3H， d， J = 7. 3 Hz) ， 1. 20 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 3. 40 (1H, m) , 3. 4 9 (1H， m) , 4. 12-4. 22 (2H, m) , 5. 24 (2H， s) , 8. 00 (1H, s) , 8. 09 (1H, m) ， 8. 14 ( 1 H, s) , 8. 82 (1 H， m) , 9. 10 (1H， m) , 9. 52 ( 1 H， s)
[実施例 41] (I S, 5R， 6 S) -6- ( (1R) _ 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル一 2— [7 - (ピロリジン— 1—ィル） ァセチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル一 2—ィル] ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリ ゥム （化合物番号 67)
a) (I S, 5 , 6 S) — 2— （ 7—クロロアセチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル— 2—ィル） —6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
実施例 l a) と同様にして、 （1R， 3R, 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム— 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 2. 85 gおよび 7—クロロアセチルー 2— (トリー n— プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 1. 66 gより、 （1 S， 5 R, 6 S) —2— (7—クロロアセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2— ィル） 一6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン —2—ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1. 01 gを得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 19 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 1. 23 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 3. 4-3. 45 (1H, m) , 3. 7-3. 8 ( 1 H, m) , 3. 95-4. 1 ( 1 H, m) ， 4. 3-4. 4 (1H， m) ， 4. 92 (2H, s) ， 5. 39 (1H, d， J = 13. 8Hz) , 5. 52 (1H， d， J= 13. 8Hz) , 7. 74 (2 H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 21 (2 H, d, J二 9. 0Hz) , 8. 38 (1H, s) ， 8. 60 (1H, s) b) (I S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル—2— [7- (ピロリジン— 1一ィル） ァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ —ル一2—ィル] 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジ ル
(1 S， 5R, 6 S) -2- (7—クロロアセチルイミダゾ [5, 1 -b] チア ゾ一ル一2—ィル） 一6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 16 lmgをァセト ン 5mlに溶解し、 ヨウ化ナトリウム 67mgを加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応溶液に食塩水を加え，酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド 5mlに溶解し、 ピ 口リジン 0. 03mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に食塩水を加え，酢 酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残 渣をジェチルエーテルで洗浄し、 （1 S， 5R, 6 S) -6- ( ( 1R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— [7 - (ピロリジン一 1一ィル） ァセチルイ ミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル—2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3— カルボン酸 4—二ト口ベンジルを得た。
NMR (DMSO-de) 6 : 1. 15- 1. 25 (6H， m) , 1. 7— 1. 8 (4H, m) ， 2. 6 - 2. 75 (4H, m) ， 3. 4-3. 45 (1H, m) ，
3. 7-3. 8 (1H, m) ， 3. 85-4. 1 (2H, m) , 4. 3— 4. 4 (1H, m) ， 5. 39 (1H, d, J = 13. 8Hz) , 5. 52 (1H， d,
J= 13. 8Hz) , 7. 72 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 21 (2 H, d， J = 8. 7Hz) , 8. 32 (1H， s) ， 8. 54 (1H， s)
c) ( 1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - (ピロリジン— 1—ィル） ァセチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ —ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチル— 2— [7 - (ピロリジン一 1一ィル） ァセチルイミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 20 Omgより表題化合物 41. 7mgを得た。 NMR (D2O) δ (HOD = 4. 80 ppm) ： 1. 23 (3 H, d， J二 6. 9 Hz) , 1. 35 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 2. 1— 2. 2 (4H, m) , 3. 4— 3. 7 (6H， m) ， 4. 25-4. 4 (2H， m) ， 4. 7-4. 8 (2H， m) , 7. 93 ( 1 H, s) ， 8. 14 (1H, s)
実施例 41と同様にして、 ィ匕合物番号 55， 61， 72, 93, 95， 111， 113の化合物を合成した。
[実施例 42] (1 S, 5 , 6 S) -2- [7- [5- (2—アミノエチル） チ オメチル—ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバ ペン— 2—ェム一3—カルボン酸ナトリウム （化合物番号 68)
a) (1S， 5R, 6S) — 2— [7— [5— (2—アジドエチル） チオメチル一 ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] - 6 - ( ( 1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2— ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1 a) と同様にして、 （1R, 3R, 5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1 —ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 46 lmgおよび [7— [5 - (2—アジドエチル） チォ メチル—ピリジン一 3—ィル] カルボニル— 2— （トリ _n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5, 1 -b]チアゾール 856mgより、 （1 S， 5R, 6S) — 2—
[7 - [5— (2—アジドエチル） チオメチルーピリジン一 3 _ィル] カルボニル イミダゾ [5, 1 -b]チアゾールー 2—ィル] —6— ( (1R) — 1—ヒドロキ シェチル） ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロ ベンジル 457mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (3Η, d, J = 7. 3Hz) , 1. 41 (3Η, d, J = 6. 3Hz) ， 2. 62 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 3. 41 (1H, dd,
Figure imgf000091_0001
6. 7H z) , 3. 57 (1H， m) , 3. 88 (2H, s) , 4. 34 (1H, m) , 4. 43 (1H, dd, JF9. 7H Z , J 2= 2. 9Hz) , 5. 30 (1H, d, J = 13. 7Hz) , 5. 54 (1H, d, J= 13. 7Hz) , 7. 69 (2H3 d, J = 9. 0Hz) , 8. 10 ( 1 H, s) ， 8. 25 (2H， d, J = 9. 0 Hz) , 8. 58 (1 H, s) , 8. 74 ( 1H, m) , 8. 81 (lH， m) ， 9. 63 (1H, m)
b) ( 1 S, 5R3 6 S) -2- [7- [5- (2—アミノエチル） チオメチル一 ピリジン— 3 Tル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル— 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb) と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) -2- [7- [5— (2—ァ ジドエチル） チオメチル—ピリジン— 3—^ fル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） _ 1ーメ チル一 1—力ルバペン一 2—ェム一3—カルボン酸 4一二トロべンジル 96mgよ り表題化合物 19 m gを得た。
NMR (DzO) δ (H〇D = 4. 65 ppm) : 0. 99 (3H, d， J = 7. 1 Hz) , 1. 18 (3H， d, J = 6. 1Hz) , 2. 67 (2H， t, J = 6. 7 H z) ， 3. 10 (2 H, t， J = 6. 7Hz) ， 3. 28-3. 35 (2 H, m) ， 3. 62 (2H, s) ， 4. 05-4. 1 6 (2H, m) ， 7. 67 ( 1H， s) ， 7. 81 ( 1 H, s) , 8. 03 ( 1H, s) ， 8. 22 ( 1 H5 s) ， 8. 49 ( 1 H, s)
[実施例 43] (1 S， 5R， 6 S) _ 2— [7— [5— (2—ァミノェチル） チ オメチル一 1—カルボキシメチルピリジニゥム一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ
[5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] 一 6— ( ( 1R) — 1ーヒドロキシェチ ル） — 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内 塩） （化合物番号 69)
実施例 4 a) ， 4b) と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) —2— [7- [5-
(2—アジドエチル） チオメチル—ピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 105 mg, ヒドロキシ酢酸 4—ニトロべンジル 45mgより表題化合物 9mgを得た。
NMR (D20) ό" (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 10 (3H3 d, J = 6. 8 Hz) , 1. 18 (3H， d, J = 6. 3Hz) ， 2. 72 (2H, t， J = 6. 8Hz) , 3. 09 (2H, t， J = 6. 8Hz) ， 3. 36— 3. 49 (2 H, m) , 3. 99 (2H， s) , 4. 10— 4. 17 (2H, m) , 5. 19 (2H, s) ， 7. 95 (1H, s) ， 8. 08 ( 1H, s) ， 8. 87 ( 1 H, s) , 9. 1 1 (1 H, s) , 9. 38 (1 H， s)
[実施例 44] (is, 5R， 6 S) 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一2— [7 - [5— (ピペラジン一 1一ィル） メチルビリジン一 3— ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール—2—ィル] 一 1一力ルバぺ ン— 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム （化合物番号 80)
a) (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル一2— [7 - [5 - [4— (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピぺラジン 一 1—ィル] メチルピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1-b] チア ゾ一ル一 2—^ Tル] ― 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二ト口ベン ジル
実施例 l a) と同様にして、 （ 1R, 3R， 5R, 6 S) —6— ( (1R) 一 1 ーヒドロキシェチル） ― 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム— 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 337mgおよび 7— [ 5 - [4一 （4一二トロべンジル ォキシカルボニル） ピぺラジン— 1一ィル] メチルピリジン一 3—ィル] カルボ二 ルー 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 780 mgより、 （1 S， 5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 一メチル一2— [7 - [5— [4— (4—二トロべンジルォキシカルボニル） ピぺ ラジン一 1 fル] メチルピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4—二 トロべンジル 172mgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 34 (3H, d， J = 7. 1Hz) , 1. 41 (3Η， d, J = 6. 3Hz) ， 2. 45 (4Η, m) , 3. 41 (1H， dd, Jt= 6. 3Hz, J2=2. 9Hz) , 3. 54 (5H, m) , 3. 66 (2 H, s) , 4. 33 (l H， m) ， 4. 44 (1 H, dd,
Figure imgf000093_0001
9Hz) , 5. 23 (2H， s) , 5. 30 ( 1 H, d, J= 13. 3Hz) ， 5. 54 (1 H3 d, J= 13. 3Hz) , 7. 50 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 69 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 09 (1H, s) , 8. 22 (2H， d, J =8. 8Hz) , 8. 25 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 57 (1H, s) ， 8. 69 (1 H, dd, J i= 2. 1 Hz, J2=2. 0Hz) , 8. 74 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz) , 9. 67 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz)
b) ( 1 S， 5R, 6 S) - 6- ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 2— [7 - [5— (ピペラジン一 1—ィル） メチルピリジン一 3—ィル] カル ボニルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェ ム— 3—カルボン酸ナトリウム
実施例 l b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) 一 1—ヒド 口キシェチル） — 1—メチル一2— [7 - [5— [4— (4—ニトロべンジルォキ シカルボニル） ピぺラジン一 1—ィル] メチルピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 172 mgより表題化合物 59mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 pm) ： 1. 03 (3H， d， J = . 1 Hz) , 1. 18 (3H, d， J = 6. 1Hz) , 2. 66 (4H, m) , 3. 1 5 (4H, m) ， 3. 33- 3. 43 (2H, m) , 3. 56 (2H, s) , 4. 09-4. 16 (2 H, m) , 7. 77 (1H， s) , 7. 89 (1H5 s) ， 8. 12 ( 1 H, m) , 8， 30 (1 H, m) , 8. 66 ( 1 H, m)
[実施例 45] ( I S, 5R, 6 S) -2- [7- [5- (2—アミノエチル） チ オメチル— 1—力ルバモイルメチルピリジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル _ 1_力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸塩） （化合物番号 8 1 )
実施例 2 a) ， 2 b) と同様にして、 （I S, 5R， 6 S) —2— [7- [5— (2—アジドエチル） チオメチルーピリジン— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [53 1 -b] チア、 J—ルー 2—ィル] — 6 _ ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1 14 m gより表題化合物 9mgを得た。 NMR (D2O) ό· (HOD = 4. 65 ppm) : 1. 10 (3H， d， J = 7. 3 Hz) , 1. 18 (3H， d， J = 6. 4Hz) , 2. 72 (2H， t， J = 6. 6Hz) , 3. 1 1 (2H, t， J = 6. 6Hz) , 3. 37 (1H, m) , 3. 45 ( 1H, m) ， 4. 01 (2 H, s) , 4. 10-4. 1 5 (2H, m) , 5. 5 1 (2 H, s) , 7. 98 (1 H, s) , 8. 1 1 ( 1H， s) ， 8. 93 ( 1 H, s) , 9. 19 ( 1H, s) ， 9. 46 (1H, s)
[実施例 46] ( I S, 5R5 6 S) -2- [7- [3— (4—ェチルビペラジン — 1—ィル） プロピオニル] イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6 ― ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） _ 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム —3—カルボン酸ナトリウム （化合物番号 83)
実施例 1とほぼ同様の方法により （ 1R, 3R， 5R, 6 S) - 6- ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1一力ルバペナム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 2. 52 gおよび 7— [3 - (チオモルホリ ン— 4—ィル） プロピオニル] — 2— (トリ—η—プチルス夕ニル） イミダゾ
[5, 1-b] チアゾ一ル 2. 30 gより （ I S, 5R, 6 S) -6- ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 2— [7 - [3— (チオモルホリ ンー 4一ィル） プロピオニル] イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロベンジルを合成した。 この化合物を mCPBA処理した後、 ェチルビペラジン処理を行い （ I S, 5R, 6 S) — 2— [7 - [3 - (4—ェチルビペラジン一 1—ィル） プロピオニル] イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二 トロベンジルを合成した。 この化合物 164. 9mgから表題化合物 33. 4m gを合成した。
NMR (DMSO-de) δ ： 0. 9 9 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1. 07 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 10 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 4 3— 2. 60 (8H, m) ， 2. 68 (4H, b r s) ， 2. 96 (2H, m) 3. 00 (lH， m) ， 3. 39 (lH， m) , 3. 85 ( l H， m) , 4. 02 (1H， m) ， 4. 97 (1 H, d， J = 5. 4Hz) , 8. 08 (1H， s) ， 8. 15 (1H， s)
実施例 46と同様にして、 化合物番号 46， 85の化合物を合成した。
[実施例 47] ( 1 S， 5R, 6 S) —2— [7- [5— （3—ァミノプロピル） チォー 1一力ルバモイルメチルピリジニゥムー 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] —6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸 塩） （化合物番号 92)
実施例 2 a) ， 2 b)' と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) -2- [7- [5—
(3—アジドプロピル） チォ一ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ー 1一 メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 141m より表題化合物 1 Om を得た。
NMR (D20) ό· (HOD = 4. 65 ppm) : 1. 09 (3 H, d, J = 7. 3 Hz) , 1. 17 (3 H, d, J = 6. 4Hz) , 2. 00 (2H， m) ， 3. 0 7 (2H, t, J = 7. 7Hz) , 3. 22 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 35— 3. 47 (2H, m) ， 4. 07-4. 17 (2H, m) , 5. 46 (2H， s) , 7. 94 ( 1H， s) , 8. 07 ( 1 H, s) ， 8. 75 ( 1 H, s) , 9. 0 1 ( 1H， s) ， 9. 28 (1H， s)
[実施例 48] ( 1 S, 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル _2— [5—フエ二ルー 7— (ピリジン一 3—ィル） カルボニルイミ ダゾ [5, 1—b] チアゾ一ル一 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸ナトリウム （化合物番号 94)
実施例 1とほぼ同様の方法により （1R， 3R, 5R， 6 S) - 6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 48 Omgおよび 5—フエニル一 7— (ピリジン一 3 —ィル） カルボ二ルー 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 417mgより （ I S, 5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキ シェチル） — 1—メチル一 2— [5—フエニル一 7— （ピリジン一 3—ィル） カル ボニルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェ ムー 3 _カルボン酸 4—ニトロベンジルを合成し、 この化合物 97. Omgから表 題化合物 48. Omgを合成した。
NMR (DMSO-de) 6 : 1. 07 (3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 11 (3H， d, J = 6. 1Hz) , 3. 09 ( 1 H, m) ， 3. 63 (1H， m) ， 3. 9 1 (lH， m) , 4. 03 (lH， m) , 4. 96 ( 1 H, d, J = 5. 6 Hz) , 7. 45 (1H, m) ， 7. 52 -7. 55 (3H, m) ， 7. 96 (2 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 40 (1H, s) , 8. 72 (1H， s) ， 8. 73 ( 1 H, s) ， 9. 59 (1H, s)
[実施例 49] (I S, 5R， 6 S) -2- [5—クロ口一 7— （ピリジン一 3— ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） _ 1—メチル一 1—力ルバペン一 2 _ェムー 3—力 ルボン酸ナトリウム （化合物番号 100)
a) (I S, 5R， 6 S) -2- [5—クロロー 7— （ピリジン一 3—ィル） カル ボニルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル—2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一 実施例 l a) と同様にして、 （ 1R, 3R, 5R, 6 S) -6- ( (1R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 474 mgおよび 5—クロ口— 7— (ビリジン一 3 —ィル） カルボニル _ 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 730mgより、 （1 S， 5R, 6 S) —2— [5—クロ口一 7 一 (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2— ィル] —6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—カルバぺ ンー 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 712mgを得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 35 (3H， d， J = 7. 3Hz) ， 1. 41 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 3. 42 ( 1 H, dd, Ji=6. 6Hz, J2=3. OH z) ， 3. 57 (lH， m) ， 4. 34 (lH， m) ， 4. 43 ( 1 H, dd, J
Figure imgf000097_0001
7Hz) , 5. 31 (1H， d, J = 13. 4Hz) , 5 56 ( 1H， d, J = 13. 4Hz) , 7. 46 (1H, m) ， 7. 69 (2H， d， J = 8. 7Hz) } 8. 25 (2H, d， J = 8. 7Hz) , 8. 34 (1H, s) ， 8. 77-8. 84 (2H， m) , 9. 68 ( 1 H, m)
b) ( 1 S， 5R, 6 S) -2- [5—クロロー 7— (ピリジンー3—ィル） 力 ルボニルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2 fル] —6— ( ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル） ― 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸ナトリウム
実施例 lb) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) —2— [5—クロ口一 7— (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィ ル] 一 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 9 lmgより表題ィ匕合物 49mgを 得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 ppm) ： 0. 97 (3H, d， J = 7. 1 Hz) , 1. 19 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 3. 26 -3. 37 (2 H, m) , 4. 07-4. 17 (2H， m) , 7. 20 ( lH， m) , 7. 57 (1 H， s) ， 8. 08 (1H, m) , 8. 37 ( 1 H, m) ， 8. 73 ( 1 H, m)
[実施例 50] ( I S, 5R, 6 S) — 2— [5—クロ口一 7— (1—力ルバモイ ルメチルビリジニゥムー 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール —2—ィル] —6— ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 1—カル バペン— 2—ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 102)
実施例 2 a) , 2 b) と同様にして、 （I S, 5R， 6 S) —2— [5—クロ 口— 7— (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル —2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 185 mgより表題ィ匕 合物 76 mgを得た。
NMR (D2〇） δ- (HOD = 4. 65 ppm) ： 0. 89 (3H, d, J = 6. 5 Hz) , 1. 13 (3H， d, J = 6. 1Hz) , 3. 05 - 3. 23 (2H, m) , 3. 9 1 ( lH， m) , 4. 05 ( lH， m) , 5. 39 (2H， s) ， 7. 42 ( 1 H, s) , 7. 82 (1 H, m) ， 8. 66 (1H, m) , 8. 9 1 (1 H, m) ， 9. 14 ( 1 H, s) [実施例 5 1] (1 S， 5R， 6 S) —2— [7— (1—カルボキシメチルピリジ ゥム— 3—ィル） カルボニル— 5—フエ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] —6— ( ( 1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバ ペン一 2—ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 104)
実施例 4 a) , 4 b) とほぼ同様の方法により （I S, 5R， 6 S) - 6-
( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一2— [5—フエニル一7—
(ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィ ル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 13 Omg およびヒドロキシ酢酸 4—ニトロべンジルから表題ィ匕合物 47. Omgを合成した。
NMR (DMSO-de) δ ： 1. 06 (3Η, d, J = 7. 1Ηζ) ， 1. 16
(3H, d， J
Figure imgf000099_0001
6Hz, J2 = 2. 4Hz) , 3. 65 ( 1 H, m) , 3. 94 (1H, m) ， 4. 00 (1H， dd, Ji-9. 5Hz， J
Figure imgf000099_0002
5. 4H z) ， 5. 64 (1H， d， J= 15. 8Hz) , 5. 81 ( 1H， d， J= 15. 8Hz) , 7. 49 7. 58 (3H, m) , 7. 77 (1H, br s) ， 8. 03 (2H， d, J = 8. 6Hz) , 8. 30 ( 1 H, s) , 8. 35 ( 1 H, m) ， 8. 44 ( 1 H, b r s) , 9. 14 ( 1 H, d, J = 6. lHz) ， 9. 54 (1 H， d, J = 8. 3Hz) ， 9. 95 (1H, s)
[実施例 52] (I S, 5R, 6 S) -2- [5— （ 4—ジメチルァミノフエ二 ル） —7— (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一 力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム （化合物番号 105)
実施例 1とほぼ同様の方法により （ 1R， 3R, 5R， 6 S) -6- ( ( 1R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチル一 2—ォキソ一 1—カルパぺナム一 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 486 mgおよび 5— ( 4—ジメチルァミノフエ二 ル） 一7— (ピリジン一 3—ィル） カルボニル一 2— （トリ一 n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 348 mgより （I S, 5R， 6 S) -2 一 [5— (4—ジメチルァミノフエニル） 一7— (ピリジン一 3—ィル） カルボ二 ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル] —6— ( ( 1R) 一 1ーヒドロ キシェチル） ― 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト 口ペンジルを合成し、 この化合物 104mgから表題ィ匕合物 44. Omgを合成し た。
NMR (DMSO-de) 6 : 1. 07 (3H， d， J = 7. 0Hz) ， 1. 1 1 (3H， d， J = 6. 4Hz) , 2. 94 (6H, s) ， 3. 09 ( 1H, dd5 J 6Hz， J 2= 2. 4Hz) , 3. 59 ( lH， m) ， 3. 88 ( 1 H, m) ， 4. 0 1 ( 1H, dd, J != 9. 5Hz, J 2= 2. 7Hz) , 4. 96 ( 1H， d， J = 5. 6Hz) , 6. 80 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 5
7 (1H， m) , 7. 75 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 34 (1H， m) , 8. 70-8. 72 (2H, m) , 9. 59 ( 1 H, s)
[実施例 53] ( I S, 5R， 6 S) - 2 - [7 - ( 1一力ルバモイルメチルピリ ジゥム一 3—ィル） カルボニル一 5— (4—ジメチルァミノフエニル） イミダゾ
[5, 1 -b] チアゾール一2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内 塩） （化合物番号 106)
実施例 2とほぼ同様の方法により （1 S， 5R， 6 S) -2- [5- (4—ジメ チルァミノフエニル） 一7— （ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾール—2—ィル] — 6— ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 138m gから表題ィ匕合物 35. Omgを合成した。
NMR (DMSO-de) δ ： 1. 05 (3Η, d， J = 7. OHz) , 1. 17 (3H, d， J = 6. 4Hz) , 3. 0 1 (6H, s) ， 3. 1 1 (1H, dd, J!=6. 6Hz, J2=2. 7Hz) , 3. 5 9 (lH， m) ， 3. 92 (1H, m) ， 3. 99 ( 1 H, m) , 5. 02 (1H， d， J = 5. 4Hz) , 5. 63 ( 1H， d, J= 1 5. 4Hz) , 5. 86 ( 1H, d， J= l 5. 4Hz) ， 6.
82 (2H5 s) 7. 78 ( 1H, br s) ， 7. 8 1 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 32 ( 1 H， s) , 8. 53 ( 1H, br s) ， 9. 13 ( 1 H, d, J = 6. 1Hz) , 9. 48 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 9. 98 (1 H: s) [実施例 54] (1 S, 5R, 6 S) -2- [7- [1 - (3—ァミノプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィ
] —6— ( ( 1R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 1一力ルバペン一
2—ェム— 3—カルボン酸 （塩酸塩） （化合物番号 109)
a) (I S, 5R, 6 S) -2- [7- [1- (3—アジドプロピル） ピぺリジン -4 Γル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] ー6—
( (1R) _ 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム—
3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 l a) と同様にして、 （ 1R, 3R, 5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1 —ヒドロキシェチル） ― 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム— 3—カルボ ン酸 4_ニトロべンジル 658mgおよび 7— [1— (3—アジドプロピル） ピぺ リジン一 4—ィル] カルボニル一 2— (トリ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 1. 16 gより、 （ I S, 5R， 6 S) — 2— [7— [1— (3—アジドプロピル） ピぺリジン— 4—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ル— 2 _ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 862mg を得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 30 (3Η, d, J = 6. 3Hz) , 1. 40 (3Η: d， J = 6. 4Hz) , 1. 78 -2. 02 (6H, m) ， 2. 1 (2H， m) ， 2. 45 (2 H， t， J = 7. 1 Hz) , 2. 99 (2H, m) ， 3. 35 (2 H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 37 -3. 56 (3H， m) ， 4. 32 (1 H, m) ， 4. 41 ( 1 H, dd,
Figure imgf000101_0001
7Hz) , 5. 27 (1H， d, J= 13. 6Hz) , 5. 5 1 ( 1 H, d, J= 13. 6Hz) , 7. 67 (2H， d， J = 8. 7Hz) , 8. 00 ( 1H， s) ， 8. 24 (2H, d， J =8. 7Hz) ， 8. 5 1 ( 1H, s)
b) ( I S, 5R3 6 S) 一 2— [7- [1— (3—ァミノプロピル） ピぺリジン 一 4一ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル—2—ィル] —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （塩酸塩） 実施例 lb) と同様にして、 （1S， 5R， 6 S) —2— [7- [1- (3—ァ ジドプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, .1— b]チアゾ 一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1_メチル— 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 862 mgより表題化 合物 94 mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 8 Oppm) : 1. 11 (3H, d， J = 7. 0 Hz) , 1. 19 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 79 (2H， m) ， 2. 0 6 (4H, m) , 2. 95-3. 20 (6H, m) , 3. 36 -3. 65 (5 H, m) , 4. 15 (1H, m) ， 4. 20 (1H， dd,
Figure imgf000102_0001
7Hz) , 7. 86 (1H, s) ， 7. 96 (1H, s)
[実施例 55] (1 S, 5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 2— [5—メチルチオ一 7— (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイ ミダゾ [5, 1 -b]チアゾール—2—ィル] — 1 _カルパペン一 2—ェムー 3 _ カルボン酸ナトリウム （化合物番号 110)
a) (IS, 5R, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル—2— [5—メチルチオ一 7— (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 —二トロべンジノレ
実施例 1 a) と同様にして、 （1R, 3R， 5R, 6S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4 _ニトロべンジル 1. 10 gおよび 5—メチルチオ— 7 _ (ピリジン —3—ィル） カルボ二ルー 2— （トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 — b]チアゾ一ル 1. 88gより、 （IS, 5R, 6S) — 6— ( (1R) — 1 —ヒドロキシェチル） 一1—メチル一 2— [5—メチルチオ _7_ (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—力 ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1. Ί 8 gを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 34 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 41 (3H d, J = 6. 1Hz) , 2. 75 (3H， s) , 3. 40 (1H, dd, Jt=6. 5 Hz, J 2= 2. 8Hz) , 3. 57 (lH， m) , 4. 33 (1H, m) , 4. 43 (1H， dd,
Figure imgf000103_0001
8Hz) ， 5. 30 (1H， d， J = 13. 4Hz) ， 5. 56 (1H, d， J = 13. 4Hz) ， 7. 46 (1H, m) , 7. 69 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 25 (2 H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 33 (1H, s) , 8. 76 -8. 84 (2H, m) , 9. 83 ( 1 H， m)
b) (I S, 5R, 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [5—メチルチオ— 7— （ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1一 b]チアゾ一ル—2—ィル] — 1一力ルバペン— 2—ェム _ 3—力ルボン酸ナ トリウム
実施例 lb) と同様にして、 （1S， 5R, 6 S) 一 6— ( (1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一1一メチル一2— [5—メチルチオ一 7— (ピリジン一 3—ィ ル） カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b]チアゾ一ル— 2—ィル] ― 1—力ルバペン —2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 108 mgより表題化合物 37m gを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 ppm) : 0. 99 (3H, d, J = 7. 0 Hz) , 1. 21 (3H, d, J = 6. 1Hz) , 2. 42 (3H, s) ， 3. 2 8— 3. 39 (2 H, m) ， 4. 10-4. 19 (2 H, m) , 7. 25 ( 1 H, m) ， 7. 56 (1H, s) ， 8. 23 (lH， m) ， 8. 37 (1H, m) ， 8. 87 ( 1 H, m)
[実施例 56] (IS, 5R, 6 S) -2- [7- ( 1—力ルバモイルメチルビ リジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルー 5—メチルチオイミダゾ [5, 1 -b]チ ァゾ一ル一 2—ィル] —6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル — 1—力ルバペン _ 2—ェム— 3—カルボキシレ一ト （分子内塩） （化合物番号 114)
実施例 2 a) ， 2 b) と同様にして、 （I S, 5R, 6S) — 6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） —1—メチルー 2— [5—メチルチオ一 7— （ピリジ ン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル] —1 一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 162mgより表 題化合物 9 mgを得た。 NMR (DMSO-d5) 6 : 1. 13 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 1. 19 (3H， d, J = 6. 1Hz) , 2. 67 (3H， s) , 3. 15 (1H, dd, Ji=6. 8Hz，
Figure imgf000104_0001
2. 7Hz) , 3. 66 ( 1H, m) ， 3. 97 (1H, m) , 4. 10 (1 H， dd, J>=9. 3Hz, J2=2. 7Hz) ， 5. 07 (1 H， d， J = 5. 1Hz) , 5. 60 (1H, d, J= 15. 7Hz) , 5. 83 ( 1H, d， J= 15. 7Hz) ， 7. 20 ( 1H, s) , 7. 74 (1H， s) , 8. 34 (1H, m) ， 8. 45 (1H, s) , 9. 14 ( 1H, m) ， 9. 50 (1H， m) ， 9. 87 (1 H， s)
[実施例 57] (I S, 5R, 6 S) — 2— [5—ホルミル一 7— (ピリジン一 3 一ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸ナトリウム （化合物番号 1 17)
a) (1 S, 5R5 6 S) -2- [5—ホルミル—7— (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) ― 1—ヒドロキシェチル） ― 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル
実施例 l a) と同様にして、 （ 1R， 3R, 5R， 6 S) _6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 1. 04 gおよび 5—ホルミル一 7— (ピリジン一 3—ィゾレ） カルボ二ルー 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 - b] チアゾール 1. 56 より、 （ 1 S， 5R， 6 S) — 2— [5—ホルミル一 7 - (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2 —ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1. 12 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 37 (3H， d, J = 7. 3Hz) , 1. 41 (3H， d， J
Figure imgf000104_0002
OH z) , 3. 69 (1H， m) , 4. 34 (1H, m) , 4. 45 (1H, dd, J
Figure imgf000104_0003
13. 4Hz) , 5 57 ( 1 H, d, J= 13. 4Hz) , 7. 5 1 (1 H, m) ， 7. 69 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 25 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 82-8. 89 (2H, m) ， 8. 92 (1 H, s) , 9. 83 (1H, m) , 9. 88 (1 H, s)
b) (1S， 5R, 6 S) —2— [5—ホルミル一 7— (ピリジン一 3—ィル） 力 ルボニルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） ― 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナ トリウム
実施例 lb) と同様にして、 （1S， 5R, 6 S) -2- [5—ホルミル一 7 ― (ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2— ィル] 一 6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—カルバぺ ン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 209 mgより表題化合物 5 4mgを得た。
NMR (D20) ό· (H0D = 4. 65 ppm) ： 1. 01 (3H, d, J = 7. 1 Hz) , 1. 21 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 30-3. 45 (2H, m) , 4. 10-4. 19 (2H, m) ， 7. 34 (1H, m) , 8. 12 ( 1 H, s) ， 8. 31 (1H, m) ， 8. 48 (1H, m) , 8. 98 (1H， s) , 9. 40 (1H， s)
[実施例 58] (I S, 5R, 6 S) -2- [7- [1- (3—ァミノプロピル） 一 5—カルボキシピリジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， l—b] チ ァゾール一 2—^ fル] —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） — 1—メチルー 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸塩） （化合物 番号 123 )
a) (1 S， 5 , 6 S) -6- ( ( 1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 2— [7 - [5— （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピリジン一 3—ィ ル] カルボ二ルイミダゾ [5， l—b]チアゾ一ル一2—ィル] 一 1一力ルバペン 一 2一ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
実施例 la) と同様にして、 （1R, 3R, 5R, 6 S) -6- ( (1R) - 1 ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—カルボ ン酸 4 _ニトロべンジル 98 mgおよび 7— [5— ( 4—ニトロベンジルォキシカ ルポニル） ピリジン— 3—ィル] カルボニル— 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ル 198mgより、 （IS, 5R, 6 S) - 6 - ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） ー1一メチル一2— [7- [5— (4—ニト 口べンジルォキシカルボニル） ピリジン一3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 — b]チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1 _力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸 4— ニトロべンジル 97. 2mgを得た。
NM (CD C 13) ： 1. 34 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 41 (3Η: d, J = 6. 3 H z) ， 3. 41 (1H， dd,
Figure imgf000106_0001
7 H z) , 3. 5-3. 65 (1H， m) , 4. 25-4. 4 (1H, m) , 4. 44
( 1 H, dd,
Figure imgf000106_0002
1 3. 5Hz) , 5. 54 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz) , 5. 54 (2H, s) , 7. 6-7. 75 (4H， m) , 8. 11 (1H， s) ， 8. 2-8. 3 (4H， m) , 8. 57 (1H, m) ， 9. 4-9. 5 (2H， m) ， 9. 9一 9. 95
(1H， m)
b) (I S, 5R， 6 S) 一 2— [7 - [1一 （3—ァミノプロピル） 一5—カル ボキシピリジニゥム一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル] 一 6_ ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバ ペン一 2—ェム一3—カルボキシレート （分子内塩、 塩酸塩）
実施例 4 a)、 4b) と同様にして、 （1S， 5R, 6 S) -6- ( (1R) ― 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチル一 2— [7 - [5— (4—ニトロベンジルォ キシカルボニル） ピリジン一 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ —ル一 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジ ル 97. 2mgおよび 3 _アジドー 1—プロパノール 27. Omgより表題化合物 11. 5mgを得た。
NMR (D20) ό· (HOD = 4. 80 pm) ： 1. 07 (3H， d， J = 7. 5 Hz) , 1..26 (3H， d, J = 6. 3Hz) ， 2. 5-2. 7 (2H, m) ， 3. 2-3. 4 (4H, m) , 4. 0-4. 3 (2H, m) , 4. 8— 5. 0 (2 H, m) , 7. 82 ( 1 H3 s) , 7. 98 (1H, s) 9. 15 (1H， s) , 9. 22 (1H3 s) ， 9. 69 (1H, s) [実施例 59] (I S, 5R, 6 S) 一 2— [5—ァセチルー 7— (ピリジン一 3 —ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸ナトリウム （化合物番号 125)
a) (I S, 5R, 6 S) 一 2— [5—ァセチルー 7— （ピリジン一 3-ィル） 力 ルボニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] - 6 - ( ( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4 一二ト口ペンジノレ
実施例 l a) と同様にして、 （ 1R, 3R, 5R, 6 S) -6- ( (1 ) - 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1一力ルバペナムー 3—カルボ ン酸 4—ニトロペンジル 269mgおよび 5—ァセチル一 7— (ピリジン一 3—ィ ル） カルボニル— 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チア ゾ一ル 437mgより、 （1 S， 5R， 6 S) -2- [5—ァセチル一 7— （ピリ ジン一 3—^ Tル） カルボ二ルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル— 2—ィル] —6 - ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム —3—力ルボン酸 4—ニトロペンジル 1 12mgを得た。
NMR (DMSO-ds) δ ： 1. 15- 1. 25 (6H， m) ， 2. 68 (3H， s) , 3. 45— 3. 5 (l H， m) , 3. 8-3. 95 (l H， m) ， 4. 0- 4. 1 ( 1H, m) ， 4. 35-4. 4 (1H, m) , 5. 38 (1H, d, J = 13. 8Hz) 5 5. 5 1 ( 1H, d, J = 13. 8Hz) , 7. 6-7. 75 (3H, m) , 8. 17 (2 H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 75-8. 9 (3H3 m) , 9. 6-9. 65 ( 1 H, m)
b) (1 S， 5R， 6 S) —2— [5—ァセチル一 7— (ピリジン一 3—ィル） 力 ルポ二ルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1R) - 1- ヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナ トリウム
実施例 lb) と同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) -2- [5—ァセチル一 7— (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， l— b] チアゾ一ル—2—ィ ル] 一 6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロペンジル 112mgより表題化合物 18. 8 mgを得た。
NMR (ΌιΟ) δ (H0D = 4. 8 Oppm) : 1. 01 (3H, d, J = 6. 9 Hz) , 1. 34 (3H, d， J = 6. 3Hz) ， 2. 33 (3H， s) ， 3. 2 一 3. 4 (2H, m) , 4. 1-4. 3 (2H, m) , 7. 25-7. 35 ( 1 H3 m) ， 7. 88 (1H, s) ， 8. 25-8. 3 (lH， m) ， 8. 45-8. 5 (1H， m) ， 8. 98 (1H， s)
[実施例 60] (1 S， 5R, 6 S) -2- [5—ァセチルー 7— (1—カルバモ ィルメチルピリジニゥム一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一 ル—2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) -1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力 ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 126) 実施例 2 a) , 2 b) と同様にして、 （1S， 5R, 6 S) - 2- [5—ァセチ ルー 7— （ピリジン一 3— fル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） —1—メチル—1—力ルバ ペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4—ニトロペンジル 52. Imgより表題化合物
1. 5mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 8 Oppm) ： 1. 00 (3H， d, J = 6. 9 Hz) , 1. 31 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 47 (3H, s) ， 3. 2 —3. 4 (2H, m) ， 4. 0-4. 3 (2H, m) , 5. 6 6 (2H, s) , 7. 94 ( 1 H, s) , 8. 15— 8. 25 (lH， m) , 8. 9一 9. 0 (1H, m) ， 9. 3-9. 4 (1H, m) ， 9. 52 (1H3 s)
[実施例 61] (1 S, 5R， 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） —1—メチル—2— [5—メチルチオ— 7— [1— （3—スルファモイルァ ミノプロピル） ピリジニゥム— 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b]チ ァゾ一ルー 2—ィル] 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボキシレート （分 子内塩） （化合物番号 132)
実施例 4a) , 4b) と同様にして、 （IS, 5R, 6 S) —6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル—2— [5—メチルチオ一 7— （ピリジ ン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b]チアゾ一ルー 2—ィル Ί 一 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロペンジル 222mg、 3一 (4—ニトロペンジルォキシカルボニルアミノスルホニル） ァミノプロパノール 166 mgより表題化合物 4 lmgを得た。
NMR (D2O) δ (H0D = 4. 65ρριη) ： 1. 00 (3H3 d, J = 7. 1 Hz) , 1. 18 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 1 -2. 27 (4H, m) , 3. 09 (2H, t, J = 6. 3Hz) ， 3. 23-3. 35 (2H, m) , 4. 04 (1H, m) , 4. 13 (1H, m) , 4. 65 (2H, m) , 7. 49 (1H， s) , 7. 96 (1 H, m) ， 8. 83 (1H， m) , 8. 9 1 (1H, m) , 9. 5 1 ( 1H, s)
[実施例 62] (I S, 5 5 6 S) —2— [5—クロロー 7— [1- (3—ス ルファモイルァミノプロピル） ピリジニゥムー 3—ィル] カルボ二ルイミダゾ
[5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート （分子内 塩） （化合物番号 133)
実施例 4a) , 4b) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) 一 2— [5—クロ ロー 7— (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル —2—ィル] 一 6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1一メチル一 1一力 ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 218mg、 3- (4 —ニトロべンジルォキシカルボニルアミノスルホニル） ァミノプロパノ一ル 16
0 m gより表題化合物 64m gを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 ppm) ： 1. 07 (3H, d, J = 7. 1 Hz) , 1. 19 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 24 (2H, m) ， 3. 0 9 (2 H, t, J = 6. 3Hz) , 3. 29-3. 41 (2H, m) , 4. 05- 4. 17 (2H, m) , 4. 72 (2H, m) , 7. 7 1 ( 1 H, s) , 7. 99 (1H, m) , 8. 88 (1 H, m) , 9. 00 (1H, m) , 9. 41 ( 1H， s)
[実施例 63] (I S, 5R, 6 S) —2— [7— ( 1—カルボキシメチルピリ ジゥム—3—ィル） カルボ二ルー 5—フエ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾー ル— 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル— 1— 力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩） （化合物番号 13 4)
実施例 4とほぼ同様の方法により （I S, 5R, 6 S) -6- ( (1 ) 一 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— [5—フエ二ルー 7— （ピリジン一 3—ィ ル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル] — 1—カルパペン —2—ェムー 3—力ルボン酸ニトロべンジル 1 15mgおよびヒドロキシ酢酸 4一 ニトロペンジルから表題化合物 19. Omgを合成した。
NMR (DMSO-ds) 6 : 1. 1 2 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 1. 17
(3H, d, J
Figure imgf000110_0001
6 Hz, J2 =2. 4Hz) , 3. 7 1 ( 1H, m) , 3. 94 (1 H, m) , 4. 07 (1 H, dd, J != 9. 3 H z, J2= 2. 7Hz) , 5. 0 1 ( 1H, d， J = 5. 4Hz) , 5. 05 (2H, s) ， 7. 5 1-7. 59 (3H, m) , 8. 05
(2H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 23 ( lH， m) , 8. 44 ( 1 H, s) ， 9. 00 ( 1 H, d, J = 6. 1 Hz) , 9. 5 1 (1 H, d, J = 8. 3H z) , 9. 70 ( 1 H, s)
[実施例 64] ( 1 S， 5R， 6 S) -2 - [5—力ルバモイル一 7— ( 1—カル バモイルメチルピリジニゥム^ 3 fル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1 一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物番号 14 3)
a) ( I S, 5R, 6 S) -2- [5—力ルバモイル一 7— （ピリジン一 3—ィ ル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム—3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル
実施例 l a) と同様にして、 （ 1R, 3R, 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル 2 1 Omgおよび 5—力ルバモイルー 7— (ピリジン一 3 —ィル） カルボニル— 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 342mgより、 （1 S， 5R, 6 S) — 2— [ 5—力ルバモイルー 7 一 （ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィ ] 一 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2一ェムー 3—カルボン酸 4一二トロペンジル 239mgを得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 15- 1. 25 (6Η, m) ， 3. 45 -3. 5
(1H, m) ， 3. 8-3. 9 ( 1H， m) ， 4. 0-4. 1 (1H, m) , 4. 35-4. 4 (lH， m) , 5. 16 (1H， d， J = 4. 8Hz) ， 5. 40
(1H, d, J= 13. 5Hz) , 5. 53 (1H， d， J= 13. 5Hz) , 7. 55-7. 65 ( 1H, m) ， 7. 72 (2 H, d, J = 9. 0Hz) ， 7.86 ( 1 H, b r s), 8. 19 (2H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 34( 1H, br s)， 8. 8— 8. 85 (lH， m) ， 8. 95-9. 0 (1H, m) , 9. 65 一 9. 7 (1H， m)
b) (I S, 5R, 6 S) — 2— [5—力ルバモイル— 7— （1—力ルバモイルメ チルピリジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2 一ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1一力ルバぺ ン— 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
実施例 2 a) ， 2 b) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) — 2— [5—力ルバ モイルー 7— （ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾー ル—2—ィル] —6— ( ( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力 ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 95 mgより表題化合物 8. 6mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 8 Oppm) ： 0. 9- 1. 1 (3H， m) , 1. 25 - 1. 35 (3H， m) , 3. 2— 3. 4 (2H, m) , 4. 0-4. 3 (2 H, m) , 5. 6-5. 8 (2H, m) , 7. 7-7. 8 (1 H, m) ， 8. 0- 8. 2 (1H， m) , 8. 8— 9. 0 (1H， m) , 9. 2— 9. 4 (2H, m) , 9. 4一 9. 5 ( 1 H, m)
[実施例 65] ( I S, 5R, 6 S) -6- ( ( 1R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル一2— [7- [1一 （2—スルファモイルアミノエチル） ピリ ジニゥム— 3—^ fル] カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール—2—ィ ル Ί 一 1—力ルバペン一 2—ェム一3—カルボキシレート （分子内塩） （化合物 番号 148 )
実施例 4 a) で用いた 3—アジドー 1—プロパノ一ルを 2— (4—二ドロベン ジルォキシカルボニルアミノスルホニル） アミノエ夕ノール 572 m gに換え、
( I S, 5R, 6 S) -6- ( ( 1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル
-2- [7- (ピリジン一3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ ール— 2—ィル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口ベン ジルを 585mg用いた以外は、 実施例 4 a) , 4b) と同様な方法により表題 化合物 10 lmgを得た。
NMR (DMSO-df) δ ： 1. 14- 1. 2 1 (6Η, m) , 3. 16 (1H, dd, J,= 6. 0Hz, J2=2. 6Hz) ， 3. 42-3. 57 (3H, m) ， 3, 95 ( 1H, m) , 4. 09 (1 H, dd,
Figure imgf000112_0001
7Hz) ， 4. 84 (2H, m) , 5. 07 (1H, d, J = 4. 2Hz) , 6. 80 (2H, s) ， 7. 29 (1H5 b r s) , 8. 27 ( 1 H, s) , 8. 32 (lH， m) ， 8. 35 (1H， s) , 9. 14 ( 1H, m) ， 9. 52 ( 1 H, s) ， 9. 78 (1H， s)
[実施例 66] (I S, 5R, 6 S) - 2- C5 - (2—アミノエチル） チォ一 7 一 （ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—2—ィ ル] —6— ( ( 1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム （化合物番号 173)
a) (1 S， 5R， 6 S) — 2— [5— (2—アジドエチル） チォ一 7— (ピリジ ンー 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2 fル] —6—
( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3一力ルボン酸 4—二トロべンジル
実施例 l a) と同様にして、 （ 1R, 3R, 5R， 6 S) -6- ( (1R) ― 1ーヒドロキシェチル） ― 1—メチルー 2—ォキソ一 1一力ルバペナム一 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 91 Omgおよび 5— (2—アジドエチル） チォ— 7 - (ピリジン一 3—ィル） カルボニル— 2— (トリ— n—ブチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 1. 59 gより、 （1 S， 5R， 6 S) — 2—
[5- (2—アジドエチル） チォ一 7— (ピリジン一 3—ィル） カルボニルイミ ダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロ ベンジル 853mgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 34 (3H, d, J = 7. 3Hz) ， 1. 41 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 3. 35 (2H， t， J = 6. 5Hz) , 3. 41 (1H, dd， 6Hz, J2=2. 7Hz) , 3. 57 ( 1H， m) ， 3. 68 ( 2 H, t, J = 6. 5Hz) ， 4. 33 (1H, m) ， 4. 43 (1H, dd,
Figure imgf000113_0001
9. 7Hz, J2=2. 7Hz) , 5. 31 (1H, d, J= 13. 4Hz) , 5. 56 ( 1H， d, J= 13. 4Hz) , 7. 47 (lH， m) , 7. 69 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 25 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 38 (1H, s) ， 8. 76 - 8. 88 (2H， m) , 9. 78 (1 H, m)
b) (1 S， 5 , 6 S) —2— [5- (2—アミノエチル） チォ一 7— （ピリジ ン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル—2—ィル] 一 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸ナトリウム
実施例 l b) と同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) -2- [5— (2—アジド ェチル） チォ— 7— （ピリジン一 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 1 10 mg より表題化合物 42mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 65 ppm) : 0. 98 (3H， d, J = 7. 3 Hz) , 1. 22 (3H， d, J = 6. 1Hz) , 3. 33-3. 44 (6H, m) ， 4. 13-4. 22 (2H, m) ， 7. 25 ( 1 H， m) ， 7. 70 (1 H, s) , 8. 10 (1H, m) , 8. 19 (1H, m) ， 8. 82 (1H， m)
[実施例 67] ( I S, 5R， 6 S) — 2— [5- (2—アミノエチル） チォ一 7 - (1—カルボキシメチルピリジニゥム— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール— 2—ィル] — 6— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート （分子内塩）
(化合物番号 169) 実施例 4a) ， 4b) と同様にして、 （IS, 5R, 6 S) -2- [5— （2— アジドエチル） チォ一 7— (ピリジン— 3—ィル） カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b]チアゾール一2—ィル] —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チル一 1—力ルバペン一2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 22 Omg, ヒドロキシ酢酸 4一二トロペンジル 85mgより表題化合物 63mgを得た。
NMR (D2〇） δ (HOD = 4. 65 pm) ： 1. 06 (3H, d, J = 7. 3 Hz) , 1. 19 (3H， d, J = 6. 4Hz) , 3. 32 -3. 46 (6H， m) ， 4. 10-4. 19 (2H, m) , 5. 24 (2H, s) , 7. 81 (1H， s) ， 8. 00 (1H, m) ， 8. 79 (1H, m) , 8. 98 ( 1 H， m) ， 9. 64 ( 1 H， s)
化合物 1-175の化学構造は下記の通りである。
Figure imgf000115_0001
化合物番号 R
Figure imgf000115_0002
化合物番号 R
Figure imgf000116_0001
化合物番号 R
Figure imgf000117_0001
化合物番 ·! R
Figure imgf000118_0001
化合物番号 R
Figure imgf000119_0001
Jへ
50
ο
、Ν+ノ
51
Figure imgf000119_0002
化合物番号 R
55 、N+つ
O
Figure imgf000120_0001
67 O
Figure imgf000120_0002
化合物番号 R
Figure imgf000121_0001
72 V
Figure imgf000121_0002
化合物番号 R
- 合物
Figure imgf000122_0001
化合物番 ^ R
Figure imgf000123_0001
化合物番号
Figure imgf000124_0001
化合物番号 R
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
化合物番号 R
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0003
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
Figure imgf000128_0003
化合物番号 R-3 R
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
化合物番号 R3 R
Figure imgf000130_0002
O
60 H
Figure imgf000130_0003
化合物番号
Figure imgf000131_0001
[製剤例 1 ] 注射用製剤
1バイャル中、 実施例 1の化合物を 100 Omg (力価） 含有するよう無菌的 に分注して注射用製剤を得た。
[製剤例 2 ] 直腸投与用ソフト力プセル剤
ォリーブ油 1 60部 （力価）
ポリキシエチレンラウリルエーテル 10部 （力価）
へキサメタン酸ナトリウム 5部 （力価）
からなる均一な基剤に実施例 1の化合物 250部 （力価） を加え均一に混合し、 25 Omg (力価） Zカプセルになるよう直腸用ソフトカプセルに充填して直腸 投与用ソフトカプセル剤を得た。
[試験例 1 ] 抗菌活性
以下に、 本発明の新規力ルバぺネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌 に対する最小発育阻止濃度 （MI C、 j g/ml) を CHEMOTHERAPY, vo l. 16， No. 1, 99， 1 968. 記載の方法に準じて測定し、 結果を 表 1に示した。 測定培地は、 S ens i t ivi t y D i sk agar— N
+ 5% Ho r s e b 1 o o dであり、 接種菌量は、 106CFU/mlで あ 。
Test Organisms 実施例 1 実施例 2 実施例 39 化合物 化合物 化合物
の化合物 の化合物 の化合物 A B C
S. aureus 209P JC-1 く 0.008 く 0.008 0.008 0.016 く 0.006 0.008
S. aureus M126* 1 0.5 0.25' 1 1.56 4
S. aureus M126 HR* 4 2 1 8 6.25 64
S. pneumoniae PRC9** 0.031 0.031 0.031 0.063 0.1 0.25 B. catarrhal is W-05000.016 0.016 0.031 0.031 く 0.025 0.063 H. influenzae PRC44 0.031 0.031 0.063 0.031 0.1 8
E. coli NIHJ JC-2 1 0.031 0.031 0.125 3.13 0.125 K. pneumoniae PCI602 1 0.063 0.031 0.25 3.13 0.25
*メチシリン高度耐性株
ペニシリン高度耐性株
化合物 A： (I S, 5R, 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルー 2 _ィル） —6— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） ー1一 メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム （WO 98/3 2760号の実施例 134の化合物）
化合物 B： (I S, 5 , 6 S) —2— (7—ベン.ゾィルイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ル一2—ィル） —6— ( ( 1 R) —1ーヒドロキシェチル） — 1— メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム （WO 00/0 6581号の実施例 37の化合物）
化合物 C：イミぺネム
本発明の式 （I) および式 （I I) の化合物である力ルバぺネム誘導体は、 M RSA、 PRSP、 インフルエンザ菌、 —ラク夕マ一ゼ産生菌を含む各種病原 菌に対して強い抗菌力を有している。
本発明の式 （I) および式 （I I) の化合物である力ルバぺネム誘導体は、 先 願化合物である化合物 A、 化合物 Bの力ルバぺネム誘導体に比べて特にメチシリ ン高度耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌力において、 明らかな優位性がある。
[試験例 2 ] 治療効果
以下に、 本発明の新規力ルバぺネム誘導体のうちの代表的化合物の、 MRS A 全身感染マウスに対する治療効果を次の方法により測定し、 結果を表 2に示した c すなわち、 マウス （n=8) にシクロホスフアミド （cyclophosphamide) 200 mg/kgを腹腔内投与して、 4日後に黄色ブドウ球菌 MF 126 (MRSA) を腹腔内接種し、 感染させた。 感染後、 2時間および 4時間後にシラス夕チン ( lmg/mou s e) および各投与量の力ルバぺネムィ匕合物を皮下投与し、 感 染 7日後の生存率により ED5。を算出した。 表 2
ED so (mg/mouse)
12. 5x 106CFU/mouse
実施例 37の化合物 0 39
接種菌量 2. 8 X 106 C F U /mouse
実施例 2の化合物 0 07
実施例 11の化合物 0 25
バンコマイシン 0 50
接種菌量 2. 9 X 10sCF U /mouse
実施例 39の化合物 0. 02
接種菌量 5. 9 X 106CF U /mouse
実施例 65の化合物 0 32
バンコマイシン 0 71
本発明の式 （I) および式 （I I) の化合物である力ルバぺネム誘導体は、 i n vivoにおいて、 MRS A治療薬として用いられているバンコマイシンよ りも明らかに優れた治療効果を示した。
[試験例 3]急性毒性試験
実施例 1の化合物についてマウス （I CR， ォス） 一群 3匹とし投与量 200 0 m gノ k gで静脈内投与したところ全例生存した。
[試験例 4]急性毒性試験
実施例 2の化合物についてマウス （ICR, ォス） 一群 3匹とし投与量 100 0 m g / k gで静脈内投与したところ全例生存した。

Claims

請求の範囲 式 （I ) の化合物またはその薬学上許容される塩。
Figure imgf000134_0001
[上記式中、
R 1は水素原子またはメチル基を表し、
R 2および R 3は、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子；
ハロゲン原子；
低級アルキル基 （この低級アルキル基はハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力 ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 低級シク 口アルキル基、 N , N—ジ低級アルキルアミノ基または N—力ルバモイル低級ァ ルキル— N， N—ジ低級アルキルアンモニノ基により置換されていてもよい） ； 低級シクロアルキル基；
低級アルキルカルボニル基 （この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルコキシ基、 低級シクロアルキル基、 N , N—ジ低級アルキル ァミノ基または N—力ルバモイル低級アルキル一 N， N—ジ低級アルキルアンモ ニノ基により置換されていてもよい） ；
力ルバモイル基；
ァリール基 （このァリ一ル基は 1または 2の低級アルキル基により置換されて いてもよいアミノ基により置換されていてもよい） ； 低級アルキルチオ基 （この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、 アミノ基、 水酸基、 アジド基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級 アルキルチオ基により置換されていてもよい） ；
モルホリニル基；
低級アルキルスルホニル基；または
ホルミル基；
を表し、
nは、 0から 4の整数を表し、
H yは、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜 4個の異種原子を有する、 4〜 7員の単璟式のまたは 9または 1 0員のニ璟式の 飽和または不飽和の複素環式基を表し、
H が表す飽和または不飽和の複素環式基は、
ノヽロゲン原子；
シァノ基；
低級アルキル基 （この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 カルボキシルメチル置換力ルバモイル基、 アミノ基、 N， N—ジ低級アルキルアミノ基、 アミノ基により置換されていてもよいァリ一 ル基、 アミノスルホニル基またはカルボキニル基により置換されていてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の異 種原子を有する単環または二環式の複素環式基、 カルボキシル基、 イミノ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカルボニル基、 アミノスルホニルアミ ノ基、 ァミノ低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 （N， N—ジ低 級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 N， - ( N， N—ジ低級アルキルアミ ノ） スルホ二ルー N ' —低級アルキルアミノ基、 ハロゲン化低級アルキルカルボ ニル基、 N—アミノスルホニルビペリジニル基、 またはシァノ基からなる群から 選択される基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルチオ基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 およびァリール基からなる群から選択され る基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルスルホニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 1 一イミノエチルァミノ基、 およ びァリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい） ；
水酸基；
低級アルコキシ基；
ヒドロキシァミノフエニル置換低級アルコキシ基；
ハロゲン化低級アルコキシ基；
アミノフェニル置換低級アルコキシ基；
ホルミル基；
低級アルキルカルボニル基；
ァリールカルボニル基；
カルボキシル基；
低級アルコキシカルボニル基；
力ルバモイル基；
N—低級アルキル力ルバモイル基；
N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基；
アミノ基；
N—低級アルキルアミノ基；
N , N—ジ低級アルキルアミノ基；
ホルミルアミノ基；
低級アルキルカルボニルァミノ基；
アミノスルホニルァミノ基；
(N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
(N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
ァリール基； または
アミノスルホニル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、 窒素 原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の異種原 子を有する、 単環または二環式の複素環式基により置換されていてもよい]
2 . R 1が水素原子またはメチル基であり、
R 2および R 3が、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
低級アルキル基 （この低級アルキル基はハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力 ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級アルキルチオ基により置換されていても よい） ；
低級アルキルカルボニル基 （この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級 アルキルチオ基により置換されていてもよい） ；
力ルバモイル基；
ァリ一ル基； または
低級アルキルチオ基 （この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、 ハロゲン原 子、 シァノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級ァ ルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級アルキルチ ォ基により置換されていてもよい）
であり、
nが、 0から 4の整数であり、
H yが、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜 4個の異種原子を有する、 4〜7員の単環式のまたは 9または 1 0員の二環式の 飽和または不飽和の複素環式基であり、
H yが表す飽和または不飽和の複素環式基は、
ハロゲン原子；
シァノ基；
低級アルキル基 （この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ァリ一ル基、 および窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の異種原子を有する単環ま たは二環式の複素環式基からなる群から選択される基で置換されていてもよい） 低級アルキルチオ基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 およびァリール基からなる群から選択され る基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルスルホニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 およびァリール基からなる群から 選択される基で置換されていてもよい） ； 低級アルコキシ基；
ホルミル基；
低級アルキルカルボニル基；
ァリールカルボニル基；
カルボキシル基；
低級アルコキシカルボニル基；
力ルバモイル基；
N—低級アルキル力ルバモイル基；
N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基；
アミノ基；
N—低級アルキルアミノ基；
N， N—ジ低級アルキルアミノ基；
ホルミルアミノ基；
低級アルキルカルボニルァミノ基；
アミノスルホニルァミノ基；
(N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
( N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
ァリール基；または
窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の 異種原子を有する、 単環または二環式の複素環式基
により置換されていてもよい
請求項 1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
3 . R 1が水素原子またはメチル基であり、
R 2および R 3が、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
低級シクロアルキル基、
低級アルキル力ルボニル基、
力ルバモイル基、
置換基 ¾有していてもよいァリール基、
置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、
モルホリニル基、
低級アルキルスルホニル基、 または
ホルミル基、
であり、
nが、 0から 2の整数であり、
H yが、 それそれ置換基を有していてもよい、 ピリジニル基、 ピリジニゥム一 ィル基、 テトラヒドロピリジニル基、 チアゾリル基、 ピリミジニル基、 チェニル 基、 キノリニル基、 キノリニゥム一ィル基、 イソキノリニル基、 ジヒドロイソキ ノリニル基、 ピペラジニル基、 ピぺリジニル基、 インドリル基、 チオモルホリ二 ル基、 イミダゾリル基、 およびピロリジニル基からなる群より選択される基であ る
請求項 1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
4 . R 1が水素原子またはメチル基であり、
R 2および R 3が、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、 水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
力ルバモイル基、
ァリール基、 または
置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、
であり、
nが、 0から 4の整数であり、
H yが、 それそれ置換基を有していてもよい、 ピリジニル基、 ピリジニゥムー ィル基、 テトラヒドロピリジニル基、 チアゾリル基、 ピリミジニル基、 チェニル 基、 キノリニル基、 キノリニゥム—ィル基、 およびピロリジニル基からなる群よ り選択される基である
請求項 1または 2に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
5 . 式 （I I ) の化合物またはその薬学上許容される塩。
Figure imgf000140_0001
[上記式中、
R 1は水素原子またはメチル基を表し、
R 2および R 3は、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子；
ハロゲン原子；
低級アルキル基 （この低級アルキル基はハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力 ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 低級シク 口アルキル基、 N , N—ジ低級アルキルアミノ基または N—力ルバモイル低級ァ ルキル— N, N—ジ低級アルキルアンモニノ基により置換されていてもよい） ； 低級シクロアルキル基；
低級アルキル力ルボニル基 （この低級アルキル力ルボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルコキシ基、 低級シクロアルキル基、 N， N—ジ低級アルキル アミノ基または N—力ルバモイル低級アルキル— N， N—ジ低級アルキルアンモ ニノ基により置換されていてもよい） ；
力ルバモイル基；
ァリール基 （このァリール基は 1または 2の低級アルキル基により置換されて いてもよいアミノ基により置換されていてもよい） ；
低級アルキルチオ基 （この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、 アミノ基、 水酸基、 アジド基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級 アルキルチオ基により置換されていてもよい） ；
モルホリニル基；
低級アルキルスルホニル基； または
ホルミル基；
を表し、
nは、 0から 4の整数を表し、
H yは、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜 個の異種原子を有する、 4〜 7員の単環式のまたは 9または 1 0員の二環式の 飽和または不飽和の複素環式基を表し、
H yが表す飽和または不飽和の複素環式基は、
ハロゲン原子；
シァノ基；
低級アルキル基 （この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 カルボキシルメチル置換力ルバモイル基、 アミノ基、 N， N—ジ低級アルキルアミノ基、 アミノ基により置換されていてもよいァリ一 ル基、 アミノスルホニル基またはカルボキニル基により置換されていてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の異 種原子を有する単環または二環式の複素環式基、 カルボキシル基、 イミノ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカルボニル基、 アミノスルホニルアミ ノ基、 ァミノ低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 （N， N—ジ低 級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 N ' ― (N， N—ジ低級アルキルアミ ノ） スルホ二ルー N， —低級アルキルアミノ基、 ハロゲン化低級アルキルカルボ ニル基、 N—アミノスルホニルビペリジニル基、 またはシァノ基からなる群から 選択される基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルチオ基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 およびァリール基からなる群から選択され る基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルスルホニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 1—イミノエチルァミノ基、 およ びァリール基からなる群から選択される基で置換されていてもよい） ；
水酸基；
低級アルコキシ基；
ヒドロキシアミノフヱニル置換低級アルコキシ基；
ハロゲン化低級アルコキシ基；
アミノフヱニル置換低級アルコキシ基；
ホルミル基；
低級アルキルカルボニル基；
ァリールカルボニル基；
カルボキシル基；
低級アルコキシカルボニル基；
力ルバモイル基；
N—低級アルキル力ルバモイル基； N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基；
アミノ基；
N—低級アルキルアミノ基；
N， N—ジ低級アルキルアミノ基；
ホルミルアミノ基；
低級アルキルカルボニルァミノ基；
アミノスルホニルァミノ基；
( N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
(N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
ァリール基；または
アミノスルホニル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、 窒素 原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の異種原 子を有する、 単環または二環式の複素環式基により置換されていてもよい]
6 . R 1が水素原子またはメチル基であり、
R 2および R 3が、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
低級アルキル基 （この低級アルキル基はハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力 ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級アルキルチオ基により置換されていても よい） ；
低級アルキルカルボニル基 （この低級アルキルカルボニル基のアルキル部分は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級 アルキルチオ基により置換されていてもよい） ；
力ルバモイル基；
ァリール基； または
低級アルキルチオ基 （この低級アルキルチオ基のアルキル部分は、 ハロゲン原 子、 シァノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級ァ ルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 または低級アルキルチ ォ基により置換されていてもよい）
であり、
nが、 0から 4の整数であり、
H yが、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜 4個の異種原子を有する、 4〜7員の単環式のまたは 9または 1 0員の二環式の 飽和または不飽和の複素環式基であり、
H yが表す飽和または不飽和の複素環式基は、
ハロゲン原子；
シァノ基；
低級アルキル基 （この低級アルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 ァリール基、 および窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の異種原子を有する単環ま たはニ璟式の複素環式基からなる群から選択される基で置換されていてもよい） 低級アルキルチオ基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 およびァリール基からなる群から選択され る基で置換されていてもよい） ；
低級アルキルスルホニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 およびァリール基からなる群から 選択される基で置換されていてもよい） ；
水酸基；
低級アルコキシ基；
ホルミル基；
低級アルキルカルボニル基；
ァリールカルボニル基；
カルボキシル基；
低級アルコキシカルボニル基； 力ルバモイル基；
N—低級アルキル力ルバモイル基；
N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基；
アミノ基；
N—低級アルキルアミノ基；
N , N—ジ低級アルキルアミノ基；
ホルミルアミノ基；
低級アルキルカルボニルァミノ基；
アミノスルホニルァミノ基；
(N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
(N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基；
ァリール基；または
窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選択される 1〜複数個の 異種原子を有する、 単環または二環式の複素璟式基
により置換されていてもよい
請求項 5に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
7 . R 2および R 3が表すことがある低級アルキル基および低級アルキルカル ボニル基の置換基が、 水酸基、 低級アルコキシ基、 N， N—ジ低級アルキルアミ ノ基または N—力ルバモイル低級アルキル— N , N—ジ低級アルキルアンモニノ 基であり、
R 2および R 3が表すことがあるァリール基の置換基が、 N , N—ジ低級アルキ ルァミノ基であり、
R 2および H 3が表すことがある低級アルキルチオ基の置換基が、 アミノ基、 水 酸基、 またはアジド基であり、
H yが表す飽和または不飽和の複素環の置換基が、 低級アルキル基 （この低級 アルキル基は、 カルボキシルメチル置換力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 フエ ニル基、 アミノフヱニル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノ基、 アミノ基、 水酸 基、 モルホリニル基、 ピロリジニル基、 カルボキシル基、 イミノ基、 ァミノ低級 アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァ ミノスルホニルァミノ基、 ピペリジニル基、 低級アルキルスルホニル基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 N， —― ( N , N—ジ低級アル キルァミノ） スルホニル— N， —低級アルキルアミノ基、 ハロゲン化低級アルキ ルカルボニル基、 N—アミノスルホニルビペリジニル基、 またはシァノ基で置換 されてもよい） 、 力ルバモイル基、 ピリジニル基、 N—アミノスルホニルピロリ ジニル基、 2—カルボキシピロリジニル基、 フヱニル基、 水酸基、 低級アルコキ シ基、 ヒドロキシァミノフエニル置換低級アルコキシ基、 ハ口ゲン化低級アルコ キシ基、 ァミノフエ二ル置換低級アルコキシ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ァ ミノ基により置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 ァミノ低級アルキルチ ォ基、 ァミノ低級アルキルスルホニル基、 または 1—イミノエチルァミノ低級ァ ルキルスルホニル基である
請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
8 . R 1が水素原子またはメチル基であり、
R 2および R 3が、 水素原子であり、
nが、 0であり、
H yが、 1位に力ルバモイルメチル基を有するピリジニゥム—ィル基である 請求項 1または 5に記載の化合物。
9 . nが 0である請求項 1または 5に記載の化合物。
1 0 . R 1がメチル基であり、 R 2および R 3が水素原子である、 請求項 1また は 5に記載の化合物。
1 1 . R 1がメチル基であり、
R 2および R 3が水素原子であり、
nが 0であり、
H yが、 1位に力ルバモイル低級アルキル基、 カルボキシル低級アルキル基、 またはァミノスルホニルアミノ低級アルキル基を有し、 1位以外にアミノ低級ァ ルキルチオ基を有していてもよい、 ピリジニゥムーィル基である
請求項 1または 5に記載の化合物。
12. R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 H yがピリジン一 3—ィル基である請求項 1または 5に記載の化合物。
13. R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 H yが 1—力ルバモイルメチルビリジニゥム— 3—ィル基である、 請求項 1また は 5に記載の化合物。
14. R R2、 および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyが 1一力 ルバモイルメチルピリジニゥム— 3—ィル基である、 請求項 1または 5に記載の 化合物。
15. R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyが 1一力ルバモイルメチルー 5—フエニルピリジニゥム— 3—ィル基である、 請求項 1または 5に記載の化合物。
16. R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 Hyが （2S) —ピロリジン— 2—ィル基である、 請求項 1または 5に記載の化 合物 o
17. R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり- H yが 1—カルボキシメチルピリジニゥムー 3—ィル基である、 請求項 1または
5に記載の化合物。 '
18. R1がメチル基であり、 R2および R3が水素原子であり、 nが 0であり、 £[ が1— (2—アミノスルホニルアミノエチル） ピリジニゥム一 3—ィル基で ある請求項 1または 5に記載の化合物。
1 9 . 請求項 1〜1 8のいずれか一項に記載の化合物を薬学上許容される担 体とともに含んでなる、 医薬組成物。
2 0 . 製剤用添加剤を更に含んでなる、 請求項 1 9に記載の医薬組成物。
2 1 . 抗菌剤として用いられる、 請求項 1 9または 2 0に記載の医薬組成物 c
2 2 . 請求項 1 9〜 2 1に記載の医薬組成物の製造のための、 請求項 1〜 1 8のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容されるその塩の使用。
2 3 . 請求項 1〜1 8のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容され るその塩の治療および Zまたは予防有効量を、 ヒトを含む哺乳動物に投与するェ 程を含んでなる、 感染症の治療および または予防方法。
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