CN1522259A - 头孢烯类化合物 - Google Patents

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CN1522259A CNA028131703A CN02813170A CN1522259A CN 1522259 A CN1522259 A CN 1522259A CN A028131703 A CNA028131703 A CN A028131703A CN 02813170 A CN02813170 A CN 02813170A CN 1522259 A CN1522259 A CN 1522259A
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Ҳ
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井上敏
三隅启司
伊藤健治
赤松久
佐藤贤治
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Abstract

本发明涉及式[I]化合物或其药学上可接受的盐，其中A为低级亚烷基或低级亚链烯基；R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、受保护的羟基(低级)烷基、氨基(低级)烷基或受保护的氨基(低级)烷基，且R2为氢或氨基保护基团，或者R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；R3和R5独立为氨基或受保护的氨基；R4为羧基或受保护的羧基，涉及制备式[I]化合物的方法以及包含式[I]化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

Description

头孢烯类化合物
技术领域
本发明涉及新的头孢烯类化合物及其药学上可接受的盐。更具体地讲，本发明涉及具有抗微生物活性的新头孢烯类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法、包含所述化合物的药用组合物以及治疗人和动物的传染病的方法。
发明公开
本发明的一个目标是提供新的头孢烯化合物及其药学上可接受的盐，它对许多病原微生物具有很强的抗微生物活性。
本发明的另一个目标是提供制备所述头孢烯化合物及其盐的制备方法。
本发明的又一个目标是提供包含作为活性成分的所述头孢烯化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的再一个目标是提供治疗由病原微生物引起的传染病的方法，该方法包括给予受感染的人或动物所述头孢烯化合物。
本发明的目标头孢烯化合物为新的化合物，可以用以下通式[I]表示：
其中
A为低级亚烷基或低级亚链烯基；
R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、受保护的羟基(低级)烷基、氨基(低级)烷基或受保护的氨基(低级)烷基，且
R2为氢或氨基保护基团，或者
R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；
R3和R5独立为氨基或受保护的氨基；
R4为羧基或受保护的羧基。
关于本发明目标化合物[I]，需要注意以下几点。
也就是目标化合物[I]包括顺式异构体(Z型)、反式异构体(E型)及其混合物。顺式异构体(Z型)是指部分结构为下式的一种几何异构体：
Figure A0281317000081
其中R4和R5分别同前定义，反式异构体(E型)是指部分结构为下式的另一种几何异构体：
Figure A0281317000082
其中R4和R5分别同前定义，并且所有这样的几何异构体及其混合物包括在本发明范围内。
为了方便起见，在本发明说明书和权利要求中上述几何异构体及其混合物的部分结构由下式表示：
其中R4和R5分别同前定义。
需要指出的另一点是化合物[I]的吡唑鎓基部分也可存在互变异构形式，这样的互变异构平衡可以用下式表示。
其中A、R1、R2和R3分别同前定义。
以上两种互变异构体都包括在本发明范围内，但是为了方便起见，在本说明书和权利要求书中目标化合物由吡唑鎓基的一种表达式式(A)表示。
本发明头孢烯化合物[I]可以按照以下说明的方法制备。
方法1
Figure A0281317000101
方法2
方法3
方法4
Figure A0281317000131
其中
A、R1、R2、R3、R4和R5分别同前定义，
R3a为受保护的氨基，
R6为受保护的羧基，
Y为离去基团，
XΘ为阴离子，
R1a为受保护的羟基(低级)烷基或受保护的氨基(低级)烷基，
R1b为羟基(低级)烷基或氨基(低级)烷基。
初始化合物[II]和[VI]可以按照以下方法制备。
方法A
Figure A0281317000141
方法B
Figure A0281317000151
其中
A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和XΘ分别同前定义，
R8为受保护的氨基，
R9为受保护的羧基，R10为氨基保护基团。
初始化合物[VII]和[XI]或其盐可以按照以后介绍的制备方法1-7、9-14、16-18、21-23、25-45、47-52、54、55、57-61、62-66以及68-76或它们的类似方法制备。
在本说明书的以上及随后的描述中，各种定义的合适例子在下面详细说明。
除非另有说明，否则术语“低级”是指含1-6个、优选1-4个碳原子的基团。
适当的“低级烷基”以及在“羟基(低级)烷基”、“受保护的羟基(低级)烷基”、“氨基(低级)烷基”和“受保护的氨基(低级)烷基”中的“低级烷基”部分包括1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基，其中更优选的低级烷基为C1-C4烷基。
合适的“羟基(低级)烷基”包括羟基(C1-C6)烷基，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基和6-羟基己基，其中更优选的羟基(低级)烷基为羟基(C1-C4)烷基。
合适的“氨基(低级)烷基”包括氨基(C1-C6)烷基，例如氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基和6-氨基己基，其中更优选的氨基(低级)烷基为氨基(C1-C4)烷基。
A的合适“低级亚烷基”包括1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和1，2-亚丙基，其中更优选的低级亚烷基为1-3个碳原子的直链亚烷基。
A的合适“低级亚链烯基”包括2-6个碳原子的直链或支链亚链烯基，例如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1-丁烯撑、2-丁烯撑、1-戊烯撑、2-戊烯撑、1-己烯撑、2-己烯撑、3-己烯撑，其中更优选的低级亚链烯基为2-3个碳原子的直链亚链烯基。
R1和R2一起构成的合适“低级亚烷基”包括2-4个碳原子的直链亚烷基，例如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基，其中更优选的该基团为2-3个碳原子的直链亚烷基。
“受保护的氨基”和“受保护的氨基(低级)烷基”中的合适“氨基保护基团”包括以下提到的酰基、取代或未取代的芳基(低级)亚烷基[例如亚苄基、羟基亚苄基等]、芳基(低级)烷基[例如单、双-或三苯基(低级)烷基[例如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等]等。
合适的“酰基”包括低级链烷酰基[例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、新戊酰基等]、单(或二或三)卤代(低级)链烷酰基[例如氯乙酰基、三氟乙酰基等]、低级烷氧基羰基[例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等]、氨基甲酰基、芳酰基[例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等]、芳基(低级)链烷酰基[例如苯基乙酰基、苯基丙酰基等]、芳氧基羰基[例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等]、芳氧基(低级)链烷酰基[例如苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等]、芳基乙醛酰基[例如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等]、任选被一个或多个适当的取代基取代的芳基(低级)烷氧基羰基[例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等]等。
“受保护的羟基(低级)烷基”中合适的“受保护的羟基”包括酰氧基、芳基(低级)烷氧基等。“酰氧基”中合适的“酰基”包括低级链烷酰基[例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、新戊酰基等]、单(或二或三)卤代(低级)链烷酰基[例如氯乙酰基、三氟乙酰基等]、低级烷氧基羰基、[例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等]、氨基甲酰基等。“芳基(低级)烷氧基”中合适的“芳基(低级)烷基”部分包括单、二或三苯基(低级)烷基[例如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等]等。
合适的“受保护的羧基”包括酯化的羧基等，所述酯化羧基中酯部分的具体实例包括例如以下酯：低级烷基酯[例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、己基酯、1-环丙基乙基酯等]，它可含有一个或多个取代基，例如低级链烷酰氧基(低级)烷基酯[例如乙酰氧基甲基酯、丙酰氧基甲基酯、丁酰氧基甲基酯、戊酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基乙基酯、1-丙酰氧基乙基酯、2-丙酰氧基乙基酯、己酰氧基甲基酯等]、低级链烷磺酰基(低级)烷基酯[例如2-甲磺酰基乙基酯等]或单(或二或三)卤代(低级)烷基酯[例如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等]；低级链烯基酯[例如乙烯基酯、烯丙基酯等]；低级炔基酯[例如乙炔基酯、丙炔基酯等]；可含有一个或多个合适取代基的芳基(低级)烷基酯[例如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、双(甲氧基苯基)甲基酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯等]；可含有一个或多个合适取代基的芳基酯[例如苯基酯、4-氯苯基酯、甲苯基酯、4-叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、基酯、枯烯基酯等]等。
合适的“离去基团”包括卤素[例如氯、溴、碘等]或酰氧基例如芳基磺酰氧基[例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等]、低级烷基磺酰氧基[例如甲磺酰氧基等]、低级链烷酰氧基[例如乙酰氧基、丙酰氧基等]等。
合适的“阴离子”包括甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、马来酸根、酒石酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根等。
目标化合物[I]的合适的药学上可接受的盐为常规无毒盐，包括例如与碱的盐或酸加成盐，例如与无机碱的盐，例如碱金属盐[例如钠盐、钾盐等]、碱土金属盐[例如钙盐、镁盐等]、铵盐；与有机碱的盐，例如有机胺盐[例如三甲基胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐等]；无机酸加成盐[例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐等]；有机羧酸或磺酸加成盐[例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等]；与碱性或酸性氨基酸的盐[例如精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸等]。
本发明酰胺化合物的优选实施方案为如以下通式[I]的化合物。
(1)式[I]化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、芳基(低级)烷氧基(低级)烷基、氨基(低级)烷基或酰基氨基(低级)烷基，且
R2为氢、芳基(低级)烷基或酰基，或者
R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；
R3和R5独立为氨基或酰基氨基；
R4为羧基或酯化羧基。
(2)以上化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中
R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、芳基(低级)烷氧基(低级)烷基、氨基(低级)烷基、(低级)链烷酰基氨基(低级)烷基或(低级)烷氧基羰基氨基(低级)烷基，
R2为氢、芳基(低级)烷基、低级链烷酰基或低级烷氧基羰基，或者
R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；
R3和R5独立为氨基、低级链烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基；
R4为羧基或低级烷氧基羰基。
(3)以上化合物(2)或其药学上可接受的盐，其中
R1为(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、单-、二-或三苯基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烷酰基氨基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，且
R2为氢、单-、二-或三苯基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烷酰基或(C1-C6)烷氧基羰基，或者
R1和R2结合在一起构成(C1-C6)亚烷基；
R3和R5独立为氨基、(C1-C6)链烷酰基氨基或(C1-C6)烷氧基羰基氨基；
R4为羧基或(C1-C6)烷氧基羰基。
(4)以上化合物(2)或其药学上可接受的盐，其中
R1为低级烷基、羟基(低级)烷基或氨基(低级)烷基，且
R2为氢，或者
R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；
R3和R5为氨基；
R4为羧基。
(5)以上化合物(4)或其药学上可接受的盐，其中
R1为(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或氨基(C1-C6)烷基，且
R2为氢，或者
R1和R2结合在一起构成(C1-C6)亚烷基；
R3和R5为氨基；
R4为羧基。
以下具体说明制备本发明目标化合物的方法。
方法1
化合物[I]或其盐可以如下制备：使化合物[II]或其氨基反应性衍生物或者其盐与化合物[III]或其羧基反应性衍生物或者其盐反应。
化合物[II]在氨基的合适反应性衍生物包括以下衍生物：Schiff碱型亚氨基或其互变异构的烯胺型异构体，由化合物[II]与羰基化合物例如醛、酮等反应生成；甲硅烷基衍生物，由化合物[II]与甲硅烷基化合物例如双(三甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲硅烷基)乙酰胺[例如N-(三甲硅烷基)乙酰胺]、双(三甲硅烷基)脲等；由化合物[II]与三氯化磷或碳酰氯反应生成的衍生物。
化合物[II]及其反应性衍生物的合适盐可以参考用于化合物[I]的例子的盐。
化合物[III]在羧基的合适反应性衍生物包括酰卤、酸酐、活性酰胺和活性酯。该反应性衍生物的合适例子可以为酰氯；酰基叠氮；与例如以下酸的混合型酸酐：取代的磷酸[例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等]、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、链烷磺酸[例如甲磺酸等]、脂族羧酸[例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]和芳族羧酸[例如苯甲酸等]；对称的酸酐；与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性酰胺；活性酯[例如氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫代酸酯、对硝基苯基硫代酸酯、对甲苯基硫代酸酯、羧基甲基硫代酸酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫代酸酯等]；或与N-羟基化合物的酯[例如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-1H-苯并三唑等]。根据使用的化合物[III]的类型任意选取以上反应性衍生物。
化合物[III]及其反应性衍生物的合适的盐可以参考用于化合物[I]的例子的盐。
反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或不会对反应产生不利影响的任何其它有机溶剂。还可使用上述常规溶剂与水的混合物。
在此反应中，当使用化合物[III]的游离酸形式或其盐形式时，反应优选在常规缩合剂的存在下进行，例如N，N′-二环己基碳二亚胺；N-环己基-N′-吗啉基乙基-碳二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)-碳二亚胺；N，N′-二乙基碳二亚胺；N，N′-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；N，N′-羰基-双-(2-甲基咪唑)；亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多聚磷酸乙酯；多聚磷酸异丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；亚硫酰氯；乙二酰氯；卤代甲酸低级烷基酯[例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等]，三苯基膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺苯基)氢氧化异噁唑鎓分子内盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、碳酰氯、氯甲酸三氯甲酯，三氯氧磷等反应制备的制剂，通常称作Vilsmeier试剂；以及类似缩合剂。
反应还可在无机碱或有机碱的存在下进行，例如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺等。
反应温度并不苛刻，通常在冷却至加温下进行。
方法2
化合物[Ib]或其盐可以通过使化合物[Ia]或其盐进行氨基保护基团的消除反应制备。
消除反应根据常规方法例如水解反应等进行。
水解优选在碱或酸(包括Lewis酸)存在下进行。
合适的碱包括无机碱和有机碱，例如碱金属[例如钠、钾等]和碱土金属[例如镁、钙等]的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等。
合适的酸包括有机酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和无机酸[例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等]。
使用Lewis酸例如三卤代乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消除反应优选在阳离子捕获剂[例如苯甲醚、苯酚等]存在下进行。
反应通常在溶剂中进行，例如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或对反应没有不利影响的任何其它溶剂。液态碱或酸也可用作溶剂。
反应温度并不苛刻，通常在冷却至加温下进行。
方法3-(i)
化合物[VIII]或其盐可以通过使化合物[VI]或其盐与化合物[VII]或其盐反应制备。
化合物[VI]和[VIII]的合适盐可以参考用于化合物[I]的例子的盐。
此反应可以在溶剂中进行，例如水、磷酸盐缓冲液、丙酮、氯仿、乙腈硝基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二甲亚砜或不会对反应产生不利影响的任何其它有机溶剂，优选在具有强极性的溶剂中进行。在这些溶剂中，亲水性溶剂可以使用其与水的混合物。当化合物[VII]为液态时，它也可用作溶剂。
反应优选在碱的存在下进行，例如无机碱[例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐]、有机碱[例如三烷基胺]等。
反应温度要求并不苛刻，反应通常在室温、加温或加热下进行。本反应优选在碱金属卤化物[例如碘化钠、碘化钾等]、碱金属硫氰酸盐[例如硫氰酸钠、硫氰酸钾等]等存在下进行。
阴离子XΘ可以为由离去基团Y衍生的离子，可以通过常规方法将其转化为其它阴离子。
方法3-(ii)
化合物[I]或其盐可以通过使化合物[VIII]或其盐进行羧基保护基团的消除反应制备。
消除反应可按照前述方法2中反应的类似方法进行，因此，使用的试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参照方法2选用。
方法4
化合物[Id]或其盐可以通过使化合物[Ic]或其盐进行羟基保护基团或氨基保护基团的消除反应制备。
本消除反应的合适方法包括常规方法，例如水解反应、还原反应等。
(i)对于水解反应：
水解优选在碱或酸(包括Lewis酸)存在下进行。
合适的碱包括无机碱和有机碱，例如碱金属[例如钠、钾等]和碱土金属[例如镁、钙等]的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等。
合适的酸包括有机酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和无机酸[例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等]。
使用Lewis酸例如三卤代乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消除反应优选在阳离子捕获剂[例如苯甲醚、苯酚等]存在下进行。
反应通常在溶剂中进行，例如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或对反应没有不利影响的任何其它溶剂。液态碱或酸也可用作溶剂。
反应温度并不苛刻，通常在冷却至加温下进行。
(ii)对于还原反应：
还原反应通常按照常规方法进行，包括化学还原和催化还原。
用于化学还原的合适还原剂为金属[例如锡、锌、铁等]或金属化合物[例如氯化铬、醋酸铬等]与有机酸或无机酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等]的组合物。
用于催化还原的合适催化剂为常规催化剂例如铂催化剂[例如铂板、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等]、钯催化剂[例如海绵钯、钯黑、氧化钯、碳载钯、胶体钯、硫酸钡载钯、碳酸钡载钯等]、镍催化剂[例如还原性镍、氧化镍、阮内镍等]、钴催化剂[例如还原性钴、阮内钴等]、铁催化剂[例如还原性铁、阮内铁等]、铜催化剂[例如还原性铜、阮内铜、Ullman铜等]等。
还原反应通常在不会对反应产生不利影响的常规溶剂中进行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
另外，在上述用于化学还原反应的酸为液态时，它们也可用作溶剂。
此外，用于催化还原的合适溶剂可以为上述溶剂以及其它常规溶剂例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等或它们的混合物。
此还原反应的反应温度并不苛刻，通常在冷却至加温下进行。
当R5为受保护的氨基，R5中氨基保护基团可以通过常规方法例如水解脱去。
用于制备初始化合物A和B的方法在下文中详细说明。
方法A-(i)
化合物[XII]或其盐可以通过使化合物[X]或其盐与化合物[XI]或其盐反应制备。
此反应可以按照前述 方法3-(i)中反应的类似方法进行，因此，使用的试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参照方法3(i)选用。
方法A-(ii)
化合物[II]或其盐可以通过使化合物[XII]或其盐进行在R8和R10的氨基保护基团消除反应以及在R9的羧基保护基团消除反应完成制备。
此反应可按照前述方法2中反应的类似方法进行，因此，使用的试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参照方法2选用。
方法B
化合物[VI]或其盐可以通过使化合物[XIII]或其氨基反应性衍生物或者其盐与化合物[XIV]或其羧基反应性衍生物或者其盐反应完成制备。
此反应按照前述 方法1中反应的类似方法进行，因此，使用的试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参照方法1选用。
上述方法获得的化合物可以用常规方法例如粉碎、重结晶、柱色谱法、再沉淀等分离并提纯。
应当指出的是化合物[I]和其它化合物可以包括一种或多种立体异构体，例如由于不对称碳原子和双键引起的旋光异构体和几何异构体，并且所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明范围内。
目标化合物[I]及其药学上可接受的盐包括溶剂化物[例如包合物(例如水合物等)]。
目标化合物[I]及其药学上可接受的盐为新的化合物并且具有很高的抗微生物活性，抑制许多病原微生物生长，包括格兰氏阳性和格兰氏阴性微生物，它们可用作抗微生物剂。
为了证实目标化合物[I]的效能，本发明代表性化合物的MIC(最小抑制浓度)测试数据在下文中展示。
受试化合物：
体外抗菌活性通过下述两倍琼脂板稀释法检测。
将一铂环量在胰胨豆胨培养液中培养过夜的各试验菌株(106个活细胞/ml)用包含代表性受试化合物的心浸液琼脂(HI-琼脂)划线培养，在37℃培养20小时后，最小抑制浓度(MIC)表达为μg/ml。
受试化合物
化合物(a)：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(3-氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
化合物(b)：7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(2-氨基乙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
测试结果：
                              表1
试验菌株     受试化合物   MIC(μg/ml)
绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)FP 2056     (a)   1
    (b)   0.5
对于治疗性给药，本发明目标化合物[I]及其药学上可接受的盐使用常规药物制剂形式，它包含作为活性成分的所述化合物并掺混药学上可接受的载体[例如有机或无机的固体或液体赋型剂]，适合口服、胃肠外给药或外用给药。药用制剂可以为固体形式例如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂，或者为液体形式例如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、乳剂、柠檬水等。
如果需要，上述制剂中可以包含辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用添加剂，例如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。
而化合物[I]的剂量可以根据患者的年龄、身体状况、疾病类型、所使用的化合物[I]类型等变化。一般来讲，可以给予患者的剂量为每天1mg-4,000mg，甚至更多。约50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的平均一次剂量的本发明目标化合物[I]可以用于治疗病原微生物引起的传染疾病。
以下制备和实施例的目的是更具体地举例说明本发明。
制备1
在室温下，5-氨基-1-甲基吡唑-4-甲醛(25g，200mmol)和三乙胺(22.2g，220mmol)的二氯甲烷(500ml)悬浮液中加入三苯基甲基氯(61.3g，220mmol)。将混合物在室温下搅拌70h。反应混合物依次用10％柠檬酸水溶液、盐水和10％碳酸氢钠水溶液洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨获得无色固体1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-甲醛(67.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.84(3H，s)，7.26-7.34(15H，m)，7.60(1H，s)，8.95(1H，brs)，9.58(1H，s)
制备2
在冰冷却下，氢化钠(60％分散于矿物油中，4.8g，120mmol)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(26.9g，120mmol)。将混合物在冰冷却下搅拌1h。在室温下，反应混合物中加入1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-甲醛(36.7g，100mmol)，将混合物在室温下搅拌17h。真空蒸发溶剂后，将残余物溶于氯仿。溶液依次用10％柠檬酸水溶液、盐水和10％碳酸钠水溶液洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨，真空干燥获得无色固体(E)-3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(33.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，3.07(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，5.78(1H，d，J＝16.0Hz)，6.97(1H，d，J＝16.0Hz)，7.19-7.33(15H，m)，7.48(1H，s)
制备3
在室温下，氢化铝锂(5.7g，150mmol)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中加入(E)-3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(21.9g，50mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。在冰浴中冷却后，将氟化钾(34g)和水(10ml)加入反应混合物。过滤除去不溶物质。真空浓缩滤液，将残余物溶于氯仿。溶液用10％柠檬酸水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。油状残余物用硅胶柱色谱法提纯(用氯仿洗脱)获得固体3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙醇(14.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.42(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，2.83(3H，s)，3.38-3.42(2H，m)，4.26(1H，br)，7.12(1H，s)，7.17-7.26(15H，m)
制备4
3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙醇(4.0g，10mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.5g，10mmol)和三苯基膦(4.0g，15mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.0g，15mmol)，将混合物在室温下搅拌30min。反应混合物中加入4mol/l氯化氢的二噁烷(10ml)溶液，将混合物在室温下搅拌30min。反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，水层用10％碳酸钠水溶液调节至pH9。溶液用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨，真空干燥获得固体5-氨基-1-甲基-4-(3-苯二酰亚氨基丙基)吡唑(2.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.91-1.97(2H，m)，2.34-2.37(2H，m)，3.45(2H，br)，3.63(3H，s)，3.71-3.77(2H，m)，7.16(1H，s)，7.70-7.73(2H，m)，7.82-7.85(2H，m)
制备5
在室温下，将5-氨基-1-甲基-4-(3-苯二酰亚氨基丙基)吡唑(1.42g，5mmol)加入浓盐酸(10ml)，将混合物在回流下搅拌23h。反应混合物中加入水(50ml)，过滤除去大部分不溶物。滤液用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩水层。残余物用2-丙醇研磨，真空干燥获得固体3-(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)丙基胺二盐酸盐(700mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.80(2H，m)，2.44-2.47(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，3.73(3H，s)，7.89(1H，s)，8.25(2H，br)
制备6
3-(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)丙基胺二盐酸盐(9.3g，40mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇(15.9g)溶液。混合物通过Celite过滤，真空浓缩滤液。油状残余物的甲酸乙酯(60g)溶液在回流下搅拌20h。在冷却后，反应混合物中加入氯仿。混合物通过Celite过滤，真空浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯研磨，真空干燥获得固体N-[3-(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)丙基]甲酰胺(6.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.80(2H，m)，2.44-2.47(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，3.73(3H，s)，7.89(1H，s)，8.25(2H，br)
制备7
N-[3-(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)丙基]甲酰胺(3.64g，20mmol)和三乙胺(2.23g，22mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三苯基甲基氯(6.13g，22mmol)。将混合物在室温下搅拌90min。反应混合物依次用10％柠檬酸水溶液、盐水和10％碳酸钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨，真空干燥获得固体N-[3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙基]甲酰胺(6.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13-1.18(2H，m)，1.79-1.82(2H，m)，2.76(3H，s)，2.79-2.83(2H，m)，5.68(1H，s)，7.01(1H，s)，7.15-7.27(15H，m)，7.81(1H，br)，7.96(1H，s)
制备8
7β-叔丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(1.03g，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入碘化钠(300mg，2.00mmol)，将混合物在室温下搅拌30min。反应混合物中加入N-[3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙基]甲酰胺(2.55g，6.00mmol)和二氯甲烷(5ml)。全部混合物在室温下搅拌18h，倾入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出水层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液至约20ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(300ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。在冰冷却下，所得固体的二氯甲烷(7.5ml)溶液中加入苯甲醚(2.5ml)和三氟乙酸(5.0ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚(300ml)中。过滤收集所得沉淀，真空干燥获得粗制的7β-氨基-3-[3-氨基-4-(3-甲酰氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐(1.67g)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
实施例1
在冰冷却下，向粗制的7β-氨基-3-[3-氨基-4-(3-甲酰氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐(1.65g)和N-三甲硅烷基乙酰胺(2.94g，22.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(16ml)和四氢呋喃(16ml)的混合溶剂中的溶液加入(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(863mg，2.24mmol)。溶液在冰冷却下搅拌2.5h。将反应混合物倾入乙酸乙酯(400ml)中，将混合物搅拌30min。过滤收集所得沉淀，依次用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，真空干燥获得固体(1.07g)。
在冰冷却下，所得固体的二氯甲烷(3.0ml)悬浮液中加入苯甲醚(1.0ml)和三氟乙酸(2.0ml)。所得溶液在室温下搅拌2.5h，倾入二异丙基醚(150ml)中。过滤收集所得沉淀，真空干燥获得粗制产物，将其用制备型高效液相色谱法(HPLC)提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩至约30ml。浓缩液用浓盐酸调节至约pH3，在多微孔非离子型吸附树脂DiaionHP-20(Mitsubishi ChemicalCorporation)色谱法分离，用30％2-丙醇水溶液洗脱。将洗脱液真空浓缩至约30ml，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(3-甲酰氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(118mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.52(3H，s)，1.53(3H，s)，1.80(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.43(2H，t，J＝7.0Hz)，3.13和3.30(2H，ABq，J＝17.5Hz)，3.25(2H，t，J＝7.0Hz)，3.67(3H，s)，4.96和5.22(2H，ABq，J＝15.8Hz)，5.22(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.77(1H，s)，8.04(1H，s)
实施例2
在室温下，7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(3-甲酰氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(112mg，0.172mmol)的甲醇(1.1ml)溶液中加入浓盐酸(0.11ml)。将混合物在室温下搅拌4h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6，然后真空浓缩除去甲醇。所得残余物用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩至约30ml。浓缩液用浓盐酸调节至约pH3，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用30％2-丙醇水溶液洗脱。将洗脱液真空浓缩至约30ml，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(3-氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(20mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.53(3H，s)，1.54(3H，s)，1.93(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.49(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.16和3.38(2H，ABq，J＝17.3Hz)，3.69(3H，s)，4.93和5.16(2H，Abq，J＝15.3Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.78(1H，s)
制备9
在室温、氢气氛下，将(E)-3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(60g，137mmol)的乙醇(700ml)溶液用10％碳载钯(6.0g)处理3h。滤除催化剂后，真空浓缩滤液。残余物用己烷研磨，真空干燥获得无色固体3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙酸乙酯(63g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，2.09-2.16(4H，m)，2.81(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7.3Hz)，4.61(1H，s)，7.11(1H，s)，7.19-7.28(15H，m)
制备10
3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙酸乙酯(22g，50mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(60ml)，混合物在回流下搅拌2h。反应混合物用10％柠檬酸水溶液酸化，混合物用氯仿和甲醇的混合溶剂萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得无色固体3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙酸(16g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88(2H，t，J＝7.8Hz)，2.08(2H，t，J＝7.8Hz)，2.75(3H，s)，5.75(1H，s)，6.99(1H，s)，7.15-7.26(15H，m)，11.85(1H，br)
制备11
在冰冷却下，3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙酸(14.4g，35mmol)和三乙胺(4.9ml，35mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(3.4ml，35mmol)，然后搅拌20min。在冰冷却下，反应混合物中加入叠氮化钠(2.3g，35mmol)的水(30ml)溶液。将混合物在冰冷却下搅拌20min，然后在室温下搅拌20min。反应混合物中加入冰冷的水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。滤液中加入甲醇，真空浓缩混合溶液。残余物中加入甲醇(150ml)，混合物在回流下搅拌1.5h。真空浓缩反应混合物获得无色固体N-[2-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)乙基]氨基甲酸甲酯(15.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.85(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.3Hz)，3.64(3H，s)，4.16(1H，br)，4.36(1H，br)，7.15-7.29(16H，m)
制备12
N-[2-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)乙基]氨基甲酸甲酯(15.3g，34.7mmol)和浓盐酸(80ml)的混合物在回流下搅拌13h。反应混合物用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，真空浓缩水层。残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得无色固体2-(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)乙胺二盐酸盐(6.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68-2.71(2H，m)，2.91-2.95(2H，m)，3.69(3H，s)，7.82(1H，s)，8.14(2H，br)
制备13
2-(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)乙胺二盐酸盐(2.98g，14mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇(5.4ml，28mmol)溶液。混合物通过Celite过滤，真空浓缩滤液。将残余物和甲酸乙酯(80ml)的混合物在回流下搅拌16h。反应混合物中加入氯仿，混合物通过Celite过滤。真空浓缩滤液获得褐色油状N-[2-(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)乙基]甲酰胺(2.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.57(2H，t，J＝6.9Hz)，3.40-3.44(2H，m)，3.67(3H，s)，5.77(1H，br)，7.15(1H，s)，8.16(1H，s)
制备14
N-[2-(5-氨基-1-甲基吡唑-4-基)乙基]甲酰胺(2.7g，16mmol)和三乙胺(2.5ml，17.6mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三苯基甲基氯(5.2g，17.6mmol)，将混合物在室温下搅拌3h。反应混合物依次用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得无色固体N-[2-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)乙基]甲酰胺(4.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.87(3H，s)，3.01-3.06(2H，m)，4.19(1H，br)，5.17(1H，br)，7.14-7.31(16H，m)，8.02(1H，s)
制备15
7β-氨基-3-[3-氨基-4-(2-甲酰氨基乙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐
按照制备8的相同方法，用7β-叔丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯和N-[2-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)乙基]甲酰胺制备获得标题化合物。
实施例3
7β-[(z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(2-甲酰氨基乙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
按照实施例1的相同方法，用7β-氨基-3-[3-氨基-4-(2-甲酰氨基乙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐和(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐制备获得标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.60(3H，s)，1.62(3H，s)，2.63(2H，t，J＝6.5Hz)，3.12-3.30(2H，ABq，J＝17.5Hz)，3.41(1H，dt，J＝13.3，6.5Hz)，3.45(1H，dt，J＝13.3，6.5Hz)，3.67(3H，s)，4.96和5.22(2H，ABq，J＝16.0Hz)，5.23(1H，d，J＝5.0Hz)，5.86(1H，d，J＝5.0Hz)，7.78(1H，s)，8.02(1H，s)
实施例4
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(2-氨基乙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
按照实施例2的相同方法，用7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(2-甲酰氨基乙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐制备获得标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.53(3H，s)，1.54(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，3.20和3.47(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，4.95和5.15(2H，ABq，J＝15.5Hz)，5.25(1H，d，J＝5.0Hz)，5.84(1H，d，J＝5.0Hz)，7.82(1H，s)
制备16
在室温下，5-氨基-1-(2-羟基乙基)吡唑-4-甲腈(10g，65.7mmol)和吡啶(100ml)的悬浮液中加入三苯基甲基氯(22.3g，78.9mmol)。在60℃搅拌6小时后，真空浓缩反应混合物。残余物中加入四氢呋喃和盐水，分离出的有机层用盐水洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨获得无色固体5-氨基-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]吡唑-4-甲腈(25.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.14(2H，t，J＝4.9Hz)，4.16(2H，t，J＝4.9Hz)，6.71(2H，s)，7.21-7.38(15H，m)，7.61(1H，s)
制备17
在室温下，氢化铝锂(4.89g，129mmol)的四氢呋喃(318ml)悬浮液中加入5-氨基-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]吡唑-4-甲腈(25.4g，64.4mmol)。混合物在回流下搅拌12h。在冰浴中冷却后，将氟化钠(25.4g)、四氢呋喃(100ml)、二氯甲烷(200ml)和水(10ml)加入反应混合物。过滤除去不溶物质。真空浓缩滤液获得固体{5-氨基-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]吡唑-4-基}甲基胺(19.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.16(2H，t，J＝5.5Hz)，3.45(2H，s)，4.10(2H，t，J＝5.5Hz)，5.04(2H，s)，7.04(1H，s)，7.08-7.32(15H，m)
制备18
将{5-氨基-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]吡唑-4-基}甲基胺(19.7g，49.4mmol)的甲酸乙酯(500ml)悬浮液在50℃搅拌3h。真空蒸发溶剂后，残余物用二异丙基醚研磨获得固体N-{5-氨基-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]吡唑-4-基}甲基甲酰胺(7.99g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.14(2H，t，J＝5.5Hz)，3.99(2H，d，J＝5.8Hz)，4.09(2H，t，J＝5.5Hz)，5.21(2H，s)，7.05(1H，s)，7.18-7.32(15H，m)，8.01(1H，d，J＝1.7Hz)，8.25(1H，m)
制备19
向(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)[(叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)亚氨基]乙酸(5g)在四氢呋喃(80ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中的溶液中加入双(三甲硅烷基)氨基钠(8.33g)的四氢呋喃(12ml)溶液，将混合物搅拌15min。在冰冷却下，反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(3.3g)的四氢呋喃(20ml)的溶液，将混合物在冰冷却下搅拌3h。反应混合物中加入乙酸乙酯，混合物用10％硫酸氢钾水溶液洗涤，然后用磷酸盐缓冲液(pH6.86)洗涤。分离出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得(Z)-2-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，2，4-噻二唑-3-基}[(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)亚氨基]乙酸(3.10g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，1.45(6H，s)，1.50(9H，s)，12.7(1H，s)
IR(KBr)：3191.6，2981.4，1714.4，1550.5，1153.2，1000.9cm-1
ESI-MAS S：m/z＝429(M-H)
制备20
N，N-二甲基甲酰胺(0.648ml)和磷酰氯(0.781ml)的混合物在室温下搅拌30min。在4℃，混合物中加入四氢呋喃(4ml)和(Z)-2-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，2，4-噻二唑-3-基}[(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)亚氨基]乙酸(3g)，反应混合物在室温下搅拌1h。同时，将7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯盐酸盐(3g)和N-三甲硅烷基乙酰胺(8.72g)在四氢呋喃(15ml)的混合物加温至变成澄清溶液。然后将溶液冷却至-20℃，加入以上获得的活性酸溶液。将反应混合物在-10℃至0℃搅拌1h，倾入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出水层，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩滤液，用硅胶柱色谱法提纯(用己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱)获得7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(4.79g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(6H，s)，1.48(3H，s)，1.50(6H，s)，3.58(1H，d，J＝18.3Hz)，3.76(1H，d，J＝18.3Hz)，4.44(2H，s)，5.29(1H，d，J＝5.0Hz)，6.01(1H，dd，J＝8.6，5.0Hz)，6.97(1H，s)，7.2-7.6(10H，m)，9.65(1H，d，J＝5.0Hz)，12.7(1H，s)
IR(KBr)：298 1.4，1793.5，1720.2，1524.8，1371.1，1247.7，1151.3cm-1
ESI-MASS：m/z＝849(M+Na)
实施例5
在冰冷却下，5-氨基-4-甲酰氨基甲基-1-(2-三苯基甲氧基乙基)吡唑(2.06g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三甲硅烷基碘(1.38ml)和二异丙基乙胺(1.68ml)，将混合物在冰冷却下搅拌2h。反应混合物中加入7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(2g)和碘化钠(364mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物(该混合物已在冰冷却下搅拌了0.5h)。将反应混合物在室温下搅拌22h，加入乙酸乙酯和水的混合物。分离出有机层，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，将滤液真空浓缩至约20ml。浓缩液倾入二异丙基醚(150ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。所得固体的二氯甲烷(9ml)溶液中加入苯甲醚(3ml)和三氟乙酸(6ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚(300ml)中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，将溶液用碳酸氢钠溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-甲酰氨基甲基-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(103mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.54(3H，s)，1.55(3H，s)，3.07(1H，d，J＝17.7Hz)，3.36(1H，d，J＝17.7Hz)，3.84(2H，t，J＝4.8Hz)，4.23(2H，s)，4.33(2H，s)，4.33(2H，t，J＝4.8Hz)，5.04(1H，d，J＝12.3Hz)，5.16(1H，d，J＝12.3Hz)，5.22(1H，d，J＝4.9Hz)，5.85(1H，d，J＝4.9Hz)，7.94(1H，s)，8.11(1H，s)
IR(KBr)：3318.9，1772.3，1666.2，1652.7，1396.2cm-1
ESI-MASS：m/z＝651(M-H)+
实施例6
在室温下，7β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-甲酰氨基甲基-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(97mg)的甲醇(1ml)溶液中加入浓盐酸(0.1ml)。将混合物在室温下搅拌4.5h，倾入乙酸乙酯中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。真空浓缩含所需产物的洗脱液。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(MitsubishiChemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空浓缩洗脱液，冷冻干燥获得7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-氨基甲基-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(17.5mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.53(3H，s)，1.54(3H，s)，3.17(1H，d，J＝17.7Hz)，3.53(1H，d，J＝17.7Hz)，3.89(2H，t，J＝4.7Hz)，4.10(2H，s)，4.41(2H，t，J＝4.7Hz)，5.04(1H，d，J＝17.6Hz)，5.15(1H，d，J＝17.6Hz)，5.28(1H，d，J＝4.9Hz)，5.86(1H，d，J＝4.9Hz)，8.10(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝623(M-H)+
制备21
在冰冷却下，氢化钠(55％分散于矿物油中，26.2g，600mmol)的四氢呋喃(1000ml)悬浮液中加入(氰基甲基)膦酸二乙酯(106.3g，600mmol)。将混合物在冰冷却下搅拌20min。混合物中加入1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-甲醛(197g，530mmol)，将混合物搅拌2h。反应混合物倾入冰冷的水中。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用乙醚研磨获得固体3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙烯腈(E，Z混合物，126g)。
E型
1H-NMR(CDCl3)δ3.14(3H，s)，4.45(1H，br)，5.09(1H，d，J＝16.5Hz)，6.43(1H，d，J＝16.5Hz)，7.17-7.32(15H，m)，7.42(1H，s)
Z型
1H-NMR(CDCl3)δ3.09(3H，s)，4.37(1H，br)，4.58(1H，d，J＝11.9Hz)，6.22(1H，d，J＝11.9Hz)，7.17-7.32(15H，m)，8.14(1H，s)
制备22
在冰冷却下，3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)丙烯腈(E，Z混合物，26g，66.6mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.0mol/l，200ml，200mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。反应混合物中滴加甲醇(100ml)。混合物中加入氟化钠(5g)和甲醇(300ml)。过滤除去不溶物质。真空蒸发溶剂后，将油状残余物溶于二氯甲烷。溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和二碳酸二叔丁酯(20g)。将混合物在室温下搅拌17h。分离出水层，有机层用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用乙酸乙酯/己烷洗脱)。真空浓缩洗脱液，残余物用乙醚重结晶获得无色结晶N-[3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)-2-丙烯基]氨基甲酸叔丁酯(E，Z混合物，1.8g)。
E型
1H-MR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.90(3H，s)，3.49-3.52(2H，m)，4.17(1H，s)，4.18(1H，br)，5.55-5.63(2H，m)，7.18-7.30(15H，m)，7.38(1H，s)
Z型
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.95(3H，s)，3.76-3.80(2H，m)，4.35(1H，br)，4.38(1H，br)，5.05-5.09(1H，m)，5.56(1H，d，J＝11.5Hz)，7.18-7.29(16H，m)
实施例7
73-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(1.02g，1.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.1ml)溶液中加入碘化钠(203mg，1.35mmol)，将混合物在室温下搅拌30min。所得反应混合物中加入N-[3-(1-甲基-5-三苯基甲基氨基吡唑-4-基)-2-丙烯基]氨基甲酸叔丁基酯(E，Z混合物，1.40g，2.80mmol)和二氯甲烷(4.2ml)。全部混合物在室温下搅拌24h。反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)。分离出水层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤。真空浓缩滤液至约5ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(160ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。在冰冷却下，所得固体的二氯甲烷(4.29ml)溶液中加入苯甲醚(1.43ml)和三氟乙酸(2.86ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚(120ml)中。过滤收集所得沉淀，真空干燥获得固体(1.32g)。固体用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的第一种洗脱液真空浓缩至约30ml。浓缩液用浓盐酸调节至约pH3，用DiaionHP-20(Mitsubishi ChemicalCorporation)色谱法处理，用30％2-丙醇水溶液洗脱。真空浓缩洗脱液至约30ml，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-((E)-3-氨基-1-丙烯基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(35.mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.52(6H，s)，3.18和3.44(2H，ABq，J＝17.8Hz)，3.71(3H，s)，3.73(2H，d，J＝7.0Hz)，4.99和5.17(2H，ABq，J＝15.3Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，6.08(1H，dt，J＝16.0，7.0Hz)，6.49(1H，d，J＝16.0Hz)，8.05(1H，s)
第二种洗脱液按照上述相同的方法处理获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-((Z)-3-氨基-1-丙烯基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(14mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.52(6H，s)，3.21和3.47(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.72(3H，s)，3.79(1H，ddd，J＝14.7，6.7，1.6Hz)，3.82(1H，ddd，J＝14.7Hz，6.7Hz，1.6Hz)，4.98和5.18(2H，ABq，J＝15.3Hz)，5.25(1H，d，J＝5.0Hz)，5.83(1H，dt，J＝11.5，6.7Hz)，5.84(1H，d，J＝5.0Hz)，6.35(1H，d，J＝11.5Hz)，7.91(1H，s)
制备23
5-氨基-4-氨基甲基-1-甲基吡唑二盐酸盐(10g)的甲醇(100ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇(19.4ml)溶液。过滤混合物，真空浓缩滤液。单独将醋酸酐(14.2ml)加入甲酸(11.5ml)，将此混合物在室温下搅拌30min。将所得混合物加入以上获得的油状残余物(5-氨基-4-氨基甲基-1-甲基吡唑)，将混合物在室温下搅拌2h。真空蒸发溶剂后，将水加入残余物中。混合物用DiaionSA10A(OH-)(Mitsubishi ChemicalCoporation)调节至pH9.5。过滤混合物，然后真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用二氯甲烷/甲醇(3∶1)洗脱)获得5-甲酰氨基-4-甲酰氨基甲基-1-甲基吡唑(3.97g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.59(3H，s)，3.98(2H，d，J＝5.8Hz)，7.30(1H，s)，8.01(1H，t，J＝5.8Hz)，8.15(1H，s)，8.39(1H，s)，9.95(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝205(M+H)
制备24
7β-叔丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(3.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml)溶液中加入碘化钠(1.02g)，将混合物在室温下搅拌30min。反应混合物中加入5-甲酰氨基-4-甲酰氨基-1-甲基-1-甲基吡唑(3.71g)。全部混合物在室温下搅拌29h，倾入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出水层，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。真空浓缩滤液至约20ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(300ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。所得固体的二氯甲烷(10.5ml)溶液中加入苯甲醚(3.5ml)和三氟乙酸(7ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥获得粗制的7β-氨基-3-(3-甲酰氨基-4-甲酰氨基甲基-2-甲基-1-吡唑鎓基)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐(3.07g)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
实施例8
在冰冷却下，向粗制的7β-氨基-3-(3-甲酰氨基-4-甲酰氨基甲基-2-甲基-1-吡唑鎓基)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐(3.07g)和N-三甲硅烷基乙酰胺(6.47g)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)和四氢呋喃(15ml)混合溶剂中的溶液加入(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(1.9g)。将溶液在冰冷却下搅拌2h。反应混合物倾入乙酸乙酯(300ml)中，将混合物搅拌30min。过滤收集所得沉淀，依次用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，真空干燥获得固体(3.28g)。在冰冷却下，所得固体的二氯甲烷(9ml)悬浮液中加入苯甲醚(3ml)和三氟乙酸(6ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥获得粗制产物7β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-甲酰胺基-4-甲酰氨基甲基-2-甲基-1-吡唑鎓基)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(3.44g)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
实施例9
在室温下，7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-甲酰氨基-4-甲酰氨基甲基-2-甲基-1-吡唑鎓基)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(2.5g)的甲醇(25ml)溶液中加入浓盐酸(2.5ml)。将混合物在室温下搅拌17h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH7，然后真空浓缩除去甲醇。所得残余物用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩至约30ml。浓缩液用浓盐酸调节至约pH1，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空浓缩洗脱液，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-氨基甲基-2-甲基-1-吡唑鎓基)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(50mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.53(3H，s)，1.54(3H，s)，3.20(1H，d，J＝17.8Hz)，3.48(1H，d，J＝17.8Hz)，3.73(3H，s)，4.08(2H，s)，4.99(1H，d，J＝15.4Hz)，5.19(1H，d，J＝15.4Hz)，5.26(1H，d，J＝4.9Hz)，5.86(1H，d，J＝4.9Hz)，8.04(1H，s)
IR(KBr)：3345.9，3183.9，1770.3，1594.8，1398.1cm-1
ESI-MASS：m/z＝595(M+H)
制备25
在室温下，氢化铝锂(3.01g)的四氢呋喃(150ml)悬浮液中加入1-乙基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(7.5g)。使混合物回流55h。在冰浴中冷却后，将氟化钠(13.3g)和水(6ml)加入反应混合物。过滤除去不溶物质。蒸发滤液获得4-氨基甲基-1-乙基-5-三苯甲基氨基吡唑(3.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，2.87(2H，s)，3.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.71(1H，s)，6.76(1H，s)，7.0-7.4(15H，m)
ESI-MASS：m/z＝383(M+H)
制备26
4-氨基甲基-1-乙基-5-三苯甲基氨基吡唑(3g)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.05g)。将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物加入乙酸乙酯和水中。分离出水层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩滤液，用硅胶柱色谱法提纯(用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱)。真空浓缩洗脱液获得4-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-乙基-5-三苯甲基氨基吡唑(2.55g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(9H，s)，3.17(2H，q，J＝7.2Hz)，3.22(2H，d，J＝5.7Hz)，5.78(1H，s)，6.35(1H，t，J＝5.7Hz)，7.05(1H，s)，7.1-7.4(15H，m)
APC-MASS：m/z＝482
实施例10
向7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(1g)和碘化钠(199mg)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的悬浮液加入4-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-乙基-5-三苯甲基氨基吡唑(1.17g)，将混合物在室温下搅拌47h。将反应混合物加入乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)的混合物。分离出有机层，用盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压蒸发滤液至约5ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(150ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。所得固体的二氯甲烷(4.5ml)溶液中加入苯甲醚(1.5ml)和三氟乙酸(3ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-氨基甲基-2-乙基-1-吡唑鎓基)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(155mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(3H，s)，1.53(3H，s)，3.17(1H，d，J＝17.8Hz)，3.48(1H，d，J＝17.8Hz)，4.06(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，5.04(1H，d，J＝15.5Hz)，5.16(1H，d，J＝15.5Hz)，5.25(1H，d，J＝4.9Hz)，5.84(1H，d，J＝4.9Hz)，8.04(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝609(M+H)
制备27
在室温下，5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(10.4g)的吡啶(200ml)溶液中加入三苯基甲基氯(23.2g)。将混合物在60℃搅拌5h。减压蒸发反应混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。残余物用二异丙基醚研磨获得1-异丙基-5-三苯甲基氨基-1H-吡唑-4-甲腈(19.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(6H，d，J＝6.5Hz)，4.61(1H，qq，J＝6.5Hz)，6.71(1H，s)，7.1-7.4(15H，m)，7.51(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝415(M+Na)
制备28
在室温下，氢化铝锂(3.09g)的四氢呋喃(160ml)悬浮液中加入1-异丙基-5-三苯甲基氨基-1H-吡唑-4-甲腈(8g)。使混合物回流72h。在冰浴中冷却后，将氟化钠(13.7g)和水(6ml)加入反应混合物。过滤除去不溶物质，真空蒸发滤液。残余物的四氢呋喃(80ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.68g)，将混合物在室温下搅拌3h。真空蒸发反应混合物，残余物用硅胶柱色谱法提纯(用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱)。真空浓缩洗脱液获得4-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-异丙基-5-三苯甲基氨基吡唑(3.12g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80(6H，d，J＝6.6Hz)，1.36(9H，s)，3.24(2H，d，J＝5.7Hz)，4.08(1H，qq，J＝6.6Hz)，5.73(1H，s)，6.34(1H，t，J＝5.7Hz)，7.07(1H，s)，7.1-7.3(15H，m)
APC-MASS：m/z＝496
实施例11
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-氨基甲基-2-异丙基-1-吡唑鎓基)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
按照实施例10的相同方法，用7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯和4-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-异丙基-5-三苯甲基氨基吡唑制备获得标题化合物。
1H-MMR(D2O)δ1.4-1.7(12H，m)，3.10(1H，d，J＝17.6Hz)，3.44(1H，d，J＝17.6Hz)，4.07(2H，s)，4.6-5.0(1H，m)，5.10(1H，d，J＝15.6Hz)，5.22(1H，d，J＝15.6Hz)，5.27(1H，d，J＝4.7Hz)，5.84(1H，d，J＝4.7Hz)，8.05(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝623(M+H)
制备29
在室温下，5-氨基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲腈(16.32g)的吡啶(160ml)悬浮液中加入三苯基甲基氯(36.35g)。在60℃搅拌5h后，真空蒸发反应混合物。将残余物加入四氢呋喃和盐水的混合物中，分离出有机层，用盐水洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发。残余物用二异丙基醚研磨获得无色固体1-丙基-5-三苯甲基氨基-1H-吡唑-4-甲腈(37.21g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.78(2H，m)，3.85(2H，t，J＝5.6Hz)，6.76(1H，s)，7.22-7.31(15H，m)，7.48(1H，s)
制备30
在室温下，氢化铝锂(8.94g)的四氢呋喃(600ml)悬浮液中加入1-丙基-5-三苯甲基氨基-1H-吡唑-4-甲腈(37g)。使混合物回流7天。在冰浴中冷却后，将氟化钠(40g)和水(17ml)加入反应混合物。过滤除去不溶物质。滤液中加入甲酸乙酯，使混合物回流24h。真空蒸发溶剂后，残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得4-氨基甲基-1-丙基-5-三苯甲基氨基吡唑(30.3g)。
1H-NMR(dMSO-d6)δ0.65(3H，t，J＝7.4Hz)，1.38(2H，qt，J＝7.4Hz)，2.89(2H，s)，3.06(2H，t，J＝7.4Hz)，5.72(1H，s)，7.1-7.5(16H，m)
制备31
向4-氨基甲基-1-丙基-5三苯甲基氨基吡唑(9.6g)在乙酸乙酯(150ml)和甲醇(30ml)的混合物中的溶液加入4N盐酸的乙酸乙酯(24.2ml)溶液，将混合物在室温下搅拌2h。过滤收集所得沉淀，真空干燥获得4-氨基甲基-1-丙基-5-氨基吡唑二盐酸盐(3.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，1.64(2H，qt，J＝7.4Hz)，3.83(2H，t，J＝7.4Hz)，3.94(2H，s)，7.52(1H，s)
制备32
4-氨基甲基-1-丙基-5-氨基吡唑二盐酸盐(3.6g)在四氢呋喃(35ml)和水(35ml)的混合物中的溶液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH9，然后向溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.92g)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物搅拌1h，同时用饱和碳酸钠水溶液维持溶液的pH在9。将反应混合物加入乙酸乙酯和水中。分离出水层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩滤液，残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得4-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-丙基-5-氨基吡唑(2.21g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t，J＝7.4Hz)，1.37(9H，s)，1.63(2H，qt，J＝74Hz)，3.75(2H，t，J＝7.4Hz)，3.76(2H，d，J＝5.8Hz)，5.02(2H，s)，6.94(1H，s)，6.99(1H，t，J＝5.8Hz)
ESI-MASS：m/z＝255(M+H)
制备33
4-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-丙基-5-三苯甲基氨基吡唑
按照制备27的相同方法用4-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-丙基-5-氨基吡唑制备获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.64(3H，t，J＝7.4Hz)，1.3-1.5(11H，m)，3.05(2H，t，J＝7.4Hz)，3.23(2H，d，J＝5.7Hz)，5.79(1H，s)，6.36(1H，t，J＝5.7Hz)，7.05(1H，s)，7.1-7.5(15H，m)
ESI-MASS：m/z＝497(M+H)
实施例12
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-氨基甲基-2-丙基-1-吡唑鎓基)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
按照实施例10的相同方法，用7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯和4-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-丙基-5-三苯甲基氨基吡唑制备获得标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.52(3H，s)，1.53(3H，s)，1.69(2H，qt，J＝7.4Hz)，3.15(1H，d，J＝17.8Hz)，3.45(1H，d，J＝17.8Hz)，4.07(2H，s)，4.16(2H，t，J＝7.4Hz)，5.05(1H，d，J＝15.1Hz)，5.16(1H，d，J＝15.1Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，8.06(1H，s)
IR(KBr)：3342.0，1772.3，1652.7，1592.9，1398.1，1361.5cm-1
制备34
在冰冷却下，5-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(15g)的甲醇(300ml)溶液中加入盐酸(1.8ml)。将所得溶液搅拌15min。在室温、氢气氛下，混合物用10％碳载钯(7.5g)处理3h。滤除催化剂后，真空浓缩滤液获得5-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(13.3g)。
1H-NMR(D2O)δ3.82-4.00(2H，m)，4.06-4.20(2H，m)，7.99(1H，s)，9.51(1H，s)
制备35
在室温下，5-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(40.2g)的吡啶(400ml)溶液中加入三苯基甲基氯(86.7g)。将混合物在60℃搅拌5h。减压蒸发反应混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脱)获得5-氨基-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(62.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.17(2H，t，J＝4.9Hz)，4.18(2H，t，J＝4.9Hz)，6.92(2H，s)，7.0-7.4(15H，m)，7.75(1H，s)，9.57(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝420(M+Na)
制备36
将5-氨基-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(15g)和醋酸铵(4.07g)的硝基甲烷(300ml)溶液回流6.5h。减压蒸发反应混合物，用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发获得5-氨基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-1H-吡唑(4.46g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.15(2H，t，J＝4.9Hz)，4.16(2H，t，J＝4.9Hz)，6.96(2H，s)，7.1-7.3(15H，m)，7.75(1H，d，J＝12.9Hz)，7.83(1H，s)，8.27(1H，d，J＝12.9Hz)
IR(KBr)：3421.1，1660.4，1600.6，1546.6，1319.1，1294.0，1265.1，1216.9，746.3，703.9cm-1
ESI-MASS：m/z＝463(M+Na)
制备37
在冰冷却下，氢化铝锂(3.22g)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中加入5-氨基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-1H-吡唑(4.4g)。使混合物回流5h。在冰浴中冷却后，将氟化钠(14.3g)和水(6.12ml)加入反应混合物中。过滤除去不溶物质。真空浓缩滤液获得5-氨基-4-(2-氨基乙基)-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-1H-吡唑(3.63g)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
制备38
5-氨基-4-(2-氨基乙基)-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-1H-吡唑(3.6g)的四氢呋喃(36ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.02g)。将混合物在室温下搅拌19h，真空蒸发。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱)。真空浓缩洗脱液获得5-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-1H-吡唑(1.79g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，2.38(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，td，J＝7.1Hz)，3.13(2H，t，J＝5.4Hz)，4.09(2H，t，J＝5.4Hz)，4.94(2H，s)，6.74(1H，t，J＝7.1Hz)，7.00(1H，s)，7.2-7.4(15H，m)
ESI-MASS：m/z＝535(M+Na)
实施例13
在冰冷却下，5-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-1H-吡唑(1.24g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三甲硅烷基碘(0.688ml)和二异丙基乙胺(0.842ml)，将混合物在冰冷却下搅拌2h。反应混合物中加入7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(1g)和碘化钠(182mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物(它已在冰冷却下搅拌了30min，在室温下搅拌了18h)。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出有机层，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压蒸发滤液至约20ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(150ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。所得固体的二氯甲烷(3ml)溶液中加入苯甲醚(1ml)和三氟乙酸(2ml)。将所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(2-氨基乙基)-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(66.4mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.53(6H，s)，2.82(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15(1H，d，J＝17.5Hz)，3.22(2H，t，J＝7.4Hz)，3.49(1H，d，J＝17.5Hz)，3.87(2H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，t，J＝4.7Hz)，4.99(1H，d，J＝15.2Hz)，5.10(1H，d，J＝15.2Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(1H，s)
IR(KBr)：3336.2，1770.3，1648.8，1596.8，1400.1cm-1
ESI-MASS：m/z＝637(M-H)
制备39
在冰冷却下，氢化钠(60％分散于矿物油中，3.46g)的四氢呋喃(250ml)悬浮液中滴加(氰基甲基)膦酸二乙酯(23.3ml)。将混合物在冰冷却下搅拌1h。在室温下，反应混合物中加入1-(2-三苯基甲氧基乙基)-5-氨基吡唑-4-甲醛(47.76g)的四氢呋喃(250ml)的溶液。将混合物在室温下搅拌5h，用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得4-[(E)-2-氰基乙烯基]-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-5-氨基吡唑(59.38g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.13(2H，t，J＝4.9Hz)，4.15(2H，t，J＝4.9Hz)，5.59(1H，d，J＝16.3Hz)，6.35(2H，s)，7.0-7.4(15H，m)，7.47(1H，d，J＝16.3Hz)，7.63(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝443(M+Na)
制备40
在冰冷却下，氢化铝锂(5.41g)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中加入4-[(E)-2-氰基乙烯基]-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-5-氨基吡唑(15g)的四氢呋喃(100ml)溶液。使混合物回流3.5h。在冰浴中冷却后，将氟化钠(24g)和水(10.3ml)加入反应混合物中。过滤除去不溶物质。真空浓缩滤液获得4-(3-氨基丙基)-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-5-氨基吡唑(13.7g)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
制备41
4-(3-氨基丙基)-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-5-氨基吡唑(13.7g)的四氢呋喃(140ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(7.72g)。将混合物在室温下搅拌18h，真空蒸发。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱)。真空浓缩洗脱液获得4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-5-叔丁氧基羰基氨基吡唑(2.45g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(18H，s)，1.56(2H，tt，J＝6.9Hz)，2.22(2H，t，J＝6.9Hz)，2.89(2H，td，J＝6.9Hz)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，6.79(1H，t，J＝6.9Hz)，7.1-7.4(16H，m)，8.75(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝649(M+Na)
实施例14
向7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(1g)和碘化钠(182mg)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的悬浮液中加入4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-1-(2-三苯基甲氧基乙基)-5-叔丁氧基羰基氨基吡唑(1.52g)，将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出有机层，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压蒸发滤液至约20ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(150ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。所得固体的二氯甲烷(3ml)溶液中加入苯甲醚(1ml)和三氟乙酸(2ml)。将所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(3-氨基丙基)-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(61mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.53(6H，s)，1.94(2H，五重峰.，J＝7.8Hz)，2.50(2H，t，J＝7.8Hz)，3.03(2H，t，J＝7.8Hz)，3.10(1H，d，J＝17.7Hz)，3.42(1H，d，J＝17.7Hz)，3.86(2H，t，J＝4.8Hz)，4.34(2H，t，J＝4.8Hz)，4.96(1H，d，J＝14.4Hz)，5.10(1H，d，J＝14.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.83(1H，s)
IR(KBr)：3349.7，1770.3，1648.8，1596.8，1402.0，1157.1cm-1
ESI-MASS：m/z＝653(M+H)
制备42
5-氨基吡唑-4-甲腈(102g)和三乙胺(316ml)的1，4-二噁烷(2000ml)溶液中加入1，3-二溴丙烷(115ml)，将混合物在95℃搅拌5天。过滤除去不溶物质，真空浓缩滤液。残余物中加入10％柠檬酸水溶液，混合物用氯仿萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用2-丙醇研磨，真空干燥获得固体4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(8.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.00(2H，m)，3.21-3.23(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，7.35(1H，br)，7.54(1H，s)
制备43
4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(6.9g)的吡啶(70ml)溶液中加入三苯基甲基氯(15.6g)，将混合物在65℃搅拌4h。真空蒸发溶剂后，将残余物溶于氯仿，溶液用10％柠檬酸水溶液洗涤。分离出有机层，水层用氯仿萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得固体4-三苯基甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(16.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.15-2.19(2H，m)，3.40-3.43(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.0Hz)，7.16-7.46(16H，m)
制备44
在冰冷却下，氢化铝锂(2.7g)的四氢呋喃(150ml)悬浮液中加入4-三苯基甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(8.5g)。将混合物在65℃搅拌16h。在冰浴中冷却后，将氟化钾(16.5g)和水(5ml)加入反应混合物中。过滤除去不溶物质。真空浓缩滤液获得固体1-(4-三苯基甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基胺(8.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.19-2.24(2H，m)，3.39(2H，t，J＝5.5Hz)，3.74(2H，s)，4.17(2H，t，J＝6.0Hz)，7.22(1H，s)，7.34-7.42(15H，m)
制备45
1-(4-三苯基甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲胺(8.4g)的甲酸乙酯(30ml)悬浮液在50℃搅拌16h。真空蒸发溶剂后，残余物用乙酸乙酯研磨，真空干燥获得固体N-[(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基]甲酰胺(3.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94-1.98(2H，m)，3.16-3.18(2H，m)，3.92-3.94(4H，m)，5.81(1H，br)，7.00(1H，s)，7.98(1H，s)，8.45(1H，br)
制备46
硅烷化的N-[(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基]甲酰胺的二氯甲烷溶液如下制备：在室温下，将N-[(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基]甲酰胺(1.05g)、三甲硅烷基碘(0.83ml)和二异丙基乙胺(1.02ml)的混合物在二氯甲烷(10ml)中搅拌2.5h。7β-叔丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入碘化钠(291mg)，将混合物在室温下搅拌30min。所得溶液中加入以上制备的硅烷化的N-[(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基]甲酰胺溶液，将反应混合物在室温下搅拌3.5h。将反应混合物倾入乙酸乙酯和2mol/l硫酸氢钾水溶液的混合物中。分离出水层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液至约20ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(300ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。在冰冷却下，所得固体的二氯甲烷(3.0ml)悬浮液中加入苯甲醚(1.0ml)和三氟乙酸(2.0ml)。将所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚(300ml)中。过滤收集所得沉淀，真空干燥获得粗制的7β-氨基-3-[3-(甲酰氨基甲基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐(810mg)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
实施例15
在室温下，向粗制的7β-氨基-3-[3-(甲酰氨基甲基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐(800mg)在N，N-二甲基甲酰胺(16ml)和四氢呋喃(16ml)混合溶剂中的溶液加入N-三甲硅烷基乙酰胺(2.94g)。将混合物在室温下搅拌15min。在冰冷却下，反应混合物中加入(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(420mg)。将混合物在冰冷却下搅拌2h。将反应混合物倾入乙酸乙酯(250ml)中，将混合物搅拌30min。过滤收集所得沉淀，依次用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，真空干燥获得固体(610mg)。
在冰冷却下，所得固体的二氯甲烷(1.8ml)悬浮液中加入苯甲醚(0.6ml)和三氟乙酸(1.2ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚(150ml)中。过滤收集所得沉淀，真空干燥获得粗制产物，将其用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩至约30ml。浓缩液用浓盐酸调节至约pH3，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用30％2-丙醇水溶液洗脱。真空浓缩洗脱液至约30ml，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-(甲酰氨基甲基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(130mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.60(3H，s)，1.60(3H，s)，2.05-2.25(2H，m)，3.18和3.35(2H，ABq，J＝17.5Hz)，3.3-3.5(2H，m)，4.0-4.25(2H，m)，4.19(2H，s)，4.91和5.21(2H，ABq，J＝16.0Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，5.87(1H，d，J＝4.5Hz)，7.83(1H，s)，8.11(1H，s)
实施例16
将7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-(甲酰氨基甲基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸酯(130mg)在10％盐酸水溶液(4.36ml)中的溶液在室温下搅拌6h。反应混合物用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩至约30ml。浓缩液用浓盐酸调节至约pH3，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用30％2-丙醇水溶液洗脱。真空浓缩洗脱液至约30ml，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基甲基-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(48mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.54(3H，s)，1.55(3H，s)，2.05-2.3(2H，m)，3.23和3.48(2H，ABq，J＝17.8Hz)，3.35-3.5(2H，m)，4.03(2H，s)，4.1 4.2(2H，m)，4.88和5.19(2H，ABq，J＝15.5Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.87(1H，d，J＝4.8Hz)，7.98(1H，s)
制备47
在冰冷却下，在N，N-二甲基甲酰胺(307ml)中滴加三氯氧磷(123ml)。在冰冷却下，混合物中加入4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4-甲醛(100g)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液。反应混合物在80℃搅拌2h。在冷却后，反应混合物中加入水，混合物用碳酸钠中和。混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用己烷研磨，真空干燥获得固体4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(65g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.16-2.21(2H，m)，3.43-3.45(2H，m)，4.07-4.09(2H，m)，6.30(1H，br)，7.57(1H，s)，9.56(1H，s)
制备48
在冰冷却下，氢化钠(60％分散于矿物油中，14.4g)的四氢呋喃(300ml)悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(81.0g)。将混合物在冰冷却下搅拌1h。反应混合物中加入4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(45.5g)，将混合物在室温下搅拌17h。真空蒸发溶剂后，将残余物溶于氯仿，溶液用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用乙醚研磨，真空干燥获得固体3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(49.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.15-2.19(2H，m)，3.41-3.43(2H，m)，4.08-4.12(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，4.47(1H，br)，5.78(1H，d，J＝16.0Hz)，7.44(1H，s)，7.47(1H，d，J＝16.0Hz)
制备49
在室温、氢气氛下，3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(45g)在乙醇(800ml)和四氢呋喃(400ml)混合物中的溶液用10％碳载钯(2.2g)处理22h。滤除催化剂后，真空浓缩滤液获得油状3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯(50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.08-2.13(2H，m)，2.49-2.57(4H，m)，3.28-3.31(2H，m)，4.07-4.12(4H，m)，4.45(1H，br)，7.11(1H，s)
制备50
将3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯(20g)和1mol/l氢氧化钠水溶液(100ml)的混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用浓盐酸中和，真空浓缩混合物。将残余物溶于甲醇，过滤除去不溶的氯化钠。真空浓缩滤液获得粗制的油状3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙酸。此产物直接用于下一步无需再提纯。
甲酸(50ml)中加入醋酸酐(60ml)，将混合物在40℃搅拌2h。将所得混合物加入以上油状产物[3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙酸]，将混合物在室温下搅拌15h。真空蒸发溶剂后，残余物中加入水。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后真空浓缩。使残余物溶于甲醇，过滤除去不溶物质。真空浓缩滤液获得油状3-(4-甲酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙酸(23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.02-2.07(2H，m)，2.49-2.52(2H，m)，2.62-2.67(2H，m)，3.75-3.78(2H，m)，4.08-4.12(2H，m)，7.30(1H，s)，8.61(1H，s)
制备51
在冰冷却下，向3-(4-甲酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙酸(18.0g)、三乙胺(9.8g)和四氢呋喃(300ml)的混合物中滴加氯甲酸乙酯(9.6g)。将混合物在冰冷却下搅拌30min。反应混合物中加入叠氮化钠(6.68g)的水(100ml)溶液，将混合物在室温下搅拌30min。反应混合物中加入二氯甲烷，分离出水层。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。油状残余物中加入甲醇(100ml)，将混合物在回流下搅拌1.5h。真空浓缩反应混合物获得粗制的油状N-[2-(4-甲酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)乙基]氨基甲酸甲酯。此产物直接用于下一步无需再提纯。
将粗制产物[N-[2-(4-甲酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)乙基]氨基甲酸甲酯]和浓盐酸(60ml)的混合物在回流下搅拌16h。反应混合物中加入水，混合物用氢氧化钠水溶液调节至pH5。溶液用二氯甲烷洗涤，水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH8。溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.0g)，将混合物在室温下搅拌1h。反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。油状残余物中加入甲醇(50ml)和4mol/l氯化氢的二噁烷(50ml)溶液，将混合物在回流下搅拌30min。真空蒸发溶剂后，残余物用2-丙醇研磨，真空干燥获得固体2-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)乙胺二盐酸盐(5.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.05(2H，m)，2.70-2.73(2H，m)，2.93-2.97(2H，m)，3.27-3.30(2H，m)，4.11-4.14(2H，m)，7.89(1H，s)
制备52
2-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)乙胺二盐酸盐(2.36g)和甲酸乙酯(40g)的甲醇(20ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇(4.0g)溶液，将混合物在回流下搅拌16h。用Celite滤除不溶物质，真空浓缩滤液。残余物用乙腈研磨，真空干燥获得固体N-[2-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)乙基]甲酰胺(1.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92-1.97(2H，m)，2.32-2.50(2H，m)，3.10-3.17(4H，m)，3.91-3.93(2H，m)，5.69(1H，br)，6.95(1H，s)，7.98(1H，s)
制备53
7β-氨基-3-[3-(2-甲酰氨基乙基)-(4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐
按照制备46的相同方法，用7β-叔丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯和N-[2-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)乙基]甲酰胺制备获得标题化合物。
实施例17
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-(2-甲酰氨基乙基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
按照实施例15的相同方法，用7β-氨基-3-[3-(2-甲酰氨基乙基)-(4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐制备获得标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.56(3H，s)，1.57(3H，s)，2.0-2.25(2H，m)，2.59(2H，t，J＝6.5Hz)，3.15和3.31(2H，ABq，J＝17.8Hz)，3.3-3.5(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.88和5.18(2H，ABq，J＝16.0Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，5.86(1H，d，J＝4.5Hz)，7.71(1H，s)，8.02(1H，s)
实施例18
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-(2-氨基乙基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
按照实施例16的相同方法，用7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-(2-甲酰氨基乙基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐获得标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.54(3H，s)，1.55(3H，s)，2.05-2.25(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，3.18(2H，t，J＝7.5Hz)，3.22和3.47(3H，ABq，J＝18.0Hz)，3.25-3.5(2H，m)，4.05-4.2(2H，m)，4.87和5.12(2H，ABq，J＝15.5Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.76(1H，s)
制备54
在高压釜中，将溶于氨的饱和甲醇溶液(700ml)的3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙酸乙酯(30g)的溶液，在110℃搅拌5天。真空蒸发溶剂后，将二氯甲烷加入残余物中。过滤收集所得固体，溶于甲醇。溶液中加入活性碳，过滤混合物。真空浓缩滤液。残余物用乙腈研磨，真空干燥获得固体3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙酰胺(11.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92-1.96(2H，m)，2.18-2.21(2H，m)，2.38-2.41(2H，m)，3.12-3.14(2H，m)，3.90-3.92(2H，m)，5.69(1H，br)，6.73(1H，br)，6.91(1H，s)
制备55
在室温下，氢化铝锂(7.6g)的四氢呋喃(300ml)悬浮液中加入3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙酰胺(10g)。将混合物在回流下搅拌2天。在冰浴中冷却后，将氟化钾(34g)和水(10ml)加入反应混合物中。过滤除去不溶物质。滤液中加入10％碳酸钠水溶液(100ml)和二碳酸二叔丁酯(20.0g)。将混合物在室温下搅拌1h。真空蒸发溶剂后，将残余物溶于氯仿。溶液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。油状残余物中加入甲醇(100ml)和4mol/l氯化氢的二噁烷(50ml)溶液，将混合物在回流下搅拌30min。真空浓缩反应混合物获得粗制的油状3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙基胺(7.0g)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
粗制产物[3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙基胺](7.0g)的甲醇(60ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇(12g)溶液，随后加入甲酸乙酯(120g)。将混合物在回流下搅拌20h。混合物通过Celite过滤，真空浓缩滤液。油状残余物用硅胶柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇洗脱)获得油状N-[3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙基]甲酰胺(3.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.76(2H，m)，2.10-2.15(2H，m)，2.29-2.31(2H，m)，3.29-3.33(4H，m)，4.09-4.12(2H，m)，4.20(1H，br)，5.82(1H，br)，7.11(1H，s)，8.17(1H，s)
制备56
7β-氨基-3-[3-(3-甲酰氨基丙基)-(4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐
按照制备46的相同方法，用7β-叔丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯和N-[3-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)丙基]甲酰胺制备获得标题化合物。
实施例19
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-(3-甲酰氨基丙基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
按照实施例15的相同方法，用7β-氨基-3-[3-(3-甲酰氨基丙基)-(4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐制备获得标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.60(3H，s)，1.61(3H，s)，1.77(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.2-2.25(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.13和3.33(2H，ABq，J＝17.5Hz)，3.23(2H，t，J＝7.0Hz)，3.25-3.45(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.87和5.19(2H，ABq，J＝16.0Hz)，5.23(1H，d，J＝5.0Hz)，5.86(1H，d，J＝5.0Hz)，7.68(1H，s)，8.04(1H，s)
实施例20
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-(3-氨基丙基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
按照实施例16的相同方法，用7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-(3-甲酰氨基丙基)-4，5，6，7-四氢-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶鎓]甲基-3-头孢环-4-甲酸酯制备获得标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.53(3H，s)，1.54(3H，s)，1.90(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.0-2.2(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.5Hz)，3.01(2H，t，J＝7.5Hz)，3.19和3.38(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.25-3.45(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.84和5.13(2H，ABq，J＝15.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.69(1H，s)
制备57
在冰冷却下，三氯化磷(136ml)中加入N，N-二甲基甲酰胺(339ml)，将混合物在冰冷却下搅拌30min。混合物中加入2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-甲醛(100g)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液，将混合物在80℃搅拌1.5h。在冰冷却下，将反应混合物小心加入乙酸乙酯和水的混合物中，将混合物pH调节至6。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1，7-二甲醛(102g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.39(4H，m)，7.82(1H，s)，9.52(1H，s)，9.67(1H，s)
IR(KBr)：1672，1558.2，1527.3，844.7cm-1
制备58
将2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1，7-二甲醛(1g)和醋酸铵(653mg)的硝基甲烷(20ml)溶液回流4h。减压蒸发反应混合物，用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩获得7-[(E)-2-硝基乙烯基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-甲醛(1.00g)。
IR(KBr)：1689.3，1608.3，1517.7，1483.0，1328.7，1311.4cm-1
ESI-MASS：m/z＝231(M+Na)
制备59
在冰冷却下，氢化铝锂(465mg)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中加入7-[(E)-2-硝基乙烯基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-甲醛(300mg)。使混合物回流1.5h。在冰浴中冷却后，将氟化钠(2.06g)和水(0.882ml)加入反应混合物中。过滤除去不溶物质。真空浓缩滤液获得2-(2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)乙胺(165mg)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
APC-MASS：m/z＝153(M+H)
制备60
将2-(2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)乙胺(155mg)的甲酸乙酯(3ml)悬浮液回流4.5h。真空蒸发溶剂后，残余物用乙酸乙酯研磨，真空干燥获得固体2-(2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)乙基甲酰胺(165mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，3.18(2H，td，J＝7.2Hz)，3.7-3.9(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，5.48(1H，s)，7.05(1H，s)，7.98.1(1H，m)
IR(KBr)：1668.1，1658.5，1523.5cm-1
APC-MASS：m/z＝181(M+H)
制备61
在室温下，2-(2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)乙基甲酰胺(1.67g)的吡啶(15ml)溶液中加入三苯基甲基氯(3.1g)。将混合物在60℃搅拌5.5h。减压蒸发反应混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用乙酸乙酯洗脱)获得2-(1-三苯甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)乙基甲酰胺(610mg)。
实施例21
向7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(0.5g)和碘化钠(99.6mg)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的悬浮液加入2-(1-三苯甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)乙基甲酰胺(587mg)，将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出有机层，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压蒸发滤液至约20ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(80ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。所得固体的二氯甲烷(3ml)溶液中加入苯甲醚(1ml)和三氟乙酸(2ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-7-(2-甲酰氨基乙基)-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓基)]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(154mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.58(6H，s)，2.59(2H，t，J＝6.5Hz)，3.21(1H，d，J＝17.7Hz)，3.40(2H，t，J＝6.5Hz)，3.44(1H，d，J＝17.7Hz)，4.0-4.4(4H，m)，4.88(1H，d，J＝15.4Hz)，5.06(1H，d，J＝15.4Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.86(1H，s)，8.01(1H，s)
IR(KBr)：3392.2，3280.3，1772.3，1670.1，1612.2cm-1
ESI-MASS：m/z＝647(M-1)
实施例22
在室温下，7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-7-(2-甲酰氨基乙基)-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓基)]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(147mg)的甲醇(1.5ml)溶液中加入浓盐酸(0.15ml)。将混合物在室温下搅拌4h，倾入乙酸乙酯中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，用饱和碳酸氢钠溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(MitsubishiChemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-7-(2-氨基乙基)-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓基)]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(32.4mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.53(3H，s)，1.54(3H，s)，2.79(2H，t，J＝7.4Hz)，3.19(2H，t，J＝7.4Hz)，3.28(1H，d，J＝17.7Hz)，3.56(1H，d，J＝17.7Hz)，4.0-4.5(4H，m)，4.9-5.1(2H，m)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.93(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝619(M-H)
制备62
在冰冷却下，向氢化钠(60％分散于矿物油中，16g)的四氢呋喃(600ml)悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(80ml)。将混合物在冰冷却下搅拌1h。在室温下，反应混合物中加入2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1，7-二甲醛(60g)，将混合物在室温下搅拌2.5h。反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得(2E)-3-(1-甲酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-2-丙烯酸乙酯(63.5g)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
制备63
在室温、氢气氛下，(2E)-3-(1-甲酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-2-丙烯酸乙酯(40g)在乙醇(200ml)和四氢呋喃(500ml)的混合物中的溶液用10％碳载钯(10g)处理4.5h。滤除催化剂后，真空浓缩滤液获得3-(1-甲酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)丙酸乙酯(40.1g)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
制备64
在室温下，将3-(1-甲酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)丙酸乙酯(10g)在甲醇(50ml)和28％氨水溶液(104ml)的混合物中的溶液搅拌41h。真空蒸发溶剂后，残余物用二异丙醇研磨，真空干燥获得3-(2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)丙酰胺(6.44g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.1-2.5(4H，m)，3.5-4.0(4H，m)，6.72(1H，s)，7.00(1H，s)，7.25(1H，s)，8.42(1H，s)
APC-MASS：m/z＝181(M+H)
制备65
在室温下，3-(2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)丙酰胺(6g)的吡啶(60ml)溶液中加入三苯基甲基氯(11.1g)。将混合物在60℃搅拌17h。减压蒸发反应混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发。残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得3-(1-三苯甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)丙酰胺(11.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(2H，t，J＝7.1Hz)，1.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.44(2H，t，J＝7.5Hz)，3.80(2H，t，J＝7.5Hz)，6.58(1H，s)，6.97(1H，s)，7.01(1H，s)，7.1-7.5(15H，m)
ESI-MASS：m/z＝445(M+Na)
制备66
在室温下，氢化铝锂(1.8g)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中加入3-(1-三苯甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)丙酰胺(10g)。将混合物在室温下搅拌2.5h。在冰浴中冷却后，将氟化钠(7.95g)和水(3.4ml)加入反应混合物中。过滤除去不溶物质。滤液中加入甲酸乙酯，使混合物回流24h。真空蒸发溶剂后，残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得3-(1-三苯甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)丙基甲酰胺(6.62g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(4H，m)，2.69(2H，td，J＝5.7Hz)，3.42(2H，t，J＝7.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.4Hz)，6.97(1H，s)，7.2-7.5(15H，m)，7.80(1H，t，J＝5.7Hz)，7.92(1H，s)
ESI-MASS：m/z＝459(M+Na)
制备67
向7β-叔丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(2.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和二氯甲烷(8ml)的混合物中的溶液加入碘化钠(728mg)，将混合物在室温下搅拌30min。反应混合物中加入3-(1-三苯甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)丙基甲酰胺(6.36g)。全部混合物在室温下搅拌26h，倾入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出水层，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩滤液至约10ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(300ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。所得固体的二氯甲烷(21ml)溶液中加入苯甲醚(7ml)和三氟乙酸(14ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥获得7β-氨基-3-[2，3-二氢-7-(3-甲酰氨基丙基)-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓基)]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐(4.17g)。此产物直接用于下一步无需再提纯。
实施例23
在冰冷却下，向粗制的7β-氨基-3-[2，3-二氢-7-(3-甲酰氨基丙基)-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓基)]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐双三氟乙酸盐(4.17g)和N-三甲硅烷基乙酰胺(8.63g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和四氢呋喃(20ml)的混合溶剂中的溶液加入(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(2.53g)。将混合物在冰冷却下搅拌2h。反应混合物倾入乙酸乙酯中，将混合物搅拌30min。过滤收集所得沉淀，依次用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，真空干燥获得固体(2.2g)。
在冰冷却下，所得固体的二氯甲烷(9ml)悬浮液中加入苯甲醚(3ml)和三氟乙酸(6ml)。所得溶液在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6。包含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(MitsubishiChemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-7-(3-甲酰氨基丙基)-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓基)]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(391.2mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.55(6H，s)，1.76(2H，五重峰.，J＝7.0Hz)，2.40(2H，t，J＝7.0Hz)，3.22(2H，t，J＝7.0Hz)，3.23(1H，d，J＝17.7Hz)，3.46(1H，d，J＝17.7Hz)，4.0-4.4(4H，m)，4.87(1H，d，J＝15.4Hz)，5.05(1H，d，J＝15.4Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.83(1H，s)，8.02(1H，s)
IR(KBr)：1776.1，1668.1，1656.6，1608.3cm-1
ESI-MASS：m/z＝661(M-H)
实施例24
在室温下，7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-7-(3-甲酰氨基丙基)-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓基)]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(386mg)的甲醇(3.9ml)溶液中加入浓盐酸(0.386ml)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倾入乙酸乙酯(300ml)和丙酮(100ml)的混合物中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(Mitsubishi ChemicalCorporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氢-7-(3-氨基丙基)-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓基)]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(84mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.52(3H，s)，1.53(3H，s)，1.89(2H，五重峰.，J＝7.5Hz)，2.46(2H，t，J＝7.5Hz)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，3.25(1H，d，J＝17.7Hz)，3.50(1H，d，J＝17.7Hz)，4.0-4.4(4H，m)，4.87(1H，d，J＝15.4Hz)，5.05(1H，d，J＝15.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(1H，s)
Ir(KBr)：1772.3，1648.8，1585.2，1537.0，1400.1cm-1
ESI-MASS：m/z＝635(M+H)
制备68
2-(5-氨基-4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
按照制备64的相同方法用2-(5-氨基-4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯制备获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.53(2H，s)，6.56(2H，s)，7.24(1H，s)，7.42(1H，s)，7.52(1H，s)
APC-MASS：m/z＝166(M+H)
制备69
2-[4-氰基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
制备70
在室温下，氢化铝锂(3.73g)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中加入2-[4-氰基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(5g)。使混合物回流23h。在冰浴中冷却后，将氟化钠(16.5g)和水(7.1ml)加入反应混合物中。过滤除去不溶物质。真空蒸发滤液，用二异丙基醚研磨获得1-(2-氨基乙基)-4-(氨基甲基)-5-三苯甲基氨基吡唑。(2.17g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.55(2H，t，J＝6.4Hz)，2.84(2H，s)，3.17(2H，t，J＝6.4Hz)，6.04(1H，s)，7.1-7.4(16H，m)
IR(KBr)：3342.0，1562.1，1473.3，756.0，703.9cm-1
ESI-MASS：m/z＝420(M+Na)
制备71
1-(2-氨基乙基)-4-(氨基甲基)-5-三苯甲基氨基吡唑(1g)的四氢呋喃(35ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.65g)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出水层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩滤液，用己烷研磨获得1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-5-三苯甲基氨基吡唑(1.27g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，1.39(9H，s)，2.8-3.2(4H，m)，3.27(2H，d，J＝5.7Hz)，5.81(1H，s)，6.35(1H，t，J＝5.7Hz)，6.69(1H，t，J＝5.7Hz)，6.98(1H，s)，7.0-7.4(15H，m)
IR(KBr)：3351.7，3230.2，2979.5，1687.4，1521.6，1170.6，703.9cm-1
APC-MASS：m/z＝597
实施例25
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氨基-4-氨基甲基-2-(2-氨基乙基)-1-吡唑鎓基)甲基-3-头孢环-4-甲酸盐
按照实施例10的相同方法，用7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯和1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-5-三苯甲基氨基吡唑制备获得标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.54(6H，s)，3.06(1H，d，J＝17.9Hz)，3.37(2H，t，J＝7.4Hz)，3.57(1H，d，J＝17.9Hz)，4.09(2H，s)，4.5-4.9(2H，m)，5.04(1H，d，J＝16.1Hz)，5.27(1H，d，J＝16.1Hz)，5.30(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，8.17(1H，s)
IR(KBr)：3363.2，3180.0，1770.3，1648.8，1592.9，1396.2cm-1
制备72
在氮气氛下，将10％活性碳载钯(125g)和甲醇(3.75L)装入5.0L三颈烧瓶。混合物中加入5-氨基-4-氰基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑(250g)。将混合物在室温、氢气氛下搅拌1h。反应混合物中加入4N氯化氢的甲醇(1.65L)溶液，将混合物在氢气氛、室温下搅拌1.5h。反应混合物中加入水(1.2L)。过滤除去催化剂，用50％甲醇水溶液洗涤，真空蒸发滤液。残余物用异丙醇/乙酸乙酯(1∶1)研磨。用玻璃过滤器过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥获得白色固体5-氨基-4-氨基甲基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑二盐酸盐(358g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.71(2H，t，J＝5.1Hz)，3.86(2H，d，J＝5.4Hz)，4.22(2H，t，J＝5.1Hz)，7.99(1H，s)，8.20-8.60(2H，br)
IR(KBr)：1647，1595，1489，1061，878cm-1
APC-MASS：m/z＝157.3(M+H+)
制备73
将5-氨基-4-氨基甲基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑二盐酸盐(105g)溶于四氢呋喃(1700ml)和水(170ml)的混合物，用3N氢氧化钠水溶液将溶液pH调节至9。向溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(173g)的四氢呋喃(860ml)溶液，同时加入3N氢氧化钠水溶液以保持反应混合物pH为8.5-9.0。再继续搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发。残余物用二异丙基醚研磨。用玻璃过滤器过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，真空干燥获得5-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑(118g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，3.58-3.66(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，3.88(2H，t，J＝6.1Hz)，4.88(1H，t，J＝5.1Hz)，4.97(2H，br s)，6.96(1H，s)，6.95-7.10(1H，m)
IR(KBr)：1672，1631，1527，1434，1277，1165，866，789cm-1
APC-MASS：m/z＝257.13(M+H+)
制备74
5-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑(243g)的N，N-二甲基甲酰胺(1.82L)溶液中依次加入三苯基甲基氯(581g)、三乙胺(452ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(9.91g)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。在冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(两次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。真空蒸发滤液。残余物用硅胶色谱法提纯获得4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑，将其用二异丙基醚/己烷(1∶2)结晶。所得结晶用玻璃过滤器过滤收集，用二异丙基醚/己烷(1∶2)洗涤，真空干燥获得目标化合物(480g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.91(2H，t，J＝5.5Hz)，3.29(4H，m)，5.88(1H，s)，6.53(1H，t-样峰)，7.06(1H，s)，7.10-7.40(15H，m)
IR(KBr)：1693，1495，1446，1165，758，702cm-1
APC-MASS：m/z＝763.3(M+Na+)
实施例26
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(5.82g)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入碘化钠(1.44g)。在室温下搅拌1h后，将4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-5-(三苯甲基氨基)-1-[2-(三苯甲氧基)乙基]-1H-吡唑(14.8g)加入混合物中。在35℃继续搅拌24h。将所得混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)，滴加到二异丙基醚(500ml)。过滤收集所得沉淀。滤饼用二异丙基醚洗涤，用五氧化磷真空干燥。将固体(15.6g)溶于二氯甲烷(47ml)，溶液中依次加入苯甲醚(16ml)和三氟乙酸(32ml)。在室温下搅拌3h后，将反应混合物倾入二异丙基醚(500ml)中。过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，用五氧化磷真空干燥。将粗制产物溶于磷酸盐缓冲液(pH7.0)，用制备型HPLC提纯(洗脱液：pH7.0磷酸盐缓冲液和乙腈)。将洗脱液用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)柱色谱法处理，冷冻干燥获得7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-氨基甲基-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(940mg)。
实施例27
将7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-氨基甲基-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(5.0g)溶于水(100ml)，将2.0M硫酸(4.0ml)加入溶液中。冷冻干燥混合物获得粗制的无定形固体7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-氨基甲基-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐硫酸氢盐(5.18g)。将无定形固体(1.0g)溶于水(1.0ml)。溶液中滴加乙腈(5.0ml)。在室温下搅拌2h后，沉淀出白色结晶。沉淀结晶用玻璃过滤器过滤收集，用少量水/乙腈(1∶5)洗涤，减压干燥获得白色结晶7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-氨基甲基-2-(2-羟基乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐硫酸氢盐(880mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.61(6H，s)，3.20和3.53(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.87(2H，t，J＝4.6Hz)，4.09(2H，s)，4.38(2H，t，J＝4.6Hz)，5.16(2H，s)，5.28(1H，d，J＝4.8Hz)，5.88(1H，d，J＝4.8Hz)，8.10(1H，s)
IR(KBr)：1782，1708，1649，1161，1113cm-1
ESI-MASS：m/z＝625.2(M+H+)
制备75
在冰冷却下，氢化铝锂(32.6g)的四氢呋喃(1.3L)的混合物中加入(2E)-3-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-丙烯腈(101.6g)。使混合物回流4h。在冰浴中冷却后，将氟化钠(100g)和水(100ml)加入反应混合物。过滤除去不溶物质。真空浓缩滤液获得4-(3-氨基丙基)-1-甲基-5-三苯甲基氨基-1H-吡唑(88.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.22(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.74(3H，s)，5.70(1H，s)，6.97(1H，s)，7.10-7.38(15H，m)
ESI-MASS：m/z＝397.4(M+H+)
制备76
4-(3-氨基丙基)-1-甲基-5-三苯甲基氨基-1H-吡唑(75g)的四氢呋喃(700ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(49.5g)。将反应混合物在室温下搅拌3h。真空蒸发溶剂后，残余物用二异丙基醚研磨，真空干燥获得3-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(71.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.25(2H，m)，1.39(9H，s)，1.65-1.85(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，2.75(3H，s)，5.66(1H，s)，6.50-6.70(1H，m)，6.99(1H，s)，7.05-7.35(15H，m)
实施例28
向7β-[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(40g)和碘化钠(8g)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(120ml)和二氯甲烷(80ml)中的悬浮液加入3-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(60g)，将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出有机层，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压蒸发滤液至约20ml。将浓缩液倾入二异丙基醚(150ml)中，过滤收集所得沉淀，真空干燥。沉淀用DiaionPA306(Mitsubishi Chemical Corporation)TFA型(400ml)柱色谱法提纯，用四氢呋喃洗脱。真空浓缩洗脱液。将残余物溶于二氯甲烷(200ml)，溶液中加入苯甲醚(70ml)和三氟乙酸(140ml)。将混合物在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH1，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(3-氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(6.1g)。
1H-NMR(D2O)δ1.52(6H，s)，1.78-2.00(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝8.1Hz)，3.15和3.38(2H，ABq，J＝17.6Hz)，3.68(3H，s)，4.90和5.22(2H，ABq，J＝15.3Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.78(1H，s)
实施例29
向7β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢环-4-甲酸二苯甲基酯(330g)和碘化钠(74.8g)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(660ml)中的悬浮液加入3-[1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(282g)，将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中。有机层用水、盐水和10％三氟乙酸钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压蒸发滤液至约3.3kg。将浓缩液倾入二异丙基醚中(33L)，过滤收集所得沉淀，真空干燥。所得固体的二氯甲烷(1600ml)溶液中加入苯甲醚(530ml)和三氟乙酸(1600ml)。将混合物在室温下搅拌3h，倾入二异丙基醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥。将所得粉末溶于磷酸盐缓冲液(pH7)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH6。含目标化合物的溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩。浓缩液用浓盐酸调节至约pH2，用DiaionHP-20(Mitsubishi ChemicalCorporation)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。真空蒸发洗脱液，冷冻干燥获得7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(3-氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(78.4g)。
实施例30
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(3-氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐(22.5g)的水(180ml)溶液用制备型HPLC提纯，采用ODS柱。将包含所需产物的洗脱液真空浓缩至约1.5L。浓缩液用浓盐酸调节至约pH1，用DiaionHP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)(1.5L)色谱法处理，用20％2-丙醇水溶液洗脱。将洗脱液真空浓缩至约400ml。溶液中加入2mol/l硫酸(16ml)，然后将混合物冷冻干燥获得无定形粉末硫酸盐(16g)。在室温、搅拌下，将粉末溶于水(70ml)和2-丙醇(80ml)。在室温下连续搅拌4h。过滤收集沉淀出的结晶获得7β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[3-氨基-4-(3-氨基丙基)-2-甲基-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢环-4-甲酸盐硫酸氢盐(13g)。
1H-NMR(D2O)δ1.61(6H，s)，1.95(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.48(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，3.18和3.39(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.67(3H，s)，4.90和5.22(2H，ABq，J＝15.3Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.78(1H，s)
IR(KBr)：1781，1728，1680，1635，1599，1406，1315，1132，1101，995cm-1
ESI-MASS：m/z＝623.2(M+H+)
X-射线粉末衍射分析(使用Philips MPD 1880 X-射线粉末衍射系统)
2θ              强度
8.5      180
14       160
14.5     500
15.3     400
15.5   300
16.5   420
17.3   600
19     410
19.4   260
20     240
24.5   240
25     430
26     400
28     250
X-射线：单色CnKα辐射
电压：40KV/电流：30mA
本申请基于2001年5月1日在澳大利亚申请的专利申请PR 4690以及2001年6月20日在澳大利亚申请的专利申请PR 5834，上述文献的内容通过引用结合到本文。

Claims (9)

1.一种下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A028131700002C1
其中
A为低级亚烷基或低级亚链烯基；
R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、受保护的羟基(低级)烷基、氨基(低级)烷基或受保护的氨基(低级)烷基，且
R2为氢或氨基保护基团，或者
R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；
R3和R5独立为氨基或受保护的氨基；
R4为羧基或受保护的羧基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、芳基(低级)烷氧基(低级)烷基、氨基(低级)烷基或酰基氨基(低级)烷基，且
R2为氢、芳基(低级)烷基或酰基，或者
R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；
R3和R5独立为氨基或酰基氨基；
R4为羧基或酯化羧基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、芳基(低级)烷氧基(低级)烷基、氨基(低级)烷基、(低级)链烷酰基氨基(低级)烷基或(低级)烷氧基羰基氨基(低级)烷基，且
R2为氢、芳基(低级)烷基、低级链烷酰基或低级烷氧基羰基，或者
R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；
R3和R5独立为氨基、低级链烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基；
R4为羧基或低级烷氧基羰基。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为低级烷基、羟基(低级)烷基或氨基(低级)烷基，且
R2为氢，或者
R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；
R3和R5为氨基；
R4为羧基。
5.一种制备下式[I]化合物或其盐的方法：
Figure A028131700003C1
其中
A为低级亚烷基或低级亚链烯基；
R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、受保护的羟基(低级)烷基、氨基(低级)烷基或受保护的氨基(低级)烷基，且
R2为氢或氨基保护基团，或者
R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；
R3和R5独立为氨基或受保护的氨基；
R4为羧基或受保护的羧基，所述方法包括：
(1)使下式[II]化合物或其氨基反应性衍生物或其盐：
Figure A028131700004C1
其中A、R1、R2和R3分别同前定义，与下式[III]化合物或其羧基反应性衍生物或其盐反应：
其中R4和R5分别同前定义，获得下式[I]化合物或其盐：
Figure A028131700004C3
其中A、R1、R2、R3、R4和R5分别同前定义，或者
(2)使下式[Ia]化合物或其盐：
其中A、R1、R2、R4和R5分别同前定义，R3a为受保护的氨基，进行氨基保护基团的消除反应获得下式[Ib]化合物或其盐：
其中A、R1、R2、R4和R5分别同前定义，或者
(3)使下式[VI]化合物或其盐：
Figure A028131700005C2
其中R4和R5分别同前定义，R6为受保护的羧基，Y为离去基团，与下式[VII]化合物或其盐反应：
Figure A028131700005C3
其中A、R1、R2和R3分别同前定义，获得下式[VIII]化合物或其盐：
Figure A028131700005C4
其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6分别同前定义，并且将式[VIII]化合物或其盐进行羧基保护基团的消除反应获得下式[I]化合物或其盐：
Figure A028131700006C1
其中A、R1、R2、R3、R4和R5分别同前定义。
6.一种药用组合物，该组合物包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐并掺混药学上可接受的载体。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为抗微生物剂的用途。
9.权利要求1化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗传染病的药物中的应用。
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