CN102133527A

CN102133527A - 一种用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂及制备方法

Info

Publication number: CN102133527A
Application number: CN2010106138534A
Authority: CN
Inventors: 李岳峰; 张之翔; 曾永康; 曾利辉; 谭小艳; 杨乔森
Original assignee: XI'AN CATALYST CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: XI'AN CATALYST CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2010-12-23
Filing date: 2010-12-23
Publication date: 2011-07-27

Abstract

本发明公开了一种用于美罗培南合成的钯炭催化剂及制备方法，该催化剂以粉状活性炭为载体、负载活性组分金属Pd和活性组分Sn。制备中，首先载体活性炭依次用无机酸和次氯酸钠处理后，用纯水洗涤至中性后备用；用水溶性含Pd化合物及氯化亚锡的稀盐酸溶液按比例配置成活性组分溶液；按计量重的活性炭以一定浓度的碱性化合物的水溶液打浆，在搅拌条件下加热至40～65℃并稳定1h；然后将计量比的Pd和Sn的混合溶液导入活性炭浆液中并持续搅拌3～6h，使Pd和Sn负载于活性炭上得到催化剂前体，催化剂前体经老化后用还原剂还原处理即得到催化剂产品。本发明可使钯炭贵金属含量由10％降低到5％以下，且产品收率提高3～4个百分点，在提高产品收率的同时有效降低使用成本。

Description

一种用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂及制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及一种用于催化氢解反应的负载型钯炭催化剂，尤其是一种用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂及制备方法。

背景技术

亚历山大·弗莱明发明了青霉素的半个世纪后，抗生素的新成员——碳青霉烯类抗生素(以下简称“培南”)诞生了。培南具有抗菌面广、抗菌活性强的特点，在控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染方面发挥了极其重要的作用，其对抗耐甲氧西林金葡菌的出色的临床疗效已受到关注。虽然此类抗生素生产难度较大，生产工艺较复杂，但却是目前抗感染临床药物的中最有抵御能力的重要品种。因此，近年来培南类药物迅速走俏国内外医药市场。而在中国对抗生素药品实行降价政策后，抗生素类药物几乎每年都呈下降态势。曾经由于附加值过高，可望而不可及的培南类抗生素产品，如今随着降价等多方因素的影响逐渐成为抗生素市场的新宠，有着广阔的市场前景。

目前，培南类抗生素在国内外市场上主要有：美罗培南，亚胺培南，帕尼培南，比阿培南，厄他培南，法罗培南，多尼培南等，其中美罗培南市场需求最大，应用也最为广泛。在其化学合成中的最后一步，需要用到钯炭催化剂进行氢解反应，如以下反应式(I)所示，同时脱去保护基团PNB(对硝基苄基)和PNZ(对硝基苄氧羰基)，市场上生产该产品用到的钯炭规格一般是8～10％钯炭，催化剂投料量一般为底物质量的15％～20％，产品收率在47～48％。

该产品催化氢解步骤涉及多种潜在的副反应，其中有双键加氢，羰基加氢，侧链硫键的氢解，-PNB及-PNZ基团的选择性脱除。因此对催化剂性能，尤其是其选择性提出了很高的要求，根据不饱和基团加氢的难易程度，其中羰基加氢的副反应相对来说比较困难，是最后进行的反应，可以通过反应时间加以控制，而双键加氢反应因为存在较大的空间位阻，其加氢难易程度稍微比硫键及保护基团的氢解反应困难，存在的竞争性反应，因此需要严格控制该类型催化剂的活性。在现有的催化剂制备工艺中，包括浸渍法，沉积沉淀法，通过控制制备过程中的条件，均可以制备出活性较高的催化剂。对于后期催化剂的活性的控制，一般采用一些毒化剂或钝化剂，如喹啉，含硫的有机化合物，过渡金属的无机盐类化合物来控制催化剂活性。此类工艺制备的催化剂，对催化剂生产者来说，存在工艺制备过程复杂冗长，活性不容易控制，很有可能毒化过度的缺陷，对催化剂用户来说又无法降低使用成本。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂及制备方法，采用该方法用于通过选择性氢解来生产碳青霉稀类药物美罗培南的负载型钯炭催化剂的制备，其制备的催化剂具有活性适中，尤其是在美罗培南产品的生产中对于脱除-PNB及-PNZ基团具有很强的选择性。并且相对于现有工艺中使用的钯炭催化剂，具有生产工艺简单，贵金属含量低，产品收率高的优点，能够有效降低美罗培南产品生产的成本。

本发明的目的是通过以下技术方案来解决的：

本发明用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂，由钯、锡纳米颗粒及钯锡非晶合金纳米颗粒分散在活性炭载体上构成，按质量百分比，钯负载量为活性炭载体的2～5wt％，锡负载量为活性炭载体的0.2～1wt％。

一种上述钯锡炭催化剂的制备方法，包括以下步骤：

1)载体前处理：

选择粒度为200～300目椰壳炭，用浓度为1～10％沸腾的无机酸水溶液回流处理2h，再用纯水洗涤至pH＝5～7，然后用质量浓度为1～10％的次氯酸钠水溶液在20～35℃处理2h，然后用纯水洗涤至硝酸银检测无氯离子，制成活性炭；

2)活性组分的配置：

将计量量的含钯化合物用水或稀盐酸溶解，并降温至0～15℃，形成含钯的活组溶液；再将计量量的氯化亚锡用盐酸溶解，以纯水稀释并降低至0～15℃，形成氯化亚锡溶液，在搅拌条件下，将氯化亚锡溶液倒入含钯的活组溶液中，形成钯锡混合溶液；所述的含钯化合物为氯亚钯酸钾；

3)将计量的活性炭以碱性化合物水溶液打浆，在搅拌条件下加热至40～65℃并稳定1h，形成活性炭浆液；其中所述碱性化合物水溶液的质量浓度为5～20％，所述碱性化合物为NaOH、KOH、Na₂CO₃和K₂CO₃中的一种，所述活性炭的质量与碱性化合物水溶液体积比为(1∶5)～(1∶20)；

4)将配置好的钯锡混合溶液倒入活性炭浆液中并持续搅拌3～6h，使Pd和Sn负载于活性炭上得到催化剂前体；

5)将催化剂前体经老化后用还原剂还原处理即得到催化剂产品。

上述无机酸为自磷酸，硝酸，盐酸中的一种。

在步骤1)中，所述的无机酸为磷酸。所述次氯酸钠浓度为5～10％。次氯酸钠水溶液处理活性炭温度为25～30℃。在步骤2)中，所述氯化亚锡溶液的温度为0～5℃。在步骤3)中，所述活性炭浆液的温度为50～60℃；所述碱性化合物的质量浓度为10～15％；在本发明的较佳实施例中，所述活性炭质量与碱性化合物水溶液体积比为(1∶10)～(1∶15)。在步骤5)中，所述还原剂为乙二醇、氢气、水合肼、甲醛、甲酸、甲酸钠或葡萄糖。

本发明相比于现有技术具有以下有益效果：

本发明炭载钯催化剂的制备方法是通过二价的亚锡离子与正四价的钯离子之间弱的氧化还原反应，形成了部分胶体状的活性金属纳米颗粒，通过与碱性的活性炭浆料混合，使得活性金属颗粒均匀分散在载体的外表面，提高了活性金属在反应中的利用率，最后在液相中进一步还原制备出活性适中的炭载钯催化剂，同时第二组分锡的存在，与钯形成非晶合金，在化学反应过程中能有效抑制活性组分钯的迁移长大，进而维持了催化剂活性的稳定。本发明通过调节锡离子的浓度，可以控制活性金属钯纳米颗粒在胶体中的比例，从而影响活性组分在载体中的垂直分布，达到控制催化剂活性的目的，提供了其他培南类药物合成中需要控制钯炭催化剂活性的方法。

总之，本发明的优点在于所制备的催化剂活性适中可控，通过锡离子浓度控制活性组分钯在活性炭载体上的垂直分布，尤其适用于培南类药物合成中要求催化剂活性适中的特点，该方法制备的钯炭催化剂，不仅能够提高产品收率，而且降低了催化剂中的钯含量，从而有效降低催化剂的使用成本。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明所述的做进一步详细描述：

比较实例：

1)准确称取粒度为200～300目椰壳炭18g。用8％沸腾的磷酸水溶液回流处理2h，纯水洗涤至pH＝6，接着用质量浓度为8％的次氯酸钠水溶液在30～35℃处理2h，最后用纯水洗涤至硝酸银检测无氯离子备用；

2)准确称取氯亚钯酸钾6.25g，用纯水溶解，并稀释到120mL，降温至0～5℃；

3)18g称量好的活性炭用300mL 10％碳酸钠溶液打浆，在搅拌条件下加热至55～60℃并稳定1h；

4)将配置好的率亚钯酸溶液倒入活性炭浆液中并持续搅拌3h，并保持体系温度为55～60℃；

5)催化剂前老化12h后，过滤，400mL纯水打浆，调节体系pH为7.5，加热至70℃，滴加10％甲酸钠溶液30mL，还原时间为1h，过滤洗涤至硝酸银检测无氯离子存在，备测。

实施例1(5％Pd/C)

1)准确称取粒度为200～300目椰壳炭19g。用8％沸腾的磷酸水溶液回流处理2h，纯水洗涤至pH＝6，接着用质量浓度为8％的次氯酸钠水溶液在30～35℃处理2h，最后用纯水洗涤至硝酸银检测无氯离子备用；

2)准确称取氯亚钯酸钾3.13g，用纯水溶解，稀释到60mL冰浴降温至0～5℃，称取0.16g氯化亚锡，0.5mL浓盐酸溶解后稀释到60mL冰浴降温至0～5℃，在搅拌条件下，将氯化亚锡溶液快速倒入率亚钯酸溶液中；

3)19g称量好的活性炭用300mL 10％碳酸钠溶液打浆，在搅拌条件下加热至55～60℃并稳定1h；

4)将配置好的钯锡混合溶液倒入活性炭浆液中持续搅3h，并保持体系温度为55～60℃；

实施例2(5％Pd/C)

1)准确称取粒度为200～300目椰壳炭19g，用8％沸腾的磷酸水溶液回流处理2h，纯水洗涤至pH＝6，接着用质量浓度为8％的次氯酸钠水溶液在30～35℃处理2h，最后用纯水洗涤至硝酸银检测无氯离子备用；

5)催化剂前老化12h后，过滤，400mL纯水打浆，调节体系pH为10，加热至95℃，滴加甲醛溶液10mL，还原时间为1h，过滤洗涤至硝酸银检测无氯离子存在，备测。

实施例3(5％Pd/C)

5)催化剂前老化12h后，过滤，400mL纯水打浆，调节体系pH为7，冰浴降温至0～5℃，滴加甲酸溶液10mL，还原时间为1h，过滤洗涤至硝酸银检测无氯离子存在，备测。

实施例4(5％Pd/C)

3)19g称量好的活性炭用300mL 10％碳酸钾溶液打浆，在搅拌条件下加热至55～60℃并稳定1h；

实施例5

2)准确称取氯亚钯酸钾3.13g，用纯水溶解，稀释到60mL冰浴降温至0～5℃，称取0.16g氯化亚锡，0.5mL浓盐酸溶解后稀释到60mL冰浴降温至0～5℃，在搅拌条件下，将氯化亚锡溶液快速倒入氯亚钯酸溶液中；

3)19g称量好的活性炭用300mL 10％氢氧化钾钾溶液打浆，在搅拌条件下加热至55～60℃并稳定1h；

实施例6(5％Pd/C)

1)准确称取粒度为200～300目椰壳炭47.5g。用8％沸腾的磷酸水溶液回流处理2h，纯水洗涤至pH＝6，接着用质量浓度为8％的次氯酸钠水溶液在30～35℃处理2h，最后用纯水洗涤至硝酸银检测无氯离子备用；

2)准确称取氯亚钯酸钾7.83g，用纯水溶解，稀释到150mL冰浴降温至0～5℃，称取0.4g氯化亚锡，1.25mL浓盐酸溶解后稀释到150mL冰浴降温至0～5℃，在搅拌条件下，将氯化亚锡溶液快速倒入率亚钯酸溶液中；

3)47.5g称量好的活性炭用750mL 10％碳酸钠溶液打浆，在搅拌条件下加热至55～60℃并稳定1h；

5)催化剂前老化12h后，过滤，1000mL纯水打浆，调节体系pH为7.5，加热至70℃，滴加10％甲酸钠溶液75mL，还原时间为1h，过滤洗涤至硝酸银检测无氯离子存在，备测。

实施例7(5％Pd/C)

3)47.5g称量好的活性炭用750mL 10％碳酸钾溶液打浆，在搅拌条件下加热至55～60℃并稳定1h；

实施例8

本实施例的钯锡炭催化剂的制备方法具体包括以下步骤：

1)载体前处理：

选择粒度范围在200～300目的椰壳炭，体积浓度为1％沸腾的无机酸水溶液回流处理2h，其中本实施例的无机酸采用硝酸溶液。再用纯水洗涤至pH＝5～7，然后用质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液在20～35℃处理2h，然后用纯水洗涤至硝酸银检测无氯离子，制成活性炭；所述的次氯酸钠浓度为5％，次氯酸钠水溶液处理活性炭温度为25℃。

2)活性组分的配置：

将计量量的氯亚钯酸钾用水或稀盐酸溶解，并降温至0～15℃之间，形成含钯的活组溶液；再将计量量的氯化亚锡用盐酸溶解，以纯水稀释并降低至15℃，形成氯化亚锡溶液，在搅拌条件下，将氯化亚锡溶液倒入含钯的活组溶液中，形成钯锡混合溶液；所述氯化亚锡溶液的温度为5℃。

3)将计量量的活性炭以NaOH水溶液打浆，在搅拌条件下加热至65℃并稳定1h，形成活性炭浆液；其中所述NaOH水溶液的质量浓度为20％，所述活性炭的质量与NaOH水溶液的体积比为1∶5；活性炭浆液的温度为50℃；NaOH水溶液的质量浓度为10％；

4)将配置好的钯锡混合溶液倒入活性炭浆液中并持续搅拌3h，使Pd和Sn负载于活性炭上得到催化剂前体；

5)将催化剂前体经老化后用还原剂还原处理即得到催化剂产品。所述还原剂选择乙二醇。

实施例9

本实施例的钯锡炭催化剂的制备方法具体包括以下步骤：

1)载体前处理：

选择粒度范围在200～300目的椰壳炭，体积浓度为10％沸腾的无机酸水溶液回流处理2h，其中本实施例的无机酸采用硝酸溶液。再用纯水洗涤至pH＝5～7，然后用质量浓度为1％的次氯酸钠水溶液在20～35℃处理2h，然后用纯水洗涤至硝酸银检测无氯离子，制成活性炭；所述的次氯酸钠浓度为10％，次氯酸钠水溶液处理活性炭温度为30℃。

2)活性组分的配置：

将计量量的氯亚钯酸钾用水或稀盐酸溶解，并降温至0～15℃之间，形成含钯的活组溶液；再将计量量的氯化亚锡用盐酸溶解，以纯水稀释并降低至0℃，形成氯化亚锡溶液，在搅拌条件下，将氯化亚锡溶液倒入含钯的活组溶液中，形成钯锡混合溶液；所述氯化亚锡溶液的温度为0℃。

3)将计量量的活性炭以KOH水溶液打浆，在搅拌条件下加热至40℃并稳定1h，形成活性炭浆液；其中所述KOH水溶液的质量浓度为5％，所述活性炭的质量与KOH水溶液的体积比为1∶20；活性炭浆液的温度为60℃；KOH水溶液的质量浓度为15％；

4)将配置好的钯锡混合溶液倒入活性炭浆液中并持续搅拌6h，使Pd和Sn负载于活性炭上得到催化剂前体；

5)将催化剂前体经老化后用还原剂还原处理即得到催化剂产品。所述还原剂选择氢气。

实施例10

本实施例的钯锡炭催化剂的制备方法具体包括以下步骤：

1)载体前处理：

选择粒度范围在200～300目的椰壳炭，体积浓度为5％沸腾的无机酸水溶液回流处理2h，其中本实施例的无机酸采用硝酸溶液。再用纯水洗涤至pH＝5～7，然后用质量浓度为4％的次氯酸钠水溶液在20～35℃处理2h，然后用纯水洗涤至硝酸银检测无氯离子，制成活性炭；所述的次氯酸钠浓度为5％，次氯酸钠水溶液处理活性炭温度为27℃。

2)活性组分的配置：

将计量量的氯亚钯酸钾用水或稀盐酸溶解，并降温至0～15℃之间，形成含钯的活组溶液；再将计量量的氯化亚锡用盐酸溶解，以纯水稀释并降低至10℃，形成氯化亚锡溶液，在搅拌条件下，将氯化亚锡溶液倒入含钯的活组溶液中，形成钯锡混合溶液；所述氯化亚锡溶液的温度为3℃。

3)将计量量的活性炭以K₂CO₃水溶液打浆，在搅拌条件下加热至45℃并稳定1h，形成活性炭浆液；其中所述K₂CO₃水溶液的质量浓度为10％，所述活性炭的质量与K₂CO₃水溶液的体积比为1∶10；活性炭浆液的温度为55℃；K₂CO₃水溶液的质量浓度为15％；

4)将配置好的钯锡混合溶液倒入活性炭浆液中并持续搅拌5h，使Pd和Sn负载于活性炭上得到催化剂前体；

5)将催化剂前体经老化后用还原剂还原处理即得到催化剂产品。所述还原剂选择水合肼。

实施例11

本实施例的钯锡炭催化剂的制备方法具体包括以下步骤：

1)载体前处理：

2)活性组分的配置：

3)将计量量的活性炭以Na₂CO₃水溶液打浆，在搅拌条件下加热至45℃并稳定1h，形成活性炭浆液；其中所述Na₂CO₃水溶液的质量浓度为10％，所述活性炭的质量与Na₂CO₃水溶液的体积比为1∶10；活性炭浆液的温度为55℃；Na₂CO₃水溶液的质量浓度为15％；

5)将催化剂前体经老化后用还原剂还原处理即得到催化剂产品。所述还原剂选择甲醛、甲酸、甲酸钠或葡萄糖中的任意一种均可。

本发明针对上述部分实施例，提供如下的催化剂性能测试：

反应体系：300mL的不锈钢高压反应釜中，依次加入保护美罗培南5g；四氢呋喃：200mL；纯水250mL；2，6-二甲基吡啶：8mL)：Pd/C催化剂1g；依次用氮气和氢气冲洗釜三次，保持氢气压力为1.8MPa恒压不变，温度控制在35℃，反应时间为3h。

反应结束后，滤除钯炭，滤液在冰浴中用丙酮结晶，过滤出晶体，在真空干燥箱中40℃至恒重，计算产品质量收率。

以上部分实施例的测试和对比结果如以下表1-3所示：

表1：还原剂对产品收率的影响

表2：不同沉淀剂的影响

表3：等比例放大效果

Claims

1.一种用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂，其特征在于：由钯、锡纳米颗粒及钯锡非晶合金纳米颗粒分散在活性炭载体上构成，按质量百分比，钯负载量为活性炭载体的2～5wt％，锡负载量为活性炭载体的0.2～1wt％。

2.一种权利要求1所述钯锡炭催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)载体前处理：

2)活性组分的配置：

3)将计量量的活性炭以碱性化合物水溶液打浆，在搅拌条件下加热至40～65℃并稳定1h，形成活性炭浆液；其中所述碱性化合物水溶液的质量浓度为5～20％，所述碱性化合物为NaOH、KOH、Na₂CO₃和K₂CO₃中的一种，所述活性炭的质量与碱性化合物水溶液体积比为(1∶5)～(1∶20)；

3.根据权利要求2所述的钯锡炭催化剂的制备方法，其特征在于，所述无机酸为自磷酸，硝酸，盐酸中的一种。

4.根据权利要求2所述的钯锡炭催化剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的无机酸为磷酸。

5.根据权利要求2所述的钯锡炭催化剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述次氯酸钠浓度为5～10％。

6.根据权利要求2所述的钯锡炭催化剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，次氯酸钠水溶液处理活性炭温度为25～30℃。

7.根据权利要求2所述的钯锡炭催化剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述氯化亚锡溶液的温度为0～5℃。

8.根据权利要求2所述的钯锡炭催化剂的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述活性炭浆液的温度为50～60℃；所述碱性化合物的质量浓度为10～15％；所述活性炭质量与碱性化合物水溶液体积比为(1∶10)～(1∶15)。

9.根据权利要求2所述的钯锡炭催化剂的制备方法，其特征在于，步骤5)中，所述还原剂为乙二醇、氢气、水合肼、甲醛、甲酸、甲酸钠或葡萄糖。