CN112390815B - 一种Lewis酸脱N-苄基制备d-生物素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Lewis酸脱N‑苄基制备d‑生物素的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将双苄基生物素溶液与Lewis酸在惰性气体保护下和无水有机溶剂中，经过一步反应脱去双苄基而得到d‑生物素，总收率90％以上，含量99％以上，产品符合欧洲药典EP10.0标准。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种Lewis酸脱N-苄基制备d-生物素的方法。
背景技术
d-生物素，(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸(结构如式I所示)，又称维生素H、维生素B7、辅酶R，属可溶性B族维生素。它广泛存在于自然界的各种生物中，主要参与机体对脂肪、蛋白质、核酸、碳水化合物及其他物质的代谢，是人类和动物维持健康不可缺少的营养素。现d-生物素的生产方法主要有化学合成法。1949年US2489238公开的Goldberg-Sternbach全合成法，其中提到d-生物素合成的关键步骤是脱苄，方法是双苄基生物素5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸(结构如式II所示)与48％氢溴酸共沸脱苄的方法。此法存在脱苄不完全的问题，且强酸导致(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸开环物的生成，前者需再进行脱苄处理，而后者要在碱性溶液中与剧毒光气环合制备d-生物素。浙江圣达生物CN109627254.A专利公开了以三卤化硼的有机溶液在惰性气体保护下的一步脱苄反应，具有温度低，反应温和的特点，但我们按照该专利方法进行多次反复实验验证，发现无法重复其所描述的结果，主要还是会使脱苄不完全，且所用的三卤化硼具有毒性和强腐蚀性，对人体组织有强烈的刺激性。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一条简便、安全、反应温和、适于工业化生产的d-生物素制备方法。本发明者惊奇地发现，lewis酸在特定溶剂中，在一定温度下对于双苄生物素具有特定的脱苄效果，且不会像氢溴酸脱苄那样将羰基脱去开环形成双胺，所以不需要重新关环，这是本发明的最显著优点。
本发明的具体技术方案是提供了1、一种Lewis酸脱N-苄基制备d-生物素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：在惰性气体下，将脱苄试剂与无水有机溶剂混合，升温至50～100℃，再在50～100℃下开始滴加溶于相同的无水有机溶剂的如式II所示的双苄基生物素(5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸)中进行脱苄反应以脱去双苄基，得到如式I所示的生物素；其中，所述脱苄试剂为干燥的Lewis酸，所述有机溶剂为卤代烃、硝基化合物、芳香烃；
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述Lewis酸包括卤化铝、卤化锌、卤化铁；其中，所述卤化铝为氯化铝或溴化铝，所述卤化锌为氯化锌或溴化锌，所述卤化铁为氯化铁。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述如式II所示的双苄基生物素与所述脱苄试剂的摩尔比为1：2～4。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，优选地，所述脱苄试剂与所述无水有机溶剂的投料比为1：4～8。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，脱苄试剂(lewis酸)的量超过4倍量时对于反应效果没有增加，也不经济，综合考虑，优选地，比例1:2.5～4。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述无水有机溶剂总量为双苄生物素的5～20倍重量，优选8～12倍。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述卤代烃为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷，所述硝基化合物为硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯，所述芳香烃为苯、甲苯、氯代苯、溴代苯、对二氟苯、三氟甲基苯、六氟代苯。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述脱苄反应的温度控制在60～80℃。优选地，所述脱苄反应的反应时间为2～4h。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述惰性气体为氮气和氩气，优选氮气。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述脱苄反应完成后，将反应体系冷却至40℃以下，缓慢加入稀盐酸进行淬灭，析晶，过滤得到生物素粗品。
本发明进行了反应温度的研究发现，低温下的脱苄反应基本不进行或只有极少量的单苄基生物素产生。本发明也进行后处理研究，将反应结束后使用稀盐酸溶液淬灭反应，再加碱回调pH至酸性后析晶得到粗品，滤液为含金属离子的卤化物。因此，进一步地粗品用水加热溶解脱色、结晶得到式I化合物。进一步地将粗品用酒精重结晶，活性炭脱色，冷却析晶得d-生物素。其具体操作步骤是：向所述生物素粗品添加纯化水进行重结晶，其中所述纯化水为所述生物素粗品的80～100倍；加热至回流溶解，活性炭脱色，过滤，滤液冷却至0～30℃，析晶，过滤、干燥得到精品生物素。或者，向所述生物素粗品添加含水乙醇进行重结晶，其中含水乙醇浓度60～90％，含水乙醇为所述生物素粗品的10～30倍；加热至回流溶解，活性炭脱色，过滤，滤液冷却至0～30℃，析晶，过滤干燥得到精品生物素。
最后产品质量用HPLC检测。本发明所使用的HPLC检测方法为欧洲药典EP10.0中d-生物素的检测方法。与现有技术相比，本发明d-生物素的制备方法采用了一种lewis酸脱苄的思路，通过一步反应脱去两个苄基，具有操作简便，成本低廉，且易于工业化生产的特点，产品收率可达90％以上。按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，生物素保留时间约12.0min，与药典中保留时间12.0min保持一致，纯度99％以上，其它杂质均控制在0.1％以下，产品质量达到欧洲药典EP10.0标准。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来进一步描述本发明。需要注意的是，这些具体实施例只是作为举例说明，而不应理解为对本发明要求保护范围的限制。此外，还提供了比较实例，用以进一步说明本发明的优点。
依据EP10.0生物素检测方法及条件对得到的d-生物素进行HPLC检测，HPLC仪器型号为UltiMate 3000,柱子型号为Kromasil100-5-C18,4.6×250mm。
实施例1
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入150mL1,2-二氯乙烷和无水氯化铝(20.0g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在65～70℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL 1,2-二氯乙烷的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入200mL稀盐酸水溶液淬灭反应，再用碱回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，滤饼干燥得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1200mL纯水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品10.9g，收率89.4％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法检测，含量99.8％(产品生物素保留时间约12.0min，与药典中保留时间12min保持一致)。
实施例2
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入120mL氯代苯和无水氯化铝(20.0g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在70～75℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL氯代苯的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入200mL稀盐酸水溶液淬灭反应，再用碱回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入350mL 60％酒精中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品10.3g，收率84.4％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.4％。
实施例3
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入150mL三氟甲苯和无水氯化铝(20.0g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在75～80℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL三氟甲苯的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入200mL稀盐酸水溶液淬灭反应，再用碱回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1200mL纯水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品11.2g，收率91.3％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.0％。
实施例4
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入150mL无水甲苯和氯化铝(20.0g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在65～70℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL甲苯的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入200mL稀盐酸水溶液淬灭反应，再用碱回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1200mL纯水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品10.8g，收率88.5％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.5％。
实施例5
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入160mL硝基苯和无水溴化铝(40.0g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在75～80℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL硝基苯的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入200mL稀盐酸水溶液淬灭反应，再用碱回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1200mL纯水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品10.9g，收率89.4％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.8％。
实施例6
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入160mL苯和无水溴化铝(40.0g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在50～55℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL苯的溶液，滴加完毕，继续保温反应4小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入200mL稀盐酸水溶液淬灭反应，分层，取水层，再用碱回调至pH1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入200mL90％酒精中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品11.0g，收率89.7％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.0％。
实施例7
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入180mL三氟甲苯和无水溴化铝(40.0g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在70～75℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL三氟甲苯的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入200mL稀盐酸水溶液淬灭反应，再用碱回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1200mL纯水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品11.1g，收率90.5％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.5％。
实施例8
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入150mL对二氟苯和无水氯化锌(20.4g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在70～75℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL对二氟苯的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入稀盐酸水溶液淬灭反应，再用氨水回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1200mL纯水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品11.0g，收率90.1％，精品按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.8％。
实施例9
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入150mL硝基甲烷和无水氯化锌(20.4g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在65～70℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL硝基甲烷的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入稀盐酸水溶液淬灭反应，再用氨水回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1200mL纯水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品10.2g，收率83.2％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.8％。
实施例10
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入150mL三氯甲烷和无水氯化锌(20.4g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在55～60℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL三氯甲烷的溶液，滴加完毕，继续保温反应3小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入稀盐酸水溶液淬灭反应，分层，水层再用氨水回调至pH1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1500mL纯水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品11.2g，收率91.3％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.0％。
实施例11
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入130mL溴代苯和无水溴化锌(33.8g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在65～70℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL溴代苯的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入稀盐酸水溶液淬灭反应，再用氨水回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1200mL纯水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品10.9g，收率89.4％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.8％。
实施例12
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入150mL六氟苯和无水溴化锌(33.8g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在75～80℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL六氟苯的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入稀盐酸水溶液淬灭反应，再用氨水回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入300mL 70％酒精中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品10.6g，收率86.5％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.3％。
实施例13
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入150mL氯代苯和无水氯化铁(24.3g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在65～70℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于50mL硝基甲烷的溶液，滴加完毕，继续保温反应2小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入稀盐酸水溶液淬灭反应，再用氨水回调至pH 1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入300mL80％酒精中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品10.1g，收率82.4％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.8％。
实施例14
氮气保护下，在带有回流冷凝装置的500mL反应瓶中，加入150mL硝基乙烷和无水氯化铁(24.3g,150mmol)，搅拌升温，控制温度在95～100℃，缓慢滴加双苄基生物素(21.3g,50mmol)溶于80mL硝基乙烷的溶液，滴加完毕，继续保温反应1小时，HPLC监测反应完全后，将反应体系冷却至40℃以下，加入稀盐酸水溶液淬灭反应，再用氨水回调至pH1～3，析晶，过滤，纯化水洗至偏中性，得到d-生物素粗品。
将上述粗品加入1000mL纯化水中进行重结晶，加热至回流，加入活性炭1g，搅拌，趁热过滤，滤液冷却，结晶，过滤，干燥得到的白色晶体为d-生物素，产品10.3g，收率84.0％，按照欧洲药典EP10.0生物素液相分析方法，含量99.3％。
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。
Claims (8)
1.一种Lewis酸脱N-苄基制备d-生物素的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：在惰性气体下，将脱苄试剂与无水有机溶剂混合，升温至50～100℃，再在50～100℃下开始滴加溶于相同的无水有机溶剂的如式II所示的双苄基生物素中进行脱苄反应以脱去双苄基，所述脱苄反应完成后，将反应体系冷却至40℃以下，缓慢加入稀盐酸进行淬灭，析晶，过滤得到生物素粗品，将所述生物素粗品进行重结晶，最后得到如式I所示的生物素精品；其中，所述脱苄试剂为干燥的Lewis酸，所述Lewis酸为溴化铝、氯化锌、溴化锌或氯化铁，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯、苯、甲苯、氯代苯、溴代苯、对二氟苯、三氟甲基苯或六氟代苯；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述如式II所示的双苄基生物素与所述脱苄试剂的摩尔比为1：2～4；所述脱苄试剂与所述无水有机溶剂的投料比为1：4～8。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无水有机溶剂总量为双苄生物素的5～20倍重量。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述无水有机溶剂总量为双苄生物素的8～12倍重量。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱苄反应的温度控制在60～80℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或氩气。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，向所述生物素粗品添加纯化水进行重结晶，其中所述纯化水为所述生物素粗品的80～100倍；加热至回流溶解，活性炭脱色，过滤，滤液冷却至0～30℃，析晶，过滤、干燥得到生物素精品。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，向所述生物素粗品添加含水乙醇进行重结晶，其中含水乙醇浓度60～90％，含水乙醇为所述生物素粗品的10～30倍；加热至回流溶解，活性炭脱色，过滤，滤液冷却至0～30℃，析晶，过滤干燥得到生物素精品。
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| GR01 | Patent grant | ||
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