ES2278819T3 - Nuevos derivados del carbapenem. - Google Patents
Nuevos derivados del carbapenem. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2278819T3 ES2278819T3 ES01997496T ES01997496T ES2278819T3 ES 2278819 T3 ES2278819 T3 ES 2278819T3 ES 01997496 T ES01997496 T ES 01997496T ES 01997496 T ES01997496 T ES 01997496T ES 2278819 T3 ES2278819 T3 ES 2278819T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- methyl
- compound
- amino
- carboxylate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: donde: R1 representa metilo; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, N, N-dialquilamino inferior, o N-carbamoil alquilo inferior-N, N-dialquilamonino; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoil; arilo; alquiltio inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente por amino, hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, cian, carbamoil, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior; o formilo; n es 0 y Hy representa piridin-3-il, piridinio-3-il o (2S)-pirrolidin-2-il, el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno; hidroxilo; carbamoil; carbamoil sustituido por carboxilmetilo; amino; N, N-dialquilamino inferior; arilo opcionalmente sustituido por amino; un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por aminosulfonilo o carboxilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior; aminosulfonilamino; amino alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior; (N, N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; N''-(N, N-dialquilamino inferior)sulfonil-N''-alquilamino inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado; N-aminosulfonilpiperidinil; y cian; alquiltio inferior en el que unoo más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonil inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, 1-iminoetilamino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior; N, N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino; N-alquilamino inferior; N, N-dialquilamino inferior; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquilamino inferior)sulfonilamino; (N, N-dialquilamino inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por aminosulfonilo o carboxilo.
Description
Nuevos derivados del carbapenem.
El presente invento hace referencia a los
compuestos de carbapenem, que presentan una excelente actividad
antibiótica y un amplio espectro antimicrobiano. Más
específicamente, el presente invento hace referencia a nuevos
derivados del carbapenem que tienen un grupo
imidazo[5,1]tiazol sustituido en la posición 2 del
anillo de carbapenem o de la sal del mismo.
Los derivados del carbapenem presentan una
potente actividad antibiótica y un amplio espectro antimicrobiano,
lo que explica que hayan sido objeto de extensos estudios como
agente \beta-lactámico de gran utilidad,
habiéndose probado también clínicamente imipenem, panipenem y
meropenem.
En la actualidad, sin embargo, tanto imipenem
como panipenem se utilizan combinados, debido a la inestabilidad
contra la dehidropeptidasa-1 renal (en adelante,
"DHP-1") que muestra imipenem y también con el
fin de reducir la nefrotoxicidad en el caso de panipenem. Por otro
lado, meropenem, debido a la presencia de un grupo metilo en la
posición 1\beta, presenta una mayor estabilidad a
DHP-1, por lo que puede utilizarse sólo. La
estabilidad de meropenem a DHP-1, sin embargo, sigue
siendo poco satisfactoria. Además, no siempre es satisfactoria su
actividad antibiótica contra Staphylococcus aureus resistente
a meticilina (en adelante, "SARM") que recientemente ha dado
lugar a graves problemas clínicos, contra Streptococcus
pneumoneae resistente a penicilina (en adelante, "SPRP") y
contra Pseudomonas aeruginosa, enterococci y el virus
Influenza resistentes. En la técnica actual se buscan
fármacos efectivos contra estas bacterias productoras de
enfermedades infecciosas.
Así, por ejemplo, los derivados de carbapenem en
los que el átomo de carbono del grupo
imidazo[5,1-b]tiazol está unido a la
posición 2 del anillo de carbapenem se describen en WO 98/32760, WO
00/06581, WO 01/55155 y WO 01/55154.
Los inventores de la presente patente han
descubierto que un determinado grupo de los derivados de carbapenem
que poseen el grupo
imidazo[5,1-b]tiazol presentan una
elevada actividad antibiótica contra un amplio espectro de bacterias
grampositivas y gramnegativas y, al mismo tiempo, una elevada
actividad antibiótica contra SARM, SPRP, virus Influenza y
bacterias productoras de \beta-lactamasa, además
de mostrar una alta estabilidad a DHP-1. El presente
invento se basa en estos hallazgos.
En consecuencia, constituye un objeto del
presente invento proporcionar derivados de carbapenem que presenten
una alta actividad antibiótica también contra SARM, SPRP, virus
Influenza y bacterias productoras de
\beta-lactamasa y se muestren estables a
DHP-1.
De acuerdo con el presente invento, se
proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
Donde R^{1} representa metilo; R^{2} y
R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada una
un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo inferior
sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo,
carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior,
aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior,
cicloalquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior o
N-carbamoil alquilo
inferior-N,N-dialquilamonino
inferior; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior,
carbamoil; arilo; alquiltio inferior en el que la porción de alquilo
del alquiltio inferior puede ser sustituida opcionalmente por amino,
hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, cian, carbamoil,
formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o
alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior o formilo;
n es 0 y Hy representa piridin-3-il,
piridinio-3-il o
(2S)-pirrolidin-2-il;
el grupo heterocíclico representado por Hy puede sustituirse
opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el
que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior
pueden sustituirse opcionalmente por grupos seleccionados de entre
los grupos que constan de un átomo de halógeno; hidroxilo;
carbamoil; carbamoil sustituido por carboxilmetilo; amino;
N,N-dialquilamino inferior; arilo sustituido
opcionalmente por amino; un grupo heterocíclico monocíclico o
bicíclico que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre
el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre,
sustituido opcionalmente por aminosulfonilo o carboxilo,
preferentemente un grupo heterocícliclo no saturado o saturado
bicíclico de nueve o diez miembros o monocícliclo de entre cuatro y
siete miembros que contenga de uno a cuatro heteroátomos
seleccionados de entre el grupo que incluye átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre, preferentemente piridinilo, morfilinilo,
pirrolidinilo, o piperidinilo; carboxilo; imino; alcoxicarbonilo
inferior; alquilcarbonilo inferior; aminosulfonilamino; amino
alquiltio inferior; alquilsulfonilo inferior;
(N,N-dialquilamino)sulfonilamino;
N'-(N,N-dialquilamino
inferior)sulfonil-N'-alquilamino
inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado;
N-aminosulfonilpiperidinilo; y cian; alquiltio
inferior en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo
alquilo pueden sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado
entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo,
carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o
más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden sustituirse
opcionalmente por un grupo seleccionado entre el grupo compuesto por
un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino,
1-iminoetilamino y arilo; hidroxilo; alcoxi
inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi
inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo;
formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo;
alcoxicarbonilo inferior; carbamoil;
N-alquilcarbamoil inferior;
N-N-dialquilaminocarbonilo inferior;
amino; N-alquilamino inferior;
N,N-dialquilamino inferior; formilamino;
alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino;
(N-alquilamino inferior)sulfonilamino;
(N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino;
arilo; o un grupo heterocíclico bicíclico o monocícliclo que
contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que
incluye átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre sustituidos
opcionalmente por aminosulfonilo o carboxilo, preferente y
opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico no saturado o
saturado bicíclico de nueve o diez miembros o monocícliclo de entre
cuatro y siete miembros que contenga de uno a cuatro heteroátomos
seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre.
Los compuestos de conformidad con el presente
invento poseen una alta actividad antibiótica frente a un amplio
espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas. En especial,
los compuestos de conformidad con el presente invento poseen una
elevada actividad antibiótica también contra SARM, SPRP, virus
Influenza y bacterias productoras de
\beta-lactamasa. En consecuencia, los compuestos
de conformidad con el presente invento son útiles como preparados
antibióticos.
Además, de conformidad con el presente invento,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de conformidad con el presente invento como principio
activo. Este compuesto farmacéutico tiene utilidad para el
tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades infecciosas.
Además, de conformidad con el presente invento,
se proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente
invento para la fabricación del compuesto farmacéutico que responde
al presente invento.
Además, de conformidad con el presente invento
se proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de
las enfermedades infecciosas que comprende la fase de administración
de cierta cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz del
compuesto descrito en el presente invento a mamíferos, incluyendo
los humanos.
El término "alquilo inferior" y el término
"alcoxi inferior" según se utilizan en el presente documento en
el sentido de grupo o parte de un grupo, respectivamente, significan
un alquilo o un alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada, con
un número de átomos de carbono situado entre 1 y 6, preferentemente
entre 1 y 4.
Entre los ejemplos de alquilos inferiores se
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Entre los ejemplos de alcoxi inferiores se
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
s-butoxi y t-butoxi.
El término "cicloalquilo inferior"
significa alquilo monocícliclo con un número de átomos de carbono
entre 3 y 6, preferentemente ciclopropilo.
El término "átomo de halógeno" significa un
átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo", como grupo o parte de
un grupo, significa un anillo carbocíclico monocíclico aromático de
entre cinco y siete miembros y un anillo carbocíclico bicíclico
aromático de entre nueve y doce miembros, preferentemente fenilo o
naftilo, y más preferentemente aún fenilo.
El término "grupo heterocíclico monocíclico o
bicíclico con uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo
compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", significa
preferentemente un grupo heterocíclico no saturado o saturado
bicíclico de nueve o diez miembros o monocíclico de entre cuatro y
siete miembros que contenga entre uno y cuatro heteroátomos
seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre. Cuando el grupo heterocíclico contiene una
pluralidad de heteroátomos, los heteroátomos podrían ser idénticos o
distintos.
Entre los grupos heterocíclicos representados
por Hy se encuentran piridin-3-il,
piridinio-3-il y
(2S)-pirrolidin-2-il.
El sustituyente en los grupos alquilo inferior
representado opcionalmente por R^{2} y R^{3} es preferentemente
hidroxilo, alcoxi inferior, N,N-dialquilamino
inferior o N-carbamoil alquilo
inferior-N,N-dialquilamonio
inferior.
El sustituyente en el grupo alquiltio inferior
representado opcionalmente por R^{2} y R^{3} es preferentemente
amino, hidroxilo o azida.
El sustituyente en el grupo heterocíclico
representado por Hy es preferentemente un alquilo inferior
opcionalmente sustituido por carbamoil sustituido por
carboxilmetilo, carbamoil, fenilo, aminofenilo,
N,N-dialquilamino inferior, amino, hidroxilo,
morfolinilo, pirrolidinilo, carboxilo, imino, amino alquiltio
inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
aminosulfonilamino, piperidinilo, alquilsulfonilo inferior,
(N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino,
N'-(N,N-dialquilamino
inferior)sulfonil-N'-alquilamino
inferior, alquilcarbonilo inferior halogenado,
N-aminosulfonilpiperidinilo, o cian; carbamoil;
piridinilo; N-aminosulfonilpirrolidinilo;
2-carboxipirrolidinilo; fenilo; hidroxilo; alcoxi
inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi
inferior sustituido por un átomo de halógeno; alcoxi inferior
sustituido por aminofenilo; amino; carboxilo; alquiltio inferior
sustituido opcionalmente por amino; amino alquiltio inferior; amino
alquilsulfonilo inferior; o 1-iminoetilamino
alquilsulfonilo inferior. Son preferibles alquilo inferior
sustituido por un grupo seleccionado de entre el que grupo compuesto
por carbamoil, carboxilo y aminosulfonilamino; y alquiltio inferior
sustituido por amino.
El grupo heterocícliclo representado por Hy
podría estar unido a carbonilo, -CH(-OH), o
C_{1-4} alquileno en cualquier posición en el
anillo heterocíclico. Cuando Hy representa piridinilo, es preferible
la unión en la posición 3. Cuando Hy representa pirrolidinilo, es
preferible la unión en la posición 2.
Cuando el grupo heterocíclico representado por
Hy tiene un átomo de nitrógeno en su anillo, dicho átomo de
nitrógeno podría tener un sustituyente para formar un átomo de
amonio cuaternario. Entre los sustituyentes preferentes que pueden
utilizarse en este caso se incluyen carbamoilmetilo, carboxilmetilo
y aminosulfonilaminoetilo.
R^{1} representa metilo;
R^{2} y R^{3} son preferentemente un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, cicloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
carbamoil, arilo, alquiltio inferior opcionalmente sustituido,
morfolinilo, formilo, o alquilsulfonilo inferior, y más
preferentemente un átomo de hidrógeno; n es 0 (cero); Hy representa
(piridin-3-il) opcionalmente
sustituido, (piridinio-3-il)
opcionalmente sustituido; o
((2S)-pirrolidin-2-il).
Un grupo de compuestos preferentes representado
por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1} representa
metilo; R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno;
alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno,
cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino
inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; alquilcarbonilo
inferior; carbamoil; arilo; o alquiltio inferior en el que la
porción de alquilo del alquiltio inferior está sustituida
opcionalmente por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil,
amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino
o alquiltio inferior, n es 0 (cero) y Hy representa el grupo
heterocícliclo representado por Hy opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más átomos
de hidrógeno en el grupo alquilo inferior están opcionalmente
sustituidos por un grupo seleccionado de entre el grupo compuesto
por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, arilo y un
grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga uno o más
heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente un grupo heterocíclico
no saturado o saturado bicíclico de nueve o diez miembros o
monocíclico de entre cuatro y siete miembros que contenga entre uno
y cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por
átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente piridinilo,
morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; alquiltio inferior en el
que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen
opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el grupo compuesto
por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo;
alquilosulfonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno
del grupo alquilo están sustituidos opcionalmente por un grupo
seleccionado de entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno,
hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior;
formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo;
alcoxicarbonilo inferior; carbamoil;
N-alquilcarbamoil inferior;
N,N-di-alquilaminocarbonilo
inferior; amino; N-alquilamino inferior;
N,N-di-alquilamino inferior;
formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino;
(N-alquilamino inferior) sulfonilamino;
(N,N-di-alquilamino
inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico
bicíclico o monocíclico que contenga uno o más heteroátomos
seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre, preferentemente un grupo opcionalmente sustituido
heterocíclico no saturado o saturado bicíclico de nueve o diez
miembros o monocíclico de entre cuatro y siete miembros que contenga
entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo
compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
\newpage
Otro grupo de compuestos preferentes
representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1}
representa metilo; R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de
halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino,
alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio
inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior,
N,N-dialquilamino inferior o
N-carbamoil alquilo
inferior-N,N-dialquilamonino
inferior; cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior;
carbamoil; arilo; alquiltio inferior, en el que la porción de
alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente por amino,
hidroxilo, azida, un átomo de halógeno, cian, carbamoil,
formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o
alquiltio inferior; morfolinilo; alquilsulfonilo inferior, o
formilo; n es 0 (cero) y Hy representa un grupo seleccionado de
entre el grupo compuesto por
piridin-3-il opcionalmente
sustituida, piridinio-3-il
opcionalmente sustituido, y
(2S)-pirrolidin-2-il
opcionalmente sustituida; el grupo heterocíclico representado por Hy
se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo
inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo
inferior se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de
entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno; hidroxilo;
carbamoil; carbamoil sustituido por carboxilmetilo; amino;
N,N-dialquilamino inferior; arilo opcionalmente
sustituido por amino; un grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico
que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo
compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente
sustituidos por aminosulfonilo o carboxilo; carboxilo; imino;
alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior;
aminosulfonilamino; amino alquiltio inferior; alquilsulfonilo
inferior; (N,N-dialquilamino
inferior)sulfonilamino; N'-(N,N-dialquilamino
inferior)sulfonil-N'-alquilamino
inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado;
N-aminosulfonilpiperidinilo; y cian; alquiltio
inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo
se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el
grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil,
amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o más átomos
de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un
grupo seleccionado de entre el grupo compuesto por un átomo de
halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino,
1-iminoetilamino, y arilo; hidroxilo; alcoxi
inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi
inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo;
formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo;
alcoxicarbonilo inferior; carbamoil;
N-alquilcarbamoil inferior;
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino;
N-alquilamino inferior;
N,N-dialquilamino inferior; formilamino;
alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino;
(N-alquilamino inferior)sulfonilamino;
(N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino;
arilo; o un grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga
uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto
por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente
por aminosulfonilo o carboxilo.
Otro grupo de compuestos preferentes
representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1}
representa metilo, R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de
halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino,
alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio
inferior, alquilcarbonilo inferior, carbamoil, arilo o alquiltio
inferior en el que la porción de alquilo se sustituye opcionalmente
por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino,
formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o
alquiltio inferior, n es 0 (cero) y Hy representa un grupo
seleccionado de entre el grupo formado por opcionalmente sustituido
piridin-3-il, opcionalmente
sustituido piridinio-3-il y
opcionalmente sustituido
(2S)-pirrolidinil-(2)-il; el grupo
heterocíclico representado por Hy se sustituye opcionalmente por un
átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el que uno o más
átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituyen
opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo compuesto
por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, arilo y un
grupo heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga uno o más
heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre; alquiltio inferior en el que uno o más
átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente
por grupos seleccionados de entre el grupo compuesto por un átomo de
halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsufonilo
inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo
se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el
grupo compuesto por un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil,
amino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; formilo; alquilcarbonilo
inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior;
carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior;
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino;
N-alquilamino inferior;
N,N-dialquilamino inferior; formilamino;
alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino;
(N-alquilamino inferior)sulfonilamino;
(N,N-dialquilamino
inferior)-sulfonilamino; arilo; o un grupo
heterocíclico bicíclico o monocíclico que contenga uno o más
heteroátomos seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre.
Un grupo de compuestos más preferente
representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1}
representa metilo; R^{2} y R^{3} representan un átomo de
hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa
piridinio-3-il, con carbamoilmetilo
en su posición 1.
Otro grupo de compuestos preferentes
representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1}
representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de
hidrógeno.
Otro grupo de compuestos más preferentes
representado por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1}
representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de
hidrógeno, n es 0 (cero), y Hy representa
piridinio-3-il, que opcionalmente
tiene alquilo inferior carbamoil, alquilo inferior carboxilo o
aminosulfonilamino alquilo inferior en su posición 1 y amino
alquiltio inferior en una posición distinta de 1.
Otro grupo más de compuestos preferentes
representados por la fórmula (I) incluye aquellos en los que R^{1}
representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un átomo de
hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy representa
piridin-3-il.
Entre los compuestos especialmente preferentes
representados por la fórmula (I) se encuentran los compuestos en los
que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3} representan un
átomo de hidrógeno, n es 0 (cero), y Hy representa
1-carbamoilmetilpiridinio-3-il;
aquellos compuestos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa
1-carbamoilmetil-5-fenilpiridinio-3-il;
aquellos compuestos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa
(2S)-pirrolidin-2-il;
aquellos compuestos en los que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa
1-carboximetilpiridinio-3-il,
y aquellos compuestos en los que R^{1} representa metilo, R^{2}
y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero), y Hy
representa
1-(2-aminosulfonilaminoetil)piridinio-3-il.
Los compuestos de conformidad con el presente
invento pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Entre
algunos ejemplos de dichas sales se incluyen: sales inorgánicas como
las sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de
calcio o sales de magnesio; sales de amonio; sales básicas orgánicas
como las sales de trietilamina o diisopropilelitilamina; sales de
ácidos minerales como las sales de ácido clorhídrico; sales de ácido
sulfúrico, sales de ácido fosfórico, sales de ácido nítrico; y sales
de ácidos orgánicos como las sales de ácido acético, sales de ácido
carbónico, sales de ácido cítrico, sales de ácido málico, sales de
ácido oxálico o sales de ácido metanosulfónico. Entre las
preferentes se encuentran las sales intramoleculares, las sales de
sodio, las sales de potasio y las sales de ácido clorhídrico.
Algunos ejemplos específicos de derivados de
carbapenem representados por la fórmula (I) de conformidad con el
presente invento incluyen los compuestos del 1 al 175 que se
describen en los ejemplos de trabajo siguientes.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
de conformidad con el presente invento se producen preferentemente
de la forma descrita en el esquema 1.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema anterior, R^{1}, R^{2},
R^{3}, n y Hy se definen en la fórmula (I); R^{4} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo
t-butildimetilsililo, trimetilsililo, trietilsililo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo;
R^{5} representa un grupo protector de carboxilo, por ejemplo
4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo,
difenilmetilo, t-butildimetilsililo o alilo; R^{6}
representa alquilo inferior, preferentemente
n-butilo o metilo; R^{7} y R^{8} tienen el mismo
significado que R^{2} y R^{3} o representan un grupo formado al
proteger un grupo funcional contenido en R^{2} y R^{3}, por
ejemplo hidroxilo, amino o carboxilo, mediante un grupo protector
convencional; y Hy' tiene el mismo significado que Hy o representa
un grupo formado al proteger un grupo funcional contenido en Hy, por
ejemplo hidroxilo, amino o carboxilo, mediante un grupo protector
convencional. El grupo protector convencional se describe en
Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green,
Peter G.M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons, Inc.).
El compuesto de la fórmula (III) de la primera
fase mostrada en el esquema puede sintetizarse utilizando un método
convencional, y el compuesto de estaño de la fórmula (V) de la
segunda fase mostrada en el esquema puede sintetizarse siguiendo el
método descrito en WO 98/32760.
En la primera fase, el compuesto de la fórmula
(III) puede convertirse en el compuesto de la fórmula (IV) según el
método siguiente. Específicamente, el compuesto de la fórmula (IV)
puede prepararse por reacción del compuesto de la fórmula (III) con
una cantidad (1) igual o superior de anhídrido
trifluorometanosulfónico en presencia de una base orgánica,
preferentemente diisopropiletilamina, con una cantidad (1) igual o
superior a la del anhídrido trifluorometanosulfónico en un solvente
inerte, como acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano o tolueno
o un solvente mixto compuesto por dos o más de estos solventes
inertes a una temperatura de entre -50º y +50º durante un tiempo de
entre 10 minutos y 24 horas, sometiendo a continuación la mezcla de
reacción a un procedimiento convencional de separación y
purificación.
En la segunda fase, el compuesto de la fórmula
(IV) puede convertirse en el compuesto de la fórmula (VI) según el
método siguiente. Específicamente, el compuesto de la fórmula (VI)
puede prepararse por reacción del compuesto de la fórmula (IV) con
una cantidad (1) equivalente o superior a la del compuesto de la
fórmula (V) en presencia de entre 0,001 y un (1) equivalente de un
catalizador de paladio, por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), o un
aducto
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo,
entre 0,01 y un (1) equivalente de ligando de fosfina, por ejemplo,
trifenilfosfina, tri-2-furilfosfina,
tri-2-tienilfosfina, o
tris(2,4,6-trimetoxifenil)fosfina, y
de 1 a 10 equivalentes de un aditivo, por ejemplo, cloruro de zinc,
cloruro de litio o fluoruro de cesio, ya sea solo o combinado, en un
solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano,
dioxano, acetonitrilo, acetona, etanol, dimetil sulfóxido,
sulfolano, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, o triamida hexametilfosfórica,
o un solvente mixto compuesto por dos o más de estos solventes
inertes a una temperatura de entre 0ºC y 100ºC durante un tiempo de
entre 10 minutos y 7 días y sometiendo posteriormente la mezcla de
reacción a postprocesamiento convencional.
Finalmente, en la tercera fase, el compuesto de
la fórmula (I) de conformidad con el presente invento puede
prepararse desprotegiendo el compuesto de la fórmula (VI) mediante
una reacción desprotectora en una fase o en varias fases,
dependiendo de las clases de grupos protectores.
En este caso, las reacciones desprotectoras, que
pueden variar dependiendo de las clases de grupos protectores
utilizados, pueden llevarse a cabo según los métodos convencionales
conocidos en la técnica actual. Cuando alguno o todos los grupos
protectores pueden eliminarse bajo unas condiciones de acidez, por
ejemplo, suele utilizarse un ácido mineral como el ácido
clorhídrico, un ácido orgánico como el ácido fórmico, el ácido
acético o el ácido cítrico, o un ácido de Lewis como el cloruro de
aluminio. Cuando los grupos protectores se eliminan bajo condiciones
de reducción, puede utilizarse reducción catalítica con una gran
variedad de catalizadores, o un agente de reducción metálica como el
zinc o el hierro. Cuando R^{4} representa un grupo protector de
tipo sililo, por ejemplo un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo trimetilsililo o un
grupo trietilsililo, el grupo protector puede eliminarse fácilmente
utilizando un reactivo de iones de flúor, por ejemplo fluoruro de
tetrabutilamonio. Cuando R^{4} representa aliloxicarbonilo y
R^{5} representa alilo, los grupos protectores pueden eliminarse
fácilmente utilizando una variedad de complejos de paladio, por
ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
El compuesto de la fórmula (I) obtenido de esta
forma puede aislarse y purificarse, por ejemplo mediante
cristalización o cromatografía con resina macroporosa aniónica,
filtración de gel con Sephadex o un tipo parecido, o cromatografía
de columna de gel de sílice en fase invertida.
Los compuestos de la fórmula (I), en los que Hy
tiene un átomo de amonio cuaternario, pueden prepararse de acuerdo
con el esquema 2.
\newpage
Esquema
2
En el esquema anterior, R^{1} y n se definen
en la fórmula (I); R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8} y Hy' se
definen en el esquema 1, R^{9} representa el alquilo inferior
opcionalmente sustituido; e Y representa un grupo residual adecuado,
por ejemplo Cl, Br, I, -OSO_{2}CF_{3,} -OSO_{2}CH_{3,} o
-OSO_{2}PhCH_{3}.
Específicamente, el compuesto de la fórmula
(VII) puede prepararse incorporando una cantidad (1) igual o
superior de R^{9}-Y, por ejemplo yoduro de metilo,
yoduro de carbamoilmetilo, trifluorometanosulfonato de metilo,
bromuro de bencilo o
3-azidopropiltrifluorometanosulfonato, al compuesto
de la fórmula (VI) en ausencia o presencia de un solvente inerte,
por ejemplo acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, diclorometano,
tolueno, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, ya sean
solos o en combinación con dos o más solventes inertes, y
permitiendo que se produzca una reacción a una temperatura de entre
-80ºC y +60ºC durante un tiempo de entre 15 minutos y una semana,
sometiendo posteriormente la mezcla de reacción a postprocesamiento
convencional.
El compuesto de la fórmula (VII) puede dar lugar
al compuesto de la fórmula (I) de la misma forma que en el compuesto
de la fórmula (VI).
Los compuestos de la fórmula (II) (que no se
corresponden con el presente invento) pueden producirse según el
esquema 3.
Esquema
3
En el esquema anterior, R^{1}, R^{2},
R^{3}, n y Hy coinciden con lo definido en la fórmula (I),
mientras que R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8} y Hy' coinciden con
lo definido en el esquema 1.
Específicamente, el compuesto de la fórmula
(II), que no se corresponde con el presente invento, puede
prepararse, dependiendo del tipo de Hy, desprotegiendo el compuesto
de la fórmula (VI) mediante una reacción desprotectora en una o
varias fases según las clases de grupos protectores, de igual forma
a la descrita anteriormente.
El compuesto de la fórmula (II) obtenido de esta
forma puede aislarse y purificarse, por ejemplo, mediante
cristalización o mediante cromatografía con resina macroporosa
aniónica, filtración de gel con Sephadex o parecido, o cromatografía
de columna de gel de sílice en fase invertida.
Los compuestos de conformidad con el presente
invento poseen una elevada actividad antibiótica contra un amplio
espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas y, al mismo
tiempo, una elevada actividad antibiótica contra SARM, SPRP, virus
Influenza y bacterias productoras de
\beta-lactamasa. Por otro lado, su toxicidad es
escasa y se muestran estables a DHP-1. En
consecuencia, los compuestos de conformidad con el presente invento
pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas
causadas por varias bacterias patógenas en animales, incluyendo los
humanos. La composición farmacéutica que comprende el compuesto de
conformidad con el presente invento o una sal farmacológicamente
aceptable del mismo como principio activo pueden administrarse
oralmente o por vía parenteral, por ejemplo mediante inyección
intravenosa, intramuscular o subcutánea, o en administración rectal
o percutánea a animales, ya sean humanos o de otro tipo.
La composición farmacéutica que incluye el
compuesto de conformidad con el presente invento como principio
activo podría formularse en dosis adecuadas para las distintas vías
de administración. Específicamente, los compuestos de conformidad
con el presente invento podrían formularse principalmente, por
ejemplo, en inyecciones de tipo intravenoso o intramuscular;
preparados orales como cápsulas, tabletas, gránulos, polvos,
píldoras, pastillas masticables de pequeñas dimensiones, preparados
para administración rectal y supositorios oleaginosos.
Estos preparados pueden producirse utilizando
métodos convencionales con adyuvantes de uso común para este tipo de
preparados, por ejemplo excipientes, diluentes, aglutinantes,
humidificadores, desintegradores, agentes activos superficiales,
lubricantes, dispersantes, tamponadores, conservantes, coadyuvantes
de la disolución, antisépticos, agentes aromatizantes, agentes
analgésicos y estabilizadores.
Entre los adyuvantes no tóxicos que pueden
utilizarse se incluyen, por ejemplo, lactosa, fructosa, glucosa,
almidón, gelatina, carbonato de magnesio, silicato de magnesio
sintético, talco, estearato de magnesio, metilcelulosa o sales de la
misma, goma arábiga, polietilenglicol, jarabe, vaselina, glicerina,
etanol, propilenglicol, ácido cítrico, cloruro sódico, sulfato
sódico y fosfato sódico.
La dosis puede establecerse adecuadamente para
las distintas afecciones, por ejemplo para fines terapéuticos o
preventivos o según la edad o el sexo de los pacientes o la gravedad
de su afección. La dosis para el tratamiento de las enfermedades
infecciosas se sitúa por lo general entre 25 y 2.000 mg,
preferentemente entre 50 y 1.000 mg al día para adultos. Esta dosis
puede administrarse en una sola toma diaria o repartida en varias
tomas a lo largo del día.
El presente invento se ilustrará en los ejemplos
de síntesis, los ejemplos y los ejemplos de prueba siguientes, que
no deben entenderse en un sentido limitativo del invento.
Ejemplo de síntesis
1
Se enfrió con hielo una solución de 2,50 g de
7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol
en 50 ml de THF seco y se incorporaron 11,3 ml de una solución de
0,93 M bromuro de metilmagnesio/THF a la solución enfriada, en una
atmósfera de argón. La mezcla se agitó bajo la misma temperatura
durante 20 minutos. A continuación se le añadió
piridin-3-aldehído (1,04 ml),
agitándose posteriormente la mezcla bajo la misma temperatura
durante 40 minutos, después de lo cual se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se incorporó agua a la solución de
reacción y la mezcla se extrajo cinco veces con diclorometano. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y se
concentró posteriormente bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(diclorometano: metanol = 20:1) para obtener 1,925 g de
7[(piridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 6,05 (1H, s), 6,72
(1H, d, J = 4,2 Hz), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,8 - 7,9 (1H, m), 7,99 (1H,
s), 8,55 - 8, 65 (1H, m), 8,7 - 8, 75 (1H, m)
\newpage
Se añadió dióxido de manganeso (1,0 g) a una
solución de 1,02 g de
7-[(piridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
en 40 ml de diclorometano, y la mezcla de agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se filtró mediante
Celite, después de lo cual se lavó con diclorometano. El filtrado se
concentró bajo presión reducida para obtener 1,10 g de
7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,20 (1H, d, J = 4,2
Hz), 7,4 - 7,5 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,75
- 8,85 (2H, m), 9,7 - 9,75 (1H, m)
Se añadieron cloruro de
tri-n-butilestannil (0,841 ml) y
2,95 ml de una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF a una solución
de 520 mg de
7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
en 25 ml de THF a -60ºC bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se
agitó durante 20 minutos. La temperatura de la mezcla se elevó a
-50ºC, se le añadió una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. La temperatura de la mezcla se elevó a
-40ºC, se le añadió una solución de 0,5 ml de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF, y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Se incorporó una solución de cloruro de
amonio acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con
acetato etílico, lavándose posteriormente con salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se
eliminó a continuación mediante destilación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(hexano:acetato etílico = 2:1 \rightarrow sólo acetato etílico)
para obtener 712 mg del compuesto del título.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0.92 (9H, t, J = 7,2
Hz), 1,2 - 1,3 (6H, m), 1,3 - 1,45 (6H, m), 1,55 - 1,65 (6H, m),
7,36 (1H, s), 7,4 - 7,45 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,75 - 8,85 (2H, m),
9,65 - 9,7 (1H, m)
Ejemplo de síntesis
2
Se preparó
7-[(piridin-4-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
(1,32 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo de síntesis 1,
exceptuando que se utilizaron 2,50 g de
7-iodoimidazo[5,l-b]tiazol
y 1,05 ml de piridin-4-aldehído como
compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
5,76 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,19 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,11 (1H, d, J =
4,5 Hz), 7,35 - 7,45 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,11 (1H,
s), 8,5 - 8,55 (2H, m)
Se preparó
7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
(1,16 g) de igual forma que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1,
exceptuando que se utilizaron 1,32 g de
7-[(piridin-4-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,21 (1H, d, J = 4,2
Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,3 - 8,35 (2H, m), 8,8
- 8,85 (2H, m)
El compuesto del título (1,78 g) se preparó de
igual forma que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando
que se utilizaron 1,03 g de
7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,5
Hz), 1,2 - 1,3 (6H, m), 1,3 - 1,45 (6H, m), 1,55 - 1,65 (6H, m),
7,37 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,25 - 8,3 (2H, m), 8,8 - 8,85 (2H,
m)
Ejemplo de síntesis
3
Se enfrió con hielo una solución de 1,75 g de
7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol
en 35 ml de THF seco, y se añadieron 8,56 ml de una solución de 0,9
M bromuro de metilmagnesio/THF a la solución enfriada bajo una
atmósfera de argón. La mezcla se agitó bajo esa misma temperatura
durante 20 minutos y se le añadieron 923 mg de
4-metiltiazol-5-aldehído.
La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos y,
posteriormente, a temperatura ambiente durante 1 hora. Se incorporó
agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo cinco veces
con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhídrico y posteriormente se concentró bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en 35 ml de diclorometano para
preparar una solución. Se añadió dióxido de manganeso (2,1 g) a la
solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. La solución de reacción se filtró con Celite, después de lo
cual se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró bajo
presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de
diclorometano-hexano para obtener 1,50 g de
7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,88 (3H, s), 7,09
(1H, d, J = 4,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,00 (1H, s), 8,81
(1H, s)
El compuesto del título (254 mg) se preparó
básicamente de igual forma que en la fase c) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 502 mg de
7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol,
0,598 ml de tri-n-butilestannil
cloruro y 4,0 ml de una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales
iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,18 (6H, m), 1,24 (6H, m), 1,34 (6H, m), 2,93 (3H, s), 7,31
(1H, s), 7,98 (1H, s), 8,84 (1H, s)
Ejemplo de síntesis
4
Se preparó
7-[[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
(2,21 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo de síntesis 1,
exceptuando que se utilizaron 2,50 g de
7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol
y 2,32 g de
(2S)-1-4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-aldehído
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,7 - 2,3 (4H, m),
3,4 - 3,6 (2H, m), 4,15 - 4,25 (1H, m), 4,87 (1H, d, J = 8,7 Hz),
5,30 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,5 Hz),
7,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz)
Se preparó
7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
(1,79 g) de igual forma que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1,
exceptuando que se utilizaron 2,21 g de
7-[[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]-imidazo[5,1-b]tiazol
como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,9 - 2,5 (4H, m),
3,55 - 3,85 (2H, m), 4,9 - 5,3 (2H, m), 5,45 - 5,55 (1H, m), 7,05 -
7,6 (4H, m), 7,9 - 8,25 (3H, m)
El compuesto del título (1,82 g) se preparó de
igual forma que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando
que se utilizaron 2,15 g de
7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (9H, t, J = 7,2
Hz), 1,2 - 1,3 (6H, m), 1,3 - 1,4 (6H, m), 1,5 - 1,7 (6H, m), 1,9 -
2,5 (4H, m), 3,55 - 3,85 (2H, m), 4,9 - 5,3 (2H, m), 5,45 - 5,55
(1H, m), 7,2 - 7,55 (3H, m), 7,9 - 8,25 (3H, m)
Ejemplo de síntesis
5
Se disolvió 5-bromopirimidina
(1,11 g) en una solución de 7 ml de tetrahidrofurano y 14 ml de éter
dietílico para preparar una solución. Bajo una atmósfera de argón,
se añadió a esta solución, gota a gota, una solución (4,56 ml) de
1,6 N n-butilitio/n-hexano, a -78ºC
bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 minutos.
A continuación se incorporaron, gota a gota,
7-formilimidazo[5,1-b]tiazol
(608 mg)/tetrahidrofurano (16 ml), a -78ºC, bajo una atmósfera de
argón. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Se
incrementó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se añadieron
70 ml de acetato etílico. La capa orgánica se lavó dos veces con
salmuera semisaturada y una vez con salmuera saturada. La capa
orgánica lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y se
filtró a continuación. El solvente se eliminó mediante destilación
bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 40/1
\rightarrow 25/1 \rightarrow 10/1) para obtener 398 mg de
7-[(pirimidin-5-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
5,88 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,33 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,15 (1H, d, J =
4,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,11 (1H, s), 8,79 (2H, s), 9,09
(1H, s)
Se preparó un compuesto de acetona (217 mg) de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 398 mg de
7-[(pirimidin-5-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
y 400 mg de dióxido de manganeso como compuestos iniciales.
Se preparó
7-(pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
(68 mg) de forma esencialmente igual a la fase c) del ejemplo de
síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 46 mg del compuesto de
acetona, 0,124 ml de cloruro de
tri-n-butilestannil, y 0,900 ml de
una solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de
litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,25 - 1,33 (6H, m), 1,36 - 1,49 (6H, m), 1,53 - 1,62 (6H, m),
7,38 (1H, t, J = 7,1 Hz), 8,04 (1H, s), 9,34 (1H, s), 9,78 (1H,
s)
Ejemplo de síntesis
6
Se preparó
7-(tiofen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
(1,37 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo de síntesis 3,
exceptuando que se utilizaron 1,50 g de
7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol
y 0,561 ml de tiofen-2-aldehído como
compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 6,98 (1H, d, J = 4,1
Hz), 7,05 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,53 (1H, m), 7,90 (1H,
s), 8,50 (1H, m)
El compuesto del título (923 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 550 mg de
7-(tiopen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol,
0,701 ml de cloruro de
tri-n-butilestannil, y 3,6 ml de una
solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de
litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,04 (6H, m), 1,11 (6H, m), 1,42 (6H, m), 7,03 (1H, m), 7.18
(1H, s), 7,48 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,47 (1H, s)
Ejemplo de síntesis
7
Se enfrió una solución de 2,49 g de
5-bromo-3-(t-butildimetilsililoximetil)piridina
en 25 ml de éter dietílico seco a -85º bajo una atmósfera de argón y
se añadieron, gota a gota, 5,56 ml de una solución de 1,57 N
n-butilitio/hexano a la solución enfriada durante un
tiempo de 10 minutos. La mezcla se agitó a esa temperatura durante
30 minutos, añadiéndosele posteriormente una solución de 881 mg de
7-formilimidazo[5,1-b]tiazol
en 20 ml de THF seco, después de lo cual se siguió mezclando a la
misma temperatura durante 30 minutos. Se incorporó agua a la
solución de reacción. La mezcla se extrajo tres veces con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhídrico y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice (acetato etílico:metanol = 10:1) para obtener 803 mg de
7-[[5-(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,07 (6H, s), 0,99
(9H, s), 4,76 (2H, s), 6,02 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,32
(1H, d, J = 4,1 Hz), 7,77 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,61
(1H, m)
Se añadió dióxido de manganeso (1,43 g) a una
solución de 803 mg de
7-[[5-(t-butildimetilsililoximetil)-piridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
en 10 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se filtró con
Celite, después de lo cual se lavó con diclorometano. El filtrado se
concentró bajo presión reducida para obtener 712 mg de
7-[5-(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,10 (6H, s), 0,94
(9H, s), 4,85 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 4,00 Hz), 7,58 (1H, d, J =
4,0 Hz), 8,08 (1H, s), 8,72 (1H, m), 8,76 (1H, m), 9,60 (1H, m)
El compuesto del título (926 mg) se preparó
esencialmente de igual forma que en la fase c) del ejemplo de
síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 712 mg de
7-[5-(t-butildimetilsililoximetil)piridin-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol,
0,572 ml de tri-n-butilestannil
cloruro, y 2,9 ml de una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales
iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,10 (6H, s), 0,98
(9H, t, J = 7,2 Hz), 1,00 (9H, s), 1,18 (6H, m), 1,32 (6H, m), 1,54
(6H, m), 4,85 (2H, s), 7,31 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,72 (2H, m),
9,58 (1H, m)
Ejemplo de síntesis
8
Se preparó
7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol
(885 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
de síntesis 3, exceptuando que se utilizaron 1,10 g de
7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol
y 532 mg de
2-metilpiridin-5-aldehído
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,51 (3H, s), 7,02
(1H, d, J = 4,1 Hz), 7,18 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,97
(1H, s), 8,61 (1H, m), 9,48 (1H, m)
El compuesto del título (606 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 447 mg de
7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol,
0,552 ml de tri-n-butilestannil
cloruro, y 3,2 ml de una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales
iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,10 (6H, m), 1,20 (6H, m), 1,43 (6H, m), 2,46 (3H, s) 7,16
(1H, m), 7,20 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,57 (1H, m), 9,40 (1H, m)
Ejemplo de síntesis
9
Se preparó
7-[(5-metiltiopiridin-3-il)hidroximetil]-imidazo[5,1-b]tiazol
(119 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
de síntesis 5, exceptuando que se utilizaron 204 mg de
3-bromo-5-metiltiopiridina,
0,656 ml de una solución de 1,6 N
n-butilitio/n-hexano, y 102 mg de
7-formilimidazo[5,1-b]tiazol
como materiales iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
2,49 (3H, s), 5,78 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,13 (1H, d, J = 4,4 Hz),
7,11 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 4,2 Hz),
8,10 (1H, s), 8,36 (2H, s)
Se preparó un compuesto de acetona (408 mg) de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 430 mg de
7-[(5-metiltiopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
y 320 mg de dióxido de manganeso como compuestos iniciales. Se
preparó
7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
(179 mg) de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo
de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 138 mg del compuesto de
acetona, 0,300 ml de cloruro de
tri-n-butilestannil y 2,25 ml de una
solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de
litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,93 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,15 - 1,23 (6H, m), 1,27 - 1,35 (6H, m), 1,56 - 1,64 (6H, m),
7,35 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,02 (1H, s), 8,64 (2H, s), 9,51 (1H,
s)
Ejemplo de síntesis
10
Se preparó
7-[(quinolin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
(203 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 0,25 g de
7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol,
1,17 ml de una solución de 0,93 M bromuro de
metilmagnesio/tetrahidrofurano y 173 mg de
3-quinolinacarboxialdehído como materiales
iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
6,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,26 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,09 (1H, d, J =
4,1 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,80
(1H, d, J = 4,1 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, s), 8,90
(1H, s)
Se preparó un compuesto de acetona (327 mg) de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 577 mg de
7-[(quinolin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
y 421 mg de dióxido de manganeso como compuestos iniciales. Se
preparó
7-(quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
(73 mg) de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo
de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 64 mg de compuesto de
acetona, 0,140 ml de cloruro de
tri-n-butilestannil y 1,50 ml de una
solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de
litio/THF como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,93 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,14 - 1,24 (6H, m), 1,33 - 1,42 (6H, m), 1,61 - 1,68 (6H, m),
7,38 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,81 (1H, m),
8,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,6 Hz),
9,57 (1H, s), 9,84 (1H, s)
Ejemplo de síntesis
11
Se preparó
7-[(5-bromopiridin-3-il)hidroximetil]-imidazo[5,1-b]tiazol
(2,77 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 2,50 g de
7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol,
12,2 ml de una solución de 0,93 M bromuro de
metilmagnesio/tetrahidrofurano y 2,05 g de
3-bromo-5-formilpiridina
como materiales iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 4,86 (1H, s), 6,04
(1H, s), 6,74 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97
(1H, s), 8,04 (1H, s), 8,62 (2H, s)
Se preparó un compuesto de acetona (1,96 g) de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 2,77 g de
7-[(5-bromopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
y 2,00 g de dióxido de manganeso como materiales iniciales. El
compuesto de acetona (616 mg) se disolvió en 20 ml de
N,N-dimetilformamida para preparar una solución. Se
añadieron dietil(3-piridil)borano (588
mg), 232 mg de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y 552 mg de
carbonato potásico a la solución, a temperatura ambiente, bajo una
atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 90ºC durante 2,5 horas. Se
añadió acetato etílico (200 ml) a la solución de reacción, y la capa
orgánica se lavó cuatro veces con 80 ml de agua y una vez con
salmuera saturada. La capa orgánica lavada se secó sobre sulfato de
magnesio anhídrico y se filtró. El solvente se eliminó mediante
destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1
\rightarrow 10/1) para obtener 428 mg de
7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,21 (1H, d, J = 3,9
Hz), 7,45 (1H, m) 7,65 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,00 (1H, m), 8,11 (1H,
s), 8,68 (1, d, J = 4,9 Hz), 8,95 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,08 (1H,
s), 9,76 (1H, s)
Ejemplo de síntesis
12
Se preparó un compuesto de acetona (1,96 g) de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 2,77 g de
7-[(5-bromopiridin-3-il)hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
y 2,00 g de dióxido de manganeso como compuestos iniciales. Se
preparó
7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
(285 mg) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo
de síntesis 11, exceptuando que se utilizaron 308 mg del compuesto
de acetona, 240 mg de ácido fenilborónico, 116 mg de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y 276 mg
de carbonato potásico como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,20 (1H, d, J = 4,1
Hz), 7,45 - 7,53 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,65 - 7,70 (2H,
m), 8,10 (1H, s), 9,01 (2H, s), 9,72 (1H, s)
Se preparó
7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
(297 mg) de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo
de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 275 mg de
7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol,
0,330 ml de tri-n-butilestannil
cloruro, y 1,80 ml de una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales
iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,93 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,15 - 1,22 (6H, m), 1,28 - 1,34 (6H, m), 1,59 - 1,64 (6H, m),
7,37 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,45 (3H, m), 7,67 - 7,70 (2H, m)
8,03 (1H, s), 8,99 (2H, m), 9,69 (1H, s)
Ejemplo de síntesis
13
Se preparó
7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
(187 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
de síntesis 3, exceptuando que se utilizaron 265 mg de
7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol
y 119 mg de tiazol-5-aldehído como
compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,18 (1H, d, J = 4,1
Hz), 7,62 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,10 (1H, s), 9,03 (1H, s), 9,33 (1H,
s)
El compuesto del título (260 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 187 mg de
7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol,
0,235 ml de tri-n-butilestannil
cloruro y 1,2 ml de una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales
iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,22 (6H, m), 1,35 (6H, m), 1,58 (6H, m), 7,38 (1H, s), 8,02
(1H, s), 9,02 (1H, s), 9,28 (1H, s)
Ejemplo de síntesis
14
Se preparó
7-[[2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]-imidazo
[5,1-b]tiazol (4,18 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 3,39 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol y 4,61 g de (2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-aldehído como compuestos iniciales.
[5,1-b]tiazol (4,18 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 3,39 g de 7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol y 4,61 g de (2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-aldehído como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,01 (6H, s), 0,82
(9H, s), 1,7 - 2,3 (2H, m), 3,35 - 3,7 (2H, m), 4,1 - 4,2 (1H, m),
4,3 - 4,4 (1H, m), 4,85 - 4,95 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,37 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,45 - 5,5 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 4,2
Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H,
s), 8,24 (2H, d, J = 8,1 Hz)
Se preparó
7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]
tiazol (3,89 g) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 4,18 g de 7-[[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol como compuesto inicial.
tiazol (3,89 g) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 4,18 g de 7-[[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,08 (6H, s), 0,89
(9H, s), 2,1 - 2,2 (1H, m), 2,3 - 2,5 (1H, m), 3,5 - 3,6 (1H, m),
3,8 - 3,9 (1H, m), 4,45 - 4,55 (1H, m), 4,85 - 5,35 (2H, m), 5,5 -
5,7 (1H, m), 7,1 - 7,15 (1H, m), 7,2 - 7,55 (3H, m), 7,85 - 8,2 (3H,
m)
El compuesto del título (707 mg) se preparó de
igual forma que en el paso c) del ejemplo de síntesis 1, exceptuando
que se utilizaron 725 mg de
7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol
como compuesto inicial.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,07 (6H, s), 0,8 -
1,0 (18H, m), 1,1 - 1,4 (12H, m), 1,5 - 1,7 (6H, m), 2,1 - 2,25 (1H,
m), 2,35 - 2,45 (1H, m), 3,45 - 3,6 (1H, m), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,5
- 4,6 (1H, m), 4,9 - 5,3 (2H, m), 5,5 - 5,7 (1H, m), 7,2 - 7,55 (3H,
m), 7,8 - 8,25 (3H, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis
15
Se preparó
7-[[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]hidroximetil]imidazo[5,1-b]tiazol
(384 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
de síntesis 5, exceptuando que se utilizaron 1,05 g de
4-(5-bromopiridin-3-il)metilmorfolina,
2,70 ml de una solución de 1,59 N
n-butilitio/n-hexano, y 426 mg de
7-formilimidazo[5,1-b]tiazol
como materiales iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
2,46 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 3,69 (4H, t, J = 4,6 Hz),
6,05 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 4,2 Hz),
7,85 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,61 (1H, s)
Ejemplo de síntesis
16
Se preparó
7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
(667 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo de síntesis 3,
exceptuando que se utilizaron 650 g de
7-iodoimidazo[5,1-b]tiazol
y 570 mg de
3-(2-azidoetiltio)piridin-5-aldehído
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,19 (2H, t, J = 7,2
Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,65 (1H,
d, J = 4,1 Hz), 8,10 (1H, s), 8,76 (1H, m), 8,91 (1H, m), 9,56 (1H,
m)
El compuesto del título (857 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 667 mg de
7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol,
0,603 ml de tri-n-butilestannil
cloruro, y 3,7 ml de una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales
iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,24 (6H, m), 1,38 (6H, m), 1,58 (6H, m), 3,18 (2H, t, J = 7,2
Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,38 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,76 (1H,
m), 8,86 (1H, m), 9,56 (1H, m)
Ejemplo de síntesis
17
Se disolvió
7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
(1,15 g) en 10 ml de una solución de 1,6 N ácido clorhídrico/metanol
para preparar una solución que se agitó bajo enfriamiento con hielo
durante 30 minutos. Se añadió una solución de carbonato potásico
acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con
diclorometano, después de lo cual se lavó con salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico y a
continuación se eliminó el solvente mediante destilación para
obtener 853 mg de
7-[(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,90 (1H, m), 2,22
(1H, m), 2,52 (1H, m), 3,66 - 3,78 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,59 (1H,
br s) 4,88 - 5,31 (2H, m), 5,66 - 5,72 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,22 -
7,57 (1H, m), 7,91 - 8,23 (1H, m)
Se disolvió
7-[(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
(850
mg) en 20 ml de diclorometano y 7 ml de DMF bajo enfriamiento con hielo para preparar una solución. Se añadió trietilamina (0,425 ml) y 0,19 ml de cloruro de metanosulfonilo a la solución, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano, después de lo cual se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, y el solvente se eliminó a continuación mediante destilación para obtener 734 mg de producto crudo de 7-[(2S,4R)-4-metanosulfoniloxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
mg) en 20 ml de diclorometano y 7 ml de DMF bajo enfriamiento con hielo para preparar una solución. Se añadió trietilamina (0,425 ml) y 0,19 ml de cloruro de metanosulfonilo a la solución, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano, después de lo cual se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, y el solvente se eliminó a continuación mediante destilación para obtener 734 mg de producto crudo de 7-[(2S,4R)-4-metanosulfoniloxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
Se añadió azida sódica (87 mg) a una solución de
552 mg de
7-[(2S,4R)-4-metanosulfoniloxi-1-(4-nitrobenciloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
en 5 ml de DMF, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 13 horas. Se
añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con
acetato etílico, después de lo cual se lavó tres veces con salmuera.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, y a
continuación se eliminó el solvente por destilación, para obtener
474 mg de producto crudo de
7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol.
El compuesto del título (321 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis
1, exceptuando que se utilizaron 585 mg de
7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol,
0,396 ml de tri-n-butilestannil
cloruro y 2,8 ml de una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales
iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, t, J = 7,3
Hz), 1,24 (6H, m), 1,35 (6H, m), 1,56 (6H, m), 2,31 (1H, m), 2,80
(1H, m), 3,66 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,95 - 5,31 (2H, m), 5,39 -
5,52 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,88 - 7,98 (3H, m), 8,23
(1H, m)
Bajo una atmósfera de argón a -30ºC, se añadió
gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,343 ml) a
una solución de 474 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
en 13 ml de acetonitrilo seco, y a continuación se le añadieron,
gota a gota, 0,218 ml de ácido trifluorometanosulfónico anhídrico.
La mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 30 minutos. A
continuación se le incorporó acetato etílico (30 ml), después de lo
cual se lavó con salmuera semisaturada, una solución mixta (pH 1,1)
compuesta por salmuera semisaturada y una solución de 1 N ácido
clorhídrico acuoso, una solución mixta (pH 8,9) compuesta por
salmuera semisaturada y una solución de bicarbonato sódico acuoso
saturado y salmuera semisaturada, en ese orden. La capa orgánica se
secó a continuación sobre sulfato de magnesio anhídrico y se filtró.
El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en 6 ml de N-metilpirrolidinona
seca para preparar una solución. Se añadieron a la solución
tri-2-furilfosfina (37 mg), 343 mg
de cloruro de zinc, 37 mg de
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y 712
mg de
7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol,
y la mezcla se agitó a 50ºC bajo una atmósfera de argón durante 2
horas. Se añadieron a la solución de reacción acetato etílico (30
ml) y 15 ml de una solución de bicarbonato sódico acuoso
semisaturada; se agitó la mezcla y se eliminaron las partículas no
solubles mediante filtración. La capa orgánica se separó del
filtrado, se lavó tres veces con 20 ml de salmuera semisaturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó
mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(diclorometano:metanol = 20:1 \rightarrow 10:1) para obtener 388
mg de
4-nitrobencil(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,45 (1H, dd,
J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,7 - 3,85 (1H, m), 4,0 - 4,1
(1H, m), 4,68 (1H, dd, J_{1} = 9,9 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,17
(1H, d, J = 5,4 Hz), 5,41 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,55 (1H, d, J =
13,7 Hz), 7,55 - 7,65 (1H, m), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (2H,
d, J = 9,0 Hz), 8,47 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,65 - 8,75 (1H, m),
8,75 - 8,8 (1H, m), 9,55 - 9,6 (1H, m)
Se disolvió 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(128,5 mg) en 6,7 ml de THF y 6,7 ml de 1/15 M de tampón de fosfato
sódico (pH 6,6) para preparar una solución, y se añadieron 130 mg de
10%Pd-C a la solución. El aire del depósito de
reacción se sustituyó por hidrógeno, y el contenido del depósito de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
catalizador se eliminó por filtración mediante Celite, tras lo cual
se lavó con agua. El filtrado se lavó con acetato etílico y se
concentró entonces bajo presión reducida hasta un volumen de unos 2
ml. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna en
Cosmosil 40C_{18}-PREP (solución de metanol acuoso
al 5%) para obtener 40,9 mg del compuesto del título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,15
(3H, d, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,45 - 3,6 (2H, m),
4,2 - 4,35 (2H, m), 7,35 - 7,45 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,07 (1H, s),
8,25 - 8,3 (1H, m), 8,5 - 8,55 (1H, m), 8,85 - 8,9 (1H, m).
Los compuestos números 33, 36, 37, 43, 45, 46,
47, 49, 50, 56, 57, 65, 66, 71, 73, 74, 88, 89, 96, 97, 98, 101,
107, 115, 118, 119, 124, 160, 165 y 172 se sintetizaron de forma
idéntica a la del ejemplo 1. Los compuestos números 33, 47, 50, 56,
65, 71, 73, 88, 89, 101, 124, 160 y 172 no son de conformidad con el
presente invento.
Se preparó una suspensión de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(105,5 mg) en 2 ml de acetonitrilo. Se añadió
2-yodoacetamida (340 mg) a la suspensión, y se agitó
la mezcla a 50ºC durante 6 horas. La solución de reacción se
concentró bajo presión reducida, se añadieron 5 ml de acetato
etílico al concentrado y las partículas no solubles se recogieron
mediante filtración para obtener 157 mg de yoduro de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,47 (1H, dd,
J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 3,3 Hz), 3,75 - 3,85 (1H, m), 4,0 - 4,1
(1H, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 10,2 Hz, J_{2} = 3,3 Hz), 5,42
(1H, d, J = 13,8 Hz), 5,5 - 5,6 (3H, m), 7,7 - 7,8 (3H, m), 8,08
(1H, br s), 8,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,3 - 8,4 (1H, m), 8,57 - (1H,
s), 8,69 (1H, s), 9,15 - 9,2 (1H, m), 9,55 - 9,6 (1H, m), 9,76 (1H,
s)
El compuesto del título (31,5 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 145 mg de yoduro de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,16
(3H, d, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,4 - 3,55 (2H, m),
4,15 - 4,35 (2H, m), 5,65 (2H, s), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,1 -
8,2 (1H, m), 8,85 - 8,95 (1H, m), 9,15 - 9,2 (1H, m), 9,58 (1H,
s).
Los compuestos números 38, 42, 44, 52, 75, 76,
77, 78, 84, 108, 116, 120, 122, 128, 138, 139, 140, 145, 153, 166,
167 y 168 se sintetizaron de igual forma que en el ejemplo 2. Los
compuestos 38, 52, 75, 78, 84, 122, 166 y 168 no se corresponden con
el presente invento.
Se preparó una suspensión de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(78,1 mg) en 1,5 ml de acetonitrilo. Se añadió bromuro de bencilo
(0,032 ml) a la suspensión, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 10 horas. La solución de reacción se concentró bajo
presión reducida para obtener bromuro de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1-bencilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,45 - 3,5 (1H,
m), 3,75 - 3,9 (1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m), 5,15
- 5,2 (1H, m), 5,41 (1H, d, J = 13,8 Hz), 6,01 (2H, s), 7,25 - 7,65
(5H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,3 -
8,4 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,3 - 9,4 (1H, m), 9,45 -
9,55 (1H, m), 9,98 (1H, s)
El compuesto del título (5,6 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizó toda la cantidad de bromuro de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1-bencilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
preparado en la fase a) descrita anteriormente como compuesto
inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,0 -
1,15 (3H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,35 - 3,5 (2H, m), 4,1 -
4,3 (2H, m), 5,86 (2H, s), 7,4 - 7,6 (5H, m), 7,85 - 8,1 (3H, m),
8,8 - 9,0 (2H, m), 9,6 - 9,7 (1H, m)
Bajo una atmósfera de argón, se disolvieron 60
mg de
3-azido-1-propanol
en 3 ml de diclorometano para preparar una solución que
posteriormente se enfrió a -60ºC. Se añadieron a la solución
enfriada 2,6-lutidina (0,076 ml) y 0,015 ml de
anhídrido trifluorometanosulfónico, agitándose posteriormente la
mezcla durante 20 minutos. Se incorporó agua a la solución de
reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano, después de lo
cual se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhídrico, y las partículas no solubles se eliminaron por
filtración. Se añadió al filtrado 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(310 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. Se añadieron a la solución de reacción, gota a gota, 30 ml
de éter dietílico, y el precipitado resultante se recogió mediante
filtración para obtener 452 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[1]-(3-acidopropil)piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
trifluorometanosulfonato.
NMR (acetona-d_{6}) \delta:
1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,52 (2H, m),
3,47 (1H, dd, J_{1} = 6,4 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,67 (2H, t, J =
7,0 Hz), 3,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,47
(1H, dd, J_{1} = 10,0 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,11 (2H, t, J = 7,0
Hz), 5,37 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,78 (2H,
d, J = 9,0 Hz), 8,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,47 (1H, s), 8,59 (1H,
s), 9,39 (1H, m), 9,64 (1H, m), 10,15 (1H, s)
Se llevó a cabo una reacción de igual forma que
la descrita en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 450 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)-piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
trifluorometanosulfonato como compuesto inicial. El producto de la
reacción se sometió a cromatografía de columna en Cosmosil
40C_{18}-PREP (10% solución de metanol acuoso). La
fracción, que había sido eluida previamente, se recogió y se sometió
a intercambio iónico mediante cromatografía de columna (agua) en
Amberlyst (A-26) para obtener 38 mg del compuesto
del título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,09
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,46 (2H, m), 3,14
(2H, m), 3,32 - 3,41 (2H, m), 4,06 (1H, dd, J_{1} = 9,0 Hz,
J_{2} = 2,6 Hz), 4,13 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,14
(1H, m), 8,98 (1H, m), 9,12 (1H, m), 9,67 (1H, s)
Los compuestos números 32, 62, 64 (que no es de
conformidad con el invento), 70, 82, 86, 87, 90, 91, 99, 103 (que no
es de conformidad con el invento), 121, 129, 130, 131, 135, 136,
137, 141, 142, 144 (que no es de conformidad con el invento), 146,
147, 149 y 150 (ambos sin concordar con el invento), 151, 152, 154,
155, 156, 157, 158, 159 (que no es de conformidad con el invento),
161, 162, 163, 164 (que no es de conformidad con el invento), 170,
171, 174 y 175 se sintetizaron de igual forma que en el ejemplo
4.
En la cromatografía de columna en Cosmosil
40C_{18}-PREP (solución de metanol acuoso al 10%)
de la fase b) del ejemplo 4, se recogió la fracción, que había sido
eluida posteriormente, para obtener 14 mg del compuesto del
título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,13
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,78 (2H, m), 1,95
(2H, m), 2,23 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,34 (2H, m),
3,38 - 3,50 (2H, m), 4,13 - 4,21 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H,
s), 8,25 (1H, s)
Se preparó una suspensión con
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(240 mg) en 10 ml de diclorometano. Se añadió a la suspensión
trifluorometano de metilo (0,047 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se
concentró bajo presión reducida para obtener 333 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(1-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo-(5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
trifluorometanosulfonato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,47 (1H, dd,
J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,79 (1H, m), 4,06 (1H, m),
4,38 (1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 4,47 (3H, s), 5,17
(1H, d, J = 5,1 Hz), 5,42 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,55 (1H, d, J =
13,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,32
(1H, m), 8,56 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,16 (1H, m), 9,47 (1H, m),
9,78 (1H, s)
El compuesto del título (36 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 333 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(1-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
trifluorometanosulfonato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,08
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,33 - 3,41 (2H, m),
4,08 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 4,14 (1H, m),
4,40 (3H, s), 7,87 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,83 (1H,
s), 9,02 (1H, s), 9,51 (1H, s)
Los compuestos números 39, 41, 51, 59, 112 y 127
se sintetizaron de igual forma que en el ejemplo 6.
Los compuestos números 51, 59 y 112 no son de
conformidad con el presente invento.
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tia-
zol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1,23 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 1,33 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 2,00 g de 7-(piridin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butanil-estannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
zol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1,23 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 1,33 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 2,00 g de 7-(piridin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butanil-estannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J =
7,2), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz,
J_{2} = 3,0 Hz), 3,5 - 3,6 (1H, m), 4,3 - 4,4 (1H, m), 4,40 (1H,
dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,09 (1H, s),
8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,3 - 8,35 (2H, m), 8,57 (1H, s), 8,8 -
8,85 (2H, m)
El compuesto del título (74,4 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 290 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,16
(3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,4 - 3,6 (2H, m),
4,2 - 4,35 (2H, m), 7,7 - 7,8 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,11 (1H, s),
8,5 - 8,6 (2H, m)
Se preparó yoduro de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(426 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 2, exceptuando
que se utilizaron 327 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,4 - 3,5 (1H,
m), 3,7 - 3,9 (1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m), 5,42
(1H, d, J = 13,5 Hz), 5,50 (2H, s), 5,55 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,7 -
7,8 (3H, m), 8,08 (1H, s), 8,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,54 (1H, s),
8,68 (1H, s), 8,8 - 8,9 (2H, m), 9.1 - 9,2 (2H, m)
Se llevó a cabo una reacción de igual forma que
en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 426 mg de
yoduro de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetilpiridinio-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial. El producto de la reacción se sometió a
cromatografía de columna en Cosmosil 40C_{18}-PREP
(solución de metanol acuoso al 5% - 20%). La fracción, que se había
eluido previamente, se recogió para obtener 67,6 mg del compuesto
del título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,1 -
1,25 (3H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,4 - 3,6 (2H, m), 4,2 - 4,3
(2H, m), 5,51 (2H, s), 6,28 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,1
- 8,2 (2H, m), 8.75 - 8,85 (2H, m)
En la cromatografía de columna Cosmosil
40C_{18}-PREP (solución de metanol acuoso al 5% -
20%), de la fase b) del ejemplo 8, se recogió la fracción, que había
sido eluida previamente, para obtener 29,1 mg del compuesto del
título.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,1
- 1,25 (6H, m), 3,1 - 3,2 (1H, m), 3,45 - 3,6 (1H, m), 3,9 - 4,0
(1H, m), 4,05 - 4,15 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,5 - 5,7
(2H, m), 7,75 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,41 (1H, s),
8,98 (2H, d, J = 6,6 Hz), 9,26 (2H, d, J = 6,6 Hz)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(4-metiltiazol-5-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(92 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 112 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 165 mg de
7-(4-metiltiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,78 (3H, s),
3,43 (1H, dd, J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,76 (1H, m),
4,03 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,15
(1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,53 (1H, d, J =
13,9 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,43
(1H, s), 8,60 (1H, s), 9,22 (1H, s)
El compuesto del título (21 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 57 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(4-metiltiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,05
(3H, d, J = = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,49 (3H, s), 3,36
(1H, m), 3,42 (1H, m), 4,13 - 4,22 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,88 (1H,
s), 8,71 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(1,40 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 926 mg de 4 nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 1,85 g de
7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo-[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDC_{3}) \delta: 1,25 - 1,35 (3H, m),
1,35 - 1,45 (3H, m), 1,85 - 2,5 (4H, m), 3,35 - 3,8 (4H, m), 4,25 -
4,5 (2H, m), 4,8 - 5,6 (5H, m), 7,2 - 8,3 (1H, s) (9H, m), 8,50 (1H,
s)
El compuesto del título (169 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 451 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[(2S)-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24
(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,5 - 2,2 (3H, m),
2,6 - 2,75 (1H, m), 3,4 - 3,65 (4H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 5,05 -
5,2 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,17 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(144 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
1, exceptuando que se utilizaron 180 mg de
4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 176 mg de
7-(pirimidin-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,4 Hz,
J_{2} = 2,9 Hz), 3,56 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1}
= 9,8 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d,
J = 13,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (1H, d), 8,20 (2H, d, J
= 9,0 Hz), 8,58 (1H, s), 9,37 (1H, s), 9,81 (2H, s)
El compuesto del título (6,9 mg) se preparó
esencialmente de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1,
exceptuando que se utilizaron 57,4 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-(7-pirimidin-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,24 (1H, m),
3,56 (1H, m) 3,92 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J_{1} = 9,8 Hz, J_{2} =
2,9 Hz), 5,02 (1H, br s), 8,37 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,31 (1H,s),
9,56 (2H, s); MS (m/z) 440 (M+H)^{+}
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiopen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(815 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 640 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 923 mg de
7-(tiopen-2-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,43 (1H, dd,
J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 3 Hz), 3,75 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,35
(1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5,1
Hz), 5,40 (1H, d J = 13,9 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,28 (1H,
m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1H, m), 8,21 (2H, d, J = 8,8
Hz), 8,44 (1H, s), 8,60 (1H, m).
El compuesto del título (95 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 170 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiopen-2-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,01
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,27 - 3,36 (2H, m),
4,06 - 4,18 (2H, m), 6,93 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,74
(1H, s), 7,87 (1H, m)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(t-butilestannil-sililoximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tia-
zol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (707 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 509 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 926 mg de 7-[5-(t-butildimetisililoximetil)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
zol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (707 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 509 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 926 mg de 7-[5-(t-butildimetisililoximetil)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,01 (6H, s), 0,81
(9H, s), 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,26
(1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,42 (1H, m), 4,19
(1H, m), 4,29 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 4,73
(2H, s), 5,15 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,39 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,55
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, s), 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,43
(1H, s), 8,61 (1H, m), 8,66 (1H, m), 9,49 (1H, m)
Bajo enfriamiento con hielo, se añadió una
solución de 0,092 ml de ácido acético y 0,799 ml de 1 M fluoruro de
tetra-n-butilamonio/THF a una
solución de 563 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5(t-butildimetilsililoxi-metil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
en 8 ml de THF, y la mezcla se agitó durante 6 horas. Se añadió agua
a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato
etílico, después de lo cual se lavó con salmuera. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, antes de eliminar el
solvente por destilación. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna (diclorometano:metanol = 1:1) sobre
Sephadex LH-20 para obtener 435 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (3H, d, J = 6,3), 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,45 (1H, m), 3,77
(1H, m), 4,03 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,15
(1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,46 (1H, t, J = 5,9
Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,66 (1H, m), 8,71 (1H,
m), 9,47 (1H, m)
El compuesto del título (15 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 48 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,06
(3H, d, J = 7,0 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,38 (1H, m), 3,47
(1H, m), 4,13 - 4,21 (2H, m), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,17 (1H,
s), 8,42 (1H, s), 8,78 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(499 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 398 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 923 mg de
7-(6-metilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,57 (3H, s),
3,44 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,76 (1H, m),
4,03 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,15
(1H, d, J = 5,2 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,53 (1H, d, J =
13,7 Hz), 7,44 (1H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J =
8,8 Hz), 8,45 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,63 (1H, m), 9,48 (1H, m)
\global\parskip0.930000\baselineskip
El compuesto del título (23 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 75 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,04
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,37 (3H, s), 3,37
(1H, m), 3,45 (1H, m), 4,14 - 4,21 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,82 (1H,
s), 8,00 (1H, s), 8,08 (1H, m), 8,68 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(100 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
1, exceptuando que se utilizaron 169 mg de
4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 179 mg de
7-(5-metiltiopiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,60 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,76 (1H,
m), 4,01 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J_{1} = 6,9 Hz, J_{2} = 3,2 Hz),
5,15 (1H, d, J = 5,2, Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,52 (1H, d, J
= 13,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,30
(1H, s), 8,47 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,30 (1H, s)
El compuesto del título (11,6 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1,
exceptuando que se utilizaron 93 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-metiltiopiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,60 (3H, s),
3,15 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J_{1} =
6,7 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, s),
8,32 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,28 (1H, s); MS (m/z) 507
(M+Na+H)^{+}
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(86 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
1, exceptuando que se utilizaron 180 mg de
4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 185 mg de
7-(quinolin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (3H, d, J = 6,3
Hz), 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz,
J_{2} = 2,9 Hz), 3,58 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1}
= = 9,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,54 (1H,
d, J = 13,6 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,83 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,14 (1H, s),
8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,61 (1H, s),
9,63 (1H, s), 9,84 (1H, s)
El compuesto del título (6,5 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1,
exceptuando que se utilizaron 84 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,09 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,14 (1H, m),
3,47 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J_{1} = 9,8 Hz, J_{2}
= 2,9 Hz), 5,02 (1H, br, s), 7,71 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,90 (1H, t,
J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz),
8,31 (1H, s)), 8,37 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,73 (1H, s); MS (m/z)
511 (M+Na+H)^{+}
Se preparó producto crudo (119 mg) de yoduro de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-6-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
de igual forma que en la fase a) del ejemplo 2, exceptuando que se
utilizaron 112 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 495 mg de 2-yodoacetamida como compuestos
iniciales.
El compuesto del título (23 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 119 mg del producto crudo de yoduro de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1-carbamoilmetil-6-metilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,04
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,68 (3H, s), 3,23 -
3,35 (2H, m) 4,03 (1H, m), 4,13 (1H, m), 5,47 (2H, s), 7,69 (1H, s),
7,80 - 7,84 (2H, m), 8,84 (1H, m), 9,34 (1H, s)
Se sintetizó
7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
de forma esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de
síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 263 mg de
7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol,
0,316 ml de cloruro de
tri-n-butilestannil y 1,72 ml de una
solución de 1,0 N bis(trimetilsililo)amida de
litio/THF como compuestos iniciales y, debido a la naturaleza
inestable del compuesto de estaño, no se llevó a cabo purificación
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice. Se preparó
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(80 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
1, exceptuando que se utilizaron 270 mg de
4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y
7-([3,3']bipiridinil-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,37 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,24 (1H,
m), 4,41 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz), J_{2} = 3,0 Hz), 5,32 (1H, d,
J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,52 (1H, m), 7,69 (2H, t,
J = 8,7 Hz), 8,06 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz),
8,67 (1H, m), 8,92 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,07 (1H, s), 9,71 (1H,
s)
El compuesto del título (16,7 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1,
exceptuando que se utilizaron 47 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-([3,3']bipiridinil-5-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (6H, d, J = 7,3 Hz), 3,23 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,97 (1H, m),
4,15 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,46 - 7,57 (3H, m), 7,79
(1H, br s), 7,82 (1H, br s), 8,40 (1H, br, s), 8,95 (1H, br s), 9,08
(1H, br s), 9,49 (1H, br s); MS (m/z) 538 (M+Na+H)^{+}
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(47 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
1, exceptuando que se utilizaron 270 mg de
4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 293 mg de
7-(5-fenilpiridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo-[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,38 (1H, m), 3,57 (1H, m), 4,23 (1H,
m), 4,41 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,34 (1H, d,
J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,45 - 7,55 (3H, m), 7,68 -
7,73 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,55 (1H, s),
8,97 - 9,02 (2H, m), 9,65 (1H, s)
El compuesto del título (29,7 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1,
exceptuando que se utilizaron 80 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,14 (1H, dd,
J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,45 (1H, m), 3,96 (1H, m),
4,15 (1H, dd, J_{1} = 9,4 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 5,02 (1H, d, J =
5,2 Hz), 7,46 - 7,58 (3H, m), 7,79 - 7,83 (2H, m), 8,31 (1H, s),
8,34 (1H, s), 8,94 (1H, br s), 9,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,48 (1H,
d, J = 2,0 Hz); MS (m/z) 537 (M+Na+H)^{+}
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(244 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 179 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 260 mg de
7-(tiazol-5-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,43 (1H, dd,
J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,76 (1H, m), 4,03 (1H, m),
4,35 (1H, dd, J_{1} = 10 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,15 (1H, d, J =
5,1 Hz), 5,39 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,73
(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, s), 8,62
(1H, s), 9,12 (1H, s), 9,40 (1H, s)
El compuesto del título (47 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 114 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil]-2-[7-(tiazol-5-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,06
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J_{1}
= 6,1 H, J_{2} = 2,9 Hz), 3,43 (1H, m), 4,14 - 4,22 (2H, m), 7,77
(1H, s), 7,90 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,98 (1H, s)
Bajo enfriamiento con hielo, se disolvieron 92
mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(6-metilpiridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
en 4 ml de diclorometano para preparar una solución, y se añadieron
0.018 ml de trifluorometanosulfato de metilo a la solución. La
mezcla se agitó bajo esa temperatura durante 30 minutos. La solución
de reacción se concentró entonces bajo presión reducida para obtener
110 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
trifluorometanosulfonato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,86 (3H, s),
3,45 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,34 (3H, s), 4,38 (1H,
m), 5,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H,
d, J = 13,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,88 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,8
Hz), 8,54 (1H, s); 8,65 (1H, s), 9,33 (1H, m), 9,76 (1H, m)
Se preparó el compuesto del título (16 mg) de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 110 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-(1,6-dimetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
trifluorometanosulfonato como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,08
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,73 (3H, s), 3,30 -
3,40 (2H, m), 4,07 - 4,18 (2H, m), 4,22 (3H, s), 7,78 (1H, s), 7,80
(1H, m), 7,88 (1H, s), 8,77 (1H, m), 9,40 (1H, m)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(369 mg) de
igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 312 mg de 4-nitrobencil (1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 707 mg de 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 312 mg de 4-nitrobencil (1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 707 mg de 7-[(2S,4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDDl_{3}) \delta: 0,07, 0,08 (total 6H,
s cada uno), 0,88. 0,89 (total 9H, s cada uno), 1,25 - 1,35 (3H, m),
1,35 - 1,45 (3H, m), 2,1 - 2,2 (1H, m), 2,35 - 2,45 (1H, m), 3,35 -
3,6 (3H, m), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,25 - 4,6 (3H, m), 4,8 - 5,6 (5H,
m), 7,2 - 8,3 (9H, m), 8,48, 8,50 (total 1H, s cada uno)
Se añadieron ácido acético (0,219 ml) y 1,27 ml
de una solución de 1 M fluoruro de
tetra-n-butilamonio/THF a una
solución de 369 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,
4R)-4-t-butildimetilsililoxi-1-(4-(nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R))-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
en 10 ml de THF, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
7 horas. Se añadió salmuera a la solución de reacción. El pH de la
mezcla se ajustó a 8,2 mediante la adición de una solución de
hidrogencarbonato sódico saturada y se extrajo a continuación dos
veces con acetato etílico. Las capas orgánicas se combinaron, y las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
posteriormente sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se
eliminó entonces mediante destilación bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice (diclorometano:metanol = 10:1) para obtener 239 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 - 1,35 (3H, m),
1,35 - 1,45 (3H, m), 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,45 - 2,55 (1H, m), 3,35
- 3,9 (4H, m), 4,3 - 4,65 (3H, m), 4,8 - 5,6 (5H, m), 7,2 - 8,3 (9H,
m), 8,47, 8,50 (total 1H, s cada uno)
El compuesto del título (76,3 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 239 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4R)-4-hidroxi-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,24
(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,1 - 2,25 (1H, m),
2,65 - 2,75 (1H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 4,2 - 4,35 (2H, m), 4,7 -
4,8 (1H, m), 5,2 - 5,3 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,08 (1H, s)
Se disolvió 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(quinolin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(93 mg) en acetonitrilo (2,25 ml)/cloroformo (0,75 ml) para preparar
una solución. Se añadió yoduro de metilo (0,063 ml) a la solución,
a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40ºC durante 3 días.
La solución de reacción se vertió sobre éter dietílico para producir
una sustancia en polvo que se filtró para obtener un compuesto
N-cuarternizado. El compuesto del título (7,7 mg) se
preparó de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo
1, exceptuando que se utilizó el compuesto anterior como compuesto
inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,16 (3H, d, J = 8,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,13 (1H, m),
3,49 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2}
= 3,0 Hz), 4,75 (3H, s), 5,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,13 (1H, t, J =
7,6 Hz), 8,31 (1H, s), 8,39 (1H, m), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, d, J =
9,0 Hz), 8,71, d, J = 7,6 Hz), 10,15 - 10,28 (2H, m); MS (m/z)
503
(M+H)^{+}
(M+H)^{+}
Se preparó
[7-[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol
(312 mg) de forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo
de síntesis 1, exceptuando que se utilizaron 384 mg de
7-(hidroxi)[5-(morfolin-4-il)metilpiridin-3-il]metilimidazo[5,1-b]tiazol
y 200 mg de dióxido de manganeso como compuestos iniciales. Se
sintetizó un compuesto de estaño correspondiente de forma
esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo de síntesis 1,
exceptuando que se utilizaron 407 mg de este compuesto, 0,450 ml de
cloruro de tri-n-butilestannil y
2,46 ml de una solución de 1,0 N
bis(trimetilsililo)amida de litio/THF como materiales
iniciales y, debido a la naturaleza inestable del compuesto de
estaño, no se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice. Se preparó
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)metil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(250 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
1, exceptuando que se utilizaron 400 mg de
4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y el compuesto de estaño como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,50 (4H, br s), 3,40 (1H, dd, J =
6,6 Hz, 2,9 Hz), 3,56 (1H, m), 3,63 (2H, s), 3,72 (4H, t, J = 4,6
Hz), 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 3,0
Hz), 5,29 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,69 (1H,
d, J = 9,0 Hz), 8,09 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, br
s), 8,73 (1H, br s), 9,65 (1H, br s)
El compuesto del título (40,4 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1,
exceptuando que se utilizaron 101 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(morfolin-4-il)-metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,40 (4H, br s),
3,14 (1H, dd, J_{1} = 7,1 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,43 (1H, m),
3,52 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 3,94 (1H, m), 4,08 (1H, dd,
J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,30
(1H, s), 8,33 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,48 (1H, s); MS
(m/z) 560 (M+Na+H)^{+}
Se preparó un compuesto
n-cuarternizado (84 mg) de forma esencialmente igual
que en el ejemplo 24, exceptuando que se utilizaron 97 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]carbapen-2-em-3-carboxilato
y 0,063 ml de yoduro de metilo como compuestos iniciales. El
compuesto del título (20,3 mg) se preparó de forma esencialmente
igual que en la fase c) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizó
este compuesto como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,13 (1H, m),
3,43 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,07 (1H, m), 4,46 (3H, s), 5,03 (1H, d,
J = 5,1 Hz), 7,59 - 7,68 (3H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,29
(1H, br s), 8,40 (1H, br s), 9,57 (1H, br s), 9,70 (2H, br s); MS
(m/z) 529 (M+H)^{+}
Se preparó un compuesto
N-cuarternizado (91 mg) de forma esencialmente igual
que en el ejemplo 24, exceptuando que se utilizaron 97 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(5-fenilpiridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 185 mg de 2-yodoacetamida como compuestos
iniciales. El compuesto del título (16,7 mg) se preparó de forma
esencialmente igual que en la fase c) del ejemplo 1, exceptuando que
se utilizó este compuesto como compuesto inicial.
\newpage
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,15 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,14 (1H, dd,
J_{1} = 7,2 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 3,37 (1H, m), 3,94 (1H, m),
4,09 (1H, dd, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,02 (1H, d, J =
5,2 Hz), 5,58 (2H, s), 7,62 - 7,69 (3H, m), 7,92 (2H, d, J = 7,6
Hz), 8,31 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,57 (1H, br s), 9,69 (1H, br s),
9,82 (1H, br s); MS (m/z) (M+H)^{+}
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-
((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (370 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 485 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 857 mg de 7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (370 mg) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 485 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 857 mg de 7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,41 (1H,
dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,52 - 3,60 (3H, m), 4,33
(1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,30
(1H, d, J = 13,6 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,69 (2H, d, J =
8,8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (1H, s), 8,78
(1H, m), 8,90 (1H, m), 9,56 (1H, m)
Se preparó el compuesto del título (40 mg) de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 128 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,02
(3H, d, J = 7,0 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,18 (4H, m), 3,30 -
3,37 (2H, m), 4,06 - 4,16 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,04
(1H, s), 8,21 (1H, s), 8,50 (1H, s)
Se preparó un compuesto crudo (261 mg) de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxi-carbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
de igual forma que en el ejemplo, exceptuando que se utilizaron 157
mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 321 mg de
7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidin-2-il]-carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
El compuesto del título (23 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1,
exceptuando que se utilizaron 130 mg del compuesto crudo de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[(2S,4S)-4-azido-1-(4-nitrobenciloxicarbonil)pirrolidin-2-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,11
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,13 (1H, m), 2,97
(1H, m), 3,31 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,60 (1H, m), 4,07 (1H, m),
4,17 (2H, m), 4,92 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,06 (1H, s)
Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron 123 mg
de ácido m-cloroperbenzoico a 5 ml de una solución
de 112 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxi-etil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
en diclorometano, y la mezcla se agitó durante 4 horas. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico, y el solvente
se eliminó posteriormente mediante destilación. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna (diclorometano:metanol =
1:1) sobre Sephadex LH-20 para obtener 70 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetanosulfonil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il[-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
\global\parskip1.000000\baselineskip
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,59 (1H,
m), 3,81 - 3,89 (3H, m), 4,23 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J_{1} = 9,7
Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,32 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,53 (1H, d, J =
13,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,0), 8,14 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 9,0
Hz), 8,52 (1H, s), 9,27 (1H, m), 9,44 (1H, m), 9,92 (1H, m)
El compuesto del título (10 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 69 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetanosulfonil)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,10
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,38 - 3,50 (4H, m),
3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,13 - 4,22 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,03
(1H, s), 8,83 (1H, m), 9,04 (1H, m), 9,26 (1H, m)
Se preparó yoduro de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(140 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 2, exceptuando
que se utilizaron 114 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 312
mg de 2-yodoacetamida como compuestos iniciales.
mg de 2-yodoacetamida como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,46 (1H, dd,
J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,73
(2H, t, J = 6,4 Hz), 3, 78 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,37 (1H, dd,
J_{1} = 10,0 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,41
(1H, d, J ) 13,6 Hz), 5,48 (2H, s), 5,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,71
- 7,77 (3H, m), 8,04 (1H, br, s), 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,55
(1H, s), 8,68 (1H, s), 9,21 (1H, m), 9,46 (1H, m), 9,51 (1H, m)
El compuesto del título (13 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 4, exceptuando que se
utilizaron 140 mg de yoduro de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetiltio)-1-carbamoilmetilpiridinio-3-il]carbonil-imidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,08
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,29 (2H, d, J = 6,5
Hz), 3,33 - 3,55 (4H, m), 4,05 (1H, m), 4,13 (1H, m), 5,49 (2H, s),
7,86 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,11 (1H, s), 9,30 (1H,
s)
Se sintetizó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(isoquinolin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
de forma esencialmente igual que en el ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 324 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 358 mg de
7-(isoquinolin-4-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales. El compuesto del título (22,3 mg) se
sintetizó a partir de 72,8 mg de este compuesto.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,09 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,07 (1H, dd,
J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 6,8 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,36 (1H, m),
3,87 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,4 Hz),
4,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, m),
8,16 - 8,19 (3H, m), 8,21 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,39 (1H, s)
El compuesto del título (19,9 mg) se sintetizó
de forma esencialmente igual que en el ejemplo 2, exceptuando que se
utilizaron 93,0 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(isoquinolin-4-il)carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,07 (1H, m),
3,31 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,94 (1H, d, J = 5,4 Hz),
5,51 (2H, s), 6,96 (1H, m), 6,98 (1H, 7,22 (1H, s), 7,56 (1H, s),
8,06 - 8,23 (3H, m), 8,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,11 (1H, s)
El compuesto del título (38,0 mg) se sintetizó
de forma esencialmente igual que en el ejemplo 2, exceptuando que se
utilizaron 155 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-metiltiopiridin-3-il)-carbonil-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,09 (3H, d, J = 7,0), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (3H, s), 3,08
(1H, m), 3,35 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J_{1} = 9,5 Hz,
J_{2} = 2,7 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,43 (2H, s), 7,67 (1H,
br s), 8,03 (1H, br s), 8,23 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,99 (1H, br s),
9,30 81H, br s), 9,41 (1H, br s)
Se preparó un compuesto crudo (398 mg) de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)-piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
trifluorometanosulfonato de igual forma que en la fase a) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 255 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y (2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropanol como compuestos iniciales.
trifluorometanosulfonato de igual forma que en la fase a) del ejemplo 4, exceptuando que se utilizaron 255 mg de 4-nitrobencil (1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato y (2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropanol como compuestos iniciales.
El producto crudo (398 mg) de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[1-((2R)-3-azido-2-trietilsililoxipropil)piridinio-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
trifluorometanosulfonato se disolvió en 12 ml de THF y 12 ml de agua
para preparar una solución. El pH de la solución se ajustó a 2,2
adicionándole 1 N de ácido clorhídrico y agitándola durante 24
horas. El pH de la solución se ajustó a 5 adicionándole una solución
de hidrogencarbonato sódico acuoso al 5% y la reacción se llevó a
cabo de igual forma que en la fase b) del ejemplo 4. De esta forma
se obtuvieron 56 mg del compuesto del título.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,04
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,08 (1H, m), 3,23 -
3,39 (3H, m), 4,02 (1H, dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,4 Hz),
4,13 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,94 (1H, m), 7,77 (1H,
s), 7,90 (1H, s), 8,08 (1H, m), 8,89 (1H, m), 9,18 (1H, m), 9,58
(1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(1,16 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 938 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 1,91 g de
7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)piperidin-4-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 7,2
Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,7 - 2,1 (4H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m),
3,35 - 3,4 (1H, m), 3,4 - 3,6 (1H, m), 3,6 - 3,7 (1H, m), 4,2 - 4,4
(3H, m), 4,41 (1H, dd, J_{1} = 9,9 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,24
(2H, s), 5,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,52
(2H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (1H, s), 8,2 -
8,3 (4H, m), 8,51 (1H, s)
Se preparó el compuesto del título (142 mg) de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 344 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[1-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,21
(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,8 - 2,0 (2H, m),
2,05 - 2,2 (2H, m), 3,1 - 3,25 (2H, m), 3,25 - 3,6 (5H, m), 4,2 -
4,35 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, s)
El compuesto del título (12 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que
3-azido-1-propanol y
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
utilizado en la fase a) del ejemplo 4 se sustituyó por 63 mg de
4-nitrobencil hidroxiacetato y 168 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiopiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato,
respectivamente.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,07
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,25 - 3,37 (4H, m),
3,45 (2H, m), 4,04 (1H, dd, J_{1} = 9,4 Hz, J_{2} = 2,3 Hz),
4,13 (1H, m), 5,18 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,76 (1H,
s), 8,97 (1H, s), 9,19 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(469 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 400 mg de 4-nitrobencil
(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 700 mg de
7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,41 (3H, d, J = 6,3
Hz), 3,34 - 3,46 (3H, m), 4,29 - 4,43 (2H, m), 5,34 (1H, d, J = 13,6
Hz), 5,57 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,45 (1H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,8
Hz), 8,09 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, s), 8,72 -
8,85 (2H, m), 8,75 - 8,85 (1H, m), 9,72 (1H, m)
El compuesto del título (50 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 89 mg de 4-nitrobencil
(5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,16
(3H, d, J = 6,3 Hz), 2,95 (2H, m), 3,24 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,09
(1H, m), 7,24 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,13 (1H, m),
8,36 (1H, m), 8,77 (1H, m)
El compuesto del título (32 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que
se utilizaron 111 mg de 4-nitrobencil
(5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
en lugar de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
en la fase a) del ejemplo 2.
\newpage
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,15
(3H, d, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,09
(1H, m), 5,50 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, m),
8,78 (1H, m), 9,06 (1H, m), 9,51 (1H, s)
El compuesto del título (25 mg) se preparó de
igual forma que en los pasos a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que
se utilizaron 185 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 95 mg de 4-nitrobencil hidroxiacetato como
compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,13
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,40 (1H, m), 3,49
(1H, m), 4,12 - 4,22 (2H, m), 5,24 (2H, s), 8,00 (1H, s), 8,09 (1H,
m), 8,14 (1H, s), 8,82 (1H, m), 9,10 (1H, m), 9,52 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-cloroacetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-
carbapen-2-em-3-carboxilato (1,01 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 2,85 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,66 g de 7-cloroacetil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
carbapen-2-em-3-carboxilato (1,01 g) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 2,85 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,66 g de 7-cloroacetil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,4 - 3,45 (1H,
m), 3,7 - 3,8 (1H, m), 3,95 - 4,1 (1H, m), 4,3 - 4,4 (1H, m), 4,92
(2H, s), 5,39 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,74
(2H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,38 (1H, s), 8,60
(1H, s)
Se disolvió 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-(7-cloroacetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(161 mg) en 5 ml de acetona para preparar una solución. Se añadió
yoduro sódico (67 mg) a la solución y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió salmuera a la
solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato etílico. El
extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se
eliminó mediante destilación y el residuo se disolvió en 5 ml de
N,N-dimetilformamida para preparar una solución. Se
incorporó pirrolidina (0,03 ml) a la solución y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió salmuera a la
solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato etílico. El
extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se
eliminó mediante destilación y el residuo se lavó con éter dietílico
para obtener 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirrolidin-1-il)acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,15 - 1,25 (6H, m), 1,7 - 1,8 (4H, m), 2,6 - 2,75 (4H, m), 3,4 -
3,45 (1H, m), 3,7 - 3,8 (1H, m), 3,85 - 4,1 (2H, m), 4,3 - 4,4 (1H,
m), 5,39 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,72 (2H,
d, J = 8,7 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,32 (1H, s), 8,54 (1H,
s)
El compuesto del título (41,7 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 200 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(pirrolidin-1-il)acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,23
(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,1 - 2,2 (4H, m),
3,4 - 3,7 (6H, m), 4,25 - 4,4 (2H, m), 4,7 - 4,8 (2H, m), 7,93 (1H,
s), 8,14 (1H, s)
Los compuestos números 55, 61, 72, 93, 95, 111 y
113 (ninguno de ellos de conformidad con el presente invento) se
sintetizaron de igual forma que en el ejemplo 41.
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)-tiometilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(457 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 461 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 856 mg de
[7-[5-(2-azidoetil)tiometilpiridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butil-estannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,41 (1H,
dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 3,0 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,7 Hz),
3,57 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,34 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} =
9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,54 (1H, d, J
= 13,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (1H, s), 8,25 (2H, d, J =
9,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,74 (1H, m), 8,81 (1H, m), 9,63 (1H, m)
El compuesto del título (19 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 96 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiometil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 0,99
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,7
Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,28 - 3,35 (2H, m), 3,62 (2H, s),
4,05 - 4,16 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,22
(1H, s), 8,49 (1H, s)
El compuesto del título (9 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que
se utilizaron 105 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiometilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 45 mg de 4-nitrobencil hidroxiacetato como
compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,10
(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,8
Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 - 3,49 (2H, m), 3,99 (2H, s),
4,10 - 4,17 (2H, m), 5,19 (2H, s), 7,95 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,87
(1H, s), 9,11 (1H, s), 9,38 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperazin-1-il]metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(172 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 337 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 780 mg de
7-[5-[4-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperazin-1-il]metilpiridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,1
Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,45 (4H, m), 3,41 (1H, dd, J_{1} =
6,3 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 3,54 (5H, m), 3,66 (2H, s), 4,33 (1H, m),
4,44 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,23 (2H, s),
5,30 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,54 (1H, d, J = 13,3 Hz), 7,50 (2H, d, J
= 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,22 (2H, d, J =
8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,57 (1H, s), 8,69 (1H, dd,
J_{1} = 2,1 Hz, J_{2} = 2,0 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,67
(1H, d, J = 2,0 Hz)
\newpage
El compuesto del título (59 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 172 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-[4-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piperazin-1-il]metilpiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]-tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,03
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,66 (4H, m), 3,15
(4H, m), 3,33 - 3,43 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,09 - 4,16 (2H, m),
7,77 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,12 (1H, m), 8,30 (1H, m), 8,66 (1H,
m)
El compuesto del título (9 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que
se utilizaron 114 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(2-azidoetil)tiometil-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,10
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,6
Hz), 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,37 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,01 (2H,
s), 4,10 - 4,15 (2H, m), 5,51 (2H, s), 7,98 (1H, s), 8,11 (1H, s),
8,93 (1H, s), 9,19 (1H, s), 9,46 (1H, s)
Se sintetizó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[3-(tiomorfolin-4-il)propionil]-imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
de forma esencialmente igual que en el ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 2,52 g de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 2,30 g de
7-[3-(tiomorfolin-4-il)propionil]-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales. Este compuesto se procesó con mCPBA y,
posteriormente, con etilpiperazina para sintetizar
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-propionil]imidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato.
El compuesto del título (33,4 mg) se sintetizó a partir de 164,9 mg
de este compuesto.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
0,99 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,10 (3H, d, J =
6,3 Hz), 2,43 - 2,60 (8H, m), 2,68 (4H, br s), 2,96 (2H, m), 3,00
(1H, m), 3,39 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,97 (1H, d, J =
5,4 Hz), 8,08 (1H, s), 8,15 (1H, s)
Los compuestos números 46 y 85 (que no son de
conformidad con el presente invento) se sintetizaron de igual forma
que en el ejemplo 46.
El compuesto del título(10 mg) se preparó
de igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando
que se utilizaron 141 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[5-(3-azidopropil)tiopiridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,09
(3H, d, J = 7,3Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,00 (2H, m), 3,07
(2H, t, J = 7,7 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,35 - 3,47 (2H, m),
4,07 - 4,17 (2H, m), 5,46 (2H, s), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,75
(1H, s), 9,01 (1H, s), 9,28 (1H, s)
Se sintetizó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
de forma esencialmente igual que en el ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 480 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 417 mg de
5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales. El compuesto del título (48,0 mg) se
sintetizó a partir de 97,0 mg de este compuesto.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,09 (1H, m),
3,63 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 5,6 Hz),
7,45 (1H, m), 7,52 - 7,55 (3H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,40
(1H, s), 8,72 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,59 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(712 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 474 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 730 mg de
5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz,
J_{2} = 3,0 Hz), 3,57 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1}
= 9,7 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,31 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, d,
J = 13,4 Hz), 7,46 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (2H, d, J
= 8,7 Hz), 8,34 (1H, s), 8,77 - 8,84 (2H, m), 9,68 (1H, m)
El compuesto del título (49 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 91 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 0,97
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,26 - 3,37 (2H, m),
4,07 - 4,17 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,08 (1H, m) 8,37
(1H, m), 8,73 (1H, m)
El compuesto del título (76 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que
se utilizaron 185 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 0.89
(3H, d, J = 6,5 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 - 3,23 (2H, m),
3,91 (1H, m), 4,05 (1H, m), 5,39 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,82 (1H,
m), 8,66 (1H, m), 8,91 (1H, m), 9,14 (1H, s)
El compuesto del título (47,0 mg) se sintetizó
de forma esencialmente igual que en las fases a) y b) del ejemplo 4,
exceptuando que se utilizaron 130 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 4-nitrobencil hidroxiacetato como compuestos
iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,06 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,11 (1H, dd,
J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} =2,4 Hz), 3,65 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,00
(1H, dd, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,04 (1H, d, J = 5,4
Hz), 5,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,49 -
7,58 (3H, m), 7,77 (1H, br s), 8,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H,
s), 8,35 (1H, m), 8,44 (1H, br s), 9,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,54
(1H, d, J = 8,3 Hz), 9,95 (1H, s)
Se sintetizó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-
il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de forma esencialmente igual que en el ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 486 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 348 mg de 5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales. El compuesto del título (44,0 mg) se sintetizó a partir de 104 mg de este
compuesto.
il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato de forma esencialmente igual que en el ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 486 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 348 mg de 5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales. El compuesto del título (44,0 mg) se sintetizó a partir de 104 mg de este
compuesto.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,07 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,94 (6H, s),
3,09 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 3,59 (1H, m),
3,88 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 2,7 Hz),
4,96 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, m),
7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,34 (1H, m), 8,70 - 8,72 (2H, m), 9,59
(1H, s)
El compuesto del título (35,0 mg) se sintetizó
de forma esencialmente igual que en el ejemplo 2, exceptuando que se
utilizaron 138 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-(4-dimetilaminofenil)-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,01 (6H, s),
3,11 (1H, dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,59 (1H, m),
3,92 (1H, m), 3,99 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,63 (1H, d, J
= 15,4 Hz), 5,86 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82 (2H, s), 7,78 (1H, br
s), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (1H, s), 8,53 (1H, br s), 9,13
(1H, d, J = 6,1 Hz), 9,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,98 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)-piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-
((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (862 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 658 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,16 g de 7-[1-(3-azidopropil)piperidin-4-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (862 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 658 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,16 g de 7-[1-(3-azidopropil)piperidin-4-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)-imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 6,3
Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,78 - 2,02 (6H, m), 2,14 (2H, m),
2,45 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 6,9 Hz),
3,37 - 3,56 (3H, m), 4,32 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J_{1} = 9,8 Hz,
J_{2} = 2,7 Hz), 5,27 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,51 (1H, d, J = 13,6
Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7
Hz), 8,51 (1H, S)
El compuesto del título (94 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 862 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[7-[1-(3-azidopropil)piperidin-4-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,11
(3H, d, J = 7,0 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,79 (2H, m), 2,06
(4H, m), 2,95 - 3,20 (6H, m), 3,36 - 3,65 (5H, m), 4,15 (1H, m),
4,20 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz),
7,86 (1H, s), 7,96 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(1,78 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo
1, exceptuando que se utilizaron 1,10 g de
4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 1,88 g de
5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
\newpage
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,75 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J_{1} =
6,5 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 3,57 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, dd,
J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} = 2,8 Hz), 5,30 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56
(1H, d, J = 13,4
Hz), 7,46 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,76 -8,84 (2H, m),9,83 (1H, m)
Hz), 7,46 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,76 -8,84 (2H, m),9,83 (1H, m)
El compuesto del título (37 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 108 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol]-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 0,99
(3H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,28 -
3,39 (2H, m), 4,10 - 4,19 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,56 (1H, s), 8,23
(1H, m), 8,37 (1H, m), 8,87 (1H, m)
El compuesto del título (9 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que
se utilizaron 162 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)carbonilo-midazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (3H, s),
3,15 (1H, dd, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,66 (1H, m),
3,97 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz),
5,07 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,60 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,83 (1H, d, J
= 15,7 Hz), 7,20 (1H, s); 7,74 (1H, s), 8,34 (1H, m), 8,45 (1H, s),
9,14 (1H, m), 9,50 (1H, m), 9,87 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hi-
droxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1,12 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 1,04 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,56 g de 5-formil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
droxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1,12 g) de forma esencialmente igual que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 1,04 g de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,56 g de 5-formil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,37 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,42 (1H, dd, J_{1} = 6,4 Hz,
J_{2} = 3,0 Hz), 3,69 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,45 (1H, dd, J_{1}
= 9,7 Hz, J_{2} = 2,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,57 (1H, d,
J = 13,4 Hz), 7,51 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J
= 8,7 Hz), 8,82 - 8,89 (2H, m), 8,92 (1H, s), 9,83 (1H, m), 9,88
(1H, s)
El compuesto del título (54 mg) se preparó de
forma esencialmente igual que en la fase b) del ejemplo 1,
exceptuando que se utilizaron 209 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-formil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,01
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,30 - 3,45 (2H, m),
4,10 - 4,19 (2H, m), 7,34 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,31 (1H, m), 8,48
(1H, m), 8,98 (1H, s), 9,40 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(4-nitrobenciloxicarbonil)piridin-3-il]-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(97,2 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1,
exceptuando que se utilizaron 98 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 198 mg de
7-[5-(4-nitrobenciloxicarbonil)piridin-3-il]carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,2
Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J_{1} = 6,3 Hz,
J_{2} = 2,7 Hz), 3,5 - 3,65 (1H, m), 4,25 - 4,4 (1H, m), 4,44 (1H,
dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,54 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,54 (2H, s), 7,6 - 7,75 (4H, m), 8,11 (1H, s), 8,2 - 8,3 (4H, m), 8,57 (1H, m), 9,4 - 9,5 (2H, m), 9,9 - 9,95 (1H, m)
5,54 (2H, s), 7,6 - 7,75 (4H, m), 8,11 (1H, s), 8,2 - 8,3 (4H, m), 8,57 (1H, m), 9,4 - 9,5 (2H, m), 9,9 - 9,95 (1H, m)
El compuesto del título (11,5 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que
se utilizaron 97,2 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-[5-(4-nitrobenciloxicarbonil)-piridin-3-il]carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 27,0 mg de
3-azido-1-propanol
como compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,07
(3H, d, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,5 - 2,7 (2H, m),
3,2 - 3,4 (4H, m), 4,0 - 4,3 (2H, m), 4,8 - 5,9 (2H, m), 7,82 (1H,
s), 7,98 (1H, s), 9,15 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,69 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(112 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 269 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 437 mg de
5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,15 - 1,25 (6H, m), 2,68 (3H, s), 3,45 - 3,5 (1H, m), 3,8 - 3,95
(1H, m), 4,0 - 4,1 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m), 5,38 (1H, d, J =
13,8 Hz), 5,51 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,6 - 7,75 (3H, m), 8,17 (2H,
d, J = 8,7 Hz), 8,75 - 8,9 (3H, m), 9,6 - 9,65 (1H, m)
El compuesto del título (18,8 mg) se preparó de
igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 112 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,01
(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,33 (3H, s), 3,2 -
3,4 (2H, m), 4,1 - 4,3 (2H, m), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,88 (1H, s),
8,25 - 8,3 (1H, m), 8,45 - 8,5 (1H, m), 8,98 (1H, s)
El compuesto del título (1,5 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que
se utilizaron 52,1 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-acetil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 1,00
(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,47 (3H, s), 3,2 -
3,4 (2H, m), 4,0 - 4,3 (2H, m), 5,66 (2H, s), 7,94 (1H, s), 8,15 -
8,25 (1H, m), 8,9 - 9,0 (1H, m), 9,3 - 9,4 (1H, m), 9,52 (1H, s)
El compuesto del título (41 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que
se utilizaron 222 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-metiltio-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 166 mg de
3-(4-nitrobenciloxicarbonil-aminosulfonil)aminopropanol
como compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,00
(3H, d, J =7,1 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,14 - 2,27 (4H, m),
3,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,23 - 3-35 (2H, m), 4,04
(1H, m), 4,13 (1H, m), 4,65 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,96 (1H, m),
8,83 (1H, m), 8,91 (1H, m), 9,51 (1H, s)
El compuesto del título (64 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que
se utilizaron 218 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-cloro-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 160 mg de
3-(4-nitrobenciloxicarbonilaminosulfonil)aminopropanol
como compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,07
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,24 (2H, m), 3,09
(2H, t, J = 6,3 Hz), 3,29 - 3,41 (2H, m), 4,05 - 4,17 (2H, m), 4,72
(2H, m), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,00 (1H, m),
9,41 (1H, s)
El compuesto del título (19,0 mg) se sintetizó
de forma esencialmente igual que en el ejemplo 4, exceptuando que se
utilizaron 115 mg de nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[5-fenil-7-(piridin-3-il)-carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 4-nitrobencil hidroxiacetato como compuestos
iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,14 (1H, dd,
J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,4 Hz), 3,71 (1H, m),
3,94 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 2,7 Hz),
5,01 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,05 (2H, s), 7,51 - 7,59 (3H, m), 8,05
(2H, d, J = 6,8 Hz), 8,23 (1H, m), 8,44 (1H, s), 9,00 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,70 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-carbamoil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
(239 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando
que se utilizaron 210 mg de 4-nitrobencil
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato
y 342 mg de
5-carbamoil-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol
como compuestos iniciales.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,15 - 1,25 (6H, m), 3,45 - 3,5 (1H, m), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,0 -
4,1 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,40 (1H,
d, J = 13,5 Hz), 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,55 - 7,65 (1H, m),
7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (1H, br s), 8,19 (2H, d, J = 9,0 Hz),
8,34 (1H, br s), 8,8 - 8,85 (1H, m), 8,95 - 9,0 (1H, m), 9,65 - 9,7
(1H, m)
El compuesto del título (8,6 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 2, exceptuando que
se utilizaron 95 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-carbamoil-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,80 ppm): 0,9 -
1,1 (3H, m), 1,25 - 1,35 (3H, m), 3,2 - 3,4 (2H, m), 4,0 - 4,3 (2H,
m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 7,7 - 7,8 (1H, m), 8,0 - 8,2 (1H, m), 8,8 -
9,0 (1H, m), 9,2 - 9,4 (2H, m), 9,4 - 9,5 (1H, m)
El compuesto del título (101 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que
se utilizaron 572 mg de
2-(4-nitrobenciloxicarbonil-aminosulfonil)aminoetanol
en lugar de
3-azido-1-propanol
en la fase a) del ejemplo 4 y 585 mg de
4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-[7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 - 1,21 (6H, m), 3,16 (1H, dd, J_{1} = 6,0 Hz, J_{2} = 2,6
Hz), 3,42 - 3,57 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J_{1} = 9,5
Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 4,84 (2H, m), 5,07 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,80
(2H, s), 7,29 (1H, brs), 8,27 (1H, s), 8,32 (1H, m), 8,35 (1H, s),
9,14 (1H, m), 9,52 (1H, s), 9,78 (1H, s)
Se preparó 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-
((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (853 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 910 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,59 g de 5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (853 mg) de igual forma que en la fase a) del ejemplo 1, exceptuando que se utilizaron 910 mg de 4-nitrobencil (1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxilato y 1,59 g de 5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonil-2-(tri-n-butilestannil)imidazo[5,1-b]tiazol como compuestos iniciales.
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, d, J = 7,3
Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,41 (1H,
dd, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 2,7 Hz), 3,57 (1H, m), 3,68 (2H, t,
J = 6,5 Hz), 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J_{1} = 9,7 Hz, J_{2} =
2,7 Hz), 5,31 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,47
(1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,38
(1H, s), 8,76 - 8,8 (2H, m), 9,78 (1H, m)
El compuesto del título(42 mg) se preparó
de igual forma que en la fase b) del ejemplo 1, exceptuando que se
utilizaron 110 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
como compuesto inicial.
NMR(D_{2}O)\delta(HOD =
4,65 ppm): 0,98 (3H, d,J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz),3,33
-3,44 (6H, m),4,13-4,22 (2H, m),7,25 (1H, m),7,70
(1H, s),8,10 (1H, m),8,19 (1H, m),8,82 (1H, m)
El compuesto del título (63 mg) se preparó de
igual forma que en las fases a) y b) del ejemplo 4, exceptuando que
se utilizaron 220 mg de 4-nitrobencil
(1S,5R,6S)-2-[5-2-(2-azidoetil)tio-7-(piridin-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il]-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
y 85 mg de 4-nitrobencil hidroxiacetato como
compuestos iniciales.
NMR (D_{2}O) \delta (HOD = 4,65 ppm): 1,06
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,32 - 3.46 (6H, m),
4,10 - 4,19 (2H, m), 5,24 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,00 (1H, m), 8,79
(1H, m), 8,98 (1H, m), 9,64 (1H, s)
Los compuestos números 1 al 175 presentan las
estructuras químicas siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
1
El compuesto del ejemplo 1 se dispensó
asépticamente en viales, en un volumen de 1.000 mg (titulación) por
vial para preparar inyecciones.
Ejemplo de preparación
2
Aceite de oliva | 160 partes (titulación) |
Éter laurílico de polioxietileno | 10 partes (titulación) |
Hexametano sódico | 5 partes (titulación) |
El compuesto del ejemplo 1, en un volumen de 250
partes (titulación), se añadió a una base homogénea consistente en
los ingredientes anteriores y se mezcló antes de utilizarla para
llenar con ella unas cápsulas blandas de 250 mg (titulación) cada
una para preparar cápsulas aptas para administración rectal.
Ejemplo de prueba
1
Las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC,
\mug/ml) de compuestos representativos entre los nuevos derivados
de carbapenem de conformidad con el presente invento frente a varias
bacterias patógenas se midieron según el método descrito en
CHEMOTHERAPY, vol. 16, nº 1, 99, 1968. Los resultados se
muestran en la tabla 1. El medio de cultivo para la medición fue el
disco de sensibilidad de agar-N + 5% de sangre de
caballo, y el volumen de inoculantes era de 10^{6} CFU/ml.
Compuesto A:
(1S,5R,6S)-2-(7-acetilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
sódico (compuesto de ejemplo 134 en WO 98/32760)
Compuesto B:
(1S,5R,6S)-2-(7-benzoilimidazo[5,1-b]tiazol-2-il)-6-((1R)-1-hidroxietil)-1-metil-1-carbapen-2-em-3-carboxilato
sódico (compuesto del ejemplo 37 en WO 00/06581)
Compuesto C: imipenem
Los derivados de carbapenem que son compuestos
representados por la fórmula (I) de conformidad con el presente
invento muestran una potente actividad antibiótica contra varias
bacterias patógenas, incluyendo SARM, SPRP, virus Influenza y
bacterias productoras de \beta-lactamasa.
Los derivados de carbapenem que son compuestos
representados por la fórmula (I) de conformidad con el presente
invento son claramente superiores al compuesto A y al compuesto B,
que son derivados de carbapenem propuestos en la solicitud anterior,
especialmente por su actividad antibiótica contra Staphylococcus
aureus hiperresistente a meticilina.
Ejemplo de prueba
2
El efecto terapéutico de los compuestos
representativos entre los nuevos derivados de carbapenem de
conformidad con el presente invento se ensayó en ratones sometidos a
una infección general con SARM, según el método siguiente, y los
resultados se muestran en la tabla 2. Concretamente, se administró
ciclofosfamida (200 mg/kg) intraperitonealmente a ratones (n = 8), y
cuatro días después de la administración de ciclofosfamida se
inoculó Staphylococcus aureus MF126 (SARM)
intraperitonealmente para infectar a los ratones con SARM. Se
administraron subcutáneamente cilastanina (1 mg/ratón) y el
compuesto de carbapenem, en el volumen indicado, dos horas y cuatro
horas después de la infección. Se calculó ED_{50} tomando como
base la tasa de supervivencia al séptimo día después de la
infección.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de carbapenem que son compuestos
representados por la fórmula (I) de conformidad con el presente
invento muestran un efecto terapéutico considerablemente superior en
vivo que vancomicina como agente para el tratamiento convencional de
SARM.
Ejemplo de prueba
3
El compuesto del ejemplo 1 se administró por vía
intravenosa a ratones (ICR, machos, cada grupo formado por tres
ratones) en un volumen de 2.000 mg/kg. Como resultado, todos los
ratones sobrevivieron.
Ejemplo de prueba
4
El compuesto del ejemplo 2 se administró por vía
intravenosa a ratones (ICR, machos, cada grupo formado por tres
ratones) en un volumen de 1.000 mg/kg. Como resultado, todos los
ratones sobrevivieron.
Claims (18)
1. Un compuesto representado por la fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
donde: R^{1} representa metilo;
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan
cada una un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; alquilo
inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; cian,
hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino
inferior, aminosulfonilamino, alquiltio inferior, alcoxi inferior,
cicloalquilo inferior, N,N-dialquilamino inferior, o
N-carbamoil alquilo
inferior-N,N-dialquilamonino;
cicloalquilo inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoil; arilo;
alquiltio inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio
inferior se sustituye opcionalmente por amino, hidroxilo, azida, un
átomo de halógeno, cian, carbamoil, formilamino, alquilcarbonilamino
inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio inferior; morfolinilo;
alquilsulfonilo inferior; o formilo; n es 0 y Hy representa
piridin-3-il,
piridinio-3-il o
(2S)-pirrolidin-2-il,
el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye
opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el
que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se
sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo
que consta de un átomo de halógeno; hidroxilo; carbamoil; carbamoil
sustituido por carboxilmetilo; amino;
N,N-dialquilamino inferior; arilo opcionalmente
sustituido por amino; un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico
que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo
que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente
sustituido por aminosulfonilo o carboxilo; carboxilo; imino;
alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior;
aminosulfonilamino; amino alquiltio inferior; alquilsulfonilo
inferior; (N,N-dialquilamino
inferior)sulfonilamino; N'-(N,N-dialquilamino
inferior)sulfonil-N'-alquilamino
inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado;
N-aminosulfonilpiperidinil; y cian; alquiltio
inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo
se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el
grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil,
amino y arilo; alquilsulfonil inferior en el que uno o más átomos
de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un
grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de
halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino,
1-iminoetilamino y arilo; hidroxilo; alcoxi
inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi
inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo;
formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo;
alcoxicarbonilo inferior; carbamoil;
N-alquilcarbamoil inferior;
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino;
N-alquilamino inferior;
N,N-dialquilamino inferior; formilamino;
alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino;
(N-alquilamino inferior)sulfonilamino;
(N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino;
arilo; o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga
uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de
átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por
aminosulfonilo o
carboxilo.
2. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino,
alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, o alquiltio
inferior; alquilcarbonilo inferior; carbamoil; arilo; o alquiltio
inferior en el que la porción de alquilo del alquiltio inferior se
sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo,
carbamoil, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior,
aminosulfonilamino, o alquiltio inferior, n es 0 y Hy representa
piridin-3-il,
piridinio-3-il o
(2S)-pirrolidin-2-il,
el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye
opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el
que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se
sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo
que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino,
arilo y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga
uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de
átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquiltio inferior en el que
uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen
opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta
de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo;
alquilsulfonilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del
grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados
de entre el grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo,
carbamoil, amino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; formilo;
alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo
inferior; carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior;
N,N-d-alquilaminocarbonilo inferior;
amino; N-alquilamino inferior;
N,N-di-alquilamino inferior;
formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino;
(N-alquilamino inferior)sulfonilamino;
(N,N-di-alquilamino
inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico
monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos
seleccionados de entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre.
3. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada una un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por un
átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, morfilamina,
alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino, alquiltio
inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior,
N,N-dialquilamino inferior o
N-carbamoil alquilo inferior-N,
N-dialquilamonino inferior; cicloalquilo inferior,
alquilcarbonilo inferior, carbamoil, arilo, alquiltio inferior en el
que la porción de alquilo del alquiltio inferior se sustituye
opcionalmente por amino, hidroxilo, azida, un átomo de halógeno,
cian, carbamoil, formilamino, alquilcarbonilamino inferior,
aminosulfonilamino o alquiltio inferior, morfolinilo,
alquilsulfonilo inferior o formilo, n es 0 y Hy representa un grupo
seleccionado de entre el grupo que consta de
piridin-3-il opcionalmente
sustituida, piridinio-3-il
opcionalmente sustituido y
(2S)-pirrolidin-(2)-il opcionalmente
sustituido, el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye
opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el
que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se
sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo
que consta de un átomo de halógeno; hidroxilo; carbamoil; carbamoil
sustituido por carboxilmetilo; amino;
N,N-dialquilamino inferior; arilo opcionalmente
sustituido por amino; un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico
que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo
que consta de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente
sustituido por aminosulfonilo o carboxilo; carboxilo; imino;
alcoxicarbonilo inferior; alquilcarbonilo inferior;
aminosulfonilamino inferior; amino alquiltio inferior;
alquilsulfonilo inferior; (N,N-dialquilamino
inferior)sulfonilamino; N'-(N,N-dialquilamino
inferior)sulfonil-N'-alquilamino
inferior; alquilcarbonilo inferior halogenado;
N-aminosulfonilpiperidinilo y cian; alquiltio
inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo
se sustituyen opcionalmente por un grupo seleccionado de entre el
grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil,
amino y arilo; alquilsulfonilo inferior en el que uno o más átomos
de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente por un
grupo seleccionado de entre el grupo que consta de un átomo de
halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino,
1-iminoetilamino, y arilo; hidroxilo; alcoxi
inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi
inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo;
formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo;
alcoxicarbonilo inferior; carbamoil;
N-alquilcarbamoil inferior;
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior; amino;
N-alquilamino inferior;
N,N-dialquilamino inferior; formilamino;
alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino;
(N-alquilamino inferior)sulfonilamino;
(N,N-di-alquilamino
inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico
monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos
seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por aminosulfonilo o
carboxilo.
4. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y R^{3}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan cada una un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior opcionalmente
sustituido por un átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil,
amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior,
aminosulfonilamino, o alquiltio inferior, alquilcarbonilo inferior,
carbamoil, arilo o alquiltio inferior en el que la porción de
alquilo del alquiltio inferior se sustituye opcionalmente por un
átomo de halógeno, cian, hidroxilo, carbamoil, amino, formilamino,
alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio
inferior, n es 0 y Hy representa
piridin-3-il,
piridinio-3-il o
(2S)-pirrolidin-2-il,
el grupo heterocíclico representado por Hy se sustituye
opcionalmente por un átomo de halógeno; cian; alquilo inferior en el
que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen
opcionalmente por grupos seleccionados de entre el grupo que consta
de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino, arilo y un
grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contenga uno o más
heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre; alquiltio inferior en el que uno o más
átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituyen opcionalmente
por grupos seleccionados de entre el grupo que consta de un átomo de
halógeno, hidroxilo, carbamoil, amino y arilo; alquilsulfonilo
inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo
se sustituyen opcionalmente por grupos seleccionados de entre el
grupo que consta de un átomo de halógeno, hidroxilo, carbamoil,
amino y arilo; hidroxilo; alcoxi inferior; formilo; alquilcarbonilo
inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior;
carbamoil; N-alquilcarbamoil inferior;
N,N-dialquilamino inferior; amino;
N-alquilamino inferior;
N,N-dialquilamino inferior; formilamino;
aminosulfonilamino; (N-alquilamino
inferior)sulfonilamino; (N,N-dialquilamino
inferior)sulfonilamino; arilo; o un grupo heterocíclico
monocíclico o bicíclico que contenga uno o más heteroátomos
seleccionados de entre el grupo que consta de átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre.
5. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que el sustituyente opcional del grupo alquilo inferior
representado por R^{2} y R^{3} es hidroxilo, alcoxi inferior,
N,N-dialquilamino inferior, o
N-carbamoil alquilo
inferior-N,N-di-alquilamonino
inferior, el sustituyente opcional del grupo alquiltio inferior
representado por R^{2} y R^{3} es amino, hidroxilo, o azida, y
el sustituyente del anillo heterocíclico representado por Hy es
alquilo inferior opcionalmente sustituido por carbamoil sustituido
por carboxilmetilo, carbamoil, fenilo, aminofenilo,
N,N-dialquilamino inferior, amino, hidroxilo,
morfolinilo, pirrolidinilo, carboxilo, imino, amino alquiltio
inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
aminosulfonilamino, piperidinilo, alquilsulfonilo inferior,
(N,N-dialquilamino inferior)sulfonilamino,
N'-(N,N-dialquilamino
inferior)sulfonilamino-N'-alquilamino
inferior, alquilcarbonilo inferior halogenado,
N-aminosulfonilpiperidinilo, o cian; carbamoil;
piridinilo; N-aminosulfonilpirrolidinilo;
2-carboxipirrolidinilo; fenilo; hidroxilo; alcoxi
inferior; alcoxi inferior sustituido por hidroxiaminofenilo; alcoxi
inferior halogenado; alcoxi inferior sustituido por aminofenilo;
amino; carboxilo; alquiltio inferior opcionalmente sustituido por
amino; amino alquiltio inferior; amino alquilsulfonilo inferior; o
1-iminoetilamino inferior alquilsulfonilo.
6. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa piridinio-3-il teniendo
carbamoiletilo en su posición 1.
7. El compuesto de conformidad con a la
reivindicación 1 en el que R^{1} representa metilo y R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa pridinio-3-il que
opcionalmente tiene alquilo carbamoil inferior, alquilo carboxilo
inferior o aminosulfonilamino alquilo inferior en su posición 1 y
amino alquiltio inferior en una posición distinta de la posición
1.
9. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa piridin-3-il.
10. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa
1-carbamoilmetilpiridinio-3-il.
11. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa
1-carbamoilmetil-5-fenilpiridinio-3-il.
12. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa
(2S)-pirrolidin-2-il.
13. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa
1-carboximetilpiridinio-3-il.
14. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo, R^{2} y
R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es 0 (cero) y Hy
representa
1-(2-aminosulfonilaminoetil)piridinio-3-il.
15. Una composición farmacéutica que consta del
compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14 y de un portador farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de conformidad
con la reivindicación 15 que comprende además aditivos para las
preparaciones.
17. La composición farmacéutica de conformidad
con la reivindicación 15 o 16, para utilizarla en preparados
antibióticos.
18. El uso del compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de la
composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 15
a 17.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000356997 | 2000-11-24 | ||
JP2000-356997 | 2000-11-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2278819T3 true ES2278819T3 (es) | 2007-08-16 |
Family
ID=18829133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01997496T Expired - Lifetime ES2278819T3 (es) | 2000-11-24 | 2001-11-22 | Nuevos derivados del carbapenem. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6908913B2 (es) |
EP (1) | EP1336612B1 (es) |
JP (1) | JP3878131B2 (es) |
KR (1) | KR100841125B1 (es) |
CN (1) | CN1275970C (es) |
AU (2) | AU2408802A (es) |
BR (1) | BR0115615A (es) |
CA (1) | CA2429675A1 (es) |
DE (1) | DE60126125T2 (es) |
DK (1) | DK1336612T3 (es) |
ES (1) | ES2278819T3 (es) |
HU (1) | HUP0400652A2 (es) |
IL (2) | IL155990A0 (es) |
MX (1) | MXPA03004331A (es) |
PL (1) | PL362694A1 (es) |
PT (1) | PT1336612E (es) |
RU (1) | RU2276154C2 (es) |
WO (1) | WO2002042312A1 (es) |
ZA (1) | ZA200303558B (es) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6458780B1 (en) * | 1998-07-27 | 2002-10-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Carbapenem derivatives |
EP1251133B1 (en) * | 2000-01-26 | 2004-10-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Novel carbapenem derivatives |
US7524951B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-04-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Intermediates of 2-substituted carbapenem derivatives and process for production thereof |
CA2577924A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel carbapenem compound |
WO2007011021A1 (ja) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | イミダゾチアゾール誘導体の製造方法 |
JP2010013356A (ja) * | 2006-10-26 | 2010-01-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 結晶性カルバペネム化合物 |
AU2007339692B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-01-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Fused substituted aminopyrrolidine derivative |
CN102133527A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-07-27 | 西安凯立化工有限公司 | 一种用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂及制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20000070347A (ko) | 1997-01-28 | 2000-11-25 | 이치로 키타사토 | 신규한 카바페넴 유도체 |
US6458780B1 (en) * | 1998-07-27 | 2002-10-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Carbapenem derivatives |
EP1251133B1 (en) | 2000-01-26 | 2004-10-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Novel carbapenem derivatives |
WO2001055155A1 (fr) * | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives de carbapenem de type sel quaternaire |
-
2001
- 2001-11-22 CA CA002429675A patent/CA2429675A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-22 KR KR1020037006827A patent/KR100841125B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 HU HU0400652A patent/HUP0400652A2/hu unknown
- 2001-11-22 MX MXPA03004331A patent/MXPA03004331A/es active IP Right Grant
- 2001-11-22 ES ES01997496T patent/ES2278819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 PT PT01997496T patent/PT1336612E/pt unknown
- 2001-11-22 PL PL01362694A patent/PL362694A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 JP JP2002544445A patent/JP3878131B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 AU AU2408802A patent/AU2408802A/xx active Pending
- 2001-11-22 WO PCT/JP2001/010252 patent/WO2002042312A1/ja active IP Right Grant
- 2001-11-22 RU RU2003118640/04A patent/RU2276154C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 DK DK01997496T patent/DK1336612T3/da active
- 2001-11-22 EP EP01997496A patent/EP1336612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 BR BR0115615-2A patent/BR0115615A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 CN CNB018221742A patent/CN1275970C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 US US10/344,729 patent/US6908913B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 ZA ZA200303558A patent/ZA200303558B/en unknown
- 2001-11-22 IL IL15599001A patent/IL155990A0/xx unknown
- 2001-11-22 AU AU2002224088A patent/AU2002224088B2/en not_active Ceased
- 2001-11-22 DE DE60126125T patent/DE60126125T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-19 IL IL155990A patent/IL155990A/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1336612E (pt) | 2007-04-30 |
DE60126125T2 (de) | 2007-11-15 |
IL155990A0 (en) | 2003-12-23 |
BR0115615A (pt) | 2004-02-03 |
KR20040029310A (ko) | 2004-04-06 |
ZA200303558B (en) | 2004-09-06 |
CN1486322A (zh) | 2004-03-31 |
HUP0400652A2 (hu) | 2004-06-28 |
DE60126125D1 (de) | 2007-03-08 |
DK1336612T3 (da) | 2007-05-07 |
PL362694A1 (en) | 2004-11-02 |
KR100841125B1 (ko) | 2008-06-24 |
JPWO2002042312A1 (ja) | 2004-03-25 |
EP1336612B1 (en) | 2007-01-17 |
CA2429675A1 (en) | 2002-05-30 |
WO2002042312A1 (fr) | 2002-05-30 |
IL155990A (en) | 2009-09-22 |
JP3878131B2 (ja) | 2007-02-07 |
US20040038967A1 (en) | 2004-02-26 |
EP1336612A1 (en) | 2003-08-20 |
CN1275970C (zh) | 2006-09-20 |
EP1336612A4 (en) | 2004-03-03 |
US6908913B2 (en) | 2005-06-21 |
RU2276154C2 (ru) | 2006-05-10 |
MXPA03004331A (es) | 2003-08-19 |
AU2002224088B2 (en) | 2007-06-14 |
AU2408802A (en) | 2002-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6458780B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
US6825187B2 (en) | Carbapenem derivatives of quarternary salt type | |
ES2278819T3 (es) | Nuevos derivados del carbapenem. | |
EP0581500B1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
KR100589030B1 (ko) | 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물 | |
JP4233610B2 (ja) | 新規カルバペネム誘導体 | |
KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
JPWO2003089431A1 (ja) | 新規なカルバペネム化合物 | |
US6680313B2 (en) | Carbapenum derivatives | |
JPH11193232A (ja) | 1−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤 | |
MXPA01000611A (es) | Derivados novedosos de carbopenem |