CN1486322A - 新的碳青霉烯类衍生物 - Google Patents

新的碳青霉烯类衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1486322A
CN1486322A CNA018221742A CN01822174A CN1486322A CN 1486322 A CN1486322 A CN 1486322A CN A018221742 A CNA018221742 A CN A018221742A CN 01822174 A CN01822174 A CN 01822174A CN 1486322 A CN1486322 A CN 1486322A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
optional
group
low
formamyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA018221742A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1275970C (zh
Inventor
��Ұ���
狩野优子
山本康生
丸山贵久
泽边岳彦
设乐永纪
����һ
粟饭原一弘
渥美国夫
־
井田孝志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication of CN1486322A publication Critical patent/CN1486322A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1275970C publication Critical patent/CN1275970C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明的目的是提供碳青霉烯衍生物，它对于MRSA、PRSP、流感病毒和β－内酰胺酶产生的细菌具有强的抗菌活性并且对于DHP－1是稳定的。根据本发明的碳青霉烯衍生物由式(I)和(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐组成，其中R1代表H或甲基，R2和R3各自独立代表H；卤素；取代或不取代的烷基；环烷基；取代或不取代的烷基羰基；氨基甲酰基；取代或不取代的芳基；取代或不取代的烷基硫基；吗啉基；烷基磺酰基；或甲酰基，n是0－4的一个整数和Hy代表取代或不取代的单环或双环杂环基团。

Description

新的碳青霉烯类衍生物
发明背景
本发明领域
本发明涉及碳青霉烯类化合物，该化合物具有极好的抗菌活性以及广的抗菌谱。更具体地说，本发明涉及在其碳青霉烯环的2-位上具有取代的咪唑并[5，1-b]噻唑基团的新的碳青霉烯类衍生物或其盐。
相关技术
碳青霉烯衍生物具有强的抗菌活性以及广的抗菌谱，因此，它们已经被作为非常有用的β-内酰胺药深入地研究，亚胺培南、帕尼培南和美罗培南已经在临床上使用。
然而，目前由于亚胺培南的对于肾脱氢肽水解酶-1(以后称为“DHP-1”)的不稳定性以及为了降低帕尼培南的肾毒性，亚胺培南和帕尼培南通常作为混合物使用。另一方面，由于在其1β-位上存在甲基，美罗培南已经增加了对于DHP-1的稳定性，因此可以单独使用。然而，美罗培南对DHP-1的稳定性仍然是不能令人满意。此外，对于近来引起严重的临床问题的对于甲氧西林抗药性的金黄色葡萄球菌(以后称为“MRSA”)以及对于青酶素抗药性的肺炎链球菌(以后称为“PRSP”)、抗药性绿脓杆菌、肠道球菌以及流感病毒的抗菌活性不总是能够令人满意。本领域一直渴望对于这些引起传染性疾病的细菌有效的药物。
例如，在WO 98/32760和WO 00/06581中公开了碳青霉烯类衍生物，其中在咪唑并[5，1-b]噻唑基团上的碳原子连接到所述碳青霉烯环的2-位上。
发明概述
目前，本发明人已发现具有咪唑并[5，1-b]噻唑基团的一类碳青霉烯衍生物对于广谱革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有高的抗菌活性，同时，对于MRSA、PRSP、流感病毒以及产生β-内酰胺酶的细菌具有高的抗菌活性，并且对于DHP-1也具有高的稳定性。本发明基于此发现。
因此，本发明的目的是提供碳青霉烯衍生物，它们对于MRSA、PRSP、流感病毒以及产生β-内酰胺酶的细菌具有高的抗菌活性，并对于DHP-1是稳定的。
根据本发明，提供由式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，它们可以相同或不相同，各自代表
氢原子；
卤原子；
低级烷基，它任选由卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级环烷基、N，N-二-低级烷基氨基或N-氨基甲酰基低级烷基-N，N-二-低级烷基氨基(ammonino)取代；
低级环烷基；
低级烷基羰基，其中低级烷基羰基的烷基部分任选由以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级环烷基、N，N-二-低级烷基氨基或N-氨基甲酰基低级烷基-N，N-二-低级烷基氨基；
氨基甲酰基；
任选由氨基取代的芳基，所述氨基任选由一个或两个低级烷基取代；
低级烷硫基，其中低级烷硫基的烷基部分任选由以下基团取代：氨基、羟基、叠氮基、卤原子、氰基、氨基甲酰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基；
吗啉基；
低级烷基磺酰基；或
甲酰基；
n是0-4的一个整数，和
Hy代表4-7元单环或9或10元双环的饱和或不饱和、具有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团，
所述由Hy代表的饱和或不饱和的杂环基团任选由以下基团取代：
卤原子；
氰基；
低级烷基，其中在所述低级烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自以下的基团取代：卤原子；羟基；氨基甲酰基；羧基甲基-取代的氨基甲酰基；氨基；N，N-二-低级烷基氨基；任选由氨基取代的芳基；含有一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环杂环基团，该杂环基团任选由氨基磺酰基或羧基取代，优选含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元单环或9或10元双环的饱和或不饱和的杂环基团，更优选吡啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；羧基；亚氨基；低级烷氧基羰基；低级烷基羰基；氨基磺酰基氨基；氨基低级烷硫基；低级烷基磺酰基；(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基；N’-(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基-N’-低级烷基氨基；卤代低级烷基羰基；N-氨基磺酰基哌啶基；和氰基；
低级烷硫基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基和芳基的团基取代；
低级烷基磺酰基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基、1-亚氨基乙基氨基和芳基的基团取代；
羟基；
低级烷氧基；
羟基氨基苯基-取代的低级烷氧基；
卤代低级烷氧基；
氨基苯基-取代的低级烷氧基；
甲酰基；
低级烷基羰基；
芳基羰基；
羧基；
低级烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
N-低级烷基氨基甲酰基；
N，N-二-低级烷基氨基羰基；
氨基；
N-低级烷基氨基；
N，N-二-低级烷基氨基；
甲酰基氨基；
低级烷基羰基氨基；
氨基磺酰基氨基；
(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
芳基；或
含有一个或更多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环杂环基团，所述杂环基团任选由氨基磺酰基或羧基取代，优选任选取代的4-7元单环或9或10元双环的饱和或不饱和的、含有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团。
本发明进一步提供由式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、n和Hy如在式(I)中所定义。
根据本发明的化合物对于广谱革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有高度的抗菌活性。特别是，根据本发明的化合物对于MRSA、PRSP、流感病毒和产生β-内酰胺酶的细菌也具有高度抗菌活性。因此，根据本发明的化合物用作抗菌制剂。
另外，本发明还提供含有根据本发明的化合物作为活性成分的药用组合物。所述药用组合物用于治疗和/或预防感染性疾病。
此外，本发明提供根据本发明的化合物用于制备根据本发明的药用组合物的用途。
另一方面，本发明提供根据用于治疗和/或预防感染性疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物(包括人类)治疗和/或预防有效量的根据本发明的化合物。
发明详述
本文所用术语“低级烷基”和术语“低级烷氧基”作为基团或基团的一部分分别是表示直链或支链、具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基和烷氧基。
低级烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基。
低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。
术语“低级环烷基”表示具有3-6个碳原子的单环烷基，优选环丙基。
术语“卤原子”表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“芳基”作为基团或基团的部分表示5-7元芳族单环碳环和9-12元芳族双环碳环，优选苯基或萘基，更优选苯基。
术语“含有一个或更多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环的杂环基团”优选表示4-7元单环或9或10元双环饱和或不饱和的杂环基团，该基团含有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子。当所述杂环基团中含有多个杂原子时，所述杂原子可以相同或不相同。
优选由Hy代表的杂环基团包括含有1或2个氮原子以及剩余的环原子是碳原子的杂环基团，含有一个氮原子的一个硫原子以及剩余的环原子是碳原子的杂环基团和含有一个硫原子以及剩余的环原子是碳原子的杂环基团。更优选吡啶基、吡啶鎓基、四氢吡啶基、噻唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、喹啉鎓基、异喹啉基、二氢异喹啉基、哌嗪基、哌啶基、吲哚基、硫代吗啉基、咪唑基以及吡咯烷基。最优选吡啶基、吡啶鎓基、四氢吡啶基、噻唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、喹啉鎓基和吡咯烷基。
在任选由R2和R3代表的低级烷基和低级烷基羰基上的取代基优选是羟基、低级烷氧基、N，N-二-低级烷基氨基或N-氨基甲酰基低级烷基-N，N-二-低级烷基胺基。
在任选由R2和R3代表的芳基上的取代基优选是N，N-二烷基氨基。
在任选由R2和R3代表的低级烷硫基上的取代基优选氨基、羟基或叠氮基。
在任选由Hy代表的杂环基上的取代基优选是任选由羧基甲基取代的氨基甲酰基、氨基甲酰基、苯基、氨基苯基、N，N-二-低级烷基氨基、氨基、羟基、吗啉基、吡咯烷基、羧基、亚氨基、氨基低级烷硫基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氨基磺酰基氨基、哌啶基、低级烷基磺酰基、(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基、N’-(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基-N’-低级烷基氨基、卤代的低级烷基羰基、N-氨基磺酰基哌啶基或氰基取代的低级烷基；氨基甲酰基；吡啶基；N-氨基磺酰基吡咯烷基；2-羧基吡咯烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基氨基苯基-取代的低级烷氧基；由卤原子取代的低级烷氧基；氨基苯基-取代的低级烷氧基；氨基；羧基；任选由氨基取代的低级烷硫基；氨基低级烷硫基；氨基低级烷基磺酰基或1-亚氨基乙基氨基低级烷基磺酰基。更优选由选自氨基甲酰基、羧基和氨基磺酰基氨基取代的低级烷基；以及由氨基取代的低级烷硫基。
由Hy代表的杂环基团可以在杂环的任何位置上连接到羰基、-CH(-OH-)或C1-4亚烷基上。当Hy代表吡啶基时，优选连接到3-位上。当Hy代表吡咯烷基时，优选连接到2-位上。
当由Hy代表的杂环基团在其环上具有氮原子时，所述氮原子可以具有取代基以便形成季铵原子。此时优选使用的取代基包括氨基甲酰基甲基、羧基甲基和氨基磺酰基氨基乙基。
R1优选代表甲基。
R2和R3优选是氢原子、卤原子、任选取代的低级烷基、低级环烷基、低级烷基羰基、氨基甲酰基、芳基、任选取代的低级烷硫基、吗啉基、甲酰基或低级烷基磺酰基，更优选氢原子。
n优选是0-2的一个整数，更优选为0。
Hy优选代表任选取代的以下基团：
(吡啶-3-基)，
(吡啶鎓-3-基)，
[1，4，5，6-四氢吡啶-3-基]，
(吡啶-4-基)，
(吡啶鎓-4-基)，
(噻唑-5-基)，
(吡咯烷-2-基)，
(嘧啶-5-基)，
(噻吩-2-基)，
(喹啉-3-基)，
(喹啉鎓-3-基)，
(异喹啉-4-基)，
(1，2-二氢异喹啉-4-基)，
(哌啶-2-基)，
(哌嗪-1-基)，
(哌嗪鎓-4-基)，
(哌啶-4-基)，
(吲哚-3-基)，
(吡咯烷-1-基)，
(哌嗪鎓-1-基)，
(吡咯烷鎓-1-基)，
(哌啶-3-基)，
(1，2-二氢吡啶-3-基)，
(咪唑-1-基)，或
(硫代吗啉-4-基)。
更优选，Hy代表任选取代的(吡啶-3-基)，任选取代的(吡啶鎓-3-基)或任选取代的((2S)-吡咯烷-2-基)。
一类优选的由式(I)和式(II)代表的化合物是那些化合物，其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，可以相同或不相同，各自代表
氢原子；
卤原子；
低级烷基，它由卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰
低级烷基，它由卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基任选取代。
低级烷基羰基，其中所述低级烷基羰基的烷基部分任选由以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基；
氨基甲酰基；
芳基；或
低级烷硫基，其中所述低级烷硫基的烷基部分任选由以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基，
n是0-4的一个整数，和
Hy代表4-7元单环或9或10元双环的饱和或不饱和、含有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团，
由Hy代表的饱和或不饱和杂环基团任选由以下基团取代：
卤原子；
氰基；
低级烷基，其中在所述低级烷基中的一个或更多个氢原子任选由选自以下的基团取代：卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基、芳基以及含有一个或更多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环的杂环基团，优选4-7元单环或9或10元双环饱和或不饱和的含有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团，更优选吡啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；
低级烷硫基，其中在所述烷基中的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基和芳基的基团取代；
低级烷基磺酰基，其中在所述烷基中的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基和芳基的基团取代；
羟基；
甲酰基；
低级烷基羰基；
芳基羰基；
羧基；
低级烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
N-低级烷基氨基甲酰基；
N，N-二-低级烷基氨基羰基；
氨基；
N-低级烷基氨基；
N，N-二-低级烷基氨基；
甲酰基氨基；
低级烷基羰基氨基；
氨基磺酰基氨基；
(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
芳基；或
含有一个或更多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环的杂环基团，优选任选取代的4-7元单环或9或10元双环饱和或不饱和的、含有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团。
另一类由式(I)和(II)代表的优选的化合物是那些化合物，其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，它们可以相同或不相同，各自代表
氢原子，
卤原子，
任选取代的低级烷基，
低级环烷基，
低级烷基羰基，
氨基甲酰基，
任选取代的芳基，
任选取代的低级烷硫基，
吗啉基，
低级烷基磺酰基，或
甲酰基，
n是0-2的一个整数，和
Hy代表选自以下的基团：任选取代的吡啶基、任选取代的吡啶鎓基、任选取代的四氢吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻吩基、任选取代的喹啉基、任选取代的喹啉鎓基、任选取代的异喹啉基、任选取代的二氢异喹啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吲哚基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的咪唑基和任选取代的吡咯烷基。
另一类由式(I)和(II)代表的优选化合物是那些化合物，其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，它们可以相同或不相同，各自代表
氢原子，
卤原子，
任选取代的低级烷基，
任选取代的低级烷基羰基，
氨基甲酰基，
芳基，或
任选取代的低级烷硫基，
n是0-4的一个整数，和
Hy代表选自以下的基团：任选取代的吡啶基、任选取代的吡啶鎓基、任选取代的四氢吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻吩基、任选取代的喹啉基、任选取代的喹啉鎓基和任选取代的吡咯烷基。
由式(II)代表的一类优选化合物是那些化合物，其中
R1代表甲基，
R2和R3各自代表氢原子，
n是0，和
Hy代表任选取代的6-元饱和的、含有1-4个杂原子的杂环基团。
由式(I)和(II)代表的一类更优选的化合物是那些化合物，其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3代表氢原子，
n是0，和
Hy代表在其1-位上具有氨基甲酰基甲基的吡啶鎓基。
另一类由式(I)和(II)代表的优选化合物是那些化合物，其中n是0。
另一类由式(I)和(II)代表的优选化合物是那些化合物，其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子。
另一类由式(I)和(II)代表的更优选化合物是那些化合物，其中
R1代表甲基，
R2和R3代表氢原子，
n是0，和
Hy代表吡啶鎓基，其任选在它的1-位上具有氨基甲酰基低级烷基、羧基低级烷基或氨基磺酰基氨基低级烷基以及在它的除了1位的位置上具有氨基低级烷硫基。
另一类由式(I)代表的更优选化合物是那些化合物，其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0以及Hy代表吡啶-3-基。
由式(I)和(II)代表的特别优选化合物包括
其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基的化合物，
其中R1、R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基的化合物，
其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-氨基甲酰基甲基-5-苯基吡啶鎓-3-基的化合物，
其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表(2S)-吡咯烷-2-基的化合物，
其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-羧基甲基吡啶鎓-3-基的化合物，和
其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-(2-氨基磺酰基氨基乙基)吡啶鎓-3-基的化合物。
根据本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐。这些盐的实例包括：无机盐如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；铵盐；有机碱盐如三乙胺盐或二异丙基乙胺盐；无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐；以及有机酸盐如乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、草酸盐或甲磺酸盐。优选分子内盐、钠盐、钾盐或盐酸盐。
由本发明式(I)和(II)代表的碳青霉烯衍生物的具体实例包括在以下制备实例中所述的化合物1-175。
由本发明式(I)代表的化合物优选根据方案1制备。
方案1
Figure A0182217400271
在以上方案中，R1、R2、R3、n和Hy如在式(I)中所定义；R4代表氢原子或羟基保护基团，例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、4-硝基苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基或烯丙氧基羰基；R5代表羧基的保护基例如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或烯丙基；R6代表低级烷基，优选正-丁基或甲基；R7和R8具有与R2和R3相同的意义，或代表通过常规保护基团保护R2和R3中含有的官能基团，例如羟基、氨基或羧基所形成的基团；以及Hy’具有如Hy相同的意义或代表通过常规保护基团保护Hy中含有的官能基团例如羟基、氨基或羧基所形成的基团。所述常规保护基团在Protective Groups in OrganicSynthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，由John Wiley &Sons，Inc.出版)中叙述。
在所述方案的第一步骤中所示的式(III)的化合物可以通过常规方法合成，在所述方案的第二步骤中所示的式(V)的锡化合物可以根据在WO 98/32760中所述的方法合成。
在第一步骤中，可以通过以下方法将所述式(III)的化合物转变为式(IV)的化合物。具体地说，可以通过使式(III)的化合物与一当量或过量的三氟代甲磺酸酐，在以一当量或相对于三氟代甲磺酸酐过量的有机碱，优选二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂如乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中，或在这些惰性溶剂的两种或多种组成的混合溶剂中，在-50℃到+50℃下进行反应10分钟到24小时，然后将所述反应混合物进行常规分离和纯化处理，制备式(IV)的化合物。
在第二步骤中，可以通过以下方法将式(IV)的化合物转变为式(VI)的化合物。具体地说，可以通过使式(IV)的化合物与一当量或过量的式(V)的化合物在0.001到1当量钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)-氯仿加合物、0.01到1当量膦配体例如三苯基膦、三-2-呋喃基膦、三-2-噻吩基膦或三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦以及以单独或者混合的形式的1-10当量添加剂例如氯化锌、氯化锂或氟化铯存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧六环、乙腈、丙酮、乙醇、二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺中，或在这些惰性溶剂的两种或多种组成的混合溶剂中，在0℃到100℃下反应10分钟到7天，然后将所述反应混合物进行常规后处理，制备式(VI)的化合物。
最后，在第三步骤中，可以根据所述保护基团的种类，通过在一个步骤或多个步骤中的脱保护反应，使式(VI)的化合物脱保护制备根据本发明的式(I)的化合物。
在这种情况下，所述脱保护反应，其根据所使用的保护基团的种类而变化，可以根据本领域熟知的常规方法进行。当任何或所有保护基团都可以在酸性条件下除去时，可以使用例如无机酸如盐酸，有机酸如甲酸、乙酸或柠檬酸或路易斯酸如三氯化铝。当保护基团在还原条件下除去时，可以使用采用各种催化剂的催化还原，或金属还原剂如锌或铁。当R4代表甲硅烷基型保护基团例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基时，所述保护基团可以容易地通过使用氟离子试剂例如四丁基氟化铵除去。当R4代表烯丙氧基羰基和R5代表烯丙基时，所述保护基团可以容易地经使用各种钯络合物如四(三苯基膦)钯(O)除去。
可以将由此得到的式(I)的化合物例如通过结晶或通过非离子大高孔树脂层析，采用Sephadex等的凝胶过滤法，或反相硅胶柱层析分离和纯化。
式(I)的化合物。其中Hy具有季铵原子，可以根据方案2制备。
方案2
在以上方案中，R1和n如在式(I)中所定义；R4、R5、R7、R8和Hy’如在方案1中所定义；R9代表任选取代的低级烷基；和Y代表合适的离去基团，例如Cl、Br、I、-OSO2CF3、-OSO2CH3或-OSO2PhCH3。
具体地说，可以通过将1当量或过量的R9-Y如碘甲烷、氨基甲酰基甲基碘、三氟代甲磺酸甲酯、苄基溴或三氟代甲磺酸3-叠氮丙基酯加入到式(VI)的化合物中，在不存在或存在惰性溶剂如单独的乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，或所述惰性溶剂的两种或更多种的混合物下，使所述反应在-80℃到+60℃下反应15分钟到一周，然后将反应混合物进行常规后处理，制备式(VII)的化合物。
以如在式(VI)的化合物中所述的相同的方法，可以由式(VII)的化合物产生式(I)的化合物。
可以根据方案3制备根据本发明的式(II)的化合物。
方案3
在以上方案中，R1、R2、R3、n和Hy如在式(I)中所定义；R4、R5、R7、R8和Hy’如在方案1中所定义。
具体地说，根据Hy的种类，通过式(VI)化合物的脱保护，根据保护基团的种类，以与上述相同的方法，在一个步骤或多个步骤中脱保护反应，可以制备根据本发明的式(II)的化合物。
可以将由此得到的式(II)的化合物例如通过结晶或通过非离子大高孔树脂层析，Sephadex等凝胶过滤法，或反相硅胶柱层析分离和纯化。
根据本发明的化合物对于广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有高度抗菌活性，并且同时对于MRSA、PRSP、流感病毒和产生β-内酰胺酶的细菌具有高度抗菌活性。另外，它们具有低的毒性并对于DHP-1也具有稳定性。因此，根据本发明的化合物可以用于治疗在动物包括人体内由多种病原菌引起的感染性疾病。含有作为活性成分的根据本发明的化合物或其药学上可接受盐的药用组合物可以通过多种形式给药途径口服或肠胃外给药，例如静脉注射、肌内注射或皮下注射、直肠或经皮给药于人或非人动物。
根据给药途径，可以将含有作为活性成分的根据本发明化合物的药用组合物制备成合适的剂型。具体地说，可以将根据本发明的化合物主要地制备成例如注射剂如静脉注射剂和肌内注射剂；口服制剂如胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、微粒subtilaes以及含片；用于直肠给药的制剂和油脂性栓剂。
这些制剂可以根据常规方法，用通常作为制剂使用的辅助剂制备，所述辅助剂是例如赋形剂、填充剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂、抗菌剂、矫味剂、止痛剂和稳定剂。
本发明所能使用的非毒性辅助剂包括例如乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石粉、硬脂酸镁、甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠和磷酸钠。
可以根据不同的情况例如治疗或预防的目的以及病人的年龄、性别和疾病的严重程度，决定合适的剂量。用于治疗感染性疾病的剂量一般为大约每天每个成人25-2,000mg，优选50-1,000mg。所述剂量可以每天一次或每天数次以分剂量给药。
实施例
进一步由以下合成实施例、实施例和试验实例说明本发明，然而它们不构成对本发明的限制。[合成实施例1]7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑a)7-[(吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
将2.50g的7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑的50ml干燥THF溶液在冰中冷却，在氩气气氛下，将11.3ml的0.93M甲基溴化镁/THF溶液加入到所述冷却的溶液中。将该混合物在此温度下搅拌20分钟。然后向其中加入吡啶-3-甲醛(1.04ml)，并将该混合物在此温度下搅拌40分钟，然后在室温下搅拌4小时。向所述反应溶液中加入水，并将该混合物用二氯甲烷萃取5次。经无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下浓缩。将残余物经柱层析在硅胶上(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到1.925g 7-[(吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑。NMR(CDCl3)δ：6.05(1H，s)，6.72(1H，d，J＝4.2Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，7.99(1H，s)，8.55-8.65(1H，m)，8.7-8.75(1H，m)b)7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
将二氧化锰(1.0g)加入到1.02g 7-[(吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑的40ml二氯甲烷溶液中，将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤，随后用二氯甲烷洗涤。在减压下浓缩滤液，得到1.10g 7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ：7.20(1H，d，J＝4.2Hz)，7.4-7.5(1H，m)，7 .63(1H，d，J＝4.2Hz)，8.10(1H，s)，8.75-8.85(2H，m)，9.7-9.75(1H，m)c)7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
在-60℃、氩气气氛下，将三-正-丁基甲锡烷基氯化物(0.841ml)和2.95ml的1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液加入到520mg的7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的25ml THF溶液中，将该混合物搅拌20分钟。将混合物的温度升高至-50℃，向其中加入1.0ml的1.0 N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液，并将混合物搅拌30分钟。将混合物的温度升高至-40℃，向其中加入0.5ml的1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液，并将该混合物搅拌30分钟。将氯化铵水溶液加入到该反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层。然后经蒸馏除去溶剂，并将残余物经柱层析在硅胶(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→仅有乙酸乙酯)上纯化，得到712mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ：0.92(9H，t，J＝7.2Hz)，1.2-1.3(6H，m)，1.3-1.45(6H，m)，1.55-1.65(6H，m)，7.36(1H，s)，7.4-7.45(1H，m)，8.03(1H，s)，8.75-8.85(2H，m)，9.65-9.7(1H，m)
[合成实施例2]7-(吡啶-4-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-[(吡啶-4-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以2.50g 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑和1.05ml吡啶-4-甲醛作为起始化合物外，以与合成实施例1步骤a)相同的方法制备7-[(吡啶-4-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑(1.32g)。
NMR(DMSO-d6)δ：5.76(1H，d，J＝4.8Hz)，6.19(1H，d，J＝4.8Hz)，7.11(1H，d，J＝4.5Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.80(1H，d，J＝4.5Hz)，8.11(1H，s)，8.5-8.55(2H，m)
b)7-(吡啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以1.32g 7-[(吡啶-4-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与合成实施例1步骤b)相同的方法制备7-(吡啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(1.16g)。
NMR(CDCl3)δ：7.21(1H，d，J＝4.2Hz)，7.64(1H，d，J＝4.2Hz)，8.10(1H，s)，8.3-8.35(2H，m)，8.8-8.85(2H，m)c)7-(吡啶-4-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以1.03g 7-(吡啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与合成实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(1.78g)。NMR(CDCl3)δ：0.92(9H，t，J＝7.5Hz)，1.2-1.3(6H，m)，1.3-1.45(6H，m)，1.55-1.65(6H，m)，7.37(1H，s)，8.03(1H，s)，8.25-8.3(2H，m)，8.8-8.85(2H，m)
[合成实施例3]7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
将1.75g 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑的35ml干燥THF溶液在冰中冷却，并在氩气气氛下，将8.56ml 0.9M溴化甲基镁/THF溶液加入到所述冷却的溶液中。将该混合物在此温度下搅拌20分钟，然后向其中加入923mg的4-甲基噻唑-5-甲醛。将该混合物在此温度下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1小时。将水加入到所述反应溶液中，并将该混合物用二氯甲烷萃取5次。经无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下浓缩。将残余物溶于35ml二氯甲烷中制备成溶液。将二氧化镁(2.1g)加入到该溶液中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，随后用二氯甲烷洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物从二氯甲烷-己烷中重结晶，得到1.50g 7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ：2.88(3H，s)，7.09(1H，d，J＝4.1Hz)，7.54(1H，d，J＝4.1Hz)，8.00(1H，s)，8.81(1H，s)b)7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以502mg 7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑、0.598ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和4.0ml 1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以与合成实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(254mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.90(9H，t，J＝7.3Hz)，1.18(6H，m)，1.24(6H，m)，1.34(6H，m)，2.93(3H，s)，7.31(1H，s)，7.98(1H，s)，8.84(1H，s)[合成实施例4]7-[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-[[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以2.50g 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑和2.32g(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-甲醛作为起始化合物外，以与合成实施例1步骤a)中相同的方法制备7-[[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑(2.21g)。
NMR(CDCl3)δ：1.7-23(4H，m)，3.4-3.6(2H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.87(1H，d，J＝8.7Hz)，5.30(2H，s)，6.82(1H，d，J＝4.5Hz)，7.37(1H，d，J＝4.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.7Hz)b)7-[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以2.21g 7-[[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与合成实施例1步骤b)中相同的方法制备7-[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(1.79g)。
NMR(CDCl3)δ：1.9-2.5(4H，m)，3.55-3.85(2H，m)，4.9-5.3(2H，m)，5.45-5.55(1H，m)，7.05-7.6(4H，m)，7.9-8.25(3H，m)
c)7-[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以2.15g 7-[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与合成实施例1步骤c)中相同的方法制备标题化合物(1.82g)。
NMR(CDCl3)δ：0.91(9H，t，J＝7.2Hz)，1.2-1.3(6H，m)，1.3-1.4(6H，m)，1.5-1.7(6H，m)，1.9-2.5(4H，m)，3.55-3.85(2H，m)，4.9-5.3(2H，m)，5.45-5.55(1H，m)，7.2-7.55(3H，m)，7.9-8.25(3H，m)
[合成实施例5]7-(嘧啶-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-[(嘧啶-5-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
将5-溴嘧啶(1.11g)溶于7ml四氢呋喃和14ml乙醚中，制备成溶液。在氩气气氛、-78℃下，将1.6N正-丁基锂/正-己烷溶液(4.56ml)滴加入到所述溶液中，并该混合物搅拌30分钟。接着在-78℃、氩气气氛下，向其中加入7-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑(608mg)/四氢呋喃(16ml)。将该混合物在此温度下搅拌30分钟。然后将此温度升高至室温，并向其中加入70ml乙酸乙酯。将有机层用半饱和的盐水洗涤两次，并用饱和盐水洗涤一次。将洗涤的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。经在减压下蒸蒸馏除去溶剂，并将残余物经柱层析在硅胶(氯仿/甲醇＝40/1→25/1→10/1)上纯化，得到398mg 7-[(嘧啶-5-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(DMSO-d6)δ：5.88(1H，d，J＝4.6Hz)，6.33(1H，d，J＝4.6Hz)，7.15(1H，d，J＝4.2Hz)，7.81(1H，d，J＝4.2Hz)，8.11(1H，s)，8.79(2H，s)，9.09(1H，s)
b)7-(嘧啶-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以398mg 7-[(嘧啶-5-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑和400mg二氧化锰作为起始物外，基本上以与合成实施例1步骤b)相同的方法制备酮化合物(217mg)。除了以46mg所述酮化合物、0.124ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和0.900ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，基本上以与合成实施例1步骤c)相同的方法制备7-(嘧啶-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑(68mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.92(9H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.33(6H，m)，1.36-1.49(6H，m)，1.53-1.62(6H，m)，7.38(1H，t，J＝7.1Hz)，8.04(1H，s)，9.34(1H，s)，9.78(1H，s)
[合成实施例6]7-(噻吩-2-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-(噻吩-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以1.50g 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑和0.561ml噻吩-2-甲醛作为起始化合物外，以与合成实施例3步骤a)相同的方法制备7-(噻吩-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(1.37g)。
NMR(CDCl3)δ：6.98(1H，d，J＝4.1Hz)，7.05(1H，m)，7.44(1H，d，J＝4.1Hz)，7.53(1H，m)，7.90(1H，s)，8.50(1H，m)
b)7-(噻吩-2-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以550mg 7-(噻吩-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑、0.701ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和3.6ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以与合成实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(923mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.85(9H，t，J＝7.3Hz)，1.04(6H，m)，1.11(6H，m)，1.42(6H，m)，7.03(1H，m)，7.18(1H，s)，7.48(1H，m)，7.95(1H，s)，847(1H，s)
[合成实施例7]7-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-[[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
在氩气氛下，将2.49g 5-溴代-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶的25ml干燥乙醚溶液冷却至-85℃，并用10分钟将5.56ml1.57N正-丁基锂/正-己烷溶液滴加入到所述冷却的溶液中。将该混合物在此温度下搅拌30分钟，然后将881mg 7-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑的20ml干燥THF溶液加入到其中，随后再将该混合物在此温度下搅拌30分钟。向所述反应溶液中加入水。将混合物用氯仿萃取三次。经无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下浓缩。将残余物经柱层析在硅胶(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)上纯化，得到803mg 7-[[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，s)，0.99(9H，s)，4.76(2H，s)，6.02(1H，s)，6.71(1H，d，J＝4.1Hz)，7.32(1H，d，J＝4.1Hz)，7.77(1H，s)，7.95(1H，s)，8.55(1H，m)，8.61(1H，m)
b)7-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]-羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
将二氧化锰(1.43g)加入到803mg 7-[[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑的10ml二氯甲烷溶液中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，随后用二氯甲烷洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到712mg 7-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]-羰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ：0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，4.85(2H，s)，7.16(1H，d，J＝4.0Hz)，7.58(1H，d，J＝4.0Hz)，8.08(1H，s)，8.72(1H，m)，8.76(1H，m)，9.60(1H，m)
c)7-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]-羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以712mg 7-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]-羰基咪唑并[5，1-b]噻唑、0.572ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和2.9ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(926mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.10(6H，s)，0.98(9H，t，J＝7.2Hz)，1.00(9H，s)，1.18(6H，m)，1.32(6H，m)，1.54(6H，m)，4.85(2H，s)，7.31(1H，s)，7.98(1H，s)，8.72(2H，m)，9.58(1H，m)
[合成实施例8]7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以1.10g 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑和532mg 2-甲基吡啶-5-甲醛作为起始化合物外，以与合成实施例3步骤a)相同的方法制备7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(885mg)。
NMR(CDCl3)δ：2.51(3H，s)，7.02(1H，d，J＝4.1Hz)，7.18(1H，m)，7.50(1H，d，J＝4.1Hz)，7.97(1H，s)，8.61(1H，m)，9.48(1H，m)
b)7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以447mg 7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑、0.552ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和3.2ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(606mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.85(9H，t，J＝7.3Hz)，1.10(6H，m)，1.20(6H，m)，1.43(6H，m)，2.46(3H，s)，7.16(1H，m)，7.20(1H，s)，7.85(1H，s)，8.57(1H，m)，9.40(1H，m)
[合成实施例9]7-(5-甲硫基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-[(5-甲硫基吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以204mg 3-溴代-5-甲硫基吡啶、0.656ml 1.6N正-丁基锂/正己烷溶液和102mg 7-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始物外，以基本上与合成实施例5步骤a)相同的方法制备7-[(5-甲硫基吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑(119mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.49(3H，s)，5.78(1H，d，J＝4.6Hz)，6.13(1H，d，J＝4.4Hz)，7.11(1H，d，J＝4.4Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，d，J＝4.2Hz)，8.10(1H，s)，8.36(2H，s)
b)7-(5-甲硫基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以430mg 7-[(5-甲硫基吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑和320mg二氧化锰作为起始化合物外，以基本上与合成实施例1步骤b)相同的方法制备酮化合物(408mg)。除了以138mg所述酮化合物、0.300ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和2.25ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤c)相同的方法制备7-(5-甲硫基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑(179mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.93(9H，t，J＝7.3 Hz)，1.15-1.23(6H，m)，1.27-1.35(6H，m)，1.56-1.64(6H，m)，7.35(1H，t，J＝7.3Hz)，8.02(1H，s)，8.64(2H，s)，9.51(1H，s)
[合成实施例10]7-(喹啉-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-[(喹啉-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以0.25g 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑、1.17ml 0.93M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液和173mg 3-喹啉甲醛作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤a)相同的方法制备7-[(喹啉-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑(203mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：6.01(1H，d，J＝4.4Hz)，6.26(1H，d，J＝4.4Hz)，7.09(1H，d，J＝4.1Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，t，J＝7.9Hz)，7.80(1H，d，J＝4.1Hz)，8.00(2H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，s)，8.90(1H，s)
b)7-(喹啉-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以577mg 7-[(喹啉-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑和421mg二氧化锰作为起始化合物外，以基本上与合成实施例1步骤b)相同的方法制备酮化合物(327mg)。除了以64mg所述酮化合物、0.140ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和1.50ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤c)相同的方法制备7-(喹啉-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑(73mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.93(9H，t，J＝7.3Hz)，1.14-1.24(6H，m)，1.33-1.42(6H，m)，1.61-1.68(6H，m)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz)，7.81(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.6 Hz)，9.57(1H，s)，9.84(1H，s)
[合成实施例11]7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑a)7-[(5-溴代吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以2.50g 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑、12.2ml 0.93M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液和2.05g 3-溴代-5-甲酰基吡啶作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤a)相同的方法制备7-[(5-溴代吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑(2.77g)。
NMR(CDCl3)δ：4.86(1H，s)，6.04(1H，s)，6.74(1H，d，J＝4.2Hz)，7.35(1H，d，J＝4.4Hz)，7.97(1H，s)，8.04(1H，s)，8.62(2H，s)
b)7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以2.77g 7-[(5-溴代吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑和2.00g二氧化锰作为起始化合物外，以基本上与合成实施例1步骤b)相同的方法制备酮化合物(1.96g)。将所述酮化合物(616mg)溶于20mlN，N-二甲基甲酰基中，制备成溶液。在室温、氩气氛下，将二乙基(3-吡啶基)硼烷(588mg)、232mg四(三苯膦)钯(O)和552mg碳酸钾加入到所述溶液中。将该混合物在90℃下搅拌2.5小时。将乙酸乙酯(200ml)加入到反应溶液中，并用80ml水洗涤有机层四次，用饱和盐水洗涤一次。将洗涤的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下经蒸馏除去溶剂，并将残余物经柱层析在硅胶(氯仿/甲醇＝20/1→10/1)上纯化，得到428mg 7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ：7.21(1H，d，J＝3.9Hz)，7.45(1H，m)，7.65(1H，d，J＝4.1Hz)，8.00(1H，m)，8.11(1H，s)，8.68(1H，d，J＝4.9Hz)，8.95(1H，s)，9.05(1H，s)，9.08(1H，s)，9.76(1H，s)
[合成实施例12]7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以2.77g 7-[(5-溴代吡啶-3-基)羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑和2.00g二氧化锰作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤b)相同的方法制备制备酮化合物(1.96g)。除了以308mg所述酮化合物、240mg苯基硼酸、116mg四-(三苯膦)钯(O)和276mg碳酸钾作为起始化合物外，以基本上与合成实施例11步骤b)相同的方法制备7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(285mg)。
NMR(CDCl3)δ：7.20(1H，d，J＝4.1Hz)，7.45-7.53(3H，m)，7.64(1H，d，J＝3.9Hz)，7.65-7.70(2H，m)，8.10(1H，s)，9.01(2H，s)，9.72(1H，s)
b)7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以275mg 7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑、0.330ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和1.80ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤c)相同的方法制备7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑(297mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.93(9H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.22(6H，m)，1.28-1.34(6H，m)，1.59-1.64(6H，m)，7.37(1H，t，J＝7.3Hz)，7.41-7.45(3H，m)，7.67-7.70(2H，m)，8.03(1H，s)，8.99(2H，m)，9.69(1H，s)
[合成实施例13]7-(噻唑-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-(噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以265mg 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑和119mg噻唑-5-甲醛作为起始化合物外，以与合成实施例3步骤a)相同的方法制备7-(噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(187mg)。
NMR(CDCl3)δ：7.18(1H，d，J＝4.1Hz)，7.62(1H，d，J＝4.1Hz)，8.10(1H，s)，9.03(1H，s)，9.33(1H，s)
b)7-(噻唑-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以187mg 7-(噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1 -b]噻唑、0.235ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和1.2ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以与合成实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(260mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.90(9H，t，J＝7.3Hz)，1.22(6H，m)，1.35(6H，m)，1.58(6H，m)，7.38(1H，s)，8.02(1H，s)，9.02(1H，s)，9.28(1H，s)
[合成实施例14]7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]-羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-[[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以3.39g 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑和4.61g(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-甲醛作为起始化合物外，以与合成实施例1步骤a)相同的方法制备7-[[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑(4.18g)。
NMR(CDCl3)δ：0.01(6H，s)，0.82(9H，s)，1.7-2.3(2H，m)，3.35-3.7(2H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，4.85-4.95(1H，m)，5.26(1H，d，J＝13.5Hz)，5.37(1H，d，J＝13.5Hz)，5.45-5.5(1H，m)，6.82(1H，d，J＝4.2Hz)，7.37(1H，d，J＝4.2Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.1Hz)
b)7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以4.18g 7-[[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与合成实施例1步骤b)相同的方法制备7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(3.89g)。
NMR(CDCl3)δ：0.08(6H，s)，0.89(9H，s)，2.1-2.2(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，4.85-5.35(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.1-7.15(1H，m)，7.2-7.55(3H，m)，7.85-8.2(3H，m)
c)7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]-羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以725mg 7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与合成实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(707mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，s)，0.8-1.0(18H，m)，1.1-1.4(12H，m)，1.5-1.7(6H，m)，2.1-2.25(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，3.45-3.6(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.9-5.3(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.2-7.55(3H，m)，7.8-8.25(3H，m)
[合成实施例15]7-[[5-(吗啉-4-基)甲基吡啶-3-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以1.05g 4-(5-溴代吡啶-3-基)甲基吗啉、2.70ml 1.59N正-丁基锂/正-己烷溶液和426mg 7-甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与合成实施例5步骤a)相同的方法制备7-[[5-(吗啉-4-基)甲基吡啶-3-基]羟基甲基]咪唑并[5，1-b]噻唑(384mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：2.46(4H，t，J＝4.6Hz)，3.54(2H，s)，3.69(4H，t，J＝4.6Hz)，6.05(1H，s)，6.71(1H，d，J＝4.2Hz)，7.34(1H，d，J＝4.2Hz)，7.85(1H，s)，7.99(1H，s)，8.54(1H，s)，8.61(1H，s)
[合成实施例16]7-[5-(2-叠氮乙硫基)吡啶-3-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-[5-(2-叠氮乙硫基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以650g 7-碘代咪唑并[5，1-b]噻唑和570mg 3-(2-叠氮乙硫基)吡啶-5-甲醛作为起始化合物外，以与合成实施例3步骤a)相同的方法制备7-[5-(2-叠氮乙硫基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(667mg)。
NMR(CDCl3)δ：3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，3.56(2H，t，J＝7.2Hz)，7.20(1H，d，J＝4.1Hz)，7.65(1H，d，J＝4.1Hz)，8.10(1H，s)，8.76(1H，m)，8.91(1H，m)，9.56(1H，m)
b)7-[5-(2-叠氮乙硫基)吡啶-3-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以667mg 7-[5-(2-叠氮乙硫基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑、0.603ml叔-正丁基甲锡烷基氯化物和3.7ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(857mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.90(9H，t，J＝7.3Hz)，1.24(6H，m)，1.38(6H，m)，1.58(6H，m)，3.18(2H，t，J＝7.2Hz)，3.57(2H，t，J＝7.2Hz)，7.38(1H，s)，8.04(1H，s)，8.76(1H，m)，8.86(1H，m)，9.56(1H，m)
[合成实施例17]7-[(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]-羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
a)7-[[(2S，4R)-4-羟基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
将7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑(1.15g)溶于10ml 1.6N盐酸/甲醇溶液中，制备成溶液，将该溶液在冰冷却下搅拌30分钟。将碳酸钾水溶液加入到所述溶液中，并将该混合物用二氯甲烷萃取，随后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后经蒸馏除去溶剂，得到853mg 7-[(2S，4R)-4-羟基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑。
NMR(CDCl3)δ：1.90(1H，m)，2.22(1H，m)，2.52(1H，m)，3.66-3.78(1H，m)，3.88(1H，m)，4.59(1H，brs)，4.88-5.31(2H，m)，5.66-5.72(1H，m)，7.13(1H，m)，7.22-7.57(1H，m)，7.91-8.23(1H，m)
b)7-[(2S，4R)-4-甲磺酰基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
在冰冷却下，将7-[(2S，4R)-4-羟基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(850mg)溶于20ml二氯甲烷和7mlDMF中，制备成溶液。将三乙胺(0.425ml)和0.19ml甲磺酰氯加入到所述溶液中，并将该混合物搅拌30分钟。将水加入到该反应溶液中，将混合物用二氯甲烷萃取，随后用盐水洗涤两次。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后经蒸馏除去溶剂，得到734mg 7-[(2S，4R)-4-甲磺酰基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的粗制产物。
c)7-[(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑
将叠氮化钠(87mg)加入到552mg 7-[(2S，4R)-4-甲磺酰基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的5mlDMF溶液中，并将该混合物在100℃下搅拌13小时。将水加入到该反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤三次。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后经蒸馏除去溶剂，得到474mg 7-[(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑的粗制产物。
d)7-[(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑
除了以585mg 7-[(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑、0.396ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和2.8ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(321mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.92(9H，t，J＝7.3Hz)，1.24(6H，m)，1.35(6H，m)，1.56(6H，m)，2.31(1H，m)，2.80(1H，m)，3.66(1H，m)，4.20(1H，m)，4.95-5.31(2H，m)，5.39-5.52(1H，m)，7.29(1H，m)，7.54(1H，m)，7.88-7.98(3H，m)，8.23(1H，m)
[实施例1](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第1号化合物)a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
在氩气气氛、-30℃下，将N，N-二异丙基乙胺(0.343ml)滴加入到474mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯的13ml干燥乙腈溶液中，然后将0.218ml无水三氟甲磺酸滴加入到所述溶液中。将该混合物在此温度下搅拌30分钟。然后向其中加入乙酸乙酯(30ml)，接着以半饱和盐水、由半饱和盐水和1N盐酸水溶液组成的混合溶液(pH 1.1)、由半饱和盐水和饱和碳酸氢钠水溶液组成的混合溶液(pH 8.9)以及半饱和盐水顺次洗涤。然后将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下，经蒸馏除去溶剂。将残余物溶于6ml干燥N-甲基吡咯烷酮中，制备成溶液。将三-2-呋喃基膦(37mg)、343mg氯化锌、37mg三(二苄基亚基丙酮)二钯(O)和712mg7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑加入到所述溶液中，并在50℃、氩气气氛下搅拌2小时。将乙酸乙酯(30ml)和15ml半饱和碳酸氢钠水溶液加入到所述反应溶液中，将该混合物搅拌，并经过滤除去不溶性物。将有机层从滤液中分离，用20ml半饱和盐水洗涤三次，并经无水硫酸镁干燥。在减压下经蒸馏除去溶剂，将残余物经柱层析在硅胶(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1)上纯化，得到388mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲4-硝基苄基酯。
NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，d，J＝6.0Hz)，1.24(3H，d，J＝7.5Hz)，3.45(1H，dd，J1＝6.3Hz，J2＝3.0Hz)，3.7-3.85(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.68(1H，dd，J1＝9.9Hz，J2＝3.0Hz)，5.17(1H，d，J＝5.4Hz)，5.41(1H，d，J＝13.8Hz)，5.55(1H，d，J＝13.7Hz)，7.55-7.65(1H，m)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，8.22(2H，d，J＝9.0Hz)，8.47(1H，s)，8.64(1H，s)，8.65-8.75(1H，m)，8.75-8.8(1H，m)，9.55-9.6(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
将(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(128.5mg)溶于6.7ml THF和6.7ml的1/15M磷酸钠缓冲液(pH6.6)中，制备成溶液，将130mg 10％Pd-C加入到所述溶液中。将反应容器中的空气用氢气置换，并将反应容器中的内容物在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤将催化剂除去，随后用水洗涤。用乙酸乙酯洗选涤滤液，然后在减压下浓缩为大约2ml的容量。将浓缩物经柱层析在Cosmosil 40C18-PREP(5％甲醇水溶液)上纯化，得到40.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.15(3H，d，J＝7.2Hz)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，3.45-3.6(2H，m)，4.2-4.35(2H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.91(1H，s)，8.07(1H，s)，8.25-8.3(1H，m)，8.5-8.55(1H，m)，8.85-8.9(1H，m)
以与实施例1相同的方法合成第33、36、37、43、45、46、47、49、50、56、57、65、66、71、73、74、88、89、96、97、98、101、107、115、118、119、124、160、165和172号化合物。
[实施例2](1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第2号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物
将(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(105.5mg)悬浮在2ml乙腈中，制备成混悬液。向该悬浮液中加入2-碘乙酰胺(340mg)，并将该混合物在50℃下搅拌6小时。在减压下将该反应溶液浓缩，向浓缩物中加入5ml乙酸乙酯，并经过滤收集不溶性物，得到157mg(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物。
NMR(DMSO-d6)δ：1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，3.47(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.3Hz)，3.75-3.85(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.38(1H，dd，J1＝10.2Hz，J2＝3.3Hz)，5.42(1H，d，J＝13.8Hz)，5.5-5.6(3H，m)，7.7-7.8(3H，m)，8.08(1H，brs)，8.22(2H，d，J＝8.7Hz)，8.3-8.4(1H，m)，8.57(1H，s)，8.69(1H，s)，9.15-9.2(1H，m)，9.55-9.6(1H，m)，9.76(1H，s)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
除了以145mg(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(31.5mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.16(3H，d，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.0Hz)，3.4-3.55(2H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.65(2H，s)，7.89(1H，s)，8.03(1H，s)，8.1-8.2(1H，m)，8.85-8.95(1H，m)，9.15-9.2(1H，m)，9.58(1H，s)
以与实施例2相同的方法合成第38、42、44、52、75、76、77、78、84、108、116、120、122、128、138、139、140、145、153、166、167和168号化合物。
[实施例3](1S，5R，6S)-2-[7-(1-苄基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第3号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-(1-苄基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯溴化物
将(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(78.1mg)悬浮在1.5ml乙腈中，制备成溶液。向该悬浮液中加入苄基溴(0.032ml)，并将该混合物在室温下搅拌10小时。在减压下将该反应溶液浓缩，得到(1S，5R，6S)-2-[7-(1-苄基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯溴化物。
NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，d，J＝6.0Hz)，1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，3.45-3.5(1H，m)，3.75-3.9(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.35-4.4(1H，m)，5.15-5.2(1H，m)，5.41(1H，d，J＝13.8Hz)，6.01(2H，s)，7.25-7.65(5H，m)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，8.21(2H，d，J＝8.7Hz)，8.3-8.4(1H，m)，8.54(1H，s)，8.67(1H，s)，9.3-9.4(1H，m)，9.45-9.55(1H，m)，9.98(1H，s)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-(1-苄基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
除了以以上步骤a)制备的所有量的(1S，5R，6S)-2-[7-(1-苄基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯溴化物作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(5.6mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.0-1.15(3H，m)，1.30(3H，d，J＝6.0Hz)，3.35-3.5(2H，m)，4.1-4.3(2H，m)，5.86(2H，s)，7.4-7.6(5H，m)，7.85-8.1(3H，m)，8.8-9.0(2H，m)，9.6-9.7(1H，m)
[实施例4](1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-氨基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐，盐酸盐)(第4号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-叠氮基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]
噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝
基苄基酯三氟甲磺酸盐
在氩气氛下，将60mg 3-叠氮基-1-丙醇溶于3ml二氯甲烷中，制备成溶液，然后将该溶液冷却至-60℃。将2，6-二甲基吡啶(0.076ml)和0.015ml三氟甲磺酸酐加入到所述冷却溶液中，并将该混合物搅拌20分钟。将水加入到所述反应溶液中，并用二氯甲烷萃取混合物，随后用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥过滤除去不溶物。将(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(310mg)加入到滤液中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将所述反应溶液滴加入到30ml乙醚中，过滤收集得到的沉淀物，得到452mg(1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-叠氮基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟甲磺酸盐。
NMR(丙酮-d6)δ：1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，1.34(3H，d，J＝7.3Hz)，2.52(2H，m)，3.47(1H，dd，J1＝6.4Hz，J2＝3.0Hz)，3.67(2H，t，J＝7.0Hz)，3.81(1H，m)，4.18(1H，m)，4.27(1H，d，J＝4.9Hz)，4.47(1H，dd，J1＝10.0Hz，J2＝3.0Hz)，5.11(2H，t，J＝7.0Hz)，5.37(1H，d，J＝13.7Hz)，5.57(1H，d，J＝13.7Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.47(1H，s)，8.59(1H，s)，9.39(1H，m)，9.64(1H，m)，10.15(1H，s)b)(1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-氨基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻
唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内
盐，盐酸盐)
除了以450mg(1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-叠氮基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟甲磺酸盐作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法进行该反应。将反应产物在Cosmosil 40C18-PREP(10％甲醇水溶液)上进行柱层析。收集先洗脱的部分，然后经柱层析(水)在Amberlyst(A-26)上进行离子交换，得到38mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.09(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz)，2.46(2H，m)，3.14(2H，m)，3.32-3.41(2H，m)，4.06(1H，dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz)，4.13(1H，m)，7.91(1H，s)，8.08(1H，s)，8.14(1H，m)，8.98(1H，m)，9.12(1H，m)，9.67(1H，s)
以与实施例4相同的方法合成第32、62、64、70、82、86、87、90、91、99、103、121、129、130、131、135、136、137、141、142、144、146、147、149、150、151、152、154、155、156、157、158、159、161、162、163、164、170、171、174和175号化合物。
[实施例5](1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-氨基丙基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(第5号化合物)
在实施例4步骤b)的Cosmosil 40C18-PREP(10％甲醇水溶液)上柱层析中，收集后来洗脱的部分，得到14mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.13(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，1.78(2H，m)，1.95(2H，m)，2.23(2H，m)，2.95(2H，m)，3.19(2H，m)，3.34(2H，m)，3.38-3.50(2H，m)，4.13-4.21(2H，m)，7.82(1H，s)，7.97(1H，s)，8.25(1H，s)
[实施例6](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第6号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-甲基吡啶鎓-3-基)羰
基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三
氟甲磺酸盐
将(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(240mg)悬浮在10ml二氯甲烷中，制备成溶液。将三氟代甲磺酸甲酯(0.047ml)加入到所述悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将该反应溶液在减压下浓缩，得到333mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟甲磺酸盐。
NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，1.25(3H，d，J＝7.1Hz)，3.47(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.0Hz)，3.79(1H，m)，4.06(1H，m)，4.38(1H，dd，J1＝10Hz，J2＝2.9Hz)，4.47(3H，s)，5.17(1H，d，J＝5.1Hz)，5.42(1H，d，J＝13.6Hz)，5.55(1H，d，J＝13.6Hz)，7.76(2H，d，J＝9.1Hz)，8.22(2H，d，J＝9.1Hz)，8.32(1H，m)，8.56(1H，s)，8.67(1H，s)，9.16(1H，m)，9.47(1H，m)，9.78(1H，s)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
除了以333mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟甲磺酸盐作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(36mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，3.33-3.41(2H，m)，4.08(1H，dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，4.14(1H，m)，4.40(3H，s)，7.87(1H，s)，8.00(1H，s)，8.03(1H，s)，8.83(1H，s)，9.02(1H，s)，9.51(1H，s)
以与实施例6相同的方法合成第39、41、51、59、112和127号化合物。
[实施例7](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第7号化合物)a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以1.33g(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和2.00g 7-(吡啶-4-基)羰基-2-(三正丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.23g)。
NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.2Hz)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，3.41(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝3.0Hz)，3.5-3.6(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，4.40(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，5.29(1H，d，J＝13.5Hz)，5.54(1H，d，J＝13.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，8.09(1H，s)，8.25(2H，d，J＝8.7Hz)，8.3-8.35(2H，m)，8.57(1H，s)，8.8-8.85(2H，m)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以290mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(74.4mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，3.4-3.6(2H，m)，4.2-4.35(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.96(1H，s)，8.11(1H，s)，8.5-8.6(2H，m)
[实施例8](1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基)(羟基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(非对映体的混合物)(第8号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物
除了以327mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例2步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物(426mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝7.5Hz)，3.4-3.5(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.35-4.4(1H，m)，5.42(1H，d，J＝13.5Hz)，5.50(2H，s)，5.55(1H，d，J＝13.5Hz)，7.7-7.8(3H，m)，8.08(1H，s)，8.22(2H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，s)，8.68(1H，s)，8.8-8.9(2H，m)，9.1-9.2(2H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基)(羟基)甲基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(非对映体的混合物)
除了以426mg(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法进行反应。将反应产物在Cosmosil 40C18-PREP(5％-20％甲醇水溶液)上进行柱层析。收集先洗脱的部分，得到67.6mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.1-1.25(3H，m)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，3.4-3.6(2H，m)，4.2-4.3(2H，m)，5.51(2H，s)，6.28(1H，s)，7.87(1H，s)，8.09(1H，s)，8.1-8.2(2H，m)，8.75-8.85(2H，m)
[实施例9](1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第9号化合物)
以实施例8步骤b)的方式在Cosmosil 40C18-PREP(5％-20％甲醇水溶液)上进行柱层析，收集已经后洗脱的部分，得到29.1mg标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ：1.1-1.25(6H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.45-3.6(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.05(1H，d，J＝5.7Hz)，5.5-5.7(2H，m)，7.75(1H，s)，8.33(1H，s)，8.38(1H，s)，8.41(1H，s)，8.98(2H，d，J＝6.6Hz)，9.26(2H，d，J＝6.6Hz)
[实施例10](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第10号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以112mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和165mg 7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(92mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，2.78(3H，s)，3.43(1H，dd，J1＝6.1Hz，J2＝2.8Hz)，3.76(1H，m)，4.03(1H，m)，4.35(1H，dd，J1＝10Hz，J2＝3.0Hz)，5.15(1H，d，J＝5.1Hz)，5.40(1H，d，J＝13.9Hz)，5.53(1H，d，J＝13.9Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，s)，8.60(1H，s)，9.22(2H，s)b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以57mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(4-甲基噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(21mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.05(3H，d，J＝7.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，2.49(3H，s)，3.36(1H，m)，3.42(1H，m)，4.13-4.22(2H，m)，7.77(1H，s)，7.88(1H，s)，8.71(1H，s)
[实施例11](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[(2S)-吡咯烷-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第11号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以926mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和1.85g 7-[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.40g)。
NMR(CDCl3)δ：1.25-1.35(3H，m)，1.35-1.45(3H，m)，1.85-2.5(4H，m)，3.35-3.8(4H，m)，4.25-4.5(2H，m)，4.8-5.6(5H，m)，7.2-8.3(9H，m)，8.50(1H，s)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[(2S)-吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以451mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[(2S)-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(169mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，2.5-2.2(3H，m)，2.6-2.75(1H，m)，3.4-3.65(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，5.05-5.2(1H，m)，8.05(1H，s)，8.17(1H，s)
[实施例12](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(嘧啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第12号化合物)a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(嘧啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以180mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和176mg 7-(嘧啶-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(嘧啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(144mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.3Hz)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，3.41(1H，dd，J1＝6.4Hz，J2＝2.9Hz)，3.56(1H，m)，4.34(1H，m)，4.43(1H，dd，J1＝9.8Hz，J2＝2.9Hz)，5.30(1H，d，J＝13.6Hz)，5.53(1H，d，J＝13.6Hz)，7.69(2H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，d)，8.20(2H，d，J＝9.0Hz)，8.58(1H，s)，9.37(1H，s)，9.81(2H，s)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(嘧啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以57.4mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(嘧啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(6.9mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，3.24(1H，m)，3.56(1H，m)，3.92(1H，m)，4.15(1H，dd，J1＝9.8Hz，J2＝2.9Hz)，5.02(1H，brs)，8.37(1H，s)，8.44(1H，s)，9.31(1H，s)，9.56(2H，s)；MS(m/z)440(M+H)+
[实施例13](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻吩-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第13号化合物)a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻吩-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以640mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和923mg 7-(噻吩-2-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻吩-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(815mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，3.43(1H，dd，J1＝6.1Hz，J2＝3Hz)，3.75(1H，m)，4.03(1H，m)，4.35(1H，dd，J1＝10Hz，J2＝2.9Hz)，5.13(1H，d，J＝5.1Hz)，5.40(1H，d，J＝13.9Hz)，5.53(1H，d，J＝13.9Hz)，7.28(1H，m)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，m)，8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，s)，8.60(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻吩-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以170mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻吩2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(95mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.01(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，3.27-3.36(2H，m)，4.06-4.18(2H，m)，6.93(1H，m)，7.60(1H，m)，7.68(1H，s)，7.74(1H，s)，7.87(1H，m)
[实施例14](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第14号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以509mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和926mg 7-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(707mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.01(6H，s)，0.81(9H，s)，1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，1.27(3H，d，J＝6.1 Hz)，3.26(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.9Hz)，3.42(1H，m)，4.19(1H，m)，4.29(1H，dd，J1＝9.7Hz，J2＝2.9Hz)，4.73(2H，s)，5.15(1H，d，J＝13.6Hz)，5.39(1H，d，J＝13.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，s)，8.11(2H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，s)，8.61(1H，m)，8.66(1H，m)，9.49(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
在冰冷却下，将0.092ml乙酸和0.799ml 1M四-正-丁基铵氟化物/THF溶液加入到563mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯的8ml THF溶液中，将该混合液搅拌6hr。向该反应溶液中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后经蒸馏除去溶剂。将残余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)在SephadexLH-20上纯化，得到435mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯。
NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，3.45(1H，m)，3.77(1H，m)，4.03(1H，m)，4.36(1H，m)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.15(1H，d，J＝5.1Hz)，5.40(1H，d，J＝13.9Hz)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，5.54(1H，d，J＝13.9Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，s)，8.63(1H，s)，8.66(1H，m)，8.71(1H，m)，9.47(1H，m)
c)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以48mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b]相同的方法制备标题化合物(15mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，3.38(1H，m)，3.47(1H，m)，4.13-4.21(2H，m)，7.86(1H，s)，8.03(1H，s)，8.17(1H，s)，8.42(1H，s)，8.78(1H，s)
[实施例15](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第15号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以398mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和923mg 7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(499mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，d，J＝6.4Hz)，1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，2.57(3H，s)，3.44(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝2.9Hz)，3.76(1H，m)，4.03(1H，m)，4.35(1H，dd，J1＝10Hz，J2＝2.7Hz)，5.15(1H，d，J＝5.2Hz)，5.40(1H，d，J＝13.7Hz)，5.53(1H，d，J＝13.7Hz)，7.44(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(2H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，s)，8.61(1H，s)，8.63(1H，m)，9.48(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以75mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b]相同的方法制备标题化合物(23mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)，2.37(3H，s)，3.37(1H，m)，3.45(1H，m)，4.14-4.21(2H，m)，7.13(1H，m)，7.82(1H，s)，8.00(1H，s)，8.08(1H，m)，8.68(1H，s)[实施例16](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-甲硫基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第16号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-甲硫基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以169mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和179mg 7-(5-甲硫基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-甲硫基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(100mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝7.3Hz)，1.22(3H，d，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，3.44(1H，m)，3.76(1H，m)，4.01(1H，m)，4.35(1H，dd，J1＝6.9Hz，J2＝3.2Hz)，5.15(1H，d，J＝5.2Hz)，5.40(1H，d，J＝13.7Hz)，5.52(1H，d，J＝13.7Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，8.20(2H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，s)，8.47(1H，s)，8.57(1H，s)，8.68(1H，s)，9.30(1H，s)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-甲硫基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以93mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-甲硫基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b]相同的方法制备标题化合物(11.6mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.15(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，2.60(3H，s)，3.15(1H，m)，3.44(1H，m)，3.95(1H，m)，4.07(1H，dd，J1＝6.7Hz，J2＝2.7Hz)，5.01(1H，d，J＝5.4Hz)，8.29(1H，s)，8.32(1H，s)，8.56(1H，s)，8.65(1H，s)，9.28(1H，s)；MS(m/z)507(M+Na+H)+
[实施例17](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(喹啉-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第17号化合物)a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(喹啉-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以180mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和185mg 7-(喹啉-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(喹啉-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(86mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d，J＝6.3Hz)，1.19(3H，d，J＝7.1Hz)，3.41(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.9Hz)，3.58(1H，m)，4.35(1H，m)，4.43(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，5.30(1H，d，J＝13.6Hz)，5.54(1H，d，J＝13.6 Hz)，7.63(1H，t，J＝7.1Hz)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，7.83(1H，t，J＝7.2Hz)，8.04(1H，d，J＝7.3Hz)，8.14(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.3Hz)，8.24(2H，d，J＝8.9Hz)，8.61(1H，s)，9.63(1H，s)，9.84(1H，s)b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(喹啉-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以84mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(喹啉-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b]相同的方法制备标题化合物(6.5mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H，d，J＝7.3Hz)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，3.14(1H，m)，3.47(1H，m)，3.95(1H，m)，4.09(1H，dd，J1＝9.8Hz，J2＝2.9Hz)，5.02(1H，brs)，7.71(1H，t，J＝6.8Hz)，7.90(1H，t，J＝8.5Hz)，8.11(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz)，8.31(1H，s)，8.37(1H，s)，9.47(1H，s)，9.73(1H，s)；MS(m/z)511(M+Na+H)+
[实施例18](1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-6-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第18号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-6-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物
除了以112mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(6-甲基吡啶-3-基)-羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和495mg 2-碘乙酰胺作为起始化合物外，以与实施例2步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-6-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物的粗制产物(119mg)。b)(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-6-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
除了以119mg(1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-6-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物的粗制产物作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(23mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)，2.68(3H，s)，3.23-3.35(2H，m)，4.03(1H，m)，4.13(1H，m)，5.47(2H，s)，7.69(1H，s)，7.80-7.84(2H，m)，8.84(1H，m)，9.34(1H，s)[实施例19](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第19号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以263mg 7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑、0.316ml三-正-丁基甲锡烷基氯化物和1.72ml 1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始化合物外，以基本上与合成实施例1步骤c)相同的方法合成7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑，由于锡化合物的不稳定特性，不进行柱层析纯化。除了以270mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(80mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，3.37(1H，m)，3.64(1H，m)，4.24(1H，m)，4.41(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，5.32(1H，d，J＝13.6Hz)，5.53(1H，d，J＝13.4Hz)，7.52(1H，m)，7.69(2H，t，J＝8.7Hz)，8.06(1H，m)，8.15(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.7Hz)，8.67(1H，m)，8.92(1H，s)，8.99(1H，s)，9.07(1H，s)，9.71(1H，s)b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以47mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-([3，3’]联吡啶-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b]相同的方法制备标题化合物(16.7mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.18(6H，d，J＝7.3Hz)，3.23(1H，m)，3.57(1H，m)，3.97(1H，m)，4.15(1H，m)，5.06(1H，d，J＝5.4Hz)，7.46-7.57(3H，m)，7.79(1H，br s)，7.82(1H，br s)，8.40(1H，br s)，8.95(1H，br s)，9.08(1H，br s)，9.49(1H，br s)；MS(m/z)538(M+Na+H)+
[实施例20](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第20号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以270mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和293mg 7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(47mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.1Hz)，3.38(1H，m)，3.57(1H，m)，4.23(1H，m)，4.41(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.9Hz)，5.34(1H，d，J＝13.6Hz)，5.53(1H，d，J＝13.4Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.68-7.73(4H，m)，8.15(1H，s)，8.24(2H，d，J＝9.2Hz)，8.55(1H，s)，8.97-9.02(2H，m)，9.65(1H，s)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以80mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(29.7mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，3.14(1H，dd，J1＝6.8Hz，J2＝2.8Hz)，3.45(1H，m)，3.96(1H，m)，4.15(1H，dd，J1＝9.4Hz，J2＝2.4Hz)，5.02(1H，d，J＝5.2Hz)，7.46-7.58(3H，m)，7.79-7.83(2H，m)，8.31(1H，s)，8.34(1H，s)，8.94(1H，br s)，9.07(1H，d，J＝2.0Hz)，9.48(1H，d，J＝2.0Hz)；MS(m/z)537(M+Na+H)+
[实施例21](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第21号化合物)a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以179mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和260mg 7-(噻唑-5-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(244mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，3.43(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.0Hz)，3.76(1H，m)，4.03(1H，m)，4.35(1H，dd，J1＝10Hz，J2＝2.9Hz)，5.15(1H，d，J＝5.1Hz)，5.39(1H，d，J＝13.6Hz)，5.53(1H，d，J＝13.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(2H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，s)，8.62(1H，s)，9.12(1H，s)，9.40(1H，s)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-5-基)羰基咪唑并
[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以114mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(噻唑-5-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(47mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.06(3H，d，J＝7.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，3.37(1H，dd，J1＝6.1Hz，J2＝2.9Hz)，3.43(1H，m)，4.14-4.22(2H，m)，7.77(1H，s)，7.90(1H，s)，8.45(1H，s)，8.98(1H，s)
[实施例22](1S，5R，6S)-2-[7-(1，6-二甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第22号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-(1，6-二甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟甲磺酸盐
在冰冷却下，将92mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(6-甲基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯溶于4ml二氯甲烷中，制备成溶液，将0.018ml三氟代甲磺酸甲酯加入到所述溶液中。将该混合物在此温度下搅拌30分钟。然后将该反应溶液在减压下浓缩，得到110mg(1S，5R，6S)-2-[7-(1，6-二甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟代甲磺酸盐。
NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，2.86(3H，s)，3.45(1H，m)，3.77(1H，m)，4.03(1H，m)，4.34(3H，s)，4.38(1H，m)，5.15(1H，d，J＝5.1Hz)，5.40(1H，d，J＝13.6Hz)，5.53(1H，d，J＝13.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(2H，d，J＝8.8Hz)，8.54(1H，s)，8.65(1H，s)，9.33(1H，m)，9.76(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-(1，6-二甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
除了以110mg(1S，5R，6S)-2-[7-(1，6-二甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟代甲磺酸盐作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(16mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.08(3H，d，J＝7.3Hz)，1.20(3H，d，J＝6.1Hz)，2.73(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)4.07-4.18(2H，m)，4.22(3H，s)，7.78(1H，s)，7.80(1H，s)，7.88(1H，s)，8.77(1H，m)，9.40(1H，m)[实施例23](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(第23号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以312mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和707mg 7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(369mg)。
NMR(CDCl3)δ：0.07，0.08(共6H，各s)，0.88，0.89(共9H，各s)，1.25-1.35(3H，m)，1.35-1.45(3H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，3.35-3.6(3H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.25-4.6(3H，m)，4.8-5.6(5H，m)，7.2-8.3(9H，m)，8.48，8.50(共1H，各s)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-[(2S，4R)-4-羟基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
将乙酸(0.219ml)和1.27ml 1M氟化四-正-丁基铵/THF溶液加入到369mg(1S，5R，6S)-2-[7-[(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯的10mlTHF溶液中，将该混合物在室温下搅拌7小时。将盐水加入到所述反应溶液中。通过加入饱和碳酸氢钠溶液，将混合物调节至pH 8.2，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。然后在减压下经蒸馏除去溶剂。将残余物经柱层析在硅胶上(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到239mg(1S，5R，6S)-2-[7-[(2S，4R)-4-羟基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯。
NMR(CDCl3)δ：1.25-1.35(3H，m)，1.35-1.45(3H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，3.35-3.9(4H，m)，4.3-4.65(3H，m)，4.8-5.6(5H，m)，7.2-8.3(9H，m)，8.47，8.50(共1H赂s)
c)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
除了以239mg(1S，5R，6S)-2-[7-[(2S，4R)-4-羟基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(76.3mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，1.32(3H，d，J＝6.3Hz)，2.1-2.25(1H，m)，2.65-2.75(1H，m)，3.4-3.6(4H，m)，4.2-4.35(2H，m)，4.7-4.8(1H，m)，5.2-5.3(1H，m)，8.00(1H，s)，8.08(1H，s)
[实施例24](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-甲基喹啉鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第24号化合物)
将(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(喹啉-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(93mg)溶于乙腈(2.25ml)/氯仿(0.75ml)中，制备成溶液。在室温下将甲基碘(0.063ml)加入到所述溶液中，将混合物在40℃下搅拌3天。将该反应溶液倒入乙醚中产生粉末状物，将该粉末状物过滤得到N-季铵化化合物。除了以该化合物作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(7.7mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.16(3H，d，J＝8.3Hz)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz)，3.13(1H，m)，3.49(1H，m)，3.94(1H，m)，4.09(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，4.75(3H，s)，5.02(1H，d，J＝5.2Hz)，8.13(1H，t，J＝7.6Hz)，8.31(1H，s)，8.39(1H，m)，8.45(1H，s)，8.58(1H，d，J＝9.0Hz)，8.71(1H，d，J＝7.6Hz)，10.15-10.28(2H，m)；MS(m/z)503(M+H)+
[实施例25](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(吗啉-4-基)甲基吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第25号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(吗啉-4-基)甲基吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以384mg 7-(羟基)-[5-(吗啉-4-基)甲基吡啶-3-基]甲基咪唑并[5，1-b]噻唑和200mg二氧化锰作为起始化合物外，以基本上与合成实施例1步骤b)相同的方法制备7-[5-(吗啉-4-基)甲基吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑(312mg)。除了以407mg上述制备的化合物、0.450ml三-正丁基甲锡烷基氯化物和2.46ml 1.0N双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂/THF溶液作为起始物外，以基本上与合成实施例1步骤c)相同的方法合成相应的锡化合物，由于所述锡化合物的不稳定性，不进行硅胶柱层析纯化。除了以400mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和所述锡化合物作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(吗啉-4-基)甲基吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(250mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，d，J＝7.3Hz)，1.41(3H，d，J＝6.1Hz)，2.50(4H，br，s)，3.40(1H，dd，J＝6.6Hz，2.9Hz)，3.56(1H，m)，3.63(2H，s)，3.72(4H，t，J＝4.6Hz)，4.33(1H，m)，4.43(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝3.0Hz)，5.29(1H，d，J＝13.6Hz)，5.53(1H，d，J＝13.4Hz)，7.69(2H，d，J＝9.0Hz)，8.09(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，8.71(1H，br s)，8.73(1H，br s)，9.65(1H，br s)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(吗啉-4-基)甲基吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以101mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(吗啉-4-基)甲基吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(40.4mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，2.40(4H，brs)，3.14(1H，dd，J1＝7.1Hz，J2＝2.7Hz)，3.43(1H，m)，3.52(4H，t，J＝4.6Hz)，3.54(2H，s)，3.94(1H，m)，4.08(1H，dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，5.02(1H，d，J＝5.1Hz)，8.30(1H，s)，8.33(1H，s)，8.58(1H，s)，8.67(1H，s)，9.48(1H，s)；MS(m/z)560(M+Na+H)+
[实施例26](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(1-甲基-5-苯基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第26号化合物)
除了以97mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和0.063ml甲基碘作为起始化合物外，以基本上与实施例24相同的方法制备N-季铵化合物(84mg)。除了以该化合物作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(20.3mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.15(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，3.13(1H，m)，3.43(1H，m)，3.94(1H，m)，4.07(1H，m)，4.46(3H，s)，5.03(1H，d，J＝5.1Hz)，7.59-7.68(3H，m)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz)，8.29(1H，brs)，8.40(1H，brs)，9.57(1H，brs)，9.70(2H，brs)；MS(m/z)529(M+H)+
[实施例27](1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-5-苯基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第27号化合物)
除了以97mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-苯基吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和185mg 2-碘乙酰胺作为起始化合物外，以基本上与实施例24相同的方法制备N-季铵化合物(91mg)。除了以该化合物作为起始化合物外，以基本上与实施例1步骤c)相同的方法制备标题化合物(16.7mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.15(3H，d，J＝7.6Hz)，1.19(3H，d，J＝6.2Hz)，3.14(1H，dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.4Hz)，3.37(1H，m)，3.94(1H，m)，4.09(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.7Hz)，5.02(1H，d，J＝5.2Hz)，5.58(2H，s)，7.62-7.69(3H，m)，7.92(2H，d，J＝7.6Hz)，8.31(1H，s)，8.40(1H，s)，9.57(1H，br s)，9.69(1H，br s)，9.82(1H，br s)；MS(m/z)572(M+H)+
[实施例28](1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙硫基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第28号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙硫基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以485mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和857mg 7-[5-(2-叠氮基乙硫基)吡啶-3-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙基硫代基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(370mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.3Hz)，1.42(3H，d，J＝6.4Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，3.41(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.0Hz)，3.52-3.60(3H，m)，4.33(1H，m)，4.43(1H，dd，J1＝9.7Hz，J2＝2.9Hz)，5.30(1H，d，J＝13.6Hz)，5.54(1H，d，J＝13.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，s)，8.25(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，s)，8.78(1H，m)，8.90(1H，m)，9.56(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙硫基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以128mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙基硫代基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(40mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，3.18(4H，m)，3.30-3.37(2H，m)，4.06-4.16(2H，m)，7.67(1H，s)，7.80(1H，s)，8.04(1H，s)，8.21(1H，s)，8.50(1H，s)
[实施例29](1S，5R，6S)-2-[7-((2S，4S)-4-氨基吡咯烷-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(第29号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以157mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和321mg 7-[(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-[(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯的粗制化合物(261mg)。
b)(1S，5R，6S)-2-[7-((2S，4S)-4-氨基吡咯烷-2-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
除了以130mg(1S，5R，6S)-2-[7-[(2S，4S)-4-叠氮基-1-(4-硝基苄基氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯的粗制化合物作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(23mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.11(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，2.13(1H，m)，2.97(1H，m)，3.31(1H，m)，3.40(2H，m)，3.60(1H，m)，4.07(1H，m)，4.17(2H，m)，4.92(1H，m)，7.89(1H，s)，8.06(1H，s)
[实施例30](1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙磺酰基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第30号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙磺酰基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
在冰冷却下，将123mg间-氯代过苯甲酸加入到112mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙硫基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯的5ml二氯甲烷溶液中，将该混合物搅拌4小时。将硫代硫酸钠水溶液加入到所述反应溶液中，并将该混合物用二氯甲烷萃取，随后用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，然后经蒸馏除去溶剂。将残余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)在Sephadex LH-20上纯化，得到70mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙磺酰基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯。
NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，d，J＝7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，3.56(2H，t，J＝5.5Hz)，3.59(1H，m)，3.81-3.89(3H，m)，4.23(1H，m)，4.42(1H，dd，J1＝9.7Hz，J2＝2.9Hz)，5.32(1H，d，J＝13.6Hz)，5.53(1H，d，J＝13.6Hz)，7.69(2H，d，J＝9.0Hz)，8.14(1H，s)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，s)，9.27(1H，m)，9.44(1H，m)，9.92(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙磺酰基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以69mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙磺酰基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(10mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，3.38-3.50(4H，m)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，4.13-4.22(2H，m)，7.88(1H，s)，8.03(1H，s)，8.83(1H，m)，9.04(1H，m)，9.26(1H，m)
[实施例31](1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙硫基)-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐，盐酸盐)(第31号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙硫基)-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物
除了以114mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙硫基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和312mg 2-碘乙酰胺作为起始化合物外，以与实施例2步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙硫基)-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物(140mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，d，J＝6.1Hz)，1.24(3H，d，J＝7.3Hz)，3.46(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝2.9Hz)，3.51(2H，t，J＝6.4Hz)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz)，3.78(1H，m)，4.04(1H，m)，4.37(1H，dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.9Hz)，5.16(1H，d，J＝5.1Hz)，5.41(1H，d，J＝13.6Hz)，5.48(2H，s)，5.54(1H，d，J＝13.6Hz)，7.71-7.77(3H，m)，8.04(1H，brs)，8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.55(1H，s)，8.68(1H，s)，9.21(1H，m)，9.46(1H，m)，9.51(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙硫基)-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐，盐酸盐)
除了以140mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙硫基)-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯碘化物作为起始化合物外，以与实施例4步骤b)相同的方法制备标题化合物(13mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.1Hz)，3.29(2H，d，J＝6.5Hz)，3.33-3.55(4H，m)，4.05(1H，m)，4.13(1H，m)，5.49(2H，s)，7.86(1H，s)，7.97(1H，s)，8.84(1H，s)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)
[实施例32](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(异喹啉-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第34号化合物)
除了以324mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和358mg 7-(异喹啉-4-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与实施例1相同的方法合成(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(异喹啉-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯。由72.8mg所述化合物合成标题化合物(22.3mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz)，3.07(1H，dd，J1＝6.8Hz，J2＝2.7Hz)，3.36(1H，m)，3.87(1H，m)，4.01(1H，dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，4.95(1H，d，J＝5.1Hz)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，m)，8.16-8.19(3H，m)，8.21(1H，s)，8.96(1H，s)，9.39(1H，s)
[实施例33](1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基二氢异喹啉-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第35号化合物)
除了以93.0mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(异喹啉-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以基本上与实施例2相同的方法合成标题化合物(19.9mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.07(3H，d，J＝7.1Hz)，1.11(3H，d，J＝6.1Hz)，3.07(1H，m)，3.31(1H，m)，3.86(1H，m)，4.02(1H，m)，4.94(1H，d，J＝5.4Hz)，5.51(2H，s)，6.96(1H，m)，6.98(1H，m)，7.22(1H，s)，7.56(1H，s)，8.06-8.23(3H，m)，8.51(1H，d，J＝8.3Hz)，9.11(1H，s)
[实施例34](1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基-5-甲硫基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第40号化合物)
除了以155mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(5-甲硫基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以基本上与实施例2相同的方法合成标题化合物(38.0mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，1.11(3H，d，J＝6.1Hz)，2.67(3H，s)，3.08(1H，m)，3.35(1H，m)，3.87(1H，m)，4.01(1H，dd，J1＝9.5Hz，J2＝2.7Hz)，4.96(1H，d，J＝5.1Hz)，5.43(2H，s)，7.67(1H，br s)，8.03(1H，br s)，8.23(1H，s)，8.31(1H，s)，8.99(1H，br s)，9.30(1H，br s)，9.41(1H，br s)
[实施例35](1S，5R，6S)-2-[7-[1-((2R)-3-氨基-2-羟基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐，盐酸盐)(第48号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[1-((2R)-3-叠氮基-2-三乙基甲硅烷基氧基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟甲磺酸盐
除了以255mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和(2R)-3-叠氮基-2-三乙基甲硅烷基氧基丙醇作为起始化合物外，以基本上与实施例4步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-[1-((2R)-3-叠氮基-2-三乙基甲硅烷基氧基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟甲磺酸盐的粗制化合物(398mg)。
b)(1S，5R，6S)-2-[7-[1-((2R)-3-氨基-2-羟基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐，盐酸盐)
将(1S，5R，6S)-2-[7-[1-((2R)-3-叠氮基-2-三乙基甲硅烷基氧基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯三氟甲磺酸盐的粗制化合物(398mg)溶于12ml THF和12ml水中，制备成溶液。经加入1N盐酸将该溶液调节至pH2.2，并搅拌24小时。经加入5％碳酸氢钠水溶液将该溶液调节至pH5，然后以与实施例4步骤b)相同的方法进行反应，由此制备56mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.04(3H，d，J＝7.3Hz)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz)，3.08(1H，m)，3.23-3.39(3H，m)，4.02(1H，dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，)，4.13(1H，m)，4.43(1H，m)，4.55(1H，m)，4.94(1H，m)，7.77(1H，s)，7.90(1H，s)，8.08(1H，m)，8.98(1H，m)，9.18(1H，m)，9.58(1H，s)
[实施例36](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(哌啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第53号化合物)a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[1-(4-硝基苄基氧基羰基)哌啶-4-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以938mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和1.91g 7-[1-(4-硝基苄基氧基羰基)哌啶-4-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[1-(4-硝基苄基氧基羰基)哌啶-4-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.16g)。
NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝7.2Hz)，1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，1.7-2.1(4H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.35-3.4(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-3.7(1H，m)，4.2-4.4(3H，m)，4.41(1H，dd，J1＝9.9Hz，J2＝2.7Hz)，5.24(2H，s)，5.27(1H，d，J＝13.5Hz)，5.52(1H，d，J＝13.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，8.01(1H，s)，8.2-8.3(4H，m)，8.51(1H，s)b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(哌啶-4-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以344mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[1-(4-硝基苄基氧基羰基)哌啶-4-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(142mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，1.8-2.0(2H，m)，2.05-2.2(2H，m)，3.1-3.25(2H，m)，3.25-3.6(5H，m)，4.2-4.35(2H，m)，7.92(1H，s)，8.02(1H，s)
[实施例37](1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙基)硫代-1-羧基甲基吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第54号化合物)
除了将实施例4步骤a)中所使用的3-叠氮基-1-丙醇和(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯分别替换为63mg羟基乙酸4-硝基苄基酯和168mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙基)硫代吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯外，以与实施例4步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(12mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.07(3H，d，J＝7.3Hz)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，3.25-3.37(4H，m)，3.45(2H，m)，4.04(1H，dd，J1＝9.4Hz，J2＝2.3Hz)，4.13(1H，m)，5.18(2H，m)，7.80(1H，s)，7.85(1H，s)，8.76(1H，s)，8.97(1H，s)，9.19(1H，s)
[实施例38](5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第58号化合物)
a)(5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以400mg(3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和700mg 7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以实施例1步骤a)相同的方法制备(5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(469mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，3.34-3.46(3H，m)，4.29-4.43(2H，m)，5.34(1H，d，J＝13.6Hz)，5.57(1H，d，J＝13.6Hz)，7.45(1H，m)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，s)，8.26(2H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，s)，8.72-8.85(2H，m)，8.75-8.85(1H，m)，9.72(1H，m)
b)(5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐
除了以89mg(5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始原料外，以实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(50mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，2.95(2H，m)，3.24(1H，m)，4.01(1H，m)，4.09(1H，m)，7.24(1H，m)，7.54(1H，s)，7.84(1H，s)，8.13(1H，m)，8.36(1H，m)，8.77(1H，m)
[实施例39](5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第60号化合物)
除了以111mg(5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯代替在实施例2步骤a)中的(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯，以与实施例2步骤a)和步骤b)相同的方法合成标题化合物(32mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.15(3H，d，J＝6.4Hz)，2.99(2H，m)，3.28(1H，m)，3.97(1H，m)，4.09(1H，m)，5.50(2H，m)，7.58(1H，s)，7.91(1H，s)，8.03(1H，m)，8.78(1H，m)，9.06(1H，m)，9.51(1H，s)
[实施例40](1S，5R，6S)-2-[7-(1-羧基甲基吡啶鎓-3-基)[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第63号化合物)
除了以185mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和95mg羟基乙酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例4步骤a)和步骤b)相同的方法合成标题化合物(25mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.13(3H，d，J＝7.3Hz)，1.20(3H，d，J＝6.3Hz)，3.40(1H，m)，3.49(1H，m)，4.12-4.22(2H，m)，5.24(2H，s)，8.00(1H，s)，8.09(1H，m)，8.14(1H，s)，8.82(1H，m)，9.10(1H，m)，9.52(1H，s)
[实施例41](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡咯烷-1-基)乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第67号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-(7-氯代乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以2.85g(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和1.66g 7-氯代乙酰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-(7-氯代乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.01g)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，3.4-3.45(1H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.95-4.1(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，4.92(2H，s)，5.39(1H，d，J＝13.8Hz)，5.52(1H，d，J＝13.8Hz)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，8.21(2H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，s)，8.60(1H，s)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡咯烷-1-基)乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
将(1S，5R，6S)-2-(7-氯代乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(161mg)溶于5ml丙酮中，制备成溶液。将碘化钠(67mg)加入到该溶液中，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将盐水加入到该反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥萃取液。经蒸馏除去溶剂，并将残余物溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中制备成溶液。将吡咯烷(0.03ml)加入到所述溶液中，将混合物在室温下搅拌2小时。将盐水加入到该反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥萃取液。经蒸馏除去溶剂，并将残余物用乙醚洗涤，得到(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡咯烷-1-基)乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯。
NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.25(6H，m)，1.7-1.8(4H，m)，2.6-2.75(4H，m)，3.4-3.45(1H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.85-4.1(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，5.39(1H，d，J＝13.8Hz)，5.52(1H，d，J＝13.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，8.21(2H，d，J＝8.7Hz)，8.32(1H，s)，8.54(1H，s)
c)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡咯烷-1-基)乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以200mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡咯烷-1-基)乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(41.7mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，2.1-2.2(4H，m)，3.4-3.7(6H，m)，4.25-4.4(2H，m)，4.7-4.8(2H，m)，7.93(1H，s)，8.14(1H，s)
以与实施例41相同的方法合成第55、61、72、93、95、111和113号化合物。
[实施例42](1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙基)硫代甲基-吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第68号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙基)硫代甲基-吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以461mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和856mg[7-[5-(2-叠氮基乙基)硫代甲基-吡啶-3-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙基)硫代甲基-吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(457mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.3Hz)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，2.62(2H，t，J＝6.7Hz)，3.41(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝3.0Hz)，3.48(2H，t，J＝6.7Hz)，3.57(1H，m)，3.88(2H，s)，4.34(1H，m)，4.43(1H，dd，J1＝9.7Hz，J2＝2.9Hz)，5.30(1H，d，J＝13.7Hz)，5.54(1H，d，J＝13.7Hz)，7.69(2H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，s)，8.25(2H，d，J＝9.0Hz)，8.58(1H，s)，8.74(1H，m)，8.81(1H，m)，9.63(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙基)硫代甲基-吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以96mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙基)硫代甲基-吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(19mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.1Hz)，2.67(2H，t，J＝6.7Hz)，3.10(2H，t，J＝6.7Hz)，3.28-3.35(2H，m)，3.62(2H，s)，4.05-4.16(2H，m)，7.67(1H，s)，7.81(1H，s)，8.03(1H，s)，8.22(1H，s)，8.49(1H，s)
[实施例43](1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙基)硫代甲基-1-羧基甲基-吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第69号化合物)
除了以105mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙基)硫代甲基-吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和45mg羟基乙酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例4步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(9mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，3.36-3.49(2H，m)，3.99(2H，s)，4.10-4.17(2H，m)，5.19(2H，s)，7.95(1H，s)，8.08(1H，s)，8.87(1H，s)，9.11(1H，s)，9.38(1H，s)
[实施例44](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(哌嗪-1-基)甲基-吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第80号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-[4-(4-硝基苄基氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以337mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和780mg[7-[5-[4-(4-硝基苄基氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基吡啶-3-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-[4-(4-硝基苄基氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(172mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.1Hz)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，2.45(4H，m)，3.41(1H，dd，J1＝6.3Hz，J2＝2.9Hz)，3.54(5H，m)，3.66(2H，s)，4.33(1H，m)，4.44(1H，dd，J1＝9.7Hz，J2＝2.9Hz)，5.23(2H，s)，5.30(1H，d，J＝13.3Hz)，5.54(1H，d，J＝13.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)，8.09(1H，s)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，8.25(2H，d，J＝8.9Hz)，8.57(1H，s)，8.69(1H，dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.0Hz)，8.74(1H，d，J＝2.1Hz)，9.67(1H，d，J＝2.0Hz)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(哌嗪-1-基)甲基-吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以172mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-[4-(4-硝基苄基氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(59mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.1Hz)，2.66(4H，m)，3.15(4H，m)，3.33-3.43(2H，m)，3.56(2H，s)，4.09-4.16(2H，m)，7.77(1H，s)，7.89(1H，s)，8.12(1H，m)，8.30(1H，m)，8.66(1H，m)
[实施例45](1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-氨基乙基)硫代甲基-1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐，盐酸盐)(第81号化合物)
除了以114mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(2-叠氮基乙基)硫代甲基-吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例2步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(9mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz)，2.72(2H，t，J＝6.6Hz)，3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，3.37(1H，m)，3.45(1H，m)，4.01(2H，s)，4.10-4.15(2H，m)，5.51(2H，s)，7.98(1H，s)，8.11(1H，s)，8.93(1H，s)，9.19(1H，s)，9.46(1H，s)
[实施例46](1S，5R，6S)-2-[7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰基]咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第83号化合物)
除了以2.52g(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和2.30g[7-[3-(硫代吗啉-4-基)丙酰基]-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与实施例1相同的方法合成(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[3-(硫代吗啉-4-基)丙酰基]咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯。将该化合物用mCPBA处理，然后用乙基哌嗪处理合成为(1S，5R，6S)-2-[7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰基]咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯。由164.9mg该化合物合成标题化合物(33.4mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：0.99(3H，t，J＝7.0Hz)，1.07(3H，d，J＝7.3Hz)，1.10(3H，d，J＝6.3Hz)，2.43-2.60(8H，m)，2.68(4H，br s)，2.96(2H，m)，3.00(1H，m)，3.39(1H，m)，3.85(1H，m)，4.02(1H，m)，4.97(1H，d，J＝5.4Hz)，8.08(1H，s)，8.15(1H，s)
以与实施例46相同的方法合成第46和85号化合物。[实施例47](1S，5R，6S)-2-[7-[5-(3-氨基丙基)硫代-1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐，盐酸盐)(第92号化合物)
除了以141mg(1S，5R，6S)-2-[7-[5-(3-叠氮基丙基)硫代吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例2步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(10mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.09(3H，d，J＝7.3Hz)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz)，2.00(2H，m)，3.07(2H，t，J＝7.7Hz)，3.22(2H，t，J＝7.2Hz)，3.35-3.47(2H，m)，4.07-4.17(2H，m)，5.46(2H，s)，7.94(1H，s)，8.07(1H，s)，8.75(1H，s)，9.01(1H，s)，9.28(1H，s)
[实施例48](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-苯基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第94号化合物)
除了以480mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和417 mg 5-苯基-7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与实施例1相同的方法合成(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-苯基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯。由97.0 mg此化合物合成标题化合物(48.0mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.07(3H，d，J＝7.1Hz)，1.11(3H，d，J＝6.1Hz)，3.09(1H，m)，3.63(1H，m)，3.91(1H，m)，4.03(1H，m)，4.96(1H，d，J＝5.6Hz)，7.45(1H，m)，7.52-7.55(3H，m)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，8.40(1H，s)，8.72(1H，s)，8.73(1H，s)，9.59(1H，s)
[实施例49](1S，5R，6S)-2-[5-氯代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第100号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[5-氯代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以474mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和730mg 5-氯代-7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[5-氯代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(712mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，3.42(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝3.0Hz)，3.57(1H，m)，4.34(1H，m)，4.43(1H，dd，J1＝9.7Hz，J2＝2.7Hz)，5.31(1H，d，J＝13.4Hz)，5.56(1H，d，J＝13.4Hz)，7.46(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，8.25(2H，d，J＝8.7Hz)，8.34(1H，s)，8.77-8.84(2H，m)，9.68(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[5-氯代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以91mg(1S，5R，6S)-2-[5-氯代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(49mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，3.26-3.37(2H，m)，4.07-4.17(2H，m)，7.20(1H，m)，7.57(1H，s)，8.08(1H，m)，8.37(1H，m)，8.73(1H，m)
[实施例50](1S，5R，6S)-2-[5-氯代-7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第102号化合物)
除了以185mg(1S，5R，6S)-2-[5-氯代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例2步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(76mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，3.05-3.23(2H，m)，3.91(1H，m)，4.05(1H，m)，5.39(2H，s)，7.42(1H，s)，7.82(1H，m)，8.66(1H，m)，8.91(1H，m)，9.14(1H，s)[实施例51](1S，5R，6S)-2-[7-(1-羧基甲基吡啶鎓-3-基)羰基-5-苯基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第104号化合物)
除了以130mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-苯基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和羟基乙酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以基本上与实施例4步骤a)和b)相同的方法合成标题化合物(47.0mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，3.11(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.4Hz)，3.65(1H，m)，3.94(1H，m)，4.00(1H，dd，J1＝9.5Hz，J2＝2.7Hz)，5.04(1H，d，J＝5.4Hz)，5.64(1H，d，J＝15.8Hz)，5.81(1H，d，J＝15.8Hz)，7.49-7.58(3H，m)，7.77(1H，brs)，8.03(2H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，s)，8.35(1H，m)，8.44(1H，brs)，9.14(1H，d，J＝6.1Hz)，9.54(1H，d，J＝8.3Hz)，9.95(1H，s)
[实施例52](1S，5R，6S)-2-[5-(4-二甲基氨基苯基)-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第105号化合物)
除了以486mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和348mg 5-(4-二甲基氨基苯基)-7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以基本上与实施例1相同的方法合成(1S，5R，6S)-2-[5-(4-二甲基氨基苯基)-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯。由104mg该化合物合成标题化合物(44.0mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.07(3H，d，J＝7.0Hz)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，2.94(6H，s)，3.09(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.4Hz)，3.59(1H，m)，3.88(1H，m)，4.01(1H，dd，J1＝9.5Hz，J2＝2.7Hz)，4.96(1H，d，J＝5.6Hz)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(1H，m)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，m)，8.70-8.72(2H，m)，9.59(1H，s)
[实施例53](1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基-5-(4-二甲基氨基苯基)咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第106号化合物)
除了以138mg(1S，5R，6S)-2-[5-(4-二甲基氨基苯基)-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以基本上与实施例2相同的方法合成标题化合物(35.0mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H，d，J＝7.0Hz)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz)，3.01(6H，s)，3.11(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.7Hz)，3.59(1H，m)，3.92(1H，m)，3.99(1H，m)，5.02(1H，d，J＝5.4Hz)，5.63(1H，d，J＝15.4Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.82(2H，s)，7.78(1H，br s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，s)，8.53(1H，br s)，9.13(1H，d，J＝6.1Hz)，9.48(1H，d，J＝8.3Hz)，9.98(1H，s)
[实施例54](1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(盐酸盐)(第109号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-叠氮基丙基)哌啶-4-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以658mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和1.16g 7-[1-(3-叠氮基丙基)哌啶-4-基]羰基-2-(三正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-叠氮基丙基)哌啶-4-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(862mg)。
NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40(3H，d，J＝6.4Hz)，1.78-2.02(6H，m)，2.14(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(2H，m)，3.35(2H，t，J＝6.9Hz)，3.37-3.56(3H，m)，4.32(1H，m)，4.41(1H，dd，J1＝9.8Hz，J2＝2.7Hz)，5.27(1H，d，J＝13.6Hz)，5.51(1H，d，J＝13.6Hz)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.7Hz)，8.51(1H，s)b)(1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(盐酸盐)
除了以862mg(1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-叠氮基丙基)哌啶-4-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(94mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，1.79(2H，m)，2.06(4H，m)，2.95-3.20(6H，m)，3.36-3.65(5H，m)，4.15(1H，m)，4.20(1H，dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，7.86(1H，s)，7.96(1H，s)
[实施例55](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-甲硫基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第110号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-甲硫基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以1.10g(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和1.88 g 5-甲硫基-7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-甲硫基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.78g)。
NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.3Hz)，1.41(3H，d，J＝6.1Hz)，2.75(3H，s)，3.40(1H，dd，J1＝6.5Hz，J2＝2.8Hz)，3.57(1H，m)，4.33(1H，m)，4.43(1H，dd，J1＝9.7Hz，J2＝2.8Hz)，5.30(1H，d，J＝13.4Hz)，5.56(1H，d，J＝13.4Hz)，7.46(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，8.25(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，s)，8.76-8.84(2H，m)，9.83(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-甲硫基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以108mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-甲硫基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(37mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：0.99(3H，d，J＝7.0Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)，2.42(3H，s)，3.28-3.39(2H，m)，4.10-4.19(2H，m)，7.25(1H，m)，7.56(1H，s)，8.23(1H，m)，8.37(1H，m)，8.87(1H，m)[实施例56](1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基-5-甲硫基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第114号化合物)
除了以162mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-甲硫基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例2步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(9mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.19(3H，d，J＝6.1Hz)，2.67(3H，s)，3.15(1H，dd，J1＝6.8Hz，J2＝2.7Hz)，3.66(1H，m)，3.97(1H，m)，4.10(1H，dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，5.07(1H，d，J＝5.1Hz)，5.60(1H，d，J＝15.7Hz)，5.83(1H，d，J＝15.7Hz)，7.20(1H，s)，7.74(1H，s)，8.34(1H，m)，8.45(1H，s)，9.14(1H，m)，9.50(1H，m)，9.87(1H，s)[实施例57](1S，5R，6S)-2-[5-甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第117号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[5-甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以1.04g(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和1.56g 5-甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[5-甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.12g)。
NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝7.3Hz)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，3.42(1H，dd，J1＝6.4Hz，J2＝3.0Hz)，3.69(1H，m)，4.34(1H，m)，4.45(1H，dd，J1＝9.7Hz，J2＝2.9Hz)，5.33(1H，d，J＝13.4Hz)，5.57(1H，d，J＝13.4Hz)，7.51(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，8.25(2H，d，J＝8.7Hz)，8.82-8.89(2H，m)，8.92(1H，s)，9.83(1H，m)，9.88(1H，s)
b)(1S，5R，6S)-2-[5-甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以209mg(1S，5R，6S)-2-[5-甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(54mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，3.30-3.45(2H，m)，4.10-4.19(2H，m)，7.34(1H，m)，8.12(1H，s)，8.31(1H，m)，8.48(1H，m)，8.98(1H，s)，9.40(1H，s)
[实施例58](1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-氨基丙基)-5-羧基吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐，盐酸盐)(第123号化合物)
a)(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(4-硝基苄基氧基羰基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以98mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和198mg 7-[5-(4-硝基苄基氧基羰基)吡啶-3-基]羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(4-硝基苄基氧基羰基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(97.2mg)。NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.2Hz)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，3.41(1H，dd，J1＝6.3Hz，J2＝2.7Hz)，3.5-3.65(1H，m)，4.25-4.4(1H，m)，4.44(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.7Hz)，5.29(1H，d，J＝13.5Hz)，5.54(1H，d，J＝13.5Hz)，5.54(2H，s)，7.6-7.75(4H，m)，8.11(1H，s)，8.2-8.3(4H，m)，8.57(1H，m)，9.4-9.5(2H，m)，9.9-9.95(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[7-[1-(3-氨基丙基)-5-羧基吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸盐(内盐，盐酸盐)
除了以97.2mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[5-(4-硝基苄基氧基羰基)吡啶-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和27.0mg 3-叠氮基-1-丙醇作为起始化合物外，以与实施例4步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(11.5mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.07(3H，d，J＝7.5Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，2.5-2.7(2H，m)，3.2-3.4(4H，m)，4.0-4.3(2H，m)，4.8-5.0(2H，m)，7.82(1H，s)，7.98(1H，s)，9.15(1H，s)，9.22(1H，s)，9.69(1H，s)[实施例59](1S，5R，6S)-2-[5-乙酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第125号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[5-乙酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以269mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和437mg 5-乙酰基-7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[5-乙酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(112mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.25(6H，m)，2.68(3H，s)，3.45-3.5(1H，m)，3.8-3.95(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.35-4.4(1H，m)，5.38(1H，d，J＝13.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz，7.6-7.75(3H，m)，8.17(2H，d，J＝8.7Hz)，8.75-8.9(3H，m)，9.6-9.65(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[5-乙酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以112mg(1S，5R，6S)-2-[5-乙酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(18.8mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.01(3H，d，J＝6.9Hz)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，2.33(3H，s)，3.2-3.4(2H，m)，4.1-4.3(2H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.88(1H，s)，8.25-8.3(1H，m)，8.45-8.5(1H，m)，8.98(1H，s)
[实施例60](1S，5R，6S)-2-[5-乙酰基-7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第126号化合物)
除了以52.1mg(1S，5R，6S)-2-[5-乙酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例2步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(1.5mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：1.00(3H，d，J＝6.9Hz)，1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，2.47(3H，s)，3.2-3.4(2H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.66(2H，s)，7.94(1H，s)，8.15-8.25(1H，m)，8.9-9.0(1H，m)，9.3-9.4(1H，m)，9.52(1H，s)
[实施例61](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-甲硫基-7-[1-(3-氨磺酰基氨基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第132号化合物)
除了以222mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-甲硫基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和166mg 3-(4-硝基苄基氧基羰基氨基磺酰基)氨基丙醇作为起始化合物外，以与实施例4步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(41mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.3Hz)，2.14-2.27(4H，m)，3.09(2H，t，J＝6.3Hz)，3.23-3.35(2H，m)，4.04(1H，m)，4.13(1H，m)，4.65(2H，m)，7.49(1H，s)，7.96(1H，m)，8.83(1H，m)，8.91(1H，m)，9.51(1H，s)
[实施例62](1S，5R，6S)-2-[5-氯代-7-[1-(3-氨磺酰基氨基丙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第133号化合物)
除了以218mg(1S，5R，6S)-2-[5-氯代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和160mg 3-(4-硝基苄基氧基羰基氨基磺酰基)氨基丙醇作为起始化合物外，以与实施例4步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(64mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.07(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，2.24(2H，m)，3.09(2H，t，J＝6.3Hz)，3.29-3.41(2H，m)，4.05-4.17(2H，m)，4.72(2H，m)，7.71(1H，s)，7.99(1H，m)，8.88(1H，m)，9.00(1H，m)，9.41(1H，s)
[实施例63](1S，5R，6S)-2-[7-(1-羧基甲基吡啶鎓-3-基)羰基-5-苯基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第134号化合物)
除了以115mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[5-苯基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和羟基乙酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例4相同的方法合成标题化合物(19.0mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.17(3H，d，J＝6.1Hz)，3.14(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.4Hz)，3.71(1H，m)，3.94(1H，m)，4.07(1H，dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz)，5.01(1H，d，J＝5.4Hz)，5.05(2H，s)，7.51-7.59(3H，m)，8.05(2H，d，J＝6.8Hz)，8.23(1H，m)，8.44(1H，s)，9.00(1H，d，J＝6.1Hz)，9.51(1H，d，J＝8.3Hz)，9.70(1H，s)
[实施例64](1S，5R，6S)-2-[5-氨基甲酰基-7-(1-氨基甲酰基-甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第143号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[5-氨基甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以210mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和342mg 5-氨基甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[5-氨基甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(239mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.25(6H，m)，3.45-3.5(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.35-4.4(1H，m)，5.16(1H，d，J＝4.8Hz)，5.40(1H，d，J＝13.5Hz)，5.53(1H，d，J＝13.5Hz)，7.55-7.65(1H，m)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(1H，br s)，8.19(2H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，br s)，8.8-8.85(1H，m)，8.95-9.0(1H，m)，9.65-9.7(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[5-氨基甲酰基-7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
除了以95mg(1S，5R，6S)-2-[5-氨基甲酰基-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例2步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(8.6mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.80ppm)：0.9-1.1(3H，m)，1.25-1.35(3H，m)，3.2-3.4(2H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.6-5.8(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.8-9.0(1H，m)，9.2-9.4(2H，m)，9.4-9.5(1H，m)
[实施例65](1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-[1-(2-氨磺酰基氨基乙基)吡啶鎓-3-基]羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第148号化合物)
除了以572mg 2-(4-硝基苄基氧基羰基氨基磺酰基)氨基乙醇代替在实施例4步骤a)中的3-叠氮基-1-丙醇并以585mg(1S，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-[7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例4步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(101mg)。
NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.21(6H，m)，3.16(1H，dd，J1＝6.0Hz，J2＝2.6Hz)，3.42-3.57(3H，m)，3.95(1H，m)，4.09(1H，dd，J1＝9.5Hz，J2＝2.7Hz)，4.84(2H，m)，5.07(1H，d，J＝4.2Hz)，6.80(2H，s)，7.29(1H，brs)，8.27(1H，s)，8.32(1H，m)，8.35(1H，s)，9.14(1H，m)，9.52(1H，s)，9.78(1H，s)
[实施例66](1S，5R，6S)-2-[5-(2-氨基乙基)硫代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(第173号化合物)
a)(1S，5R，6S)-2-[5-(2-叠氮基乙基)硫代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯
除了以910mg(1R，3R，5R，6S)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1-碳青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和1.59g 5-(2-叠氮基乙基)硫代-7-(吡啶-3-基)羰基-2-(三-正-丁基甲锡烷基)咪唑并[5，1-b]噻唑作为起始化合物外，以与实施例1步骤a)相同的方法制备(1S，5R，6S)-2-[5-(2-叠氮基乙基)硫代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(853mg)。NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.3Hz)，1.41(3H，d，J＝6.4Hz)，3.35(2H，t，J＝6.5Hz)，3.41(1H，dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.7Hz)，3.57(1H，m)，3.68(2H，t，J＝6.5Hz)，4.33(1H，m)，4.43(1H，dd，J1＝9.7Hz，J2＝2.7Hz)，5.31(1H，d，J＝13.4Hz)，5.56(1H，d，J＝13.4Hz)，7.47(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，8.25(2H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，8.76-8.88(2H，m)，9.78(1H，m)
b)(1S，5R，6S)-2-[5-(2-氨基乙基)硫代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
除了以110mg(1S，5R，6S)-2-[5-(2-叠氮基乙基)硫代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例1步骤b)相同的方法制备标题化合物(42mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：0.98(3H，d，J＝7.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.1Hz)，3.33-3.44(6H，m)，4.13-4.22(2H，m)，7.25(1H，m)，7.70(1H，s)，8.10(1H，m)，8.19(1H，m)，8.82(1H，m)
[实施例67](1S，5R，6S)-2-[5-(2-氨基乙基)硫代-7-(1-羧基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(第169号化合物)
除了以220mg(1S，5R，6S)-2-[5-(2-叠氮基乙基)硫代-7-(吡啶-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和85mg羟基乙酸4-硝基苄基酯作为起始化合物外，以与实施例4步骤a)和b)相同的方法制备标题化合物(63mg)。
NMR(D2O)δ(HOD＝4.65ppm)：1.06(3H，d，J＝7.3Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，3.32-3.46(6H，m)，4.10-4.19(2H，m)，5.24(2H，s)，7.81(1H，s)，8.00(1H，m)，8.79(1H，m)，8.98(1H，m)，9.64(1H，s)
第1-175号化合物具有以下化学结构。
Figure A0182217401001
化合物号                   R
Figure A0182217401002
化合物号               R
Figure A0182217401011
化合物号                   R
化合物号                      R
化合物号                  R
Figure A0182217401041
化合物号                        R
化合物号                    R
化合物号                   R
Figure A0182217401071
化合物号                     R
化合物号                     R
化合物号                     R
Figure A0182217401111
化合物号             R3                    R
Figure A0182217401112
化合物号           R3                R
Figure A0182217401121
化合物号            R3                 R
化合物号           R3                R
Figure A0182217401141
Figure A0182217401151
化合物号                R3                  R
Figure A0182217401152
化合物号
[制剂实施例1]用于注射的制剂
将实施例1的化合物以每管形瓶1000mg(效价)的量无菌地分装到管形瓶中制备成注射剂。[制剂实施例2]用于直肠给药的软胶囊
橄揽油 160份(效价)
聚氧化乙烯十二烷基醚 10份(效价)
六甲酸钠 5份(效价)
将250份(效价)量的实施例1的化合物加入并均匀地与由以上成分组成的均匀基质混合，以每粒胶囊250mg(效价)的量装入软胶囊中，制备成用于直肠给药的软胶囊。[试验实施例1]抗菌活性
根据在CHEMOTHERAPY，第16卷，第1期，99，1968中所述的方法，测定本发明新的碳青霉烯衍生物中的代表性化合物对各种病原菌的最小抑制浓度(MIC，μg/ml)。用于测量的培养基是敏感性平板琼脂-N+5％马血液，接种量为106CFU/ml。
                                     表1
试验菌            实施例1    实施例2  实施例39   化合物A    化合物B 化合物C
                  的化合物   的化合物 的化合物
金黄色葡萄球    ＜0.008    ＜0.008    0.008      0.016    ＜0.006   0.008
菌209P JC-1
金黄色葡萄球      1          0.5      0.25       1          1.56    4
菌M126*
金黄色葡萄球      4          2        1          8          6.25    64
菌M126 HR*
肺炎球菌          0.031      0.031    0.031      0.063      0.1     0.25
PRC9**
卡他性杆菌        0.016      0.016    0.031      0.031    ＜0.025   0.063
W-0500
流感嗜血菌        0.031      0.031    0.063      0.031      0.1     8
PRC44
大肠杆菌JC-2      1          0.031    0.031      0.125      3.13    0.125
肺炎杆菌          1          0.063    0.031      0.25       3.13    0.25
PCI602
*甲氧西林-高抗性株
**青霉素-高抗性株
化合物A：(1S，5R，6S)-2-(7-乙酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(在WO 98/32760中的实施例134的化合物)
化合物B：(1S，5R，6S)-2-(7-苯甲酰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基)-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(在WO 00/06581中的实施例37的化合物)
化合物C：亚胺培南
由本发明式(I)和式(II)代表的化合物碳青霉烯衍生物对于各种病原菌包括MRSA、PRSP、流感病毒和产生β-内酰胺酶的细菌具有强的抗菌活性。
由本发明式(I)和式(II)代表的化合物碳青霉烯衍生物明显好于化合物A和化合物B，化合物A和B是在以前申请中所提出的碳青霉烯衍生物，特别是对于甲氧西林-高抗性金黄色葡萄球菌具有抗菌活性。[试验实施例2]治疗效果
根据以下方法测定本发明的新的碳青霉烯衍生物中代表性化合物对全身感染MRSA小鼠的治疗效果，其结果在表2中示出。具体地说，腹膜内给予小鼠(n＝8)环磷酰胺(200mg/kg)，给予环磷酰胺后四天，给小鼠接种金黄色葡萄球菌MF126(MRSA)以使感染MRSA。感染后2小时和4小时时，皮下给予指定量的西司他丁(1mg/小鼠)和所述碳青霉烯化合物。根据感染后7天的存活率计算ED50。
表2
  ED50mg/小鼠
    接种的量：2.5×106CFU/小鼠实施例37的化合物 0.139
    接种的量：2.8×106CFU/小鼠实施例2的化合物 0.07
    实施例11的化合物     0.25
    万古霉素     0.50
    接种的量：2.9×106CFU/小鼠实施例39化合物 0.02
    接种的量：5.9×106CFU/小鼠实施例65的化合物 0.32
    万古霉素     0.71
由本发明式(I)和式(II)代表的化合物碳青霉烯衍生物在体内具有比作为对于MRSA常规治疗药物万古霉素明显好的治疗效果。[试验实施例3]急性毒性试验
静脉给予小鼠(ICR，雄性，每组由三个小鼠组成)剂量为2000mg/kg的实施例1化合物。结果所有小鼠都存活。[试验实施例4]急性毒性试验
静脉给予小鼠(ICR，雄性，每组三个)剂量为1,000mg/kg的实施例2化合物。结果所有小鼠都存活。

Claims (23)

1.一种由式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，它们可以相同或不相同，各自代表
氢原子；
卤原子；
低级烷基，它任选由卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级环烷基、N，N-二-低级烷基氨基或N-氨基甲酰基低级烷基-N，N-二-低级烷基氨基取代；
低级环烷基；
低级烷基羰基，其中低级烷基羰基的烷基部分任选由以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级环烷基、N，N-二-低级烷基氨基或N-氨基甲酰基低级烷基-N，N-二-低级烷基氨基；
氨基甲酰基；
任选由氨基取代的芳基，所述氨基任选由一个或两个低级烷基取代；
低级烷硫基，其中低级烷硫基的烷基部分任选由以下基团取代：氨基、羟基、叠氮基、卤原子、氰基、氨基甲酰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基；
吗啉基；
低级烷基磺酰基；或
甲酰基；
n是0-4的一个整数，和
Hy代表4-7元单环或9或10元双环的饱和或不饱和的、具有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团，
所述由Hy代表的饱和或不饱和的杂环基团任选由以下基团取代：
卤原子；
氰基；
低级烷基，其中在所述低级烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自以下的基团取代：卤原子；羟基；氨基甲酰基；羧基甲基-取代的氨基甲酰基；氨基；N，N-二-低级烷基氨基；任选由氨基取代的芳基；含有一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环杂环基团，该杂环基团任选由氨基磺酰基或羧基取代；羧基；亚氨基；低级烷氧基羰基；低级烷基羰基；氨基磺酰基氨基；氨基低级烷硫基；低级烷基磺酰基；(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基；N’-(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基-N’-低级烷基氨基；卤代低级烷基羰基；N-氨基磺酰基哌啶基；和氰基；
低级烷硫基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基和芳基的基团取代；
低级烷基磺酰基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基、1-亚氨基乙基氨基和芳基的基团取代；
羟基；
低级烷氧基；
羟基氨基苯基-取代的低级烷氧基；
卤代低级烷氧基；
氨基苯基-取代的低级烷氧基；
甲酰基；
低级烷基羰基；
芳基羰基；
羧基；
低级烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
N-低级烷基氨基甲酰基；
N，N-二-低级烷基氨基羰基；
氨基；
N-低级烷基氨基；
N，N-二-低级烷基氨基；
甲酰基氨基；
低级烷基羰基氨基；
氨基磺酰基氨基；
(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
芳基；或
含有一个或更多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环杂环基团，所述杂环基团任选由氨基磺酰基或羧基取代。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，它们可以相同或不相同，各自代表
氢原子；
卤原子；
低级烷基，它任选由卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基取代；
低级烷基羰基，其中所述低级烷基羰基的烷基部分任选由以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基；
氨基甲酰基；
芳基；或
低级烷硫基，其中该低级烷硫基的烷基部分任选由以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基；
n是0-4的一个整数，和
Hy代表4-7元单环或9或10元双环的饱和或不饱和的、具有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团，
所述由Hy代表的饱和或不饱和的杂环基团任选由以下基团取代：
卤原子；
氰基；
低级烷基，其中在所述低级烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自以下的基团取代：卤原子，羟基，氨基甲酰基，氨基，芳基和含有一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环杂环基团；
低级烷硫基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基和芳基的基团取代；
低级烷基磺酰基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基和芳基的基团取代；
羟基；
低级烷氧基；
甲酰基；
低级烷基羰基；
芳基羰基；
羧基；
低级烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
N-低级烷基氨基甲酰基；
N，N-二-低级烷基氨基羰基；
氨基；
N-低级烷基氨基；
N，N-二-低级烷基氨基；
甲酰基氨基；
低级烷基羰基氨基；
氨基磺酰基氨基；
(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
芳基；或
含有一个或更多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环杂环基团。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，它们可以相同或不相同，各自代表
氢原子；
卤原子；
任选取代的低级烷基，
低级环烷基，
低级烷基羰基，
氨基甲酰基，
任选取代的芳基，
任选取代的低级烷硫基，
吗啉基，
低级烷基磺酰基或
甲酰基，
n是0-2的一个整数，和
Hy代表选自以下的基团：任选取代的吡啶基、任选取代的吡啶鎓-基、任选取代的四氢吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻吩基、任选取代的喹啉基、任选取代的喹啉鎓-基、任选取代的异喹啉基、任选取代的二氢异喹啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吲哚基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的咪唑基和任选取代的吡咯烷基。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，它们可以相同或不相同，各自代表
氢原子；
卤原子；
任选取代的低级烷基，
任选取代的低级烷基羰基，
氨基甲酰基，
芳基，或
任选取代的低级烷硫基，
n是0-4的一个整数，和
Hy代表选自以下的基团：任选取代的吡啶基、任选取代的吡啶鎓-基、任选取代的四氢吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻吩基、任选取代的喹啉基、任选取代的喹啉鎓-基和任选取代的吡咯烷基。
5.一种由式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0182217400081
其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，它们可以相同或不相同，各自代表
氢原子；
卤原子；
低级烷基，它任选由卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级环烷基、N，N-二-低级烷基氨基或N-氨基甲酰基低级烷基-N，N-二-低级烷基氨基取代；
低级环烷基；
低级烷基羰基，其中该低级烷基羰基的烷基部分任选由以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级环烷基、N，N-二-低级烷基氨基或N-氨基甲酰基低级烷基-N，N-二-低级烷基氨基；
氨基甲酰基；
任选由氨基取代的芳基，所述氨基任选由一个或两个低级烷基取代；
低级烷硫基，其中该低级烷硫基的烷基部分任选由以下基团取代：氨基、羟基、叠氮基、卤原子、氰基、氨基甲酰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基；
吗啉基；
低级烷基磺酰基；或
甲酰基；
n是0-4的一个整数，和
Hy代表4-7元单环或9或10元双环的饱和或不饱和的、具有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团，
所述由Hy代表的饱和或不饱和的杂环基团任选由以下基团取代：
卤原子；
氰基；
低级烷基，其中在所述低级烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自以下的基团取代：卤原子；羟基；氨基甲酰基；羧基甲基-取代的氨基甲酰基；氨基；N，N-二-低级烷基氨基；任选由氨基取代的芳基；含有一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环杂环基团，该杂环基团任选由氨基磺酰基或羧基取代；羧基；亚氨基；低级烷氧基羰基；低级烷基羰基；氨基磺酰基氨基；氨基低级烷硫基；低级烷基磺酰基；(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基；N’-(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基-N’-低级烷基氨基；卤代低级烷基羰基；N-氨基磺酰基哌啶基；和氰基；
低级烷硫基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基和芳基的基团取代；
低级烷基磺酰基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基、1-亚氨基乙基氨基和芳基的基团取代；
羟基；
低级烷氧基；
羟基氨基苯基-取代的低级烷氧基；
卤代低级烷氧基；
氨基苯基-取代的低级烷氧基；
甲酰基；
低级烷基羰基；
芳基羰基；
羧基；
低级烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
N-低级烷基氨基甲酰基；
N，N-二-低级烷基氨基羰基；
氨基；
N-低级烷基氨基；
N，N-二-低级烷基氨基；
甲酰基氨基；
低级烷基羰基氨基；
氨基磺酰基氨基；
(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
芳基；或
含有一个或更多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环杂环基团，所述杂环基团任选由氨基磺酰基或羧基取代。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3，它们可以相同或不相同，各自代表
氢原子；
卤原子；
低级烷基，其任选由卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基取代；
低级烷基羰基，其中该低级烷基羰基的烷基部分任选由以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基；
氨基甲酰基；
芳基；或
低级烷硫基，其中该低级烷硫基的烷基部分任选由以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基甲酰基、氨基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基磺酰基氨基或低级烷硫基；
n是0-4的一个整数，和
Hy代表4-7元单环或9或10元双环的饱和或不饱和的、具有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团，
所述由Hy代表的饱和或不饱和的杂环基团任选由以下基团取代：
卤原子；
氰基；
低级烷基，其中在所述低级烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自以下的基团取代：卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基、芳基和含有一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环杂环基团；
低级烷硫基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基和芳基的基团取代；
低级烷基磺酰基，其中在所述烷基上的一个或更多个氢原子任选由选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基和芳基的基团取代；
羟基；
低级烷氧基；
甲酰基；
低级烷基羰基；
芳基羰基；
羧基；
低级烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
N-低级烷基氨基甲酰基；
N，N-二-低级烷基氨基羰基；
氨基；
N-低级烷基氨基；
N，N-二-低级烷基氨基；
甲酰基氨基；
低级烷基羰基氨基；
氨基磺酰基氨基；
(N-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基；
芳基；或
含有一个或更多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环杂环基团。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
在任选由R2和R3代表的所述低级烷基和低级烷基羰基上的取代基是羟基、低级烷氧基、N，N-二-低级烷基氨基或N-氨基甲酰基低级烷基-N，N-二-低级烷基氨基，
在任选由R2和R3代表的所述芳基上的取代基是N，N-二低级烷基氨基，
在任选由R2和R3代表的所述低级烷硫基上的取代基是氨基、羟基或叠氮基，和
在由Hy代表的所述饱和或不饱和杂环基上的取代基为任选由羧基甲基取代的氨基甲酰基、氨基甲酰基、苯基、氨基苯基、N，N-二-低级烷基氨基、氨基、羟基、吗啉基、吡咯烷基、羧基、亚氨基、氨基低级烷硫基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氨基磺酰基氨基、哌啶基、低级烷基磺酰基、(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基氨基、N’-(N，N-二-低级烷基氨基)磺酰基-N’-低级烷基氨基、卤代的低级烷基羰基、N-氨基磺酰基哌啶基或氰基所取代的低级烷基；氨基甲酰基；吡啶基；N-氨基磺酰基吡咯烷基；2-羧基吡咯烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基氨基苯基-取代的低级烷氧基；卤代低级烷氧基；氨基苯基-取代的低级烷氧基；氨基；羧基；任选由氨基取代的低级烷硫基；氨基低级烷硫基；氨基低级烷基磺酰基或1-亚氨基乙基氨基低级烷基磺酰基。
8.根据权利要求1或5的化合物，其中
R1代表氢原子或甲基，
R2和R3代表氢原子，
n是0，和
Hy代表在它的1-位上具有氨基甲酰基甲基的吡啶鎓-基。
9.根据权利要求1或5的化合物，其中n是0。
10.根据权利要求1或5的化合物，其中R1代表甲基，而R2和R3代表氢原子。
11.根据权利要求1或5的化合物，其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表吡啶鎓-基，它任选在其1-位上具有氨基甲酰基低级烷基、羧基低级烷基或氨基磺酰基氨基低级烷基以及在其它位置而不是在1-位上具有氨基低级烷硫基。
12.根据权利要求1或5的化合物，其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表吡啶-3-基。
13.根据权利要求1或5的化合物，其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基。
14.根据权利要求1或5的化合物，其中R1、R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基。
15.根据权利要求1或5的化合物，其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-氨基甲酰基甲基-5-苯基吡啶鎓-3-基。
16.根据权利要求1或5的化合物，其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表(2S)-吡咯烷-2-基。
17.根据权利要求1或5的化合物，其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-羧基甲基吡啶鎓-3-基。
18.根据权利要求1或5的化合物，其中R1代表甲基，R2和R3代表氢原子，n是0和Hy代表1-(2-氨基磺酰基氨基乙基)吡啶鎓-3-基。
19.一种药用组合物，它含有根据权利要求1-18中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
20.根据权利要求19的药用组合物，它还含有用于制剂的添加剂。
21.用作抗菌制剂的根据权利要求19或20的药用组合物。
22.根据权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备根据权利要求19-21的药用组合物中的用途。
23.一种用于治疗和/或预防感染性疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物包括人治疗和/或预防有效量的根据权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
CNB018221742A 2000-11-24 2001-11-22 新的碳青霉烯类衍生物 Expired - Fee Related CN1275970C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP356997/00 2000-11-24
JP2000356997 2000-11-24
JP356997/2000 2000-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1486322A true CN1486322A (zh) 2004-03-31
CN1275970C CN1275970C (zh) 2006-09-20

Family

ID=18829133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018221742A Expired - Fee Related CN1275970C (zh) 2000-11-24 2001-11-22 新的碳青霉烯类衍生物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6908913B2 (zh)
EP (1) EP1336612B1 (zh)
JP (1) JP3878131B2 (zh)
KR (1) KR100841125B1 (zh)
CN (1) CN1275970C (zh)
AU (2) AU2408802A (zh)
BR (1) BR0115615A (zh)
CA (1) CA2429675A1 (zh)
DE (1) DE60126125T2 (zh)
DK (1) DK1336612T3 (zh)
ES (1) ES2278819T3 (zh)
HU (1) HUP0400652A2 (zh)
IL (2) IL155990A0 (zh)
MX (1) MXPA03004331A (zh)
PL (1) PL362694A1 (zh)
PT (1) PT1336612E (zh)
RU (1) RU2276154C2 (zh)
WO (1) WO2002042312A1 (zh)
ZA (1) ZA200303558B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102133527A (zh) * 2010-12-23 2011-07-27 西安凯立化工有限公司 一种用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂及制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458780B1 (en) * 1998-07-27 2002-10-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Carbapenem derivatives
EP1251133B1 (en) * 2000-01-26 2004-10-13 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel carbapenem derivatives
US7524951B2 (en) 2002-12-13 2009-04-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Intermediates of 2-substituted carbapenem derivatives and process for production thereof
CA2577924A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel carbapenem compound
WO2007011021A1 (ja) 2005-07-22 2007-01-25 Meiji Seika Kaisha, Ltd. イミダゾチアゾール誘導体の製造方法
JP2010013356A (ja) * 2006-10-26 2010-01-21 Meiji Seika Kaisha Ltd 結晶性カルバペネム化合物
AU2007339692B2 (en) * 2007-01-05 2012-01-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Fused substituted aminopyrrolidine derivative

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000070347A (ko) 1997-01-28 2000-11-25 이치로 키타사토 신규한 카바페넴 유도체
US6458780B1 (en) * 1998-07-27 2002-10-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Carbapenem derivatives
EP1251133B1 (en) 2000-01-26 2004-10-13 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel carbapenem derivatives
WO2001055155A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives de carbapenem de type sel quaternaire

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102133527A (zh) * 2010-12-23 2011-07-27 西安凯立化工有限公司 一种用于美罗培南合成的钯锡炭催化剂及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT1336612E (pt) 2007-04-30
DE60126125T2 (de) 2007-11-15
IL155990A0 (en) 2003-12-23
BR0115615A (pt) 2004-02-03
KR20040029310A (ko) 2004-04-06
ZA200303558B (en) 2004-09-06
ES2278819T3 (es) 2007-08-16
HUP0400652A2 (hu) 2004-06-28
DE60126125D1 (de) 2007-03-08
DK1336612T3 (da) 2007-05-07
PL362694A1 (en) 2004-11-02
KR100841125B1 (ko) 2008-06-24
JPWO2002042312A1 (ja) 2004-03-25
EP1336612B1 (en) 2007-01-17
CA2429675A1 (en) 2002-05-30
WO2002042312A1 (fr) 2002-05-30
IL155990A (en) 2009-09-22
JP3878131B2 (ja) 2007-02-07
US20040038967A1 (en) 2004-02-26
EP1336612A1 (en) 2003-08-20
CN1275970C (zh) 2006-09-20
EP1336612A4 (en) 2004-03-03
US6908913B2 (en) 2005-06-21
RU2276154C2 (ru) 2006-05-10
MXPA03004331A (es) 2003-08-19
AU2002224088B2 (en) 2007-06-14
AU2408802A (en) 2002-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1036006C (zh) 抗菌素化合物碳代青霉烯
CN1247582C (zh) 新的碳代青霉烯化合物
CN1037149A (zh) 3-链烯基-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸化合物的制备方法
CN1129596C (zh) 头孢烯化合物的合成中间体
CN1639136A (zh) 作为抗菌剂的噁唑烷酮和/或异噁唑啉
CN1642949A (zh) 二环杂环取代苯基噁唑烷酮抗菌剂及相关组合物和方法
CN1082040A (zh) 吲哚类
CN87107938A (zh) 3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸化合物及其制备方法
CN1066657A (zh) 抗菌化合物
CN1275970C (zh) 新的碳青霉烯类衍生物
CN1522259A (zh) 头孢烯类化合物
CN1649883A (zh) 作为内酰胺酶抑制剂的二环6－亚烷基－表霉烯
CN1653064A (zh) 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及包含它们的药用组合物
CN1315955A (zh) 新型碳青霉烯衍生物
CN1209130A (zh) 1－甲基碳代青霉烯衍生物
CN1612879A (zh) 新的卡巴培南化合物
CN1057091C (zh) 新的碳青霉素烯衍生物
CN1043717A (zh) 头孢菌素化合物
CN1653071A (zh) 对耐药菌有效的10－(3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物
CN1244868A (zh) 新型碳青霉烯衍生物
CN1093861C (zh) 1－甲基碳青霉烯衍生物
CN1320122A (zh) 吡唑衍生物及其盐
CN1246120A (zh) 咪唑并哒嗪类化合物
CN1098104A (zh) 2-(2-取代的吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯类衍生物
CN1188418C (zh) 用作抗生素的具有环状氨基胍取代基的头孢菌素

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060920

Termination date: 20091222