CN113683522A - 一种n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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CN113683522A CN202111020923.XA CN202111020923A CN113683522A CN 113683522 A CN113683522 A CN 113683522A CN 202111020923 A CN202111020923 A CN 202111020923A CN 113683522 A CN113683522 A CN 113683522A
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Abstract

本发明公开了一种N‑甲基酪胺盐酸盐的制备方法，本方法使用4‑(2‑溴乙基)苯酚与适当过量的一甲胺进行胺化反应，4‑(2‑溴乙基)苯酚与一甲胺的摩尔比为1:10～30mol；同时发挥溶剂化效应，大量的稀释，大大减少了先生成的产物和后加入的4‑(2‑溴乙基)苯酚的接触反应机会；可保持较高的产物收率并同时达到较低制备成本；本发明还提供了两种简便的回收循环使用方法，可大大减少了废弃物的排放，提高了制备工艺经济效益的同时，实现了较好的环境保护效果。

Description

一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种N-甲基酪胺的合成制备技术领域，尤其是一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
N-N-甲基酪胺盐酸盐：英文名 4-(2-(Methylamino)ethyl)phenolhydrochloride，N-Methyl-p-tyramine Hydrochloride；化学名称：4-[2-(甲基氨基)乙基]苯酚盐酸盐；是一种有机仲胺的盐酸盐；分子式：C9H14ClNO；分子量：187.5；CAS： 13062-76-5；熔 点：149～150.5℃；白色结晶或结晶性粉末；溶于水和极性溶剂。用于医药(如合成加兰他敏)，食品(运动、瘦身等功能性食品添加剂)，化妆品，药物合成和生化研究。是中药枳实提取物的主要活性成分之一。
文献报道了化学合成的枳实有效成分对羟福林和 N-甲基酪胺按1∶1重量组合治疗各类休克病人，在省内外12家医院共计252例，总有效率89.7%，其中显效65.8%。疗效结果表明，该药对成人和小儿各种类型的休克均有较好疗效,毒副作用极小，安全性大，具有强心升压，增加冠脉流量、肾动脉流量和利尿作用。【化学合成枳实有效成分对羟福林和N-甲基酪胺临床资料总结】戴汉云 熊正东 湖南医药工业研究所，湖南医科大学附属第二医院《中国药学杂志》1989年 第10期 612-613页。
文献报道了合成品N-甲基酪胺和对羟福林治疗心力衰竭10例,均有较好疗效，而无不良反应。若与洋地黄合用可以减少洋地黄的用量，避免发生洋地黄中毒，此疗法为心衰增加了一种治疗措施，值得进一步深入探索。【合成品对羟福林与N-甲基酪胺治疗心力衰竭的临床初步观察】黄亚坤 湖南医学院附二院内科《中草药》1981年 第6期 29-30页。
文献报道了实验证明N-甲基酪胺在较低浓度静脉灌注时，在不明显增加心率的情况下，使冠脉流量显著增加，冠脉阻力显著降低，同时使心肌的氧耗量降低；增加肾血流量，降低肾血管阻力，有显著的利尿作用。文中还对其作用原理进行了探讨。【枳实注射液升压有效成分N-甲基酪胺的药理研究】湖南医学院药理教研组 湖南医药工业研究所六室《中草药通讯》1978年 第4期 29-32页。
文献报道了对羟福林(311)及N-甲基酪胺(417)是从枳实注射液中分离出来的两种心血管活性物质，作者应用311、417治疗23例(24次)成人休克患者，其中轻度4例，中度9例，重度10例。结果显效22例(23次)，无效1例。本品具有安全性大，效果好，使用方便，剂量易于控制等优点。【对羟福林与N-甲基酪胺抗休克作用的初步临床观察】陈协青 湖南医学院附属第二医院内科教研组《中草药》1980年 第9期 406-408页。
N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法主要有：
①中国专利公开CN106977411A公开了一种N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，其包括如下步骤：将对羟基苯乙酸溶于溶剂一，并加入二氯亚砜，回流搅拌至反应完全，冷却后将反应液滴入到甲胺水溶液中，滴毕保温搅拌后过滤得中间体；将中间体溶于溶剂二，室温下先加入还原剂，再分批加入路易斯酸，加热回流搅拌过夜，反应完毕后将反应液导入酸溶液中，然后调节pH至中性，搅拌后过滤、分液，溶剂二层通入氯化氢气体至饱和且溶液pH至1，搅拌后抽滤，固体淋洗、烘干得N-甲基酪胺盐酸盐。用氯化亚砜氯化，路易斯酸催化还原，含氯化氢和二氧化硫的废气不好处理，还原催化废催化剂也难处理，废水量大。
②中国专利公开CN103755576A公开了一种N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：步骤（1），将式(Ⅱ)化合物、Pd/C催化剂、浓HCl和水投入氢化罐中，搅拌，然后真空抽去氢化罐中的空气，用N2置换；步骤（2），在搅拌下向所述氢化罐中通入氢气，室温反应，然后向所述氢化罐中放入空气并抽滤，获得滤液和滤干后的催化剂；步骤（3），将所述滤液减压浓缩至有固体析出，接着用冰水冷却、过滤，再用丙酮洗涤、过滤，然后将滤饼干燥，获得呈现为白色固体的粗品，最后用乙醇重结晶，即得。原料不易制得，加氢的安全性不高，催化剂的回收困难。中国专利公开CN103755576A。
③《合成N-甲基酪胺的中间产物制备及其~1H-NMR图谱表征》武永军 卓馨 刘超吴丽 宿州学院化学化工学院《铜仁学院学报》2018年 第3期， 报道了以苯酚、氯乙酰氯和甲胺为原料。在三氯化铝催化下制备N-甲基酪胺。通过~1HNMR图谱分析证明合成出4-氯乙酰氧基苯基乙酮和2-甲胺基-1-(4-羟基苯基)乙酮这两种重要的反应中间产物。其中，4-氯乙酰氧基苯基乙酮的产率为64.6%，2-甲胺基-1-(4-羟基苯基)乙酮的产率为17.1%。
随着N-甲基酪胺的新用途被不断开发，市场对N-甲基酪胺盐酸盐的需求也出现较大增长，急需开发一种原料易得，反应条件温和，产品收率高，生产成本相对低,三废少，操作简便，易于清洁化工业生产的高效合成制备方法。
发明内容
为了克服背景技术中的技术问题，本发明提供了一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加无水乙醇配制成溶液，与一甲胺溶液进行胺化反应得到N-甲基酪胺氢溴酸盐；
将脱干后的N-甲基酪胺氢溴酸盐加无水乙醇配制成溶液后，与碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液进行碱化反应得到N-甲基酪胺，过滤出碱金属溴化盐后，得到含N-甲基酪胺的乙醇溶液；
向N-甲基酪胺的乙醇溶液中滴加入氯化氢的无水乙醇溶液进行中和反应，得到N-甲基酪胺盐酸盐，加入活性炭脱色后，通过结晶或重结晶制得到N-甲基酪胺盐酸盐制品。
进一步，本发明的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法包括以下具体步骤：
A、胺化反应：以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加无水乙醇配制成含15～30%(重量) 4-(2-溴乙基)苯酚的乙醇溶液，加入到浓度30～40%(重量)的一甲胺溶液中搅拌进行胺化反应，所述4-(2-溴乙基)苯酚与一甲胺的摩尔比为1: 10～30；在0～30℃的温度下搅拌进行胺化反应12～24小时后，蒸馏出一甲胺、乙醇和水，脱干后得到N-甲基酪胺氢溴酸盐；再加入无水乙醇溶解N-甲基酪胺氢溴酸盐，得到含20～40%(重量)N-甲基酪胺氢溴酸盐的乙醇溶液；
所述4-(2-溴乙基)苯酚的结构式为：
Figure 905169DEST_PATH_IMAGE001
4-(2-溴乙基)苯酚，中文别名:对羟基苯乙基溴，国际化联命名：4-(2-bromoethyl)phenol，英文名称：4-(2-Bromoethyl)phenol，英文别名：4-Hydroxy-1-(2-bromoethyl)benzene，4-HYDROXYPHENETHYL BROMIDE，4-(2-BROMOETHYL)PHENOL；CAS号14140-15-9；分子式:C8H9BrO；分子量201.063；物化性质：密度1.5±0.1 g/cm3；沸点276.5±15.0℃(760 mmHg)，熔点 88-92℃(lit.)；闪点 121.1±20.4℃；折射率1.593；蒸汽压0.00283mmHg(25℃)。
结构式：
Figure 815357DEST_PATH_IMAGE002
该原料作为一个重要的有机合成中间体，特别是作为一个高活性亲核反应物，可以高效的进行如N-烷基化等反应合成许多有用的化合物； 该原料可以方便的从市场购买，也可以通过多种方法合成；
所述N-甲基酪胺氢溴酸盐的结构式为：
Figure 802904DEST_PATH_IMAGE003
胺化反应式为：
Figure 27212DEST_PATH_IMAGE001
+NH2CH3
Figure 416605DEST_PATH_IMAGE004
Figure 264738DEST_PATH_IMAGE005
B、碱化反应 ：将步骤A制得的含20～40%(重量)N-甲基酪胺氢溴酸盐的乙醇溶液与含10～30%(重量) 碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液，在常温下搅拌进行碱化反应得到N-甲基酪胺，过滤出碱化反应生成的碱金属溴化盐后，得到含N-甲基酪胺的乙醇溶液；
所述N-甲基酪胺的结构式为：
Figure 677265DEST_PATH_IMAGE006
反应式为：
Figure 502001DEST_PATH_IMAGE007
+MOH
Figure 745901DEST_PATH_IMAGE004
Figure 201153DEST_PATH_IMAGE008
+MBr +H2O
式中：MOH为：碱金属氢氧化物；
MBr为：碱金属溴化盐；
M为： 碱金属钾（K）或钠（Na）；
C、中和反应：向步骤B制得的N-甲基酪胺的乙醇溶液中，滴加入含5～30%(重量)氯化氢的无水乙醇溶液，在常温下搅拌进行中和反应；得到N-甲基酪胺盐酸盐，加入活性炭脱色后，通过结晶或重结晶制得到N-甲基酪胺盐酸盐制品；
所述N-甲基酪胺盐酸盐的结构式为：
Figure 163292DEST_PATH_IMAGE009
反应式为：
Figure 293185DEST_PATH_IMAGE006
+HCl
Figure 329274DEST_PATH_IMAGE010
Figure 17744DEST_PATH_IMAGE009
因N-甲基酪胺氢溴酸盐从化学结构上来讲是一个仲胺的酸盐；而由 4-(2-溴乙基)与一甲胺反应生成N-甲基酪胺氢溴酸盐是本专业技术人员熟知的胺合成的常用技术手段；是卤代烷的典型反应-亲核取代反应，通常也叫卤代烷的氨解或胺化反应；对于如 4-(2-溴乙基)苯酚这样的活泼卤代烷，反应很容易进行；应用这个反应的唯一缺点是：若反应条件（特别是卤代烷和胺的配比）不当，会发生多取代副反应直至生成季铵盐为止；4-(2-溴乙基)苯酚与一甲胺的摩尔比若为1:5以下反应，除得到N-甲基酪胺氢溴酸盐外，还得到多取代副产物N-甲基二对羟基苯乙基胺氢溴酸盐和N-甲基三对羟基苯乙基溴化铵。
所述副产物N-甲基二对羟基苯乙基胺氢溴酸盐结构式为：
Figure 467180DEST_PATH_IMAGE011
所述副产物N-甲基三对羟基苯乙基溴化铵结构式为：
Figure 571402DEST_PATH_IMAGE012
通常抑制副反应的技术手段包括：使用过量的胺、减缓副反应速度和发挥容剂化效应：当4-(2-溴乙基)苯酚与一甲胺的摩尔配比大于1:5mol时，就能有效地抑制多取代副反应的发生，产物收率已达80%；当配比增大到1:10mol时，产物收率已达90%；当配比增大到1:20mol时，产物收率大于94%；当配比增大到1:30mol时，产物收率大于96%；若更大的过量，产物收率增加缓慢，设备太庞大成本过高。
本发明方法使用适量过量的一甲胺，4-(2-溴乙基)苯酚与一甲胺的摩尔比为1:10～30mol。同时发挥溶剂化效应，大量的稀释，大大减少了先生成的产物和后加入的4-(2-溴乙基)苯酚的接触反应机会；可保持较高的产物收率并同时达到较低制备成本。
本发明方法基于胺化反应特性，为了抑制副反应的发生，采用通过适当的降低反应温度来减缓副反应速率；当反应温度低于0℃，反应太慢；当反应温度高于30℃，有一甲胺逸出反应体系影响收率；控制在0～30℃都能达到较好的反应效果。
进一步优选的，在所述步骤A中，胺化反应控制温度为10～25℃、反应时间为15～20小时，能进一步的减少多烷基化副反应的发生，并提高N-甲基酪胺氢溴酸盐产物收率。
本发明方法基于胺化反应特性（反应温度越高越易发生多烷基化反应），为了抑制多烷基化副反应的发生，在这里采用了通过适当的降低反应温度来减缓副反应速度的方便有效手段；当反应温度低于0℃，反应太慢；当反应温度高于30℃，有二甲胺逸出反应体系影响收率；控制反应温度在10～25℃，既可有效抑制季铵化副反应，又不会让反应时间太长，达到较好的胺化反应效果。
优选的，所述步骤A胺化反应中，所述4-(2-溴乙基)苯酚与一甲胺的摩尔比为1:15～25。同时发挥溶剂化效应，大量的稀释，大大减少了先生成的产物和后加入的4-(2-溴乙基)苯酚的接触反应机会；可保持较高的产物收率并同时达到较低制备成本。
优选的，所述步骤A中，以4-(2-溴乙基)苯酚为原料，加无水乙醇配制成含20～25%(重量) 4-(2-溴乙基)苯酚的乙醇溶液，以滴加的方式加入到30～40%(重量)的一甲胺溶液中搅拌进行胺化反应。
本制备方法将4-(2-溴乙基)苯酚（该原料为水不溶的固体粉末）配制成一定浓度乙醇溶液后进行反应是必须的条件；若直接使用固体4-(2-溴乙基)苯酚反应，不仅反应很慢还产生大量的多烷基化副产物；当4-(2-溴乙基)苯酚溶液的浓度大于25%(重量)时，虽然反应也能正常进行，但因受搅拌速度的限制，不能快速分散，造成局部4-(2-溴乙基)苯酚与一甲胺的配比小于1：10，从而让副反应易进行；当4-(2-溴乙基)苯酚溶液的浓度小于20%(重量)时，虽然副反应得到了更好的抑制，但会加长反应时间，更多的使用乙醇也增加了制造成本，也是不可取的；基于相同的原因，采用滴加的方式滴加 4-(2-溴乙基)苯酚的无水乙醇溶液到一甲胺溶液中进行反应，可进一步改善分散性和防止局部反应物配比不当，从而抑制副反应。
优选的，在所述的步骤A中，所述一甲胺溶液为，一甲胺水溶液或一甲胺无水乙醇溶液或一甲胺的乙醇和水的混合溶液。由于胺化反应速度较快，反应体系的溶剂量也较大，因一甲胺原料带入的水或醇，使生成的N-甲基酪胺氢溴酸盐能很快溶解分散于反应体系中，从而抑制副反应的发生；无论是水，乙醇或是它们的任意浓度的混溶液，都可实现很好的胺化反应效果。
特别优选的，在所述步骤B中，根据N-甲基酪胺的熔点高和易溶于乙醇的特性，将N-甲基酪胺氢溴酸盐加入无水乙醇制成溶液后，加入到碱金属氢氧化物（氢氧化钾或氢氧化钠）10～30%(重量)的无水乙醇溶液中，在常温和氮气保护下搅拌进行碱化反应；反应生成的N-甲基酪胺溶于乙醇中，让碱化反应更快速和完全；碱化反应完成后，过滤出反应生成的碱金属溴化盐后，因溴化钾或溴化钠在无水乙醇中溶解度很小，得到N-甲基酪胺的乙醇溶液不必再作任何处理已满足下步反应要求，直接用于下步反应，达到工艺简化的目的；N-甲基酪胺氢溴酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:1.05～1.15；可有效避免N-甲基酪胺游离不完全，并减少碱金属氢氧化物无效用量。
优选的，所述步骤B中，所述碱金属氢氧化物（碱化试剂）的无水乙醇溶液中碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。根据N-甲基酪胺的熔点高和易溶于乙醇的特性，将N-甲基酪胺氢溴酸盐加入无水乙醇制成溶液后，再加入碱化试剂氢氧化钾(钠)10～30%(重量)的无水乙醇溶液，在常温下搅拌进行碱化反应；反应生成的N-甲基酪胺溶于乙醇中，让碱化反应更快速和完全；碱化反应完成后，过滤出反应生成的溴化钾（在无水乙醇中溶解度很小）后，得到N-甲基酪胺的乙醇溶液不必再作任何处理已满足下步反应要求，直接用于下步反应，达到工艺简化的目的；N-甲基酪胺氢溴酸盐与作为碱化试剂的氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔比为1:1.05～1.15；可有效避免N-甲基酪胺游离不完全，并减少碱化试剂氢氧化钾或氢氧化钠无效用量。
优选的，在所述步骤B中，将步骤A制得的含20～40%(重量)N-甲基酪胺氢溴酸盐的乙醇溶液与含10～30%(重量) 碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液在常温下通入氮气搅拌，进行碱化反应2～4小时；所述N-甲基酪胺氢溴酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:1.05～1.15。
因有机胺的酸盐和无机碱溶液反应，游离出有机胺并生成无机盐的反应；是有机合成的基本反应之碱化反应，相当于酸碱中和反应；常用于有机胺的纯化和有机胺盐的转化;通常反应在常温下在水或醇溶液中就能很好的进行；碱金属氢氧化物（氢氧化钾﹑氢氧化钠）的溶液在常温下就能和N-甲基酪胺氢溴酸盐进行碱化反应，游离出N-甲基酪胺，当使用含量大于30%(重量) 碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液时，反应液太粘稠影响反应传热和混合，对反应不利；当使用含量小于10%(重量) 碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液时，反应也能很好进行，但过多的使用无水乙醇是不必要的。
因此在所述步骤B中,基于N-甲基酪胺的高熔点和乙醇易溶特性，所以采用无水乙醇作反应溶剂，让生成的N-甲基酪胺溶于乙醇，让碱化反应更完全，同时利用生成的碱金属溴化盐（溴化钾和溴化钠）在无水乙醇中微量溶解的特性，便于通过简单的过滤操作就可分离。当N-甲基酪胺氢溴酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比小于1:1.05进行碱化反应会发生碱化不完全，当N-甲基酪胺氢溴酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比大于1:1.15进行碱化反应时会发生酚羟基会生成酚盐的副反应从而影响下步反应和增加产物纯化难度；该碱化反应在2～4小时就能得到良好的碱化效果。
通入氮气是为了防止空气中的水分和二氧化碳进入反应体系，从而产生如增大碱金属溴化盐在反应液中溶解度等不利影响。
优选的，在所述步骤C中，向步骤B制得的N-甲基酪胺的乙醇溶液中，滴加入含5～30%(重量) 氯化氢的无水乙醇溶液，在常温下通入氮气搅拌进行中和反应1～2小时；所述N-甲基酪胺与氯化氢的摩尔比为1:1.1～1.3。通入氮气后在氮气保护下，在常温下滴加入含氯化氢5～20%(重量)的无水乙醇溶液到步骤B制得的N-甲基酪胺的乙醇溶液中，在常温下搅拌进行中和反应，反应不仅快速，还由于反应体系处于几乎无水状态，生成的N-甲基酪胺盐酸盐产物极易结晶，易制得高品质制品；N-甲基酪胺与氯化氢的摩尔比为1:1.1～1.3；可实现中和反应完全，并减少氯化氢无效用量。
本发明方法步骤C采用易购买和易制备的氯化氢无水乙醇溶液，而不是使用盐酸的原因是：由于N-甲基酪胺盐酸盐具有极易吸潮的特性，若用盐酸进行中和反应，体系为含水体系，就是采用高真空的脱水也很难脱水到产物正常结晶；必须使用如：乙醚-乙醇，丙酮-乙醇，苯-乙醇等混合溶液才能让产物结晶，污染大、操作繁琐、制备成本增高。
进一步，本发明提供了步骤A胺化反应的两种简便的循环回收方法，第一种方法：在所述的步骤A胺化反应中，在胺化反应完成后过量的一甲胺溶液，通过第一次蒸馏出一甲胺气体并用乙醇作为吸收液吸收至一甲胺含量为30～40%(重量)后，循环用于步骤A中的胺化反应；通过第二次再蒸馏出含有残留的一甲胺的乙醇溶液，用作蒸馏一甲胺气体的吸收液循环使用。
第二种回收方法：在所述的步骤A胺化反应中，在胺化反应完成后过量的一甲胺溶液中，通入液化的一甲胺，吸收至一甲胺含量至30～40%(重量)后循环用于步骤A中的胺化反应。
两种简便的回收循环使用方法可大大减少了废弃物的排放，提高了制备工艺经济效益的同时，实现了较好的环境保护效果。
本发明的有益效果是：本发明的步骤A以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加入乙醇配制成溶液后，滴加入与过量的一甲胺溶液在较低温度下搅拌进行胺化反应得到N-甲基酪胺氢溴酸盐。采用摩尔比为1: 10～30，适当过量的一甲胺既有效抑制多胺化副反应，又发挥溶剂分散效应，大大减少了先生成的N-甲基酪胺氢溴酸盐产物与后加入的4-(2-溴乙基)苯酚的接触反应机会，可保持较高的产物收率并同时实现较低制备成本；4-(2-溴乙基)苯酚加入乙醇配制成乙醇的稀溶液，以滴加的方式加入一甲胺溶液中，改善4-(2-溴乙基)苯酚在反应体系中的分散度，进一步抑制多胺化副反应；控制10～15℃的较低温度下搅拌进行胺化反应，进一步抑制了多胺化副反应的发生，达到较好的反应效果。
在步骤B中，根据N-甲基酪胺的熔点高和易溶于乙醇的特性，将N-甲基酪胺氢溴酸盐加入无水乙醇制成溶液后，加入碱金属氢氧化物（氢氧化钾或氢氧化钠）10～30%(重量)的无水乙醇溶液，在常温下搅拌进行碱化反应2～4小时；反应生成的N-甲基酪胺溶于乙醇中，让碱化反应更快速和完全；碱化反应完成后，过滤出反应生成的碱金属溴化盐后，因溴化钾或溴化钠在无水乙醇中溶解度很小，得到N-甲基酪胺的乙醇溶液不必再作任何处理已满足下步反应要求，直接用于下步反应，达到工艺简化的目的；N-甲基酪胺氢溴酸盐与碱金属氢氧化物（氢氧化钾或氢氧化钠）的摩尔比为1:1.05～1.15；可有效避免N-甲基酪胺游离不完全，并减少碱金属氢氧化物（氢氧化钾或氢氧化钠）无效用量。
步骤C中，在氮气保护下，在常温下滴加入含氯化氢5～20%(重量)的无水乙醇溶液到在步骤B制得的N-甲基酪胺的乙醇溶液中在常温下搅拌进行中和反应1～2小时，反应不仅快速，还由于反应体系处于几乎无水状态，生成的N-甲基酪胺盐酸盐产物极易结晶，易制得高品质制品；N-甲基酪胺与氯化氢的摩尔比为1:1.1～1.3；可实现中和反应完全，并减少氯化氢无效用量。
本发明还提供了两种简便的回收循环使用方法，在步骤A中，对于胺化反应完成后过量的一甲胺溶液的利用，可大大减少了废弃物的排放，提高了制备工艺经济效益的同时，实现了较好的环境保护效果。
附图说明
图1是本发明制备方法工艺过程示意图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加无水乙醇配制成溶液，与一甲胺溶液进行胺化反应得到N-甲基酪胺氢溴酸盐；
将脱干后的N-甲基酪胺氢溴酸盐加无水乙醇配制成溶液后，与碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液进行碱化反应得到N-甲基酪胺，过滤出碱金属溴化盐后，得到含N-甲基酪胺的乙醇溶液；
向N-甲基酪胺的乙醇溶液中滴加入氯化氢的无水乙醇溶液进行中和反应，得到N-甲基酪胺盐酸盐，加入活性炭脱色后，通过结晶或重结晶制得到N-甲基酪胺盐酸盐制品。本发明方法工艺步骤如图1所示。
实施例1
N-甲基酪胺氢溴酸盐的制备：
胺化反应：取40%(重量)的3490克一甲胺无水乙醇溶液工业品(其中含一甲胺45mol)加入到一个容量10升带有回流冰盐水冷凝器﹑温度计﹑滴液瓶﹑搅拌器的圆形四口玻璃反应瓶中，反应瓶置于冰水浴中；搅拌降温至0℃,通过滴液瓶缓慢滴加入由302克4-(2-溴乙基)苯酚 (含量99%，1.5mol)溶解于700克无水乙醇配成的乙醇溶液（其中4-(2-溴乙基)苯酚浓度为30%）；滴加过程中保持反应液温度为0～5℃。滴加完毕后,撤去冰水浴,升温至25℃，保持温度在25～30℃下保温搅拌进行胺化反应12小时；然后,改为水浴加热至75℃，第一次蒸馏出过量的一甲胺气体，用冷却到0～5℃的1800克无水乙醇作为吸收液进行吸收；第二次再蒸馏出乙醇至出现结晶膜，然后加入500克无水乙醇溶解，冷却至室温得到浅黄色的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液870克，直接用于下步反应；分析含量37.5%，以4-(2-溴乙基)苯酚计收率为93.8%。
其中，第一次蒸馏后吸收得到37.5%(重量)的一甲胺无水乙醇溶液3300克，循环用于胺化反应；第二次再蒸馏出含低浓度一甲胺的乙醇混合液，用于下一批次的蒸馏一甲胺气体吸收液使用。
实施例2
N-甲基酪胺氢溴酸盐的制备：
按实施例1的操作过程，所不同的是:使用5升反应瓶，使用实施例1回收的37.5%(重量)的一甲胺无水乙醇溶液1300克；4-(2-溴乙基)苯酚浓度为15%，滴加完后，水浴加温到10℃，保温为10～15℃，搅拌进行胺化反应24小时；第一次蒸馏出过量的一甲胺气体，用实施例1第二次蒸馏出的含低浓度一甲胺的乙醇混合液700克作为一甲胺气体的吸收液；第二次再蒸馏出乙醇至出现结晶膜，然后加入500克无水乙醇溶解，冷却至室温得到浅黄色的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液878克，分析含量36.5%，以4-(2-溴乙基)苯酚计收率为92.1%。
其中，第一次蒸馏后吸收得到37%(重量)的一甲胺无水乙醇溶液1150克，循环用于胺化反应；第二次再蒸馏出含低浓度一甲胺的乙醇混合液，用于下一批次的蒸馏一甲胺气体吸收液使用。
实施例3
N-甲基酪胺氢溴酸盐的制备：
按实施例1的操作过程，所不同的是:使用了实施例1回收的2000克和实施例2回收的500克一甲胺无水乙醇溶液；4-(2-溴乙基)苯酚浓度为20%，滴加完后，水浴加温到15℃，保温为15～20℃，搅拌进行胺化反应18小时；第一次蒸馏出过量的一甲胺气体，用实施例1第二次蒸馏出的含低浓度一甲胺的乙醇混合液1300克作为一甲胺气体的吸收液；第二次再蒸馏出乙醇至出现结晶膜，然后加入500克无水乙醇溶解，冷却至室温得到浅黄色的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液880克,分析含量36.7%，以4-(2-溴乙基)苯酚计收率为92.8%。
其中，第一次蒸馏后吸收得到36%(重量)的一甲胺无水乙醇溶液2400克，循环用于胺化反应；第二次再蒸馏出含低浓度一甲胺的乙醇混合液，用于下一批次的蒸馏一甲胺气体吸收液使用。
实施例4
N-甲基酪胺氢溴酸盐的制备:
按实施例1的操作过程，所不同的是:使用3490克的40%(重量)一甲胺水溶液工业品；4-(2-溴乙基)苯酚浓度为15%，滴加完后，水浴加温到20℃，保温为20～25℃，搅拌进行胺化反应24小时；第一次蒸馏出过量的一甲胺气体，用实施例2和实施例3第二次蒸馏出的含低浓度一甲胺的乙醇混合液1200克作为一甲胺气体的吸收液；第二次再蒸馏出乙醇和水未出现结晶膜，转入旋转蒸发器，在高真空下脱水成淡黄色固体，然后加入500克无水乙醇溶解，冷却至室温得到浅黄色的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液885克，分析含量36%，以4-(2-溴乙基)苯酚计收率为91.6%。
其中，第一次蒸馏后吸收得到39.5%(重量)的一甲胺乙醇水溶液2200克，循环用于胺化反应；第二次再蒸馏出含低浓度一甲胺的乙醇水混合液，用于下一批次的蒸馏一甲胺气体吸收液使用。
实施例5
N-甲基酪胺氢溴酸盐的制备：
按实施例1的操作过程，所不同的是：使用实施例4回收的2200克的一甲胺乙醇水溶液；4-(2-溴乙基)苯酚浓度为25%，滴加完后，撤去水浴，任其自然升温，搅拌进行胺化反应到24小时温度为28℃；第一次蒸馏出过量的一甲胺气体，用实施例4第二次蒸馏出的含低浓度一甲胺的乙醇水混合液作为一甲胺气体的吸收液；第二次再蒸馏出乙醇和水未出现结晶膜，转入旋转蒸发器，在高真空下脱水成淡黄色固体，然后加入500克无水乙醇溶解，冷却至室温得到浅黄色的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液882克,分析含量36.3%，以4-(2-溴乙基)苯酚计收率为92%。
实施例6
N-甲基酪胺盐酸盐的制备：
碱化反应：将实施例1制得的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液870克，加入到2升的带搅拌﹑温度计﹑通氮气管的四口玻璃反应器中；在通入氮气和常温下搅拌，通过滴液瓶滴加入30%（重量）的氢氧化钾无水乙醇溶液277克；滴加完毕,在常温下继续搅拌进行碱化反应2小时，生成N-甲基酪胺和溴化钾；然后,过滤出不溶的溴化钾（每次用50毫升无水乙醇洗涤溴化钾4次）；合并滤液和洗涤液，得到N-甲基酪胺的乙醇溶液。
中和反应：将得到的N-甲基酪胺的乙醇溶液加入到另一个2升的带搅拌﹑温度计﹑通氮气管的四口玻璃反应器中，在通入氮气和常温下搅拌，通过滴液瓶滴加入30%（重量）的氯化氢无水乙醇溶液189克，滴加完毕,在常温下继续搅拌进行中和反应2小时，生成N-甲基酪胺盐酸盐；然后，加入2克活性炭粉,搅拌升温至回流，进行脱色,过滤得到透明的几乎无色的溶液；再转入旋转真空蒸发器蒸干溶剂得到白色粉状的N-甲基酪胺盐酸盐255克。分析纯度99.1%;收率以N-甲基酪胺氢溴酸盐计95.7% ,以4-(2-溴乙基)苯酚计总收率为89.8%。
实施例7
N-甲基酪胺盐酸盐的制备：
按实施例6的操作过程，所不同的是：碱化反应：使用实施例2制得的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液878克；加入的是20%（重量）的氢氧化钠无水乙醇溶液305克，碱化反应时间3小时；过滤出的是溴化钠。
中和反应：加入的是10%（重量）的氯化氢无水乙醇溶液605克，得到白色粉状的N-甲基酪胺盐酸盐253克。分析纯度99%;收率以N-甲基酪胺氢溴酸盐计96.7% ，以4-(2-溴乙基)苯酚计总收率为89.1%。
实施例8
N-甲基酪胺盐酸盐的制备：
按实施例6的操作过程，所不同的是：碱化反应：采用的是3升反应瓶，使用实施例3制得的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液880克，加入的是10%（重量）的氢氧化钠无水乙醇溶液640克，碱化反应时间4小时；过滤出的是溴化钠。
中和反应：加入的是25%（重量）的氯化氢无水乙醇溶液265克，得到白色粉状的N-甲基酪胺盐酸盐255克。分析纯度98.9%；收率以N-甲基酪胺氢溴酸盐计96.6%，以4-(2-溴乙基)苯酚计总收率为89.7%。
实施例9
N-甲基酪胺盐酸盐的制备：
按实施例6的操作过程所不同的是：碱化反应采用的是5升反应瓶，使用实施例5制得的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液882克，加入的是25%（重量）的氢氧化钾无水乙醇溶液340克，碱化反应时间3小时；过滤出的是溴化钾。
中和反应：加入的是5%（重量）的氯化氢无水乙醇溶液1200克，得到白色粉状的N-甲基酪胺盐酸盐251克。分析纯度99%;收率以N-甲基酪胺氢溴酸盐计96% ，以4-(2-溴乙基)苯酚计总收率为88.3%。
实施例10
N-甲基酪胺盐酸盐的制备：
按实施例6的操作过程;所不同的是：不通入氮气，碱化反应采用的是3升反应瓶，使用实施例4制得的N-甲基酪胺氢溴酸盐乙醇溶液885克，加入的是15%（重量）的氢氧化钾无水乙醇溶液590克，碱化反应时间4小时；过滤出的是溴化钾。
中和反应：加入的是18%（重量）的氯化氢无水乙醇溶液400克，不通入氮气，得到浅黄色粉状的N-甲基酪胺盐酸盐249克；分析纯度97.5%；以4-(2-溴乙基)苯酚计总收率为86.3%。
实施例11
N-甲基酪胺盐酸盐的纯化：
N-甲基酪胺盐酸盐制品的一般使用要求纯度大于98%；一些特殊用途，要求纯度大于99%；应进行纯化处理，通过脱色和重结晶就能得到高纯度制品。
将实施例8制得的255克纯度为98.9%白色粉状N-甲基酪胺盐酸盐和实施例10制得的249克纯度为97.5%浅黄色粉状N-甲基酪胺盐酸盐，加入到一个带搅拌﹑温度计﹑通氮气管的2升四口玻璃反应器中；在通入氮气下，加入无水乙醇600克，加入活性炭粉3克，搅拌升温至回流进行脱色，脱色完成后降至常温，过滤出活性炭得到无色透明的N-甲基酪胺盐酸盐的乙醇溶液；将此溶液转移至旋转蒸发器中，蒸馏出乙醇至出现结晶膜后，降到5℃至结晶完全，过滤出结晶物，真空干燥得到N-甲基酪胺盐酸盐白色结晶 452克，分析纯度99.7%，纯化收率为91%。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例做了描述，但是，很显然仍可以做出各种修改而不背离本发明的范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (11)

1.一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，
以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加无水乙醇配制成溶液，与一甲胺溶液进行胺化反应得到N-甲基酪胺氢溴酸盐；
将脱干后的N-甲基酪胺氢溴酸盐加无水乙醇配制成溶液后，与碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液进行碱化反应得到N-甲基酪胺，过滤出碱金属溴化盐后，得到含N-甲基酪胺的乙醇溶液；
向N-甲基酪胺的乙醇溶液中滴加入氯化氢的无水乙醇溶液进行中和反应，得到N-甲基酪胺盐酸盐，加入活性炭脱色后，通过结晶或重结晶制得到N-甲基酪胺盐酸盐制品。
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下具体步骤：
A、胺化反应：以4-(2-溴乙基)苯酚为原料加无水乙醇配制成含15～30%(重量) 4-(2-溴乙基)苯酚的乙醇溶液，加入到浓度30～40%(重量)的一甲胺溶液中搅拌进行胺化反应，所述4-(2-溴乙基)苯酚与一甲胺的摩尔比为1: 10～30；在0～30℃的温度下搅拌进行胺化反应12～24小时后，蒸馏出一甲胺、乙醇和水，脱干后得到N-甲基酪胺氢溴酸盐；再加入无水乙醇溶解N-甲基酪胺氢溴酸盐，得到含20～40%(重量)N-甲基酪胺氢溴酸盐的乙醇溶液；
所述4-(2-溴乙基)苯酚的结构式为：
Figure 424344DEST_PATH_IMAGE001
所述N-甲基酪胺氢溴酸盐的结构式为：
Figure 67815DEST_PATH_IMAGE002
；
反应式为：
Figure 465298DEST_PATH_IMAGE003
+NH2CH3
Figure 335351DEST_PATH_IMAGE005
B、碱化反应：将步骤A制得的含20～40%(重量)N-甲基酪胺氢溴酸盐的乙醇溶液与含10～30%(重量) 碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液在常温下搅拌进行碱化反应得到N-甲基酪胺，过滤出碱化反应生成的碱金属溴化盐后，得到含N-甲基酪胺的乙醇溶液；
所述N-甲基酪胺的结构式为：
Figure 895646DEST_PATH_IMAGE006
反应式为：
Figure 959636DEST_PATH_IMAGE007
+MOH
Figure 120676DEST_PATH_IMAGE008
+MBr +H2O
式中：MOH为：碱金属氢氧化物；
MBr为：碱金属溴化盐；
M为： 碱金属钾（K）或钠（Na）；
C、中和反应：向步骤B制得的N-甲基酪胺的乙醇溶液中，滴加入含5～30%(重量) 氯化氢的无水乙醇溶液，在常温下搅拌进行中和反应；得到N-甲基酪胺盐酸盐，加入活性炭脱色后，通过结晶或重结晶制得到N-甲基酪胺盐酸盐制品；
所述N-甲基酪胺盐酸盐的结构式为：
Figure 535476DEST_PATH_IMAGE009
反应式为：
Figure 478025DEST_PATH_IMAGE006
+HCl
Figure 962675DEST_PATH_IMAGE011
。
3.根据权利要求2所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤A中，所述胺化反应控制温度为10～25℃、反应时间为15～20小时。
4.根据权利要求2所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述4-(2-溴乙基)苯酚与一甲胺的摩尔比为1: 15～25。
5.根据权利要求2所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，以4-(2-溴乙基)苯酚为原料，加无水乙醇配制成含20～25% (重量) 4-(2-溴乙基)苯酚的乙醇溶液，以滴加的方式加入到30～40%(重量)的一甲胺溶液中搅拌进行胺化反应。
6.根据权利要求2所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤A中，所述一甲胺溶液为，一甲胺水溶液或一甲胺无水乙醇溶液或一甲胺的乙醇和水的混合溶液。
7.根据权利要求2所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液中碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
8.根据权利要求2所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，将步骤A制得的含20～40%(重量)N-甲基酪胺氢溴酸盐的乙醇溶液与含10～30%(重量)碱金属氢氧化物的无水乙醇溶液在常温下通入氮气搅拌进行碱化反应2～4小时；所述N-甲基酪胺氢溴酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:1.05～1.15。
9.根据权利要求2所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤C中，向步骤B制得的N-甲基酪胺的乙醇溶液中，滴加入含5～30%(重量) 氯化氢的无水乙醇溶液，在常温下通入氮气搅拌进行中和反应1～2小时；所述N-甲基酪胺与氯化氢的摩尔比为1:1.1～1.3。
10.根据权利要求2所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，在所述的步骤A胺化反应中，在胺化反应完成后过量的一甲胺溶液，通过第一次蒸馏出一甲胺气体，并用乙醇作为吸收液吸收至一甲胺含量为30～40%(重量)后，循环用于步骤A中的胺化反应；
第二次再蒸馏出含有残留的一甲胺的乙醇溶液，用作蒸馏一甲胺气体的吸收液循环使用。
11.根据权利要求2所述的一种N-甲基酪胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，在所述的步骤A胺化反应中，在胺化反应完成后过量的一甲胺溶液中，通入液化的一甲胺，吸收至一甲胺含量至30～40%(重量)后循环用于步骤A中的胺化反应。
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