CN103945842A - 治疗肺内感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用含有头孢菌素噻呋特啰嗪(ceftolozane)的药物组合物治疗肺内细菌感染，包括治疗医源性肺炎肺部感染。

Description

治疗肺内感染的方法
相关的申请
本申请要求2011年9月9日提交的标题为“Methods for TreatingIntrapulmonary Infections（治疗肺内感染的方法）”的美国临时申请No.61/532,914和2012年6月8日提交的标题为“治疗肺内感染的方法（Methodsfor Treating Intrapulmonary Infections）”的美国临时申请No.61/657,386的优先权。特此将整篇说明书中引用的任何专利、专利申请和参考文献的内容以引用的方式全文并入。
技术领域
本公开涉及用头孢菌素治疗肺内细菌感染，包括治疗医源性肺炎感染。
背景技术
头孢菌素(6R,7R)-3-[5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲基]-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基甲基]-7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺基]-3-头孢烯-4-羧酸（也称为“CXA-101”，以前以FR264205表示）是一种抗菌剂。CXA-101可以作为图1中所示的化合物提供。CXA-101的抗菌活性据信是由其与青霉素结合蛋白(PBP)相互作用而抑制细菌细胞壁的生物合成（这起到终止细菌复制的作用）而引起的。CXA-101可与β-内酰胺酶抑制剂(“BLI”)如他佐巴坦(tazobactam)组合（例如，混合）。他佐巴坦是对抗A类和一些C类β-内酰胺酶的BLI，与活性β-内酰胺抗生素组合具有充分确立的体外和体内功效。CXA-101与他佐巴坦的重量比为2:1的组合是用于肠胃外施用的抗生素药物组合物(“CXA-201”)。CXA-201展示出强效的对抗普遍的革兰氏阴性生物体和选定的革兰氏阳性生物体的体外抗菌活性。CXA-201是广谱抗菌剂，具有对抗肠杆菌科(Enterobacteriaceae)（包括表达超广谱β-内酰胺酶耐受性的菌株）(MIC90=1μg/ml)以及铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)（包括多重耐药性菌株）(MIC90=2μg/ml)的活性。CXA-201是一种组合抗菌剂，具有对抗许多已知会引起肺内感染（包括由铜绿假单胞菌引起的医源性肺炎）的革兰氏阴性病原体的活性。
肺内感染如医源性肺炎，尤其是由耐药性病原体如铜绿假单胞菌引起的感染，仍是发病和死亡的一个主要原因。通过全身施用抗生素来治疗肺内感染的一个挑战，是确定将会在肺中支气管粘膜侧上的感染部位（即支气管分泌物中）提供在治疗上安全有效的抗生素浓度的抗生素剂量。许多抗生素从血流穿过支气管的扩散性差[如Pennington,J.E.,“Penetration of antibioticsinto respiratory secretions,”Rev Infect Dis3(1):67-73(1981)（Pennington,J.E.，“抗生素向呼吸道分泌物中的渗透”，《传染病综述》，第3卷，第1期，第67-73页，1981年）]，这可导致所施用的抗生素剂量高于针对真正的全身感染所要开具的剂量。此外，受感染患者特征性的脓痰往往会削弱许多抗生素的功效（参见例如Levy,J.,et al.,“Bioactivity of gentamicin in purulent sputum frompatients with cystic fibrosis or bronchiectasis:comparison with activity in serum,”J Infect Dis148(6):1069-76(1983)（Levy,J.等人，“庆大霉素在患有囊性纤维变性或支气管扩张的患者的脓痰中的生物活性：与血清中的活性比较”，《传染病杂志》，第148卷，第6期，第1069-1076页，1983年））。在一些情况下，结果是开具大量全身施用的抗生素来治疗肺内感染。
抗生素的功效部分地取决于药物在作用位点处的浓度。抗微生物疗法的功效需要在细菌感染部位具有足够的抗生素浓度，并且一些权威人士认为上皮衬液(Epithelial Lining Fluid,ELF)浓度是预测治疗肺内感染如肺炎的有效浓度的合理替代指标。对于许多抗生素，关联ELF浓度与临床结果的临床数据还没有，并且抗生素肺部渗透差异的临床显著性尚未知或者尚未得到好的表征。为数很少的研究量化了β-内酰胺剂向肺中的渗透，这通过ELF中的浓度-时间曲线下面积(AUC)与血浆中的AUC的比率（AUC(ELF)/AUC(血浆)比）来测量。就一些公布的研究而言，在肺的ELF中测得的抗生素浓度差别很大。例如，所报道的特拉万星(telavancin)在健康人类志愿者中的渗透率在0.43至1.24之间的宽泛范围中变化(Lodise,Gottfreid,Drusano,2008Antimicrobial Agents and Chemotherapy（Lodise，Gottfreid，Drusano，2008年，《抗菌剂与化学治疗》）)。因而，由于关于理化性质对药物肺部渗透性的影响的可用数据有限，根据结构、分子量、大小和溶解度来先验地预测药物向ELF中的渗透是困难的。
因此，具体药物在治疗肺内感染、尤其是医源性肺炎中的功效不能仅基于数据来预测，如与该药物对抗具体细菌的活性相关的体外数据，该数据未给出任何关于该药物是否会以治疗上安全有效的浓度在肺中支气管粘膜侧的感染部位（即在支气管分泌液中）积聚的指示。例如，甘氨酰环素抗菌剂替加环素(tigicycline)具有对抗多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌（包括铜绿假单胞菌）的体外活性，并且FDA已批准将其用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染、复杂性腹内感染和社区获得性肺炎。然而，鉴于相比其他药物，与替加环素在接受医源性肺炎治疗的患者中的使用相关的死亡风险增加，替加环素未被批准用于治疗医源性肺炎。
发明内容
本发明提供通过全身施用包含噻呋特啰嗪(ceftolozane)的药物组合物来治疗肺内感染（包括医源性肺炎）的方法。本发明部分地基于人体临床研究的结果，该临床研究被设计用于评估CXA-201与指明用于治疗医源性肺炎的哌拉西林/他佐巴坦相比的ELF渗透性。本文描述的研究量化了CXA-201向肺中的渗透，这通过上皮衬液(ELF)中的浓度-时间曲线下面积(AUC)与血浆中的AUC的比率（AUC(ELF)/AUC(血浆)比）来测量。该研究的结果表明，CXA-201渗透到人类患者的ELF中，噻呋特啰嗪的ELF AUC/血浆AUC比为0.48。在8小时给药间隔期间中的60%，测得的噻呋特啰嗪的ELF浓度超过8μg/mL，根据目前的监测数据该浓度预计可抑制99%的铜绿假单胞菌。
该研究显示，与哌拉西林/他佐巴坦（广泛用于治疗下呼吸道感染的药剂）相比，CXA-201很好地渗透到健康志愿者的ELF中。该研究中测得的肺内药动学支持CXA-201用作肠胃外（如静脉内）用抗生素，用于治疗肺内感染，如医源性肺炎或其他下呼吸道感染。
附图说明
图1是噻呋特啰嗪硫酸氢盐的化学结构。
图2A是示出了CXA-201的噻呋特啰嗪硫酸氢盐的ELF浓度-时间曲线（中值和范围）的图。
图2B是示出了CXA-201的他佐巴坦的ELF浓度-时间曲线（中值和范围）的图。
图3A是示出了哌拉西林/他佐巴坦对比物的哌拉西林的ELF浓度-时间曲线（中值和范围）的图。
图3B是示出了哌拉西林/他佐巴坦对比物的他佐巴坦的ELF浓度-时间曲线（中值和范围）的图。
图4A和4B是制备噻呋特啰嗪硫酸氢盐的合成方案。
具体实施方式
本公开涉及通过全身施用包含噻呋特啰嗪的药物组合物来治疗肺内感染（包括医源性肺炎），包括肠胃外施用治疗有效量的包含噻呋特啰嗪和他佐巴坦的药物组合物。如本文所用，术语“噻呋特啰嗪”意指游离碱或盐形式、优选硫酸氢盐形式（图1中所示）的CXA-101。在一个实施例中，噻呋特啰嗪是游离碱形式的CXA-101。在另一个实施例中，噻呋特啰嗪是盐形式、优选硫酸氢盐形式的CXA-101。
在一个优选的实施例中，噻呋特啰嗪（游离碱或盐形式，优选硫酸氢盐形式）和他佐巴坦的重量比为2:1（噻呋特啰嗪:他佐巴坦）。在一个特定的实施例中，本发明提供的是通过全身施用包含重量比为2:1的噻呋特啰嗪硫酸氢盐与他佐巴坦的药物组合物来治疗肺内感染（包括医源性肺炎）的方法。噻呋特啰嗪硫酸氢盐和他佐巴坦的重量比为2:1的组合在本文中以及在实例中称为“CXA-201”。
在一个方面，本发明提供治疗肺内感染的方法，包括施用治疗有效量的包含噻呋特啰嗪的药物组合物。该方法可包括施用包含噻呋特啰嗪与他佐巴坦的组合的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供治疗肺内感染的方法，包括约每8小时给需要该治疗的受试者静脉内施用包含3.0g噻呋特啰嗪的药物组合物的步骤。该方法可包括施用包含噻呋特啰嗪与他佐巴坦的组合的药物组合物。在一个实施例中，该方法包括施用CXA-201并且该感染包括革兰氏阴性细菌。在另一个方面，本发明提供治疗肺内感染的方法，包括每8小时给需要该治疗的受试者静脉内施用包含3.0g噻呋特啰嗪的药物组合物的步骤。
在另一个方面，本发明提供以有效治疗肺内感染的量在受试者的上皮衬液中提供他佐巴坦或噻呋特啰嗪的方法，包括给受试者静脉内施用包含噻呋特啰嗪的药物组合物的步骤。该方法可包括施用还包含他佐巴坦的药物组合物，任选其中该药物组合物是CXA-201。该方法可包括每8小时总共施用约1.5g噻呋特啰嗪和他佐巴坦。在一个实施例中，受试者ELF中的有效治疗肺内感染的噻呋特啰嗪量是至少约8μg/ml。在施用该药物组合物后，ELF中的噻呋特啰嗪的ELF浓度可以达到至少约8μg/ml。受试者通常是患有医源性肺炎或者据信有患医源性肺炎风险的人。在一些实施例中，受试者（或患者）可患有呼吸机获得性肺炎或医院获得性肺炎。
在另一个方面，本发明提供噻呋特啰嗪在制造用于治疗肺内感染的药物中的用途，包括施用治疗有效量的包含噻呋特啰嗪的药物组合物。该用途可包括施用包含噻呋特啰嗪与他佐巴坦的组合的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供噻呋特啰嗪在制造用于治疗肺内感染的药物中的用途，包括每8小时给需要该治疗的受试者静脉内施用包含3.0g噻呋特啰嗪的药物组合物。该用途可包括施用包含噻呋特啰嗪与他佐巴坦的组合的药物组合物。在一个实施例中，该用途包括施用噻呋特啰嗪和他佐巴坦并且该感染包括革兰氏阴性细菌。
在另一个方面，本发明提供噻呋特啰嗪在制造用于治疗肺内感染的药物中的用途，包括静脉内施用包含噻呋特啰嗪的药物组合物，其中以有效治疗肺内感染的量在受试者的上皮衬液中提供他佐巴坦或噻呋特啰嗪。该用途可包括施用还包含他佐巴坦的药物组合物，任选其中该药物组合物是CXA-201。该用途可包括每8小时施用约1.5g噻呋特啰嗪和他佐巴坦。在一个实施例中，受试者ELF中的有效治疗肺内感染的噻呋特啰嗪量是至少约8μg/ml。在施用该药物组合物后，ELF中的噻呋特啰嗪的ELF浓度可以达到至少约8μg/ml。受试者通常是患有医源性肺炎或者据信有患医源性肺炎风险的人。在一些实施例中，受试者（或患者）可患有呼吸机获得性肺炎或医院获得性肺炎。在本发明的方法和用途中，药物组合物可肠胃外施用。药物组合物可静脉内施用。在一些实施例中，药物组合物约每8小时一次以输注液形式静脉内施用。药物组合物可以以60分钟的输注液形式静脉内施用。
在本发明的方法和用途中，肺内感染可以是肺中的感染。肺内感染可以是肺炎。在一个优选的实施例中，肺内感染是医源性肺炎。肺内感染可包括铜绿假单胞菌、肠杆菌科或它们的组合。通常，肺内感染包括铜绿假单胞菌。肺内感染可包括CXA-201的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。肺内感染可包括噻呋特啰嗪的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
在另一个方面，本发明提供噻呋特啰嗪，以供在治疗肺内感染的方法中使用。在一个实施例中，噻呋特啰嗪以肠胃外的方式施用。通常，噻呋特啰嗪以静脉内的方式施用。在一些实施例中，噻呋特啰嗪约每8小时一次以输注液形式施用。在一些实施例中，噻呋特啰嗪以60分钟的输注液形式静脉内施用。
在一个实施例中，噻呋特啰嗪供在治疗肺内感染的方法中使用，其中所述肺内感染包括肺中的感染。肺内感染可以是肺炎。在一个优选的实施例中，噻呋特啰嗪供在治疗肺内感染的方法中使用。肺内感染可包括铜绿假单胞菌、肠杆菌科或它们的组合。通常，肺内感染包括铜绿假单胞菌。肺内感染可包括噻呋特啰嗪和他佐巴坦的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。肺内感染可包括噻呋特啰嗪的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
本发明还提供噻呋特啰嗪，以供在包括施用噻呋特啰嗪与他佐巴坦的组合的治疗肺内感染的方法中使用。在一个实施例中，噻呋特啰嗪和/或他佐巴坦以肠胃外的方式施用。通常，噻呋特啰嗪和/或他佐巴坦以静脉内的方式施用。在一些实施例中，噻呋特啰嗪和/或他佐巴坦约每8小时一次以输注液形式施用。在一些实施例中，噻呋特啰嗪和/或他佐巴坦以60分钟的输注液形式静脉内施用。在一个实施例中，噻呋特啰嗪和他佐巴坦二者以肠胃外的方式施用。在另一个实施例中，噻呋特啰嗪和他佐巴坦二者以静脉内的方式施用。在一些实施例中，噻呋特啰嗪和他佐巴坦二者约每8小时一次以输注液形式施用。在一些实施例中，噻呋特啰嗪和他佐巴坦二者以60分钟的输注液形式静脉内施用。在一个实施例中，噻呋特啰嗪供在治疗肺内感染的方法中使用，其中所述肺内感染包括肺中的感染。肺内感染可以是肺炎。在一个优选的实施例中，噻呋特啰嗪供在治疗医源性肺炎的方法中使用。肺内感染可包括铜绿假单胞菌、肠杆菌科或它们的组合。通常，肺内感染包括铜绿假单胞菌。肺内感染可包括噻呋特啰嗪和他佐巴坦的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。肺内感染可包括噻呋特啰嗪的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
在另一个方面，本发明提供他佐巴坦，以供在包括施用他佐巴坦与噻呋特啰嗪的组合的治疗肺内感染的方法中使用。在一个实施例中，他佐巴坦和/或噻呋特啰嗪以肠胃外的方式施用。通常，他佐巴坦和/或噻呋特啰嗪以静脉内的方式施用。在一些实施例中，他佐巴坦和/或噻呋特啰嗪约每8小时一次以输注液形式施用。在一些实施例中，他佐巴坦和/或噻呋特啰嗪以60分钟的输注液形式静脉内施用。在一个实施例中，他佐巴坦和噻呋特啰嗪二者以肠胃外的方式施用。在另一个实施例中，他佐巴坦和噻呋特啰嗪二者以静脉内的方式施用。在另一个实施例中，他佐巴坦和噻呋特啰嗪二者约每8小时一次以输注液形式施用。在其他的实施例中，他佐巴坦和噻呋特啰嗪二者以60分钟的输注液形式静脉内施用。
在一个实施例中，他佐巴坦供在治疗肺内感染的方法中使用，其中所述肺内感染包括肺中的感染。肺内感染可以是肺炎。在一个优选的实施例中，他佐巴坦供在治疗医源性肺炎的方法中使用。肺内感染可包括铜绿假单胞菌、肠杆菌科或它们的组合。通常，肺内感染包括铜绿假单胞菌。肺内感染可包括噻呋特啰嗪和他佐巴坦的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。肺内感染可包括噻呋特啰嗪的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
在另一个方面，本发明提供噻呋特啰嗪和他佐巴坦，作为联合制剂以供在治疗肺内感染的方法中同时、分开或依序使用。在一个实施例中，噻呋特啰嗪和他佐巴坦以肠胃外的方式施用。通常，噻呋特啰嗪和他佐巴坦以静脉内的方式施用。在一些实施例中，噻呋特啰嗪和他佐巴坦约每8小时一次以输注液形式施用。在一些实施例中，噻呋特啰嗪和他佐巴坦以60分钟的输注液形式静脉内施用。
在一个实施例中，噻呋特啰嗪和他佐巴坦供在治疗肺内感染的方法中使用，其中所述肺内感染包括肺中的感染。肺内感染可以是肺炎。在一个优选的实施例中，噻呋特啰嗪和他佐巴坦供在治疗医源性肺炎的方法中使用。肺内感染可包括铜绿假单胞菌、肠杆菌科或它们的组合。通常，肺内感染包括铜绿假单胞菌。肺内感染可包括噻呋特啰嗪和他佐巴坦的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。肺内感染可包括噻呋特啰嗪的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
在另一个方面，本发明提供噻呋特啰嗪以供在这样的方法中使用，该方法以有效治疗肺内感染的量在受试者的上皮衬液中提供他佐巴坦或噻呋特啰嗪，包括静脉内施用噻呋特啰嗪的步骤。在一些实施例中，噻呋特啰嗪与他佐巴坦组合施用。优选地，施用CXA-201。在优选的实施例中，每8小时施用约1.5g噻呋特啰嗪和他佐巴坦。在一个实施例中，受试者ELF中的有效治疗肺内感染的噻呋特啰嗪量是至少约8μg/ml。在施用噻呋特啰嗪后ELF中的噻呋特啰嗪的ELF浓度可以达到至少约8μg/ml。受试者通常是患有医源性肺炎或者据信有患医源性肺炎风险的人。在一些实施例中，受试者（或患者）可患有呼吸机获得性肺炎或医院获得性肺炎。
用CXA-201安全有效地治疗肺内感染包括施用一定量的CXA-201，该量被选择成在上皮衬液(ELF)中提供治疗有效剂量的CXA-201抗生素。在对健康的成人志愿者的一期临床研究中，与哌拉西林/他佐巴坦对比物相比较评价了CXA-201向ELF中的渗透。哌拉西林/他佐巴坦对比物含有重量比为8:1的哌拉西林/他佐巴坦，其中每克哌拉西林总共有2.79mEq的钠，其是FDA批准的，商品名为(“Zosyn”)。该研究的结果评价了静脉内施用的CXA-201向健康人的肺中的渗透，这是通过上皮衬液(ELF)中的浓度-时间曲线下面积(AUC)与血浆中的AUC的比率（AUC(ELF)/AUC(血浆)比）测量的。
在该研究中，4.5g量的哌拉西林/他佐巴坦掺有与1.5g CXA-201相同的他佐巴坦剂量(0.5g)。在该研究中采用多次剂量方案来确保在评估之前在血浆和ELF中分析物的浓度均达到稳态。选择健康志愿者以标准化受试者群体，而将与使用活跃疾病患者相关的差异减至最低。该研究的目的包括：(1)与哌拉西林/他佐巴坦对比，测定并比较多次剂量静脉内施用的CXA-201在健康成人志愿者中的ELF浓度/血浆浓度比，和(2)评估多次剂量静脉内施用的CXA-201在健康成人志愿者中的安全性和耐受性。
该研究为50名健康成人志愿者的1期前瞻性、随机(1:1)、对比物对照、开放性研究。每名健康志愿者接受3个剂量的CXA-201（每8小时1.5克，以60分钟输注液形式）或哌拉西林/他佐巴坦（每6小时4.5克，以30分钟输注液形式）。受试者接受3个剂量的研究药物，在计划的血浆采样时间点进行系列抽血，并且在其中一个预定时间点进行单次支气管肺泡灌洗(BAL)程序（表1）。
表1：血浆采样和BAL时间点
总共招募了51名受试者；CXA-201组中25名；哌拉西林/他佐巴坦组中26名。该研究的关键入选标准为：(1)18至50岁之间（包括18岁和50岁）的健康成人的男性或非怀孕女性；(2)体重指数在18.5至30之间；并且(3)1秒用力呼气量(FEV1)≥80%。该研究的关键排除标准：(1)怀孕或哺乳；(2)临床上显著的全身性疾病或存在任何可干扰CXA-201的分布、代谢或排泄的手术或医学状况；(3)哮喘病史或任何限制性或阻塞性肺病史；(4)吸食或滥用麻醉剂或酒精史；(5)人免疫缺陷病毒、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体检测阳性；(6)其中不建议做支气管镜检的任何情况或状况；以及(7)肾功能受损(CrCl<90mL/min)。
与哌拉西林/他佐巴坦对比，测定健康成人志愿者中多次剂量静脉内施 用的CXA-201的ELF浓度/血浆浓度比。
使用每个时间点处的平均浓度，用血浆和BAL数据点构建一条ELF中的浓度-时间曲线。在给药后，通过在5个预定时间点中的一个对每个健康志愿者（5名受试者/时间点/处理组）进行支气管肺泡灌洗(BAL)来获得单份ELF样品。测定多次剂量的ELF浓度/血浆浓度。在处理前和在处理后6小时（哌拉西林/他佐巴坦）或8小时(CXA-201)时间周期内收集系列血浆样品。将血浆和BAL中的尿素水平用于计算ELF药物浓度（参见表1）。利用每个时间点处的平均浓度通过非隔室模型分析法计算ELF的药动学参数。通过将ELF AUC0-t除以平均血浆AUC0-t测定CXA-201向ELF中的肺内渗透。
根据BAL液中药物的浓度、所收集的BAL液的体积以及BAL液中的尿素浓度与血浆中的尿素浓度的比率估计ELF中的CXA-201和哌拉西林/他佐巴坦的浓度。将尿素用作通过BAL回收的ELF的内源标记物，通过尿素稀释法确定ELF体积的计算。根据BAL液中药物的浓度、所收集的BAL液的体积以及BAL液中的尿素浓度与血浆中的尿素浓度的比率估计ELF中的CXA-201和哌拉西林/他佐巴坦的浓度。下面的公式代表这些计算：
CXA-201(CXA/T)=[CXA/T]BAL×VBAL/VELF
[CXA/T]BAL是BAL液中的CXA-201的浓度；VBAL是吸出的BAL液的体积（总体积）；VELF是VBAL×[尿素]BAL/[尿素]血浆，其中[尿素]BAL是BAL液（上清液）中尿素的浓度，[尿素]血浆是血浆标本中尿素的浓度。
哌拉西林/他佐巴坦=[PIP/T]BAL×VBAL/VELF
[PIP/T]BAL是BAL液中哌拉西林/他佐巴坦的浓度；VBAL是吸出的BAL液的体积（总体积）；VELF是VBAL×[尿素]BAL/[尿素]血浆，其中[尿素]BAL是BAL液（上清液）中尿素的浓度，[尿素]血浆是血浆标本中尿素的浓度。
不允许口服抗生素疗法。通过观察生命体征、实验室检查和身体检查和不良事件(AE)的发生来监测安全性。将接受了三个剂量的研究药物且采集了BAL样品和血浆样品的受试者包括在药动学(PK)分析群体中。将接受了任何剂量（包括部分剂量）的研究药物的全部随机受试者包括在安全性分析群体中。
该研究的结果（表2）表明CXA-201很好地渗透进ELF中。CXA-201的噻呋特啰嗪组分的ELF AUC/血浆AUC比为0.48，相比之下，哌拉西林/他佐巴坦的哌拉西林组分的该比为0.26。对于8小时给药间隔期间的60%，噻呋特啰嗪的ELF浓度超过8μg/ml。噻呋特啰嗪的血浆浓度与以前在该剂量下所见的血浆浓度一致。
CXA-201的噻呋特啰嗪组分和他佐巴坦组分的ELF浓度-时间曲线分别在图2A和2B中示出。在图3A和3B中分别示出了对比数据，该对比数据示出了对比药物的哌拉西林组分和他佐巴坦组分的ELF浓度-时间曲线。ELF/血浆渗透比在表2中示出。
通过非隔室模型PK分析法测定PK参数。采用 推导每个受试者的全部PK单独测量值。通过取在每个时间点处5个受试者的平均浓度并构建采样期间内的单条曲线来计算ELF的PK参数。如果血浆或ELF中测定的尿素浓度低于可量化极限，从而仅提供对浓度的估计，则那些值不用于计算在该时间点处的平均浓度。血浆和ELF中计算得到的噻呋特啰嗪、哌拉西林和他佐巴坦PK参数为：
.C最大(μg/mL)：在不进行内插的情况下直接从实验血浆浓度时间数据获得的整个采样阶段的最大血浆和ELF浓度。
.T最大（小时）：出现C最大时的采样时间，C最大是在不进行内插的情况下直接从实验血浆和ELF浓度时间数据获得。
.C最后(μg/mL)：相对于输注结束，在观察到最后的可量化浓度时的血浆或ELF浓度。
.T最后（小时）：在观察到最后的可量化浓度时的时间。
.AUC0-t(μg*hr/mL)：从给药时到给药间隔结束时的浓度-时间曲线下面积。
.渗透进ELF中的百分比：以AUC0-tELF与平均AUC0-t血浆的比率计算。
表2：ELF/血浆渗透比汇总
CXA-201的噻呋特啰嗪组分的ELF AUC/血浆AUC比为0.48，相比之下，对比药物（哌拉西林/他佐巴坦）的哌拉西林组分的该比为0.26。当作为CXA-201和哌拉西林/他佐巴坦的一部分给予时，他佐巴坦的ELF AUC/血浆AUC比分别为0.44和0.54。对于8小时给药间隔期间的60%，噻呋特啰嗪的ELF浓度超过8μg/ml。当作为哌拉西林/他佐巴坦给予时，与当作为CXA-201以相等剂量给予时相比，他佐巴坦的血浆浓度和ELF浓度高出大约2倍。
该结果表明，与哌拉西林/他佐巴坦（一种广泛用于治疗下呼吸道感染的药剂）相比，噻呋特啰嗪和他佐巴坦（即作为CXA-201施用）很好地渗透到健康志愿者的ELF中。CXA-201的肺内药动学支持CXA-201用作肠胃外（如静脉内）用抗生素，用于治疗下呼吸道感染，包括由最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体引起的感染。对于以60分钟输注液形式每八小时1.5克的CXA-201方案而言，对于8小时给药间隔期间的大约60%，噻呋特啰嗪在ELF中的浓度超过8μg/ml，该浓度可抑制99%的铜绿假单胞菌。
评估多次剂量静脉内施用的CXA-201在健康成人志愿者中的安全性和 耐受性。
在受试者中，51名中有50名(98%)受试者接受了全部三次剂量的研究药物并且完成了BAL程序。由于在施用第一次剂量过程中出现的超敏反应不良事件，一名受试者过早停止哌拉西林/他佐巴坦并且终止参与该研究。受试者信息和基本特征汇总于表3中，两个处理组的情况很均衡。
表3：受试者信息和基本特征（安全性群体）
在该研究期间，20.0%(5/25)接受CXA-201的受试者发生治疗后出现的不良事件(TEAE)，23.1%(6/26)接受哌拉西林/他佐巴坦的受试者发生治疗后出现的不良事件。两个处理组中的任一个都未报道严重的不良事件。所有不良事件的严重性都是轻度的。在这两个治疗组中不良事件的发生率和模式大致相似，见表4。
表4：以优选术语描述的TEAE（安全性群体）
具有至少一种TEAE的受试者 5(20.0) 6(23.1)
痢疾 1(4.0) 3(11.5)
病毒性上呼吸道感染 1(4.0) 0(0)
肌肉骨骼胸痛 1(4.0) 0(0)
嗜睡 1(4.0) 0(0)
血尿 1(4.0) 0(0)
咳嗽 1(4.0) 0(0)
I型超敏反应 0(0) 1(3.8)
丙氨酸转氨酶升高 0(0) 1(3.8)
天冬氨酸转氨酶升高 0(0) 1(3.8)
血肌酸磷酸激酶升高 0(0) 1(3.8)
高钾血症 0(0) 1(3.8)
八名受试者具有被评估为与研究药物相关的TEAE；CXA-201组中两名（痢疾和嗜睡症各一名受试者），哌拉西林/他佐巴坦组中六名（3名受试者有痢疾，1名受试者有I型超敏反应，1名受试者血肌酸磷酸激酶升高，1名受试者同时具有丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高和高钾血症）。一名接受哌拉西林/他佐巴坦治疗的受试者由于不良事件（I型超敏反应）而中断研究药物。在安全性实验室评估或生命体征方面没有临床显著的改变。
CXA-201看起来在该组健康成人受试者中是安全和耐受良好的。
确定适当剂量
使用NLME（，加利福尼亚州山景城(Mountain View,CA)）软件根据临床试验数据进行蒙特卡罗模拟来预测用于治疗医源性肺炎的有效CXA-201剂量，该软件是用于群体PK/PD分析的数据处理和建模的工具。使用来自此前在患有复杂性腹内感染的患者中进行的2期研究的CXA-201血浆浓度-时间数据建立了群体药动学(PK)模型。从这些分析中获得了对清除率和分布体积以及相关的个体间差异的估计。来自PK群体模型的输出用作使用Trial Simulator软件进行的临床试验模拟的输入，Trial Simulator是一种用于定义和测试交互式药物模型、探索和交流研究设计属性以及通过图形概要和统计概要进行统计和灵敏度分析的工具。根据平均ELF渗透率数据，将从上面提到的噻呋特啰嗪ELF研究计算得到的噻呋特啰嗪的ELF AUC/血浆AUC比0.48（作为0.25-0.65的数值范围模拟）用于为每个模拟的患者产生范围为0.25–0.65的随机/血浆AUC比。该范围反映了对患者群体中的可能的分布的保守估计。利用来自PK群体模型的结果和ELF AUC/血浆AUC比，该模型为1,000名假定的患有医源性肺炎的临床试验患者模拟了CXA-201的血浆和ELF浓度相对于时间的曲线。该模型评价了每8小时(q8h)3.0g剂量的CXA-201对抗医源性肺炎中的三种关键病原体的临床成功概率。这些病原体的最低抑制浓度(MIC)分布估算自2008美国监测数据。临床成功定义为对于给定患者实现噻呋特啰嗪的ELF或血浆浓度高于下呼吸道病原体的MIC。体内模型已证明，对于典型的头孢菌素，CXA-201的相关PK/PD驱动因素是在给药间隔期间高于MIC的时间的百分数。目标是对于每个q8H给药之间的时间的45-50%，实现超过病原体的MIC的浓度。因而，采用的阈值为在治疗的第7天50%时间高于最低抑制浓度[T>MIC]。当每8小时给药时，在第7天在施用后的15个时间点估计血浆和ELF浓度。这些模拟的结果示于表5中。
表5：使用模拟的3.0g对1.5g剂量的噻呋特啰嗪/他佐巴坦，对医源性 肺炎中的关键病原体的目标达成概率
缩写：T>MIC=高于最低抑制浓度的时间。
这些模拟证明，每8小时施用的3.0g剂量的CXA-201预计可提供足够的浓度来治疗绝大多数的由这些病原体引起的下呼吸道感染。
在这些模拟后，在健康人志愿者中评价了为期10天的CXA-2013.0g IVq8h的安全性和耐受性。让受试者随机接受3.0g(2.0/1.0g)CXA-201(n=8)、1.5g(1.0/0.5g)CXA-201(n=4)或安慰剂(n=4)。数据显示，在该研究中CXA-201是总体安全和耐受良好的。该研究中没有严重的不良事件或死亡报告。
总之，考虑到所进行的药动学模拟、得自肺内PK研究的有利数据和在上述1期研究中证明的较高CXA-201剂量的安全性和耐受性，这些数据为使用3.0g CXA-201IV q8h来治疗患有革兰氏阴性病原体引起的医源性肺炎的患者提供了理由。
制备CXA-201
CXA-201可通过将噻呋特啰嗪和他佐巴坦以2:1重量比进行组合来制备。CXA-201可使用如下专利和文献中描述的方法获得：美国专利7,129,232和Toda,et al.,“Synthesis and SAR of novel parenteral anti-pseudomonalcephalosporins:Discovery of FR264205,”Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,18,4849-4852(2008)（Toda等人，“新颖的肠胃外抗假单胞菌头孢菌素的合成与SAR：FR264205的发现”，《生物有机化学与医药化学通讯》，第18卷，第4849-4852页，2008年）,这些专利和文献以引用的方式全文并入本文。
根据Toda等人，“新颖的胃肠外抗假单胞菌头孢菌素的合成与SAR：FR264205的发现”，《生物有机化学与医药化学通讯》，第18卷，第4849-4852页，2008年中公开的方法，可通过图4A和4B的合成方案获得噻呋特啰嗪。参见图4A和4B，可以这样来进行噻呋特啰嗪的合成：在10℃下用DMA中的甲磺酰氯和K2CO3活化噻二唑基-肟基乙酸衍生物(I)，然后其借助于冷EtOAc/H2O中的Et3N与7-氨基头孢烯(II)偶联，得到酰胺(III)(1)。在DMF中的1,3-双(三甲基甲硅烷基)脲(BSU)和KI的存在下用4-[(N-Boc-氨基乙基)氨甲酰基氨基]-1-甲基-5-三苯甲基氨基吡唑(IV)取代化合物(III)的烯丙基氯，则得到受保护的吡唑鎓加合物(V)，其在用苯甲醚/CH2Cl2中的三氟乙酸完全去保护后，可通过用i-PrOH/H2O(1,2)中的H2SO4处理而作为硫酸氢盐分离。方案1。吡唑基脲中间体(IV)可如下制备。在5℃下用水中的NaNO2/HCl处理5-氨基-1-甲基吡唑(VI)得到4-亚硝基吡唑衍生物(VII)，其可通过在H2SO4的存在下用Pd/C催化氢化而还原为二氨基吡唑(VIII)。在10℃下在H2O/二氧杂环己烷中的NaOH的存在下用氯甲酸苯酯选择性酰化化合物(VIII)的4-氨基，则得到氨基甲酸苯酯(IX)。在THF中的Et3N的存在下用三苯基氯甲烷保护氨基甲酸酯(IX)的游离胺基后，可在DMF中的Et3N的存在下用N-Boc-乙二胺(XI)偶联所得的N-三苯甲基衍生物(X)而得到吡唑基脲(IV)。
生物活性测定法
CXA-201或其他化合物的抗菌活性可通过所述化合物对抗多种细菌的最低抑制浓度(MIC)来测量，对抗多种细菌的最低抑制浓度是根据临床实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)指南（但作了如下所述的修改）使用肉汤微量稀释法来测量（CLSI指南可源自2009年1月公布的CLSI文件M7-A8：“Methods for Dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard-Eighth Edition（需氧菌抗菌药物稀释法敏感性试验方法；批准的标准-第八版）”）。
为了准备MIC测试，可通过将包含葡萄球菌属或假单孢菌属的冷冻甘油材料在包含5%羊血的丰富、非选择性的胰蛋白酶大豆琼脂(TSAB)上划线并且在37℃下温育18-24小时来分离单个菌落。
在测试当天，可通过从TSAB板上刮取5-10个菌落开始原代培养。可将材料悬浮于14mL培养管中的约5mL的经阳离子调节的Mueller Hinton肉汤(CAMHB)中并可在37℃下伴随通气(200rpm)温育约2小时直至OD600≥0.1。
种菌培养物可这样制备：将原始培养物标准化为OD600=0.1，然后每1mL CAMHB（对于假单胞菌）和CAMHB+4%NaCl（对于MRSA）添加20μL经调节的原始培养物，使得最终的种菌密度为为约105个菌落形成单位/毫升。稀释的种菌培养物可以用于以每孔50μL接种在96孔肉汤微量稀释测定板中。还可将在两倍稀释物中含有范围为64-0.06μg/ml的化合物浓度的50μL CAMHB添加至肉汤微量稀释测定板，最终体积为每孔100μL，因而最终的培养物OD600大约为0.001，并且MRSA菌株的最终NaCl浓度为2%。
可将板在下37℃下伴随通气(200rpm)温育18-20小时。温育后，可通过将板置于观察装置上（底下有镜子的架子）目视确认生长，然后可用SpectraMax340PC384读板仪（加利福尼亚州森尼韦尔市的分子仪器公司(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)）测量OD600。生长定义为可用肉眼检测的或实现0.1的最低OD600的浊度。MIC值定义为不产生可见浊度的最低浓度。
本文描述的实例和示例性实施例是以示例方式给出，不构成对权利要求范围的另外限制。虽然已经在本说明书中示出和描述了一些实施例，但相关领域的普通技术人员阅读的本说明书还公开了本文明确公开的实施例的各种修改形式和替代形式。本说明书的示例性实施例不是提供用来给权利要求申明额外的限制。

Claims (72)

1.一种治疗肺内感染的方法，包括约每8小时给需要该治疗的受试者静脉内施用包含3.0g噻呋特啰嗪(ceftolozane)的药物组合物的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包含他佐巴坦。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述药物组合物包含噻呋特啰嗪和他佐巴坦，并且所述感染包括革兰氏阴性细菌。
4.一种治疗肺内感染的方法，包括施用治疗有效量的包含噻呋特啰嗪的药物组合物的步骤。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述肺内感染包括肺中的感染。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述肺内感染是肺炎。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述肺内感染是医源性肺炎。
8.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以肠胃外的方式施用。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以静脉内的方式施用。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中约每8小时一次以输注液形式静脉内施用所述药物组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中以60分钟的输注液形式静脉内施用所述药物组合物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述感染包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)或它们的组合。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述感染包括铜绿假单胞菌。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述感染包括噻呋特啰嗪和他佐巴坦的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述感染包括噻呋特啰嗪的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
16.一种以有效治疗肺内感染的量在受试者的上皮衬液中提供他佐巴坦或噻呋特啰嗪的方法，包括给所述受试者静脉内施用包含噻呋特啰嗪的药物组合物的步骤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述药物组合物还包含他佐巴坦，并且所述药物组合物是CXA-201。
18.根据权利要求16-17中任一项所述的方法，其中所述方法包括每8小时施用约1.5g噻呋特啰嗪和他佐巴坦。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中所述受试者的上皮衬液中有效治疗肺内感染的所述噻呋特啰嗪的量是至少约8μg/ml。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后，所述ELF中的噻呋特啰嗪的ELF浓度达到至少约8μg/ml。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有医源性肺炎或者据信有患医源性肺炎风险的人。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述患者患有呼吸机获得性肺炎或医院获得性肺炎。
23.噻呋特啰嗪在制造用于治疗肺内感染的药物中的用途，包括每8小时给需要该治疗的受试者静脉内施用包含3.0g所述噻呋特啰嗪的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述药物组合物还包含他佐巴坦。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述药物组合物包含噻呋特啰嗪和他佐巴坦，并且所述感染包括革兰氏阴性细菌。
26.噻呋特啰嗪在制造用于治疗肺内感染的药物中的用途，包括施用治疗有效量的包含所述噻呋特啰嗪的药物组合物。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的用途，其中所述肺内感染包括肺中的感染。
28.根据权利要求23-26中任一项所述的用途，其中所述肺内感染是肺炎。
29.根据权利要求23-26中任一项所述的用途，其中所述肺内感染是医源性肺炎。
30.根据权利要求23-29中任一项所述的用途，其中所述药物组合物以肠胃外的方式施用。
31.根据权利要求23-29中任一项所述的用途，其中所述药物组合物以静脉内的方式施用。
32.根据权利要求23-29中任一项所述的用途，其中约每8小时一次以输注液形式静脉内施用所述药物组合物。
33.根据权利要求32所述的用途，其中以60分钟的输注液形式静脉内施用所述药物组合物。
34.根据权利要求23-33中任一项所述的用途，其中所述感染包括铜绿假单胞菌、肠杆菌科或它们的组合。
35.根据权利要求23-33中任一项所述的用途，其中所述感染包括铜绿假单胞菌。
36.根据权利要求23-35中任一项所述的用途，其中所述感染包括噻呋特啰嗪和他佐巴坦的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
37.根据权利要求23-35中任一项所述的用途，其中所述感染包括噻呋特啰嗪的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
38.噻呋特啰嗪在制造用于治疗肺内感染的药物中的用途，包括静脉内施用包含所述噻呋特啰嗪的药物组合物，其中以有效治疗肺内感染的量在受试者的上皮衬液中提供他佐巴坦或噻呋特啰嗪。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述药物组合物还包含他佐巴坦，并且所述药物组合物是CXA-201。
40.根据权利要求38-39中任一项所述的用途，其中所述用途包括每8小时总共施用约1.5g噻呋特啰嗪和他佐巴坦。
41.根据权利要求38-40中任一项所述的用途，其中所述受试者的上皮衬液中有效治疗肺内感染的所述噻呋特啰嗪的量是至少约8μg/ml。
42.根据权利要求38-41中任一项所述的用途，其中在施用所述药物组合物后，所述ELF中的噻呋特啰嗪的ELF浓度达到至少约8μg/ml。
43.根据权利要求38-42中任一项所述的用途，其中所述受试者是患有或者据信有患医源性肺炎风险的人。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述患者患有呼吸机获得性肺炎或医院获得性肺炎。
45.噻呋特啰嗪，其用于治疗肺内感染的方法中。
46.根据权利要求45所述的噻呋特啰嗪，其用于治疗肺内感染的方法中，所述方法包括施用噻呋特啰嗪与他佐巴坦的组合。
47.他佐巴坦，其用于治疗肺内感染的方法中，所述方法包括施用他佐巴坦与噻呋特啰嗪的组合。
48.噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其作为联合制剂以供在治疗肺内感染的方法中同时、分开或依序使用。
49.根据权利要求45-46中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47所述的他佐巴坦或根据权利要求48所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述噻呋特啰嗪和/或他佐巴坦以肠胃外的方式施用。
50.根据权利要求45-46和49中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-49中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述噻呋特啰嗪和/或他佐巴坦以静脉内的方式施用。
51.根据权利要求45-46和49中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-49中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中约每8小时一次以输注液形式施用所述噻呋特啰嗪和/或他佐巴坦。
52.根据权利要求51所述的噻呋特啰嗪、他佐巴坦或噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中以60分钟的输注液形式静脉内施用所述噻呋特啰嗪和/或他佐巴坦。
53.根据权利要求45-46和49-52中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49-52中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-52中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述肺内感染包括肺中的感染。
54.根据权利要求45-46和49-52中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49-52中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-52中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述肺内感染是肺炎。
55.根据权利要求45-46和49-52中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49-52中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-52中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述肺内感染是医源性肺炎。
56.根据权利要求45-46和49-55中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49-55中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-55中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述肺内感染包括铜绿假单胞菌、肠杆菌科或它们的组合。
57.根据权利要求45-46和49-56中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49-56中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-56中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述肺内感染包括铜绿假单胞菌。
58.根据权利要求45-46和49-57中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49-57中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-57中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述肺内感染包括噻呋特啰嗪和他佐巴坦的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
59.根据权利要求45-46和49-57中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49-57中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-57中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述肺内感染包括噻呋特啰嗪的最低抑制浓度≤8μg/ml的病原体。
60.噻呋特啰嗪，其用于以有效治疗肺内感染的量在受试者的上皮衬液中提供他佐巴坦或噻呋特啰嗪的方法中，所述方法包括静脉内施用噻呋特啰嗪的步骤。
61.根据权利要求60所述的噻呋特啰嗪，其中所述噻呋特啰嗪与他佐巴坦组合施用。
62.根据权利要求61所述的噻呋特啰嗪，包括施用CXA-201。
63.根据权利要求61或62所述的噻呋特啰嗪，包括每8小时总共施用约1.5g噻呋特啰嗪和他佐巴坦。
64.根据权利要求60-63中任一项所述噻呋特啰嗪，其中所述受试者的ELF中有效治疗肺内感染的所述噻呋特啰嗪的量是至少约8μg/ml。
65.根据权利要求60-64中任一项所述的噻呋特啰嗪，其中在施用所述噻呋特啰嗪后，所述ELF中的噻呋特啰嗪的ELF浓度达到至少约8μg/ml。
66.根据权利要求60-65中任一项所述的噻呋特啰嗪，其中所述受试者是患有医源性肺炎或者据信有患医源性肺炎风险的人。
67.根据权利要求66所述的噻呋特啰嗪，其中所述患者患有呼吸机获得性肺炎或医院获得性肺炎。
68.根据权利要求1-22中任一项所述的方法、根据权利要求23-44中任一项所述的用途、根据权利要求45-46和49-67中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49-59中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-59中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述噻呋特啰嗪是以其游离碱形式存在的CXA-101。
69.根据权利要求1-22中任一项所述的方法、根据权利要求23-44中任一项所述的用途、根据权利要求45-46和49-67中任一项所述的噻呋特啰嗪、根据权利要求47和49-59中任一项所述的他佐巴坦或根据权利要求48-59中任一项所述的噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述噻呋特啰嗪是以其盐形式存在的CXA-101。
70.根据权利要求69所述的方法、用途、噻呋特啰嗪、他佐巴坦、或噻呋特啰嗪和他佐巴坦，其中所述噻呋特啰嗪是以其硫酸氢盐形式存在的CXA-101。
71.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗包括每8小时施用噻呋特啰嗪。
72.根据权利要求26所述的用途，其中所述药物组合物还包含他佐巴坦。
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