CN104326923A - 一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法。该方法是以对羟基苯乙酮(式II)为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基卤代、缩合、脱苄基反应以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛(式I)。本发明提供的方法具有合成产率高、产品纯度好、操作方便、原料廉价易得以及适合于工业化生产的优点。

Description

一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法。

背景技术

琥珀酸去甲文拉法辛(Desvenlafaxine succinate，商品名为Pristiq)，化学名为RS-4-[2-二甲氨基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚琥珀酸盐一水化物；英文名为RS-4-(2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenol succinate hydrate；分子式为C₁₆H₂₅NO₂·C₄H₆O·4H₂O；相对分子量为：399.48；CAS登记号：386750-22-7；结构式为式I所示：

该药是由美国Wyethphainsinc公司生产，2008年2月29日经美国FDA批准上市，是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是文拉法辛的主要活性代谢物，主要用于治疗重症抑郁性障碍(MDD)。

琥珀酸去甲文拉法辛一般是由O-去甲文拉法辛与琥珀酸、水成盐合成的，而合成O-去甲文拉法辛较早的报道见于美国专利US 4535186公开了一种以4-氧苄基苯乙腈为原料合成O-去甲文拉法辛的方法，其中由于甲基化步骤中使用甲醛作为甲基化试剂使得反应产率非常低，仅为39％，进而影响整个反应的总产率。

目前报道较多的合成琥珀酸去甲文拉法辛的方法多数是在已有技术基础上(US 4535186)合成文拉法辛，再以文拉法辛为原料，对脱甲基这步反应进行工艺改进从而合成O-去甲基文拉法辛，最后与琥珀酸、水成盐合成琥珀酸去甲文拉法辛。如专利CN 1319934C、WO 0059851、CN 101823969A分别公开了以文拉法辛为原料，通过硫醇盐阴离子、二苯基磷化锂、HBr/HOAc作为去甲基化试剂合成O-去甲文拉法辛，产率均＞73％。其反应式如下所示：

而在该类合成方法中，原料文拉法辛是通过已知技术合成出的，而去甲基化步骤中使用有毒的易污染空气的化合物硫醇、易燃刺激性化合物二苯基膦以及使用了较强腐蚀性化合物HBr，增加了操作难度及后处理过程使得该类反应不适于工业化生产。

专利US 7026508、US 6689912以及US 2005/0197392分别公开了以对羟基苯乙腈为原料，经过羟基甲基化、酮与含有活泼α-氢的化合物的缩合、氰基还原、氨基甲基化以及脱甲基反应合成O-去甲文拉法辛，其合成路线如下所示：

在该类方法中，采用的原料是昂贵的氰基化试剂，其中专利US 7026508和专利US 6689912公开的方法中用到危险试剂三仲丁基硼氢化锂，而专利US2005/0197392中使用到易燃刺激性化合物二苯基膦，此外，该类方法涉及到反应条件苛刻氰基的还原步骤。因此，该方法既不满足经济性，又不适于工业化生产。

中国专利CN 101781221A中公开了一种以对羟基苯乙酸为原料合成O-去甲文拉法辛的合成方法，经过酸的卤代-氨解、与环己酮缩合、酰胺还原反应合成O-去甲文拉法辛，其合成路线如下：

世界专利WO 2008/093142公开了一种以对氧苄基苯乙酸为原料通过以上类似方法，最后经脱苄基反应合成O-去甲文拉法辛。

在该类方法中，前一种分别在缩合与酰胺还原反应步骤中使用到不稳定化合物正丁基锂、四氢铝锂；而后一种使用到不稳定化合物六甲基二硅基氨基锂、硼烷，这两步反应需在惰性气体下进行，两次使用了危险试剂，不利于工业化操作。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物及其合成方法。

本发明的目的还在于克服现有技术的不足，提供一种经济、操作简便、产品质量高以及适应于工业化生产的合成去甲文拉法辛的新方法。

一种合成去甲文拉法辛的中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基)氧取代苯，其结构式如下所示：

其中R选自苄基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟乙基、三氯乙酰基、三苯甲基或三甲基硅，优选为苄基。

其合成方法为：以化合物式V为原料，在NaOH条件下于乙醇中与NaBH₄反应，滴加盐酸析出得到，其合成路线如下所示：

其中化合物V与NaBH₄反应的物质的量比值为1∶1.5～4，优选为：1∶2～3；V与NaOH的量比值为1∶1.5～4，优选为1∶2～3。

本发明还提供了一种合成琥珀酸去甲文拉法辛的方法，所述的方法是以非常廉价的对羟基苯乙酮式II为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基卤代、缩合、脱苄基反应以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛式I，其合成路线如下所示：

包括以下步骤：

(1)对羟基苯乙酮式II在K₂CO₃作用下与苄基化试剂在丙酮中反应合成化合物式III；

(2)化合物式III与CuBr₂反应合成化合物式IV粗品，粗品经醇重结晶制得化合物式IV纯品；

(3)化合物式IV直接与二甲胺溶液反应，反应完全后滴加氢溴酸合成化合物式V；

(4)化合物式V在乙醇中与NaBH₄/NaOH反应，化合物式V在乙醇中与NaBH₄/NaOH反应，反应完全后滴加盐酸合成化合物式VI；

(5)化合物式VI与二氯亚砜反应合成化合物式VII；

(6)化合物式VII在三乙胺中脱盐酸，于低温中在正丁基锂的作用下与环己酮缩合合成化合物式VIII；

(7)化合物式VIII在Pb/C作用下与H₂反应脱除苄基合成化合物IX；

(8)化合物IX与丁二酸、丙酮-水反应合成化合物式I。

本发明公开了步骤(1)中所述的苄基化试剂选自溴化苄、氯化苄或碳酸二苄酯，优选溴化苄。

本发明进一步公开了步骤(2)中所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，优选异丙醇。

本发明进一步公开了步骤(6)中所述的低温选自-55～-80℃，优选-65～-80℃。

本发明提供了一种特别优选的合成琥珀酸去甲文拉法辛的方法，与现有技术相比，具显著优点：(1)琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI是新化合物。(2)本发明提供了一种以非常廉价的化合物式II为原料合成琥珀酸去甲文拉法辛的方法，利用酮的α-氢的活性，经过溴代、氨解、酮羰基的还原合成新化合物式VI，利用化合物式VI羟基易被卤代这一特性，通过氯代合成化合物式VII，在正丁基锂作用下与环己酮反应合成化合物式VIII，避免了在苛刻条件下还原酰胺这一合成步骤，通过易于后处理的Pd/C脱苄基反应合成文拉法辛化合物式IX，最后与丁二酸/水成盐合成琥珀酸去甲文拉法辛式I，该合成方法具有合成产率高、产品纯度好、操作方便、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。

具体实施方式

为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。

实施例1

化合物式III的合成

室温下，向3L反应瓶中加入化合物式II(81.69g，0.60mol)，1200mL丙酮，搅拌溶解。向其中加入K₂CO₃(265.36g，1.92mol)搅拌，缓慢滴加(112.88g，0.65mol)溴化苄，升温回流1h，原料反应完后冷却至室温抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，旋干滤液，50℃鼓风干燥得到化合物式III 134.7g，收率99％。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.50-7.22(m，7H)，δ6.93(d，2H)，δ5.03(s，2H)，δ2.53(s，3H)；¹³C-NMR：δ197.02，δ163.42，δ136.51，δ129.83，δ129.02，δ128.91，δ127.64，δ127.10，δ114.29，δ70.13，δ26.6。

实施例2

按照实施例1的实验操作，将溴化苄(112.88g，0.65mol)替换为氯化苄(82.28g，0.65mol)，升温回流过夜，反应完全后冷却至室温抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，旋干滤液，50℃鼓风干燥得到化合物式III 103.17g，收率76％。

实施例3

化合物式IV的合成

向3L反应瓶中加入化合物式III(67.9g，0.30mol)，CuBr₂(147.4g，0.65mol)，0.9L二氯甲烷，1.35L EA，升温回流，反应完全后冷却抽滤，滤饼用200mL二氯甲烷洗涤。合并滤液，滤液用盐酸洗涤后，再用水洗涤2次，干燥，旋干，50℃鼓风干燥过夜。得化合物式IV粗品89.43g，收率98％。

向1L三口圆底烧瓶中加入89.43g化合物式IV(粗)，异丙醇重结晶，抽滤，滤饼用45℃鼓风干燥。精制品84.9g，收率95％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.53-7.20(m，7H)，δ6.95(d，2H)，δ5.09(s，2H)，δ4.69(s，2H)；¹³C-NMR：δ190.83，δ164.12，δ136.71，δ129.96，δ128.91，δ128.31，δ127.00，δ126.73，δ114.37，δ70.82，δ32.45。

实施例4

化合物式V的合成

向250mL圆底烧瓶中加入化合物式IV(36.6g，0.12mol)，120mL乙醇搅拌。向其中缓慢滴加39mL二甲胺水溶液(33％)，滴毕，搅拌至原料反应完。旋干溶剂和水，向其中加入乙醇，冰水浴下，向其中缓慢滴加12mL氢溴酸。25℃保温搅拌30min后旋干溶剂和水，向其中加入70mL二氯甲烷溶解后用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后，向其中加入60mL EA回流30min，冰水浴搅拌30min。抽滤，45℃鼓风干燥，得精制品化合物式V 41.1g，收率98％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.55-7.24(m，7H)，δ6.97(d，2H)，δ5.13(s，2H)，δ3.79(s，2H)，δ2.23(s，6H)；¹³C-NMR：δ195.45，δ163.12，δ136.53，δ129.85，δ128.96，δ127.61，δ127.27，δ127.06，δ114.65，δ75.31，δ70.72，δ46.55。

实施例5

化合物式VI的合成

向500mL圆底烧瓶中加入化合物式V(41g，0.12mol)，205mL乙醇冰水浴下，向其中加入NaOH(9.36g，0.23mol)，搅拌30min后，向其中分批加入NaBH₄(8.88g，0.23mol)。升至室温下搅拌4h原料反应完。旋干溶剂，向其中加入60mL水，120mL二氯甲烷，搅拌，分液，水相用120mL二氯甲烷萃取2次。合并有机相，旋干。粗品31.0g，收率98％。

将31g粗品溶于180mL乙醇中，冰水浴下，向其中缓慢滴加16mL浓盐酸至pH＝1-2，室温搅拌30min。旋干溶剂，45℃鼓风干燥。得化合物式VI粗品31.2g，收率89％。

向250mL圆底烧瓶中加入31.2g化合物式VI粗品，78mL乙酸乙酯，升温回流至溶解，自然降至室温，抽滤，滤饼用适量EA洗涤。精制品29.3g，收率94％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.45-7.24(m，7H)，δ6.95(d，2H)，δ5.07(s，2H)，δ4.88(br，1H)，δ4.60(m，1H)，δ2.48-2.27(m，2H)，δ2.19(s，6H)；¹³C-NMR：δ157.26，δ137.21，δ136.83，δ128.35，δ127.68，δ127.52，δ127.17，δ114.19，δ69.62，δ69.13，δ67.57，45.56。

实施例6

按照实施例5实验操作，将NaOH(9.36g，0.23mol)替换为NaOH(14.04g，0.72mol)，将NaBH₄(8.88g，0.23mol)替换为NaBH₄(13.32g，0.72mol)，室温下搅拌1h原料反应完。旋干溶剂，向其中加入60mL水，120mL二氯甲烷，搅拌，分液，水相用120mL二氯甲烷萃取2次。合并有机相，旋干。粗品31.33g，收率99％。

实施例7

化合物式VII的合成

向500mL圆底烧瓶中加入(24g，0.078moL)化合物式VI，240mL甲苯，冰水浴下，向其中加入氯化亚砜(10.2g，0.086mol)，升温到60℃反应4h，降温，25℃左右搅拌2h，抽滤，用30mL甲苯洗涤滤饼，烘干，得到灰白色产品化合物式VII 22.4g，收率88％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.44-7.29(m，7H)，δ7.07(d，2H)，δ5.12(s，2H)，δ4.69(m，1H)，δ3.37-3.15(m，2H)，δ2.80(s，6H)；¹³C-NMR：δ158.26，δ137.33，δ136.71，δ128.31，δ127.72，δ127.47，δ127.13，δ114.21，δ69.62，δ67.57，δ59.39，δ46.74。

实施例8

化合物式VIII的合成

向圆底烧瓶中加入化合物式VII(21g，0.064mol)，200mL甲苯，三乙胺(7.21g，0.071mol)，搅拌3h，抽滤，用少量甲苯洗涤；向500mL三口瓶中加入上述甲苯溶液，降温到-80℃，缓慢滴加35mL正丁基锂(2.5mol/L)，滴完保温搅拌0.5h，缓慢滴加9.48g环己酮，滴完反应4h，缓慢升至室温，加入饱和氯化铵猝灭反应，用1mol/L氢氧化钠调节pH＝9左右，EA萃取，旋干，粗品用乙醚打浆，烘干得化合物式VIII 19.56g，收率86％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.45-7.23(m，7H)，δ6.87(d，2H)，δ5.09(s，2H)，δ3.05(t，1H)，δ2.75(t，1H)，δ2.41-2.34(m，1H)，δ2.18(s，6H)，δ1.58-0.92(m，10H)；¹³C-NMR：δ157.32，δ136.73，δ134.73，δ129.11，δ128.90，δ127.65，δ127.16，δ114.23，δ73.42，δ70.87，δ59.85，δ48.52，δ47.35，δ38.95，δ26.33，δ22.30。

实施例9

按照实施例8的实验操作，将滴加正丁基锂的反应温度替换为-65℃，得到化合物VIII的粗品后，经乙醚打浆烘干得纯品15.33g，收率67％。

实施例10

化合物式IX的合成

将化合物式VIII(10g，0.028mol)溶解在150mLTHF中，加入1g 10％的湿钯碳，通入氢气，1.SMPa下室温反应5h，抽滤，旋干得白色固体化合物式IX6.83g，收率92％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.13(br，1H)，δ6.96(d，2H)，δ6.64(d，2H)，δ3.01(t，1H)，δ2.72(t，1H)，δ2.39-2.35(m，1H)，δ2.15(s，6H)，δ1.57-0.90(m，10H)；¹³C-NMR：δ155.56，δ131.56，δ130.04，δ114.23，δ72.52，δ60.36，δ51.57，δ45.21，δ37.11，δ32.38，δ25.67，δ21.23。

实施例11

化合物式I的合成

氮气保护下，向三口烧瓶中加入化合物式IX(4g，0.015mol)，丁二酸(1.85g，0.015mol)，100mL丙酮/水＝71/19的混合溶剂，升温回流3h，降至室温转移到冰水浴下析晶，抽滤，40℃烘干，得5.13g白色固体化合物式I，收率85％。

Claims (9)

1.一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基)氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的结构式如下所示：

其中R选自苄基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟乙基、三氯乙酰基、三苯甲基或三甲基硅基。

2.根据权利要求1所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基)氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的R选自苄基。

3.根据权利要求2所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基)氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基)氧取代苯盐酸盐是以化合物式V为原料，在NaOH条件下于乙醇中与NaBH₄反应，滴加盐酸析出得到，其合成路线如下所示：

4.根据权利要求3所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基)氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基)氧取代苯盐酸盐是通过化合物式V与NaBH₄反应的物质的量比值为1∶2～3，与NaOH的物质的量比值为1∶2～3反应得到的。

5.一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：所述的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法是以对羟基苯乙酮式II为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基卤代、缩合、脱苄基反应以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛式I，其合成路线如下所示：

包括以下步骤：

(1)对羟基苯乙酮式II在K₂CO₃作用下与苄基化试剂在丙酮中反应合成化合物式III；

(2)化合物式III与CuBr₂反应合成化合物式IV粗品，粗品经醇重结晶制得化合物式IV纯品；

(3)化合物式IV直接与二甲胺溶液反应，反应完全后滴加氢溴酸合成化合物式V；

(4)化合物式V在乙醇中与NaBH₄/NaOH反应，反应完全后滴加盐酸合成化合物式VI；

(5)化合物式VI与二氯亚砜反应合成化合物式VII；

(6)化合物式VII在三乙胺中脱盐酸，并于低温中在正丁基锂的作用下与环己酮缩合合成化合物式VIII；

(7)化合物式VIII在Pb/C作用下与H₂反应脱除苄基合成化合物IX；

(8)化合物IX与丁二酸、丙酮-水反应合成化合物式I。

6.根据权利要求5所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的苄基化试剂选自溴化苄、氯化苄或碳酸二苄酯。

7.根据权利要求6所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的苄基化试剂选自溴化苄。

8.根据权利要求5所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的醇选自丙醇、异丙醇或丁醇。

9.根据权利要求5所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步骤(6)中所述的低温选自-70～-80℃。