JP3233407B2 - 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用 - Google Patents
結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用Info
- Publication number
- JP3233407B2 JP3233407B2 JP51312495A JP51312495A JP3233407B2 JP 3233407 B2 JP3233407 B2 JP 3233407B2 JP 51312495 A JP51312495 A JP 51312495A JP 51312495 A JP51312495 A JP 51312495A JP 3233407 B2 JP3233407 B2 JP 3233407B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- volume
- acetone
- crystalline
- monohydrate
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規な結晶性ペニシリン誘導体である結晶
性２α−メチル−２β−（1,2,3−トリアゾール−１−
イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸−1,1−ジオ
キシド並びにその製造及び医薬における使用に関する。
性２α−メチル−２β−（1,2,3−トリアゾール−１−
イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸−1,1−ジオ
キシド並びにその製造及び医薬における使用に関する。
背景技術 EPOS97446にはある種のペニシリン誘導体が開示さ
れ；特に、下式 で表される２α−メチル−２β−（1,2,3−トリアゾー
ル−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸−1,
1−ジオキシド（以下、「タゾバクタム」と称する）及
びその薬学的に許容される塩、とりわけナトリウム塩、
が公知のβ−ラクタム抗生物質との組み合わせにおいて
β−ラクタマーゼ阻害として有用である。即ち、β−ラ
クタム抗生物質の抗菌活性を増加すると報告されてい
る。
れ；特に、下式 で表される２α−メチル−２β−（1,2,3−トリアゾー
ル−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸−1,
1−ジオキシド（以下、「タゾバクタム」と称する）及
びその薬学的に許容される塩、とりわけナトリウム塩、
が公知のβ−ラクタム抗生物質との組み合わせにおいて
β−ラクタマーゼ阻害として有用である。即ち、β−ラ
クタム抗生物質の抗菌活性を増加すると報告されてい
る。
しかしながら、現在まで、タゾバクタムナトリウム
は、非晶状態でのみ固形物、例えば、凍結乾燥物として
得られていた。このような固形物は吸湿性であり、安定
性に劣り、精製には困難な操作、例えば、凍結乾燥操作
が要求される。
は、非晶状態でのみ固形物、例えば、凍結乾燥物として
得られていた。このような固形物は吸湿性であり、安定
性に劣り、精製には困難な操作、例えば、凍結乾燥操作
が要求される。
したがって、これら全ての欠点を克服するタゾバクタ
ムナトリウムの結晶性改良物が必要とされている。
ムナトリウムの結晶性改良物が必要とされている。
生成物を結晶化する最初の試みでは、要求された結果
が得られなかった：タゾバクタムナトリウムの水への溶
解度が高いため、生成物が水性媒体から結晶化すること
は期待できなかった。この仮定は、濃縮タゾバクタムナ
トリウム水溶液がメタノールによっては、生成物のその
溶媒への溶解度に起因して結晶化できないという知見に
よって支持され；さらには、溶媒としてメチルエチルケ
トン／水95:5（v/v）を用いる試み及び酢酸エチル／水9
5:5（v/v）を用いる試みは、結晶化することなく相分離
を生じて失敗した。したがって、水の非存在下での結晶
化が試みられた：公知の方法に基づき、タゾバクタムを
メタノールに懸濁し、１当量のナトリウム２−エチルヘ
キサノエートの酢酸エチル溶液を添加した。結晶化させ
るために、得られた溶液に極性がより小さい溶媒を添加
した。次の溶媒を調査した：トルエン、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｉ
−プロパノール及び酢酸エチル。全ての場合において、
非晶物質が分離され、それらは極めて吸湿性が高く且つ
水と溶媒残留物を含有していた。
が得られなかった：タゾバクタムナトリウムの水への溶
解度が高いため、生成物が水性媒体から結晶化すること
は期待できなかった。この仮定は、濃縮タゾバクタムナ
トリウム水溶液がメタノールによっては、生成物のその
溶媒への溶解度に起因して結晶化できないという知見に
よって支持され；さらには、溶媒としてメチルエチルケ
トン／水95:5（v/v）を用いる試み及び酢酸エチル／水9
5:5（v/v）を用いる試みは、結晶化することなく相分離
を生じて失敗した。したがって、水の非存在下での結晶
化が試みられた：公知の方法に基づき、タゾバクタムを
メタノールに懸濁し、１当量のナトリウム２−エチルヘ
キサノエートの酢酸エチル溶液を添加した。結晶化させ
るために、得られた溶液に極性がより小さい溶媒を添加
した。次の溶媒を調査した：トルエン、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｉ
−プロパノール及び酢酸エチル。全ての場合において、
非晶物質が分離され、それらは極めて吸湿性が高く且つ
水と溶媒残留物を含有していた。
発明の開示 しかしながら、予想に反して、驚くべきことに、タゾ
バクタムナトリウムの結晶性改良物、即ち、結晶性ナト
リウム２α−メチル−２β−（1,2,3−トリアゾール−
１−イル）−メチルペナム−３α−カルボキシメート−
1,1−ジオキシド−水和物（結晶性タゾバクタムナトリ
ウム一水和物）が、水と、有機溶媒であるアセトン及び
エタノールのうちの一つとの間のバランスを注意深くと
ることを含む特定の方法により水性媒体から調製できる
ことが分かった。即ち、本発明による結晶性ナトリウム
２α−メチル−２β−（1,2,3−トリアゾール−１−イ
ル）−メチルペナム−３α−カルボキシレート−1,1−
ジオキシド一水和物（結晶性タゾバクタムナトリウム一
水和物）の製造方法は、ナトリウム２α−メチル−２β
−（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム
−３α−カルボキシレート−1,1−ジオキシド（ダゾバ
クタムナトリウム）の濃縮水溶液に、アセトン及びエタ
ノールから選択される溶媒を溶媒：水比が95:5（v/v）
〜99:1（v/v）となる量で添加し、得られた溶媒混合物
から所望の生成物を結晶化することを特徴とする。
バクタムナトリウムの結晶性改良物、即ち、結晶性ナト
リウム２α−メチル−２β−（1,2,3−トリアゾール−
１−イル）−メチルペナム−３α−カルボキシメート−
1,1−ジオキシド−水和物（結晶性タゾバクタムナトリ
ウム一水和物）が、水と、有機溶媒であるアセトン及び
エタノールのうちの一つとの間のバランスを注意深くと
ることを含む特定の方法により水性媒体から調製できる
ことが分かった。即ち、本発明による結晶性ナトリウム
２α−メチル−２β−（1,2,3−トリアゾール−１−イ
ル）−メチルペナム−３α−カルボキシレート−1,1−
ジオキシド一水和物（結晶性タゾバクタムナトリウム一
水和物）の製造方法は、ナトリウム２α−メチル−２β
−（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム
−３α−カルボキシレート−1,1−ジオキシド（ダゾバ
クタムナトリウム）の濃縮水溶液に、アセトン及びエタ
ノールから選択される溶媒を溶媒：水比が95:5（v/v）
〜99:1（v/v）となる量で添加し、得られた溶媒混合物
から所望の生成物を結晶化することを特徴とする。
タゾバクタムナトリウムは、例えば、EPOS97446に記
載の方法に準じて得ることができる。
載の方法に準じて得ることができる。
この結晶化法に使用されるタゾバクタムナトリウムの
濃縮水溶液は、存在するタゾバクタム相当物1g当たりの
水の量が0.1〜0.4g、好ましくは0.25〜0.35gでなければ
ならない。
濃縮水溶液は、存在するタゾバクタム相当物1g当たりの
水の量が0.1〜0.4g、好ましくは0.25〜0.35gでなければ
ならない。
アセトン又はエタノール：水比は、臨界的である。比
が9:1（v/v）では、−20℃でさえ生成物を結晶化できな
い。結晶化に適当な比は、95:5〜99:1（v/v）である。
好ましい比は96:4〜98:2であり、特に好ましくは97:3で
ある。結晶化は、約−10〜＋30℃の温度、より好ましく
は＋５℃〜室温の温度で、約１〜30時間実施するのが好
ましい。
が9:1（v/v）では、−20℃でさえ生成物を結晶化できな
い。結晶化に適当な比は、95:5〜99:1（v/v）である。
好ましい比は96:4〜98:2であり、特に好ましくは97:3で
ある。結晶化は、約−10〜＋30℃の温度、より好ましく
は＋５℃〜室温の温度で、約１〜30時間実施するのが好
ましい。
最も好ましい溶媒は、アセトンである。上記推奨され
るアセトン：水比での量でアセトンを一度に添加するこ
とができ、得られた混合物を十分な時間、例えば約10〜
30時間放置して結晶化する。
るアセトン：水比での量でアセトンを一度に添加するこ
とができ、得られた混合物を十分な時間、例えば約10〜
30時間放置して結晶化する。
しかしながら、好ましくは、添加されるアセトンを３
容積に分割し、それらを、ほぼ室温で濃縮タゾバクタム
水溶液に順次添加する。第一容積は総アセトン容積の23
〜27％であり、第二容積は総アセトン容積の24〜28％で
あり、第三容積は総アセトン容積の46〜52％である。好
ましくは、第一容積は総アセトン容積の24〜25％であ
り、第二容積は総アセトン容積の26〜27％であり、第三
容積は総アセトン容積の48〜50％である。第一容積は、
小容量のメタノールとともに添加して第二容積の添加ま
で結晶化を延期させるようにするのが好ましい。このた
めに、第一容積のアセトンに添加されるメタノールは、
添加される総アセトンの１〜４％（v/v）が好ましい。
第二容積のアセトンにより結晶化が開始し、この結晶化
は、容器の壁をこするか、少量のタゾバクタムナトリウ
ム一水和の結晶を結晶種として加えることにより促進で
きる。第三容積のアセトンを添加後の結晶収率は、混合
物を、例えば、約−10〜＋10℃の範囲の温度に冷却する
ことにより向上することができる。
容積に分割し、それらを、ほぼ室温で濃縮タゾバクタム
水溶液に順次添加する。第一容積は総アセトン容積の23
〜27％であり、第二容積は総アセトン容積の24〜28％で
あり、第三容積は総アセトン容積の46〜52％である。好
ましくは、第一容積は総アセトン容積の24〜25％であ
り、第二容積は総アセトン容積の26〜27％であり、第三
容積は総アセトン容積の48〜50％である。第一容積は、
小容量のメタノールとともに添加して第二容積の添加ま
で結晶化を延期させるようにするのが好ましい。このた
めに、第一容積のアセトンに添加されるメタノールは、
添加される総アセトンの１〜４％（v/v）が好ましい。
第二容積のアセトンにより結晶化が開始し、この結晶化
は、容器の壁をこするか、少量のタゾバクタムナトリウ
ム一水和の結晶を結晶種として加えることにより促進で
きる。第三容積のアセトンを添加後の結晶収率は、混合
物を、例えば、約−10〜＋10℃の範囲の温度に冷却する
ことにより向上することができる。
一般的に、タゾバクタムナトリウム一水和物の結晶
は、形成後放置して十分な時間、例えば、約１〜30時間
溶媒と平衡化し、その後、常法、例えば、濾過により分
離し、アセトンで洗浄し、そしてわずかに温度を上昇し
て、例えば、約＋25〜＋40℃で、好ましくは減圧下で乾
燥させる。
は、形成後放置して十分な時間、例えば、約１〜30時間
溶媒と平衡化し、その後、常法、例えば、濾過により分
離し、アセトンで洗浄し、そしてわずかに温度を上昇し
て、例えば、約＋25〜＋40℃で、好ましくは減圧下で乾
燥させる。
生成物の望ましくない分解は、室温以下で結晶化し、
上記した温度及び圧力で乾燥させることにより回避され
る。
上記した温度及び圧力で乾燥させることにより回避され
る。
結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は新規な化合
物であり、上記した公知の凍結乾燥物と比較して、吸湿
性がなく、かなり保存安定性がよい。
物であり、上記した公知の凍結乾燥物と比較して、吸湿
性がなく、かなり保存安定性がよい。
結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物の非吸湿性は
以下の測定方法で評価され、その結果は、熱重量測定法
による吸水率を表す第１図及び第２図により示されてい
る。第１図は、凍結乾燥物は相対湿度を60％まで増加す
ると自重の20％まで連続的に水を吸収することを示して
いる。これに対して、第２図は、結晶性タゾバクタムナ
トリウム一水和物は、相対湿度60％までは水と結合しな
いことを示している。これより相対湿度が高いと、塩は
水で溶解した。
以下の測定方法で評価され、その結果は、熱重量測定法
による吸水率を表す第１図及び第２図により示されてい
る。第１図は、凍結乾燥物は相対湿度を60％まで増加す
ると自重の20％まで連続的に水を吸収することを示して
いる。これに対して、第２図は、結晶性タゾバクタムナ
トリウム一水和物は、相対湿度60％までは水と結合しな
いことを示している。これより相対湿度が高いと、塩は
水で溶解した。
測定方法： 本測定は、例えば、医薬品研究、第21巻、第１号、11
0〜125頁（1990）に記載の方法に準じて実施した。
0〜125頁（1990）に記載の方法に準じて実施した。
1.乾燥後測定 物質（EPOS97446によるタゾバクタムNa塩凍結乾燥物
又は本発明による結晶性タゾバクタムNa塩一水和物）を
恒量になるまで濃硫酸で乾燥後、規定の相対湿度の空気
中で恒量となるまで調整し、その後、重量変化を算出し
た。
又は本発明による結晶性タゾバクタムNa塩一水和物）を
恒量になるまで濃硫酸で乾燥後、規定の相対湿度の空気
中で恒量となるまで調整し、その後、重量変化を算出し
た。
2.直接測定 物質を規定の相対湿度の空気中で恒量となるまでコン
ディショニングし、重量変化を算出した。
ディショニングし、重量変化を算出した。
凍結乾燥物と比較して結晶性塩がより安定であること
は、以下のように明らかとなった。
は、以下のように明らかとなった。
結晶性塩の入った250mgアンプルと凍結乾燥物が入っ
た250mgアンプルを、種々の温度で14日間保存後比較し
た。組成の基準は、分解生成物（2S,3S）−２−アミノ
−３−メチル−３−スルフィノ−４−（1H−1,2,3−ト
リアゾール−１−イル）−酪酸の百分率である（HPLC、
即ち、高圧液体クロマトグラフィーで測定）。表示の条
件で14日間保存後の百分率を、下表に示す。
た250mgアンプルを、種々の温度で14日間保存後比較し
た。組成の基準は、分解生成物（2S,3S）−２−アミノ
−３−メチル−３−スルフィノ−４−（1H−1,2,3−ト
リアゾール−１−イル）−酪酸の百分率である（HPLC、
即ち、高圧液体クロマトグラフィーで測定）。表示の条
件で14日間保存後の百分率を、下表に示す。
結晶性タゾバクタムナトリウムのβ−ラクタマーゼ阻
害作用は、EPOS97446による凍結乾燥物と一致し；結晶
性塩がより安定性に優れていることから、薬理学的活性
が凍結乾燥物よりも優れている。
害作用は、EPOS97446による凍結乾燥物と一致し；結晶
性塩がより安定性に優れていることから、薬理学的活性
が凍結乾燥物よりも優れている。
結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、経口又は
非経口薬、好ましくは非経口薬のβ−ラクタム抗生物質
と併用して使用するのが好ましい。
非経口薬、好ましくは非経口薬のβ−ラクタム抗生物質
と併用して使用するのが好ましい。
本発明の組成物は、経口投与用錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、トローチ、液剤、懸濁
剤等及び静脈内、皮下又は筋肉内注射用水性、懸濁又は
水溶性製剤とすることができる。
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、トローチ、液剤、懸濁
剤等及び静脈内、皮下又は筋肉内注射用水性、懸濁又は
水溶性製剤とすることができる。
製剤に有用な担体は、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、動物油、ポ
リアルキレングリコール等の一般的に使用される薬学的
に許容される非毒性担体である。担体は、希釈剤、結合
剤、緩衝剤、防腐剤、艶だし剤、崩壊剤、コーティング
剤等の他の添加剤とともに使用できる。
テアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、動物油、ポ
リアルキレングリコール等の一般的に使用される薬学的
に許容される非毒性担体である。担体は、希釈剤、結合
剤、緩衝剤、防腐剤、艶だし剤、崩壊剤、コーティング
剤等の他の添加剤とともに使用できる。
また、製剤は、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和
物を別個のアンプルに入れ、後で別個のアンプルに入れ
た水性媒体に溶解するように提供することもできる。結
晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、以下で記載す
るようなβ−ラクタム抗生物質と混合できる。即ち、結
晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、ヒト及び他の
哺乳動物の感染症に使用できる。
物を別個のアンプルに入れ、後で別個のアンプルに入れ
た水性媒体に溶解するように提供することもできる。結
晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、以下で記載す
るようなβ−ラクタム抗生物質と混合できる。即ち、結
晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、ヒト及び他の
哺乳動物の感染症に使用できる。
本発明の化合物、即ち、結晶性タゾバクタムナトリウ
ム一水和物は、本発明に準じて、β−ラクタム抗生物
質、即ち、β−ラクタム環を有する抗生物質、例えば、
アンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、シクラシ
リン、メシリナム、カルベニシリン、スルベニシリン、
チカルシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メズロシ
リン、アスポキシシリン、タランピシリン、バカンピシ
リン、レナンピシリン、ピブメシリナム、バクメシリナ
ム、カリンダシリン又はカルフェシリン等のペニシリン
類、好ましくは、アンピシリン、アモキシシリン、カル
ベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシ
リン、アパルシリン、メズロシリン、アスポキシシリン
又はバカンピシリン並びにセファロチン、セファロリジ
ン、セファゾリン、セファピリン、セファセトリル、セ
フテゾール、セファマンドール、セフォチアム、セフロ
キシム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフメノキ
シム、セフトリアキソン、セフゾナム、セフタジジム、
セフォペラゾン、セフピミゾール、セフピラミド、セフ
スロジン、セフォキシチン、セフメタゾール、ラタモキ
セフ、セフォテタン、セフブペラゾン、セフミノクス、
フロモキセフ、セファログリシン、セファレキシン、セ
フラジン、セファトリジン、セファクロル、セフロキサ
ジン、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシム
・アキセチル、セフォチアム・ヘキセチル、セフィキシ
ム、セフテラム・ピボキシル、セフポドキシム・プロキ
セチル、セフチブテン、セフェタメト・ピボキシル、セ
フジニル、セフカメイト・ピボキシル、（6R,7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−３−（アジド
メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸又は
（Ｅ）−２−（イソブトキシカルボニル）−２−ペンテ
ニル（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシレート等のセファロスポリン類、好ましくはセ
ファロチン、セファロリジン、セファゾリン、セファマ
ンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフォタキシ
ム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフトリアキソ
ン、セフゾナム、セフタジジム、セフォペラゾン、セフ
ァレキシン、セファクロル、セフロキシム、セフォチア
ム・ヘキセチル、セフィキシム又はセフテラム・ピボキ
シルを含有する抗生物質と組み合わせて疾患の抑制や予
防、とりわけβ−ラクタマーゼ産生病原菌の抑制に使用
できる。この際、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和
物は、β−ラクタム抗生物質の投与又は摂取の前、同時
又は後に投与できる。結晶性タゾバクタムナトリウム一
水和物を、β−ラクタム抗生物質と同時に投与する場合
には、この目的のために特別組み合わせて投与してもよ
いし、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物とβ−ラ
クタム抗生物質とを含有する配合剤の形態で投与しても
よく；このような配合剤も本発明の目的である。
ム一水和物は、本発明に準じて、β−ラクタム抗生物
質、即ち、β−ラクタム環を有する抗生物質、例えば、
アンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、シクラシ
リン、メシリナム、カルベニシリン、スルベニシリン、
チカルシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メズロシ
リン、アスポキシシリン、タランピシリン、バカンピシ
リン、レナンピシリン、ピブメシリナム、バクメシリナ
ム、カリンダシリン又はカルフェシリン等のペニシリン
類、好ましくは、アンピシリン、アモキシシリン、カル
ベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシ
リン、アパルシリン、メズロシリン、アスポキシシリン
又はバカンピシリン並びにセファロチン、セファロリジ
ン、セファゾリン、セファピリン、セファセトリル、セ
フテゾール、セファマンドール、セフォチアム、セフロ
キシム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフメノキ
シム、セフトリアキソン、セフゾナム、セフタジジム、
セフォペラゾン、セフピミゾール、セフピラミド、セフ
スロジン、セフォキシチン、セフメタゾール、ラタモキ
セフ、セフォテタン、セフブペラゾン、セフミノクス、
フロモキセフ、セファログリシン、セファレキシン、セ
フラジン、セファトリジン、セファクロル、セフロキサ
ジン、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシム
・アキセチル、セフォチアム・ヘキセチル、セフィキシ
ム、セフテラム・ピボキシル、セフポドキシム・プロキ
セチル、セフチブテン、セフェタメト・ピボキシル、セ
フジニル、セフカメイト・ピボキシル、（6R,7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−３−（アジド
メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸又は
（Ｅ）−２−（イソブトキシカルボニル）−２−ペンテ
ニル（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボキシレート等のセファロスポリン類、好ましくはセ
ファロチン、セファロリジン、セファゾリン、セファマ
ンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフォタキシ
ム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフトリアキソ
ン、セフゾナム、セフタジジム、セフォペラゾン、セフ
ァレキシン、セファクロル、セフロキシム、セフォチア
ム・ヘキセチル、セフィキシム又はセフテラム・ピボキ
シルを含有する抗生物質と組み合わせて疾患の抑制や予
防、とりわけβ−ラクタマーゼ産生病原菌の抑制に使用
できる。この際、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和
物は、β−ラクタム抗生物質の投与又は摂取の前、同時
又は後に投与できる。結晶性タゾバクタムナトリウム一
水和物を、β−ラクタム抗生物質と同時に投与する場合
には、この目的のために特別組み合わせて投与してもよ
いし、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物とβ−ラ
クタム抗生物質とを含有する配合剤の形態で投与しても
よく；このような配合剤も本発明の目的である。
結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物の投与量は、
広範に変えることができ、個々の要件及び抑制すべきβ
−ラクタマーゼ産生病原菌についての各々の場合に合わ
せることは勿論である。典型的には、β−ラクタム抗生
物質約0.25〜3g/成人／日及び結晶性タゾバクタムナト
リウム一水和物約0.5〜2g/日／成人から選択する。結晶
性タゾバクタムナトリウム一水和物；β−ラクタム抗生
物質重量比は、約1:10〜約10:1、好ましくは約1:9〜約
3:4の範囲であり、より好ましくは1:8〜1:1である。
広範に変えることができ、個々の要件及び抑制すべきβ
−ラクタマーゼ産生病原菌についての各々の場合に合わ
せることは勿論である。典型的には、β−ラクタム抗生
物質約0.25〜3g/成人／日及び結晶性タゾバクタムナト
リウム一水和物約0.5〜2g/日／成人から選択する。結晶
性タゾバクタムナトリウム一水和物；β−ラクタム抗生
物質重量比は、約1:10〜約10:1、好ましくは約1:9〜約
3:4の範囲であり、より好ましくは1:8〜1:1である。
結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物を含有する薬
剤、さらには、上記薬剤の製造方法も本発明の目的であ
る。この薬剤の製造方法は、結晶性タゾバクタムナトリ
ウム一水和物と、必要に応じて治療に有効な一種以上の
他の物質とを、配合製剤とすることを特徴としている。
これに関連して、本発明の目的でもある上記した配合剤
を参照されたい。特に、結晶性タゾバクタムナトリウム
一水和物と上記β−ラクタム抗生物質とを含有する配合
剤は、本発明の目的である。このような組み合わせは、
β−ラクタマーゼ産生病原菌の抑制に適当である。
剤、さらには、上記薬剤の製造方法も本発明の目的であ
る。この薬剤の製造方法は、結晶性タゾバクタムナトリ
ウム一水和物と、必要に応じて治療に有効な一種以上の
他の物質とを、配合製剤とすることを特徴としている。
これに関連して、本発明の目的でもある上記した配合剤
を参照されたい。特に、結晶性タゾバクタムナトリウム
一水和物と上記β−ラクタム抗生物質とを含有する配合
剤は、本発明の目的である。このような組み合わせは、
β−ラクタマーゼ産生病原菌の抑制に適当である。
図面の簡単な説明 第１図は、タゾバクタムNa塩凍結乾燥物の吸着等温泉
であり； 第２図は、結晶性タゾバクタムNa塩一水和物の吸着等
温泉であり； 第３−１図及び第３−２図は、結晶性タゾバクタムNa
塩一水和物のＸ線回折図及びその走査データである。
であり； 第２図は、結晶性タゾバクタムNa塩一水和物の吸着等
温泉であり； 第３−１図及び第３−２図は、結晶性タゾバクタムNa
塩一水和物のＸ線回折図及びその走査データである。
発明を実施するための最良の形態 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されない。
が、本発明はこれらの実施例に限定されない。
実施例１ 機械攪拌機、温度計、pH測定装置、500ml滴下漏斗及
び冷却浴を備えた4500ml4つ口容器内で、EPOS97446に記
載の方法に準じて得たタゾバクタム360.3g（1.2モル）
を、水720mlに懸濁した。得られた懸濁液を氷浴で５℃
に冷却し、1N炭酸水素ナトリウム水溶液1200mlを２時間
かけて添加して処理した。pHを4.5に調整した。無色透
明溶液が得られた。攪拌を30分間継続し、pHを確認し、
4.5に調整した。ロータリーエバポレータを用いて減圧
濃縮（浴温：最大35℃）して、水約123gを含有する粘稠
油を得た。水の量は、重量差で求めた。
び冷却浴を備えた4500ml4つ口容器内で、EPOS97446に記
載の方法に準じて得たタゾバクタム360.3g（1.2モル）
を、水720mlに懸濁した。得られた懸濁液を氷浴で５℃
に冷却し、1N炭酸水素ナトリウム水溶液1200mlを２時間
かけて添加して処理した。pHを4.5に調整した。無色透
明溶液が得られた。攪拌を30分間継続し、pHを確認し、
4.5に調整した。ロータリーエバポレータを用いて減圧
濃縮（浴温：最大35℃）して、水約123gを含有する粘稠
油を得た。水の量は、重量差で求めた。
粘稠液を、室温で、メタノール72ml及びアセトン1000
mlで順次希釈した。得られた透明溶液を、機械攪拌機と
温度計を備えた6000ml4つ口容器に移し、アセトン1080m
lで希釈した。溶液が濁り状態となり、少量の種結晶を
添加した。混合物を室温で一晩攪拌したところ、白色懸
濁液が形成された。この懸濁液を、アセトン2000mlで３
時間かけて希釈し、５℃まで徐々に冷却し、この温度で
４時間攪拌した。得られた結晶を、ガラス漏斗により真
空濾過して採取し、アセトン400mlで何回かに分けて洗
浄し、30℃で水流減圧下オーブン乾燥して恒量とした。
収量：白色結晶としてナトリウム２α−メチル−２β−
（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−
３α−カルボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物36
1.4g（88.5％）。
mlで順次希釈した。得られた透明溶液を、機械攪拌機と
温度計を備えた6000ml4つ口容器に移し、アセトン1080m
lで希釈した。溶液が濁り状態となり、少量の種結晶を
添加した。混合物を室温で一晩攪拌したところ、白色懸
濁液が形成された。この懸濁液を、アセトン2000mlで３
時間かけて希釈し、５℃まで徐々に冷却し、この温度で
４時間攪拌した。得られた結晶を、ガラス漏斗により真
空濾過して採取し、アセトン400mlで何回かに分けて洗
浄し、30℃で水流減圧下オーブン乾燥して恒量とした。
収量：白色結晶としてナトリウム２α−メチル−２β−
（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−
３α−カルボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物36
1.4g（88.5％）。
Ｘ線回折図：第３−１図及び第３−２図参照 元素分析： 理論値（％） 実測値（％） Ｃ 35.30 35.35 Ｈ 3.85 4.17 Ｎ 16.46 16.27 Ｓ 9.42 9.42 Na 6.76 6.83 水 5.29 5.47 実施例２ 機械攪拌機、温度計、pH測定装置、50mlビュレット及
び冷却浴を備えた500mlフラスコ内で、EPOS97446に記載
の方法に準じて得たタゾバクタム30.0g（100ミリモル）
を、水43.3mlに懸濁した。得られた懸濁液を、1N炭酸水
素ナトリウム水溶液96.9mlで10分間処理した。pHを4.5
に調整した。無色透明溶液が得られた。攪拌を30分間継
続し、pHを確認し、4.5に調整した。ロータリーエバポ
レータを用いて減圧濃縮（浴温：最大30℃）して、水9.
1gを含有する粘稠油を得た。水の量は、重量差で求め
た。
び冷却浴を備えた500mlフラスコ内で、EPOS97446に記載
の方法に準じて得たタゾバクタム30.0g（100ミリモル）
を、水43.3mlに懸濁した。得られた懸濁液を、1N炭酸水
素ナトリウム水溶液96.9mlで10分間処理した。pHを4.5
に調整した。無色透明溶液が得られた。攪拌を30分間継
続し、pHを確認し、4.5に調整した。ロータリーエバポ
レータを用いて減圧濃縮（浴温：最大30℃）して、水9.
1gを含有する粘稠油を得た。水の量は、重量差で求め
た。
濃縮液を、室温で、アセトン340mlで希釈した。最初
２相が形成され；攪拌によって、白色懸濁液が徐々に形
成された。これを室温で21時間攪拌し、ガラスフィルタ
ーで濾過した。得られた結晶を、アセトン50mlで洗浄
し、30℃で水流減圧下オーブン乾燥して恒量とした。収
量：白色結晶としてナトリウム２α−メチル−２β−
（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−
３α−カルボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物27.
9g（82％）。
２相が形成され；攪拌によって、白色懸濁液が徐々に形
成された。これを室温で21時間攪拌し、ガラスフィルタ
ーで濾過した。得られた結晶を、アセトン50mlで洗浄
し、30℃で水流減圧下オーブン乾燥して恒量とした。収
量：白色結晶としてナトリウム２α−メチル−２β−
（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−
３α−カルボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物27.
9g（82％）。
Ｘ線回折図：実施例１と同一（第３−１図及び第３−２
図） 元素分析： 理論値（％） 実測値（％） Ｃ 35.30 35.09 Ｈ 3.85 3.86 Ｎ 16.46 16.59 Ｓ 9.42 9.37 Na 6.76 6.85 水 5.29 5.03 Ｈ−NMRスペクトル δ:1.23（s,3H）、3.10〜3.49（d
d,2H）、3.34（H2O）、3.89（s,H）、4.92（d,1H）、5.
00〜5.30（q,2H）、7.76（d,1H）、7.99（d,1H） 相対湿度60％までの吸湿性：なし（第２図参照） 実施例３ 機械攪拌機、温度計、pH測定装置、滴下漏斗及び冷却
浴を備えた200ml4つ口容器内で、EPOS97446に記載の方
法に準じて得たタゾバクタム10.0g（33.3ミリモル）
を、水43mlに懸濁した。得られた懸濁液を氷浴で５℃に
冷却し、1N炭酸水素ナトリウム水溶液32mlを２時間かけ
て添加して処理した。pHを4.4に調整した。無色透明溶
液が形成された。攪拌を30分間継続し、pHを確認し、4.
5に調整した。ロータリーエバポレータを用いて減圧濃
縮（浴温：最大35℃）して、水2.8gを含有する粘稠油
（13.5g）を得た。水の量は、重量差で求めた。
図） 元素分析： 理論値（％） 実測値（％） Ｃ 35.30 35.09 Ｈ 3.85 3.86 Ｎ 16.46 16.59 Ｓ 9.42 9.37 Na 6.76 6.85 水 5.29 5.03 Ｈ−NMRスペクトル δ:1.23（s,3H）、3.10〜3.49（d
d,2H）、3.34（H2O）、3.89（s,H）、4.92（d,1H）、5.
00〜5.30（q,2H）、7.76（d,1H）、7.99（d,1H） 相対湿度60％までの吸湿性：なし（第２図参照） 実施例３ 機械攪拌機、温度計、pH測定装置、滴下漏斗及び冷却
浴を備えた200ml4つ口容器内で、EPOS97446に記載の方
法に準じて得たタゾバクタム10.0g（33.3ミリモル）
を、水43mlに懸濁した。得られた懸濁液を氷浴で５℃に
冷却し、1N炭酸水素ナトリウム水溶液32mlを２時間かけ
て添加して処理した。pHを4.4に調整した。無色透明溶
液が形成された。攪拌を30分間継続し、pHを確認し、4.
5に調整した。ロータリーエバポレータを用いて減圧濃
縮（浴温：最大35℃）して、水2.8gを含有する粘稠油
（13.5g）を得た。水の量は、重量差で求めた。
粘稠油を、室温で、水2.2ml及びエタノール120mlによ
り３時間で希釈した。生成物は、ゆっくりと結晶化し
た。懸濁液を一晩攪拌した。得られた結晶を、ガラス漏
斗により真空濾過して採取し、エタノール10mlで洗浄
し、40℃で水流減圧下オーブン乾燥して恒量とした。収
量：白色結晶としてナトリウム２α−メチル−２β−
（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−
３α−カルボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物7.0
g（61.7％）。
り３時間で希釈した。生成物は、ゆっくりと結晶化し
た。懸濁液を一晩攪拌した。得られた結晶を、ガラス漏
斗により真空濾過して採取し、エタノール10mlで洗浄
し、40℃で水流減圧下オーブン乾燥して恒量とした。収
量：白色結晶としてナトリウム２α−メチル−２β−
（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−
３α−カルボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物7.0
g（61.7％）。
Ｘ線回折図：実施例１と同一（第３−１図及び第３−２
図） 元素分析： 理論値（％） 実測値（％） Ｃ 35.30 35.03 Ｈ 3.85 3.64 Ｎ 16.46 16.44 Ｓ 9.42 9.38 Na 6.76 6.85 水 5.29 5.54 本発明の抗菌配合剤の調製例を以下に示す。
図） 元素分析： 理論値（％） 実測値（％） Ｃ 35.30 35.03 Ｈ 3.85 3.64 Ｎ 16.46 16.44 Ｓ 9.42 9.38 Na 6.76 6.85 水 5.29 5.54 本発明の抗菌配合剤の調製例を以下に示す。
調製例１ アンピシリン 200mg 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物 200mg ラクトース 100mg 結晶性セルロース 57mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 合計 560mg （１カプセル当たりの量） 上記成分を上記の割合で配合してカプセルとする。
調製例２ アモキシシリン 100mg 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物 70mg ラクトース 330mg コーンスターチ 490mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 合計 1000mg （１投与量当たりの量） 上記成分を上記の割合で配合して顆粒剤とする。
調製例３ バカンピシリン 70mg 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物 70mg ラクトース 33mg 結晶性セルロース 15mg ステアリン酸マグネシウム 3mg タルク 4mg コーンスターチ 15mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 合計 220mg （錠剤１個当たりの量） 上記成分を上記の割合で配合して錠剤とする。
調製例４ 結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物 120mg ヒドロキシプロピルセルロース 3mg コーンスターチ 25mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計 150mg （錠剤１個当たりの量） 上記成分を上記の割合で配合して錠剤とする。
調製例５ 静脈内投与用乾燥アンプルの製造： 結晶性ナトリウム２α−メチル−２β−（1,2,3−リ
アゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボキ
シレート−1,1−ジオキシド一水和物0.5gと結晶性セフ
トリアキソン1gを常法により調製してアンプルに充填す
る。投与前に、物質混合物を、生理食塩水4mlに溶解す
る。
アゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボキ
シレート−1,1−ジオキシド一水和物0.5gと結晶性セフ
トリアキソン1gを常法により調製してアンプルに充填す
る。投与前に、物質混合物を、生理食塩水4mlに溶解す
る。
所望であれば、２種の活性成分を、２個の異なるアン
プルに別個に充填できる。
プルに別個に充填できる。
調製例６ 静脈内投与用乾燥アンプルの製造： 結晶性ナトリウム２α−メチル−２β−（1,2,3−ト
リアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボ
キシレート−1,1−ジオキシド一水和物0.5gと結晶ピペ
ラシリン2gを常法により調製してアンプルに充填する。
投与前に、物質混合物を、生理食塩水4mlに溶解する。
リアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボ
キシレート−1,1−ジオキシド一水和物0.5gと結晶ピペ
ラシリン2gを常法により調製してアンプルに充填する。
投与前に、物質混合物を、生理食塩水4mlに溶解する。
所望であれば、２種の活性成分を、２個の異なるアン
プルに別個に充填できる。
プルに別個に充填できる。
産業上の利用可能性 上記したように、本発明の結晶性タゾバクタムナトリ
ウム一水和物は、上記した公知の凍結乾燥物と比較して
吸湿性ではなく、保存安定性がかなりよい。したがっ
て、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、β−ラ
クタム抗生物質と併用してβ−ラクタマーゼ阻害剤とし
て有用である。
ウム一水和物は、上記した公知の凍結乾燥物と比較して
吸湿性ではなく、保存安定性がかなりよい。したがっ
て、結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物は、β−ラ
クタム抗生物質と併用してβ−ラクタマーゼ阻害剤とし
て有用である。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 499/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (21)
- 【請求項１】結晶性ナトリウム２α−メチル−２β−
（1,2,3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−
３α−カルボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物
（結晶性タゾバクタムナトリウム一水和物）。 - 【請求項２】第３図に示すＸ線回折図により特徴付けら
れる結晶性ナトリウム２α−メチル−２β−（1,2,3−
トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カル
ボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物（結晶性タゾ
バクタムナトリウム一水和物）。 - 【請求項３】ナトリウム２α−メチル−２β−（1,2,3
−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カ
ルボキシレート−1,1−ジオキシド（タゾバクタムナト
リウム）の濃縮水溶液に、アセトン及びエタノールから
選択される溶媒を溶媒：水比が95:5（v/v）〜99:1（v/
v）となる量で添加し、得られた溶媒混合物から所望の
生成物を結晶化することにより得られる請求項１又は２
に記載の結晶性ナトリウム２α−メチル−２β−（1,2,
3−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−
カルボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物（結晶性
タゾバクタムナトリウム一水和物）。 - 【請求項４】ナトリウム２α−メチル−２β−（1,2,3
−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カ
ルボキシレート−1,1−ジオキシド一水和物（タゾバク
タムナトリウム）の濃縮水溶液に、アセトン及びエタノ
ールから選択される溶媒を溶媒：水比が95:5（v/v）〜9
9:1（v/v）となる量で添加し、得られた溶媒混合物から
所望の生成物を結晶化することを特徴とする結晶性ナト
リウム２α−メチル−２β−（1,2,3−トリアゾール−
１−イル）−メチルペナム−３α−カルボキシレート−
1,1−ジオキシド一水和物（結晶性タゾバクタムナトリ
ウム一水和物）の製造方法。 - 【請求項５】前記濃縮水溶液の含水量が、存在するタゾ
バクタム相当物1g当たりの水の量が0.1〜0.4gである請
求項４に記載の製造方法。 - 【請求項６】前記濃縮水溶液の含水量が、存在するタゾ
バクタム相当物1g当たりの水の量が0.25〜0.35gである
請求項５に記載の製造方法。 - 【請求項７】アセトン又はエタノール：水比が96:4〜9
8:2（v/v）の範囲である請求項４〜６のいずれか１項に
記載の製造方法。 - 【請求項８】上記比が97:3（v/v）である請求項７に記
載の製造方法。 - 【請求項９】前記溶媒がアセトンである請求項４〜８の
いずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項１０】前記アセトンを３分割で容積で室温で添
加し、第一容積が総アセトン容積の23〜27％であり、第
ニ容積が総アセトン容積の24〜28％であり、第三容積が
総アセトン容積の46〜52％である請求項９に記載の製造
方法。 - 【請求項１１】第一容積が総アセトン容積の24〜25％で
あり、第ニ容積が総アセトン容積の26〜27％であり、第
三容積が総アセトン容積の48〜50％である請求項10に記
載の製造方法。 - 【請求項１２】アセトン総添加量の１〜４％（v/v）の
メタノールを、アセトンの前記第一容積とともに添加す
る請求項10又は11に記載の製造方法。 - 【請求項１３】請求項１又は２に記載の化合物を含有す
るβ−ラクタマーゼ阻害剤。 - 【請求項１４】請求項13記載のβ−ラクタマーゼ阻害剤
にβ−ラクタム抗生物質を含有する薬剤。 - 【請求項１５】β−ラクアム抗生物質としてペニシリン
類又はセファロスポリン類を含有する請求項14に記載の
薬剤。 - 【請求項１６】アンピシリン、アモキシシリン、ヘタシ
リン、シクラシリン、メシリナム、カルベニシリン、ス
ルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アパルシ
リン、メズロシリン、アスポキシシリン、タランピシリ
ン、バカンピシリン、レナンンピシリン、ピブメシリナ
ム、バクメシリナム、カリンダシリン、カルフェシリ
ン、セファロチン、セファロリジン、セファロジン、セ
ファピリン、セファセトリル、セフテゾール、セファマ
ンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフォタキシ
ム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフトリアキソ
ン、セフゾナム、セフタジジム、セフォペラゾン、セフ
ピミゾール、セフピラミド、セフスロジン、セフォキシ
チン、セフメタゾール、ラタモキセフ、セフォテタン、
セフブペラゾン、セフミノクス、フロモキセフ、セファ
ログリシン、セファレキシン、セフラジン、セファトリ
ジン、セファクロル、セフロキサジン、セファドロキシ
ル、セフプロジル、セフロキシム・アキセチル、セフォ
チアム・ヘキセチル、セフィキシム、セフテラム・ピボ
キシル、セフポドキシム・プロキセチル、セフチブテ
ン、セフェタメト・ピボキシル、セフジニル、セフカメ
ート・ピボキシル、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）−アセトアミド〕−３−（アジドメチル）−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−
２−エン−２−カルボン酸又は（Ｅ）−２−（イソブト
キシカルボニル）−２−ペンテニル（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（アジドメチ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボキシレートを含有す
る請求項15に記載の薬剤。 - 【請求項１７】アンピシリン、アモキシシリン、カルベ
ニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリ
ン、アパルシリン、メズロシリン、アスポキシシリン、
バカンピシリン、セファロチン、セファロリジン、セフ
ァゾリン、セファマンドール、セフォチアム、セフロキ
シム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフメノキシ
ム、セフトリアキソン、セフゾナム、セフタジジム、セ
フォペラゾン、セファレキシン、セファクロル、セフロ
キシム、セフォチアム・ヘキセチル、セフィキシム又は
セフテラム・ピボキシルを含有する請求項16に記載の薬
剤。 - 【請求項１８】結晶性タゾバクタムナトリウム一水和
物：β−ラクタム抗生物質重量比が1:10〜10:1である請
求項14〜17のいずれか１項に記載の薬剤。 - 【請求項１９】結晶性タゾバクタムナトリウム一水和
物；β−ラクタム抗生物質重量比が1:9〜3:4である請求
項18に記載の薬剤。 - 【請求項２０】結晶性タゾバクタムナトリウム一水和
物：β−ラクタム抗生物質重量比が1:8〜1:1である請求
項18に記載の薬剤。 - 【請求項２１】抗菌薬療法における同時投与、分離投与
又は連続投与用組み合わせ製剤としての請求項14〜20の
いずれか１項に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93118016.0 | 1993-11-06 | ||
| EP93118016 | 1993-11-06 | ||
| PCT/JP1994/001855 WO1995012601A1 (en) | 1993-11-06 | 1994-11-02 | Crystalline penicillin derivative, and its production and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08505645A JPH08505645A (ja) | 1996-06-18 |
| JP3233407B2 true JP3233407B2 (ja) | 2001-11-26 |
Family
ID=8213401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51312495A Expired - Lifetime JP3233407B2 (ja) | 1993-11-06 | 1994-11-02 | 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763603A (ja) |
| EP (1) | EP0678095A1 (ja) |
| JP (1) | JP3233407B2 (ja) |
| KR (1) | KR0180798B1 (ja) |
| AU (1) | AU679800B2 (ja) |
| CA (1) | CA2145078C (ja) |
| WO (1) | WO1995012601A1 (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207661B1 (en) | 1999-02-22 | 2001-03-27 | Baxter International Inc. | Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection |
| US6489319B2 (en) * | 1999-08-16 | 2002-12-03 | Revaax Pharmaceuticals, Llc | Neurotherapeutic use of carboxypeptidase inhibitors |
| US6426342B2 (en) | 1999-08-16 | 2002-07-30 | Revaax Pharmaceuticals, Llc | Use of β-lactamase inhibitors as neuroprotectants |
| NZ517663A (en) | 1999-08-16 | 2006-02-24 | Revaax Pharmaceuticals Llc | Neurotherapeutic clavulanate composition and method |
| JP3743822B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| JP3743823B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| JP3306473B1 (ja) * | 2001-05-01 | 2002-07-24 | 大塚化学株式会社 | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 |
| JP2002338578A (ja) * | 2001-05-14 | 2002-11-27 | Otsuka Chem Co Ltd | β−ラクタム化合物の水和物結晶 |
| AU2003224874A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-10-27 | Alamx, L.L.C. | INHIBITORS OF SERINE AND METALLO-ss-LACTAMASES |
| TW200523264A (en) | 2003-10-09 | 2005-07-16 | Otsuka Chemical Co Ltd | CMPB crystal and method for producing the same |
| JP4158044B2 (ja) * | 2003-10-09 | 2008-10-01 | 大塚化学株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| TW200519119A (en) * | 2003-10-10 | 2005-06-16 | Otsuka Chemical Co Ltd | PENAM crystal and process for producing the same |
| EP2424498A1 (en) * | 2009-04-29 | 2012-03-07 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | Clavulanate formulation for neuroprotection and treatment of neurodegenerative disorders |
| CN102327270B (zh) * | 2011-03-07 | 2013-06-26 | 深圳致君制药有限公司 | 一种β-内酰胺类复方抗生素组合物 |
| CN102382123A (zh) * | 2011-03-10 | 2012-03-21 | 海南美好西林生物制药有限公司 | 一种他唑巴坦钠的制备方法 |
| CN102952148B (zh) * | 2011-08-26 | 2014-11-05 | 秦引林 | 一种他唑巴坦钠的精制方法 |
| EA028342B1 (ru) | 2011-09-09 | 2017-11-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Способы лечения пневмонии |
| CN102643292B (zh) * | 2012-05-02 | 2014-04-30 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| EP2900244B1 (en) | 2012-09-27 | 2019-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tazobactam arginine antibiotic compositions |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| KR101314500B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2013-10-07 | 제일약품주식회사 | 안정성이 개선된 옥사세펨 제제 및 그 제조방법 |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274996A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274994A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Stabilizing ceftolozane |
| EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| CN104147013A (zh) * | 2013-09-09 | 2014-11-19 | 海南康芝药业股份有限公司 | 一种抗耐药菌组合物及其制法 |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN110204558B (zh) | 2014-08-15 | 2022-05-06 | 默沙东公司 | 头孢菌素化合物的合成 |
| US11905286B2 (en) | 2018-08-09 | 2024-02-20 | Antabio Sas | Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU541028B2 (en) * | 1982-06-21 | 1984-12-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-unsubstituted penicillin derivatives |
| US4562073A (en) * | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
| GB8518422D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| JPS6366187A (ja) * | 1986-09-08 | 1988-03-24 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ２α−置換ペニシリン誘導体 |
| IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
-
1994
- 1994-11-02 WO PCT/JP1994/001855 patent/WO1995012601A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-11-02 KR KR1019950701154A patent/KR0180798B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-02 EP EP94931678A patent/EP0678095A1/en not_active Withdrawn
- 1994-11-02 AU AU80670/94A patent/AU679800B2/en not_active Expired
- 1994-11-02 JP JP51312495A patent/JP3233407B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-02 US US08/403,829 patent/US5763603A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-02 CA CA002145078A patent/CA2145078C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8067094A (en) | 1995-05-23 |
| KR0180798B1 (ko) | 1999-03-20 |
| AU679800B2 (en) | 1997-07-10 |
| WO1995012601A1 (en) | 1995-05-11 |
| US5763603A (en) | 1998-06-09 |
| CA2145078C (en) | 1999-08-10 |
| CA2145078A1 (en) | 1995-05-07 |
| EP0678095A1 (en) | 1995-10-25 |
| JPH08505645A (ja) | 1996-06-18 |
| KR950703346A (ko) | 1995-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3233407B2 (ja) | 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用 | |
| HU184835B (en) | Process for preparing crystallic pentahydrate of cefem-carboxylic acid derivatives | |
| CZ280528B6 (cs) | Cefuroximaxetil, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem | |
| CN103347515A (zh) | 化合物及其用途 | |
| US4902683A (en) | Crystalline cephalosporin hydrohalide salts | |
| IE50269B1 (en) | Improvements in or relating to a cephalosporin antibiotic | |
| JPH0140837B2 (ja) | ||
| CA1248088A (en) | Crystalline cephalosporin hydrohalid salts | |
| CN101418015B (zh) | 头孢曲松磷酰化衍生物 | |
| CN102190656A (zh) | 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素 | |
| AU3392797A (en) | Improved process for preparing potassium clavulanate | |
| US20100227843A1 (en) | Beta-lactamase-resistant cephalosporin ester compounds and salts of thereof | |
| AU2014345507B2 (en) | Crystalline beta-lactamase inhibitor | |
| GB2052483A (en) | Crystalline cephalosporin salts | |
| JP2004511520A (ja) | 医薬担体との共凍結乾燥によるオキサペネム−３−カルボン酸の安定な組成物 | |
| JPH0692970A (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| US4342749A (en) | Clavulanic acid derivatives a process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| JPS60126230A (ja) | 経口用β−ラクタム剤組成物 | |
| US4689227A (en) | Antibacterial composition | |
| JPH04338392A (ja) | 新規セフェム誘導体及びその製造方法 | |
| BE890499A (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH02215787A (ja) | ３‐置換基‐７‐置換したアミノ基セファロスポラナシ酸誘導体のアルカリ金属塩とその製造法 | |
| IE43950B1 (en) | New 6-amidinopenicillanic acid derivatives | |
| JPH11512730A (ja) | ペニシリングリコレート | |
| CN101220042A (zh) | 新型头孢菌素类化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080921 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080921 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090921 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090921 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090921 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100921 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100921 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110921 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110921 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120921 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120921 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130921 Year of fee payment: 12 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |