CN102952148B - 一种他唑巴坦钠的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他唑巴坦钠粗品的精制方法。该方法主要是去除粗品里面所含的大分子杂质的方法，按以下步骤进行：将他唑巴坦钠粗品溶于水和DMSO中，活性炭处理后过滤，滴加丙酮，降温，保温析晶，过滤，得到他唑巴坦钠精制品。本发明与传统文献报道去除大分子杂质的方法离子交换模式等方法相比，具有操作简单，生产成本低，成品的纯度高的特点，可用于他唑巴坦钠粗品的工业化纯化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦钠粗品的精制方法，特别是除去大分子杂质的方法。
技术背景
他唑巴坦钠(piperacilIin sodium)，化学名为；[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠4，4-二氧化物。结构式：
他唑巴坦钠(tazobactam sodium)是继舒巴坦钠和克拉维酸之后的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，其结构是在舒巴坦钠的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶活性.他唑巴坦钠的抑酶作用强于舒巴坦钠，且稳定性优于克拉维酸，尤其对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)有较强的抑制作用，是目前很有市场前景的β-内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦钠/哌拉西林钠联用有较好的稳定性，对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性，扩大了抗菌谱，在国内外市场应用广阔。
药物的安全使用涉及到药物质量标准的判定，因此，准确的对药物中造成不良反应的相关物质的分析、监测极为重要。他唑巴坦钠属于β-内酰胺酶抑制剂，在临床中使用广泛。β-内酰胺酶抑制剂临床中的不良反应有速发型过敏反应。其中存在的各大分子杂质(包括聚合物)是引起速发型过敏反应的真正过敏原。检测并降低产品中大分子杂质的含量是减少β-内酰胺酶抑制剂过敏反应、提高药品安全性的重要途径。
传统文献报道去除杂质的方法：离子交换模式。主要是用离子交换柱吸附分子量大和极性大的杂质，用甲醇水洗脱，该方法操作繁琐、设备成本较高、洗脱过程需要较长时间和较大的溶剂量。
发明内容
本发明公开了一种他唑巴坦钠粗品的精制方法。该方法主要是去除产品中的大分子杂质。与传统方法相比，具有操作简单，生产成本低，成品的纯度高的特点。可用于对他唑巴坦钠粗品进行工业化加工生产。
现以他唑巴坦钠粗品的精制方法为例，说明现有技术和本发明方法的对比效果：
实践表明：本发明的方法在产品的质量、操作方法和成本上均优于现有技术，圆满地达到了本实验的预期。
本发明所用到的他唑巴坦钠粗品的合成可以参照(陆导仁等，新酶抑制剂他哇巴坦的合成，浙江医科大学学报，26(2)：52～56)等工艺方法。
本发明的技术方案如下：
他唑巴坦钠粗品的精制方法：将他唑巴坦钠粗品加入水和DMSO中，在50℃下充分搅拌，溶解，加入活性炭，充分搅拌后趁热过滤，往滤液中滴加丙酮，降温，保温析晶，过滤，烘干，得到他唑巴坦钠精制品。
上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，所加水的用量为粗品用量的1倍。
上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，所加DMSO的用量为粗品用量的2～5倍。
上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，所加丙酮的用量为粗品用量的5～10倍
上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，析晶的温度为0～5℃。
上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，析晶的时间为5小时。
与现有的离子交换模式、反相模式、凝胶色谱模式等技术相比较，本发明用的是水、DMSO和丙酮的混合溶剂重结晶的方法来除去样品中的大分子杂质。根据HPLC图谱显示，精制品中大分子杂质的含量控制在0.1％以内。达到了很好的精制效果。本发明具有操作简单，生产成本低，收率高，且精制品的大分子杂质控制得低的特点。可用于他唑巴坦钠粗品进行精加工的工业化生产中。
具体实施方式：
1、2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物的合成
向2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯中加入乙酸(360ml)和水(900ml)，冷却至10℃。剧烈搅拌下分批加入固体KMnO4(105g，1.5mol)，加毕升至室温继续反应2.5～3h。10～15℃滴加15％双氧水(约300ml)至反应派褪至无色。然后将反应液倾至冰水(2000ml)中，析出白色固体，过夜后过滤得粗品4(室温放置即软化)。租品溶于热末(600ml)，趁热过滤，滤液冷至5～10℃，加入正己烷，搅拌下桥出结晶，过滤得白色结晶。
2、2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物的合成
10L压力釜中，加入2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物(600g，1.36mol)和乙酸丁酯(6000ml)，溶解后密闭充氮气置换净空气，充乙炔气至0.1～0.15MPa。搅拌下升温到120℃，压力升至0.78MPa。反应32h，降至室温，排气出料。反应波过滤，滤饼用冷乙酸丁酯洗涤，干燥，得白色结晶。mp
3、他唑巴坦的合成
2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物(80g，0.17mol)溶于间甲苯酚(200ml，2mol)，搅拌下升温至90～95℃，反应4h，降温至40℃，加入甲基异丁基因(600ml)，用饱和碳酸钠溶液调至PH8.5～9，静置分出水层，有机层用水提取(100ml×2)，合并水层并用乙酸乙酯(300ml)洗涤，水层用活性炭(1g)脱色后冷却到10℃左右，搅拌下用6mol/L盐酸调至pH2.5～3，析出白色结晶，继续搅拌20min，过滤，滤饼依次用冷水、冷丙酮洗涤，在60℃真空干燥3h，得白色结晶性粉末。
4、他唑巴坦钠的合成
200g他唑巴坦溶于适量乙酸乙至中，加人计算量的异辛酸钠乙酸乙酯溶液，搅拌30min，析出结晶，抽滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得固体化合物。
实例1他唑巴坦钠粗品的精制
将15.00kg他唑巴坦钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌，充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加75L丙酮；搅拌下自然降至室温；转入5～10℃保温搅拌析晶3小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到11.85kg他唑巴坦钠精制品，HPLC检测大分子杂质含量为0.09％。
实例2他唑巴坦钠粗品的精制
将15.00kg他唑巴坦钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加150L丙酮；搅拌下自然降至室温；转入-10～-5℃保温搅拌析晶5小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.30kg他唑巴坦钠精制品，HPLC检测大分子杂质含量为0.08％。
实例3他唑巴坦钠粗品的精制
将15.00kg他唑巴坦钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加120L丙酮；搅拌下自然降至室温；转入-5～0℃保温搅拌析晶7小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到11.61kg他唑巴坦钠精制品，HPLC检测大分子杂质含量为0.08％。
实例4他唑巴坦钠粗品的精制
将15.00kg他唑巴坦钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加120L丙酮；搅拌下自然降至室温；转入0～5℃保温搅拌析晶5小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.52kg他唑巴坦钠精制品，HPLC检测大分子杂质含量为0.05％。
实例5他唑巴坦钠粗品的精制方法
将15.00kg他唑巴坦钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加150L丙酮；搅拌下自然降至室温；转入-10～-5℃保温搅拌析晶8小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.04kg他唑巴坦钠精制品，HPLC检测大分子杂质含量为0.07％。
实例6他唑巴坦钠粗品的精制
将15.00kg他唑巴坦钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加150L丙酮；搅拌下自然降至室温；转入0～5℃保温搅拌析晶6小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.78kg他唑巴坦钠精制品，HPLC检测大分子杂质含量为0.07％。
实例7他唑巴坦钠粗品的精制方法
将15.00kg他唑巴坦钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加120L丙酮；搅拌下自然降至室温；转入-10～-5℃保温搅拌析晶5小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.40kg他唑巴坦钠精制品，HPLC检测大分子杂质含量为0.08％。
实例8他唑巴坦钠粗品的精制方法
将15.00kg他唑巴坦钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加120L丙酮；搅拌下自然降至室温；转入5～10℃保温搅拌析晶3小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.63kg他唑巴坦钠精制品，HPLC检测大分子杂质含量为0.10％。
Claims (10)
1.一种他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，按以下步骤进行：他唑巴坦钠粗品加入水和DMSO中，在50℃下充分搅拌，溶解，加入活性炭，充分搅拌后趁热过滤，往滤液中滴加丙酮，降温，保温析晶，过滤，烘干，得到他唑巴坦钠精制品。
2.根据权利要求1所述的他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中加入的水的用量为粗品用量的1倍。
3.根据权利要求2所述的他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中加入的DMSO的用量为粗品用量的2～5倍。
4.根据权利要求3所述的他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中加入的DMSO的用量为粗品用量的3倍。
5.根据权利要求1所述的他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中丙酮的用量为粗品用量的5～10倍。
6.根据权利要求5所述的他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中丙酮的用量为粗品用量的8倍。
7.根据权利要求1所述的他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中析晶的温度为-10～10℃。
8.根据权利要求7所述的他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中析晶的温度为0～5℃。
9.根据权利要求1所述的他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中析晶的时间为2～8小时。
10.根据权利要求9所述的他唑巴坦钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中析晶的时间为5小时。
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Non-Patent Citations (2)
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| 新酶抑制剂他唑巴坦的合成;陆导仁 等;《浙江医科大学学报》;19971231;第26卷(第2期);第52-56页 * |
| 陆导仁 等.新酶抑制剂他唑巴坦的合成.《浙江医科大学学报》.1997,第26卷(第2期),第52-56页. * |
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