CN103339116B - 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103339116B
CN103339116B CN201280007252.6A CN201280007252A CN103339116B CN 103339116 B CN103339116 B CN 103339116B CN 201280007252 A CN201280007252 A CN 201280007252A CN 103339116 B CN103339116 B CN 103339116B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
compound
phenyl
group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280007252.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103339116A (zh
Inventor
张强
张容霞
田广辉
李剑峰
朱富强
蒋翔锐
沈敬山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Topharman Shanghai Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Topharman Shanghai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS, Topharman Shanghai Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN201280007252.6A priority Critical patent/CN103339116B/zh
Publication of CN103339116A publication Critical patent/CN103339116A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103339116B publication Critical patent/CN103339116B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物及其制备方法，其中取代基如说明书中所定义，及其用于制备他喷他多II或其药学上可接受的盐的用途，以及制备过程中涉及的中间体。

Description

取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物化学和有机化学领域，具体而言，本发明涉及结构式如下式(I)所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物及其制备方法和其用于制备他喷他多(II)或其药学上可接受的盐中的用途。
背景技术
他喷他多(tapentadol)是美国强生公司研发的具有双重作用机制的的中枢镇痛剂，它既是μ型阿片类受体激动剂又是去甲肾上腺素重吸收抑制剂，是迄今为止研发的第一个同时具有上述两种药理作用的单一分子药物。2008年11月21日获得美国食品药品管理局批准上市，用于中度到重度急性疼痛的治疗。研究表明他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有疗效，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射和口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不容易引起镇痛耐受和躯体依赖，临床应用副反应轻微，耐受良好。其化学名称为：(+)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚，结构式如(II)所示：
欧洲专利EP693475报道了从3-戊酮出发，经曼尼希反应、格氏反应、结晶分离非对映异构体、柱色谱分离对映异构体、氯代、消除、脱甲基化反应制备化合物(II)的方法，如反应式1所示：
反应式1
欧洲专利EP2049464和美国专利US2009326271报道了从3’-苄氧基苯基乙基酮出发，经曼尼希反应、手性拆分、格氏反应、脱水、脱苄基同时立体选择性氢化制备化合物(II)的方法，如反应式2所示：
反应式2
欧洲专利EP2046724报道了从3’-甲氧基苯基乙基酮出发，经曼尼希反应、手性拆分、格氏反应、脱水反应、立体选择性氢化、脱甲基化反应后不经分离直接加入盐酸制备化合物（II）盐酸盐的方法，如反应式3所示：
反应式3
欧洲专利EP2046726和美国专利US2009312578报道了上述反应式3中脱水反应的改进方法，采用三氟醋酸酐脱水或者羟基化合物酰化后再氢化脱除的方法，如反应式4所示：
反应式4
已有的他喷他多合成方法中，采用柱色谱或拆分方法，不但成本高且收率低，不适合工业化大生产。因此，寻找一条工艺简便、收率高、成本低、适于工业化生产的路线就显得尤为迫切。
发明内容
为解决现有技术中他喷他多的制备成本高、收率低等不足，本发明提供了结构式如下式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物，并且采用式I所示的化合物可经济、方便、高收率地合成他喷他多或其药学上可接受的盐。
本发明的一个目的是提供式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物。
本发明的另一个目的是提供式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多中的用途。
本发明的还一个目的是提供上述制备过程中涉及的中间体。
为达到上述发明目的，本发明提供了结构式如式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物：
其中，R为酚羟基保护基，R可与酚羟基形成醚基或酯基；R可选自C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代基可为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基等；所述芳基可为苯基、萘基等；
为手性助剂残基，其定义如下：
其中，X为O、S或NR7，其中R7为氢、C1-C6支链或直链的烷基；
Y为O或S；
R1是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基(Ph)、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基(Bn)、C1-C6烷氧基羰基，其中在苯基、萘基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R2、R3各自独立地选自H；C1-C6烷基；苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
在本发明优选的实施方案中，式I中，
R可与酚羟基形成醚基或酯基；R可选自C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代基可为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基等；所述芳基可为苯基、萘基等；X为O；Y为O；
R1是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基(Ph)、取代或未取代的苄基(Bn)，其中在苯基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基。
在本发明进一步优选的实施方案中，式I中，
R为苄基、甲基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；
X为O；Y为O；
R1是苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基；苄基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基。
在本发明更进一步优选的实施方案中，式I所示的化合物为：
（1）3-[(2R,3R)-2-甲基-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R-苯基-2-恶唑烷酮
（2）3-[(2R,3R)-2-甲基-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
（3）3-[(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
（4）3-[(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代正戊基]-4R-苯基-2-恶唑烷酮
本发明提供了式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的制备方法，所述方法包括：
其中，R为酚羟基保护基，R可与酚羟基形成醚基或酯基；R可选自C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代基可为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基等；所述芳基可为苯基、萘基等
为手性助剂残基，其定义如下：
其中，X为O、S或NR7，其中R7为氢、C1-C6支链或直链的烷基；Y为O或S；
R1是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基(Ph)、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基(Bn)、C1-C6烷氧基羰基，其中，在苯基、萘基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R2、R3各自独立地选自H；C1-C6烷基；苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
通式化合物III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生α-甲基化反应，然后通过常规方法后处理得到化合物I；所述的烃基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、氟磺酸甲酯中的任意一种；所述强碱为六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)，正丁基锂中的任意一种；所述路易斯酸为四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、五氟化锑中的任意一种。
制备式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法包括：先将3-(3-羟基保护的苯基)丙烯酸IV在羧酸活化剂的活化下与手性助剂反应，得到化合物V；在惰性溶剂中，化合物V在有机金属试剂作用下与乙基卤化镁进行不对称Michael加成，然后通过常规方法后处理得到化合物III；化合物III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生α-甲基化反应，然后通过常规方法后处理得到化合物I。路线如反应式5所示：
反应式5
其中，R、的定义同上。
本方法包括下列步骤：
（1）在步骤a中，3-(3-羟基保护的苯基)丙烯酸IV在羧酸活化剂、手性助剂和碱存在下在合适的有机溶剂、合适的温度下反应生成化合物V。
所述的羧酸活化剂是氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和碳酰二咪唑(CDI)中的任意一种；
所述碱可为无机碱或有机碱，并且可为选自氢化钠、氢化钾、烷基锂(正丁基锂或叔丁基锂)、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；
所述的有机溶剂包括：烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿；醚类，如四氢呋喃、乙醚、丙醚、1,4-二氧六环；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺；腈类，如乙腈；以及上述溶剂的混合物，其中，优选的溶剂为四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；
反应温度通常在-100℃～50℃，优选-80℃～30℃。
（2）在步骤b中，在合适的温度下，将化合物V的惰性溶液缓慢加入到含格氏试剂乙基卤化镁与有机金属试剂的混合溶液中，反应完全后，按常规方法后处理得到化合物III。
所述的有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、溴化亚铜、氯化亚铜和碘化亚铜中的任意一种。所述的格氏试剂乙基卤化镁为乙基溴化镁、乙基碘化镁和乙基氯化镁中的任意一种。格氏试剂的用量是化合物V的1至10倍（摩尔比），优选为1至4倍。有机金属试剂的用量是化合物V的0.1至5倍（摩尔比），优选为0.5至2倍。上述反应的反应温度可以在一定宽度的范围内，通常为-50℃至50℃，优选为-40℃至25℃。反应时间因溶剂和反应温度的不同而不同，通常优选为2至10小时。
所述惰性溶剂为C1-C4卤代烃、C6-C8芳烃、C2-C6的醚、C2-C6的腈，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈。
（3）在步骤c中，通式化合物III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生α-甲基化反应，然后通过常规方法后处理得到化合物I；所述的烃基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、氟磺酸甲酯中的任意一种；所述强碱为六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂中的任意一种；所述的路易斯酸为四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、五氟化锑中的任意一种。
本发明优选的实施方案如下：
本发明优选的另一实施方案如下：
本发明还提供了另外一种制备式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法，所述的方法包括：反式的戊-2-烯酸VI在羧酸活化剂的活化下与手性助剂反应，得到化合物VII；在惰性溶剂中，化合物VII在有机金属试剂作用下与3-羟基保护的苯基卤化镁进行不对称Michael加成，然后通过常规方法后处理得到化合物VIII；化合物VIII脱除手性助剂得到化合物IX；化合物IX在羧酸活化剂的活化下与手性助剂反应，得到化合物III；化合物III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生α-甲基化反应，然后通过常规方法后处理得到化合物I。路线如反应式6所示：
反应式6
其中，R、的定义同上；
为手性助剂残基，其定义如下：
其中，Z为O、S或NR8，其中，R8为氢、C1-C6支链或直链的烷基；
W为O或S；
R4是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基(Ph)、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基(Bn)、C1-C6烷氧基羰基，其中，在苯基、萘基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R5、R6各自独立地选自H；C1-C6烷基；苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
本方法包括下列步骤：
（1）在步骤d中，反式的戊-2-烯酸VI在羧酸活化剂、手性助剂和碱存在下在合适的有机溶剂、合适的温度下反应生成化合物VII。
所述的羧酸活化剂是氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和碳酰二咪唑(CDI)中的任意一种；
所述碱可为无机碱或有机碱，并且可为选自氢化钠、氢化钾、烷基锂(正丁基锂或叔丁基锂)、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；
所述的有机溶剂包括：烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿；醚类，如四氢呋喃、乙醚、丙醚、1,4-二氧六环；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；腈类，如乙腈；以及上述溶剂的混合物，其中优选的溶剂为四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；
反应温度通常在-100℃～50℃，优选-80℃～30℃。
（2）在步骤e中，在合适的温度下，将化合物VII的惰性溶液缓慢加入到含格氏试剂3-羟基保护的苯基卤化镁与有机金属试剂的混合溶液中，反应完全后，按常规方法后处理得到产物VIII。
所述的有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、溴化亚铜、氯化亚铜和碘化亚铜中的任意一种。所述的格氏试剂3-羟基保护的苯基卤化镁为3-羟基保护的苯基溴化镁、3-羟基保护的苯基碘化镁和3-羟基保护的苯基氯化镁中的任意一种。格氏试剂的用量是化合物VII的1至10倍（摩尔比），优选为1至4倍。有机金属试剂的用量是化合物VII的0.1至5倍（摩尔比），优选为0.5至2倍。上述反应的反应温度可以在一定宽度的范围内，通常为-50℃至50℃，优选-40℃至25℃。反应时间因溶剂和反应温度的不同而不同，通常优选为2至10小时。
所述惰性溶剂为C1-C4卤代烃、C6-C8芳烃、C2-C6的醚、C2-C6的腈，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈。
（3）在步骤f中，化合物VIII在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性助剂残基所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种。
（4）在步骤g中，化合物IX在羧酸活化剂、手性助剂和碱存在下在合适的有机溶剂、合适的温度下反应生成化合物III。
所述的羧酸活化剂是氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和碳酰二咪唑(CDI)中的任意一种；
所述碱可为无机碱或有机碱，并且可为选自氢化钠、氢化钾、烷基锂(正丁基锂或叔丁基锂)、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；
所述的有机溶剂包括：烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿；醚类，如四氢呋喃、乙醚、丙醚、1,4-二氧六环；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；腈类，如乙腈；以及上述溶剂的混合物，其中优选的溶剂为四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；
反应温度通常在-100℃～50℃，优选-80℃～30℃。
（5）在步骤c中，通式化合物III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生α-甲基化反应，然后通过常规方法后处理得到化合物I；
所述的烃基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、氟磺酸甲酯中的任意一种；所述的强碱为六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂中的任意一种；所述的路易斯酸为四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、五氟化锑中的任意一种。
本发明优选的实施方案如下：
本发明优选的另一实施方案如下：
本发明还涉及式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的用途，其特征在于，式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物可按如下方法制备他喷他多或其药学上可接受的盐。
（1）脱除式I所示化合物上的手性助剂残基得到化合物X；化合物X在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰胺化反应，得到化合物XI；化合物XI在合适的还原剂和合适的溶剂中还原羰基生成化合物XII，再脱酚羟基保护基后得到他喷他多II；视实际情况需要，可将他喷他多溶于溶剂中，加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者脱酚羟基保护基后，不经分离，直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐，如反应式7所示：
反应式7：
或者：
（2）脱除式I所示化合物上的手性助剂残基得到化合物X；化合物X在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰胺化反应，得到化合物XI；化合物XI脱酚羟基保护基后得到化合物XIII，化合物XIII在合适的还原剂和合适的溶剂中反应得到他喷他多II；视实际情况需要，可将他喷他多溶于溶剂中，加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者还原羰基后，不经分离，直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐，如反应式8所示：
反应式8：
或者：
（3）当时，所述取代基R1至R3与式I化合物中的定义相同，水解式I所示化合物手性助剂残基中的内酯，得到化合物XIV，还原羰基得到化合物XV，脱除酚羟基上的保护基和氨基上的取代基得到伯胺化合物XVI，最后甲基化得到他喷他多；视实际情况需要，可将他喷他多溶于溶剂中，加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者甲基化反应后，不经分离，直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐，如反应式9所示：
反应式9：
或者：
（4）当时，水解式I所示化合物手性助剂残基中的内酯，得到化合物XVII，还原羰基得到化合物XVIII，脱除酚羟基上的保护基和氨基上的取代基得到伯胺化合物XVI，最后甲基化得到他喷他多；视实际情况需要，可将他喷他多溶于溶剂中，加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者甲基化反应后，不经分离，直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐，如反应式10所示：
反应式10：
或者：
（5）还原式I所示化合物得到化合物XIX，化合物XIX的羟基转化成离去基团LV得到化合物XX，化合物XX与二甲胺或其盐反应得到化合物XII，再脱除酚羟基保护基后得到他喷他多II；视实际情况需要，可将他喷他多溶于溶剂中，加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者脱酚羟基保护基后，不经分离，直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐，如反应式11所示：
反应式11：
其中，LV表示离去基团，如卤素、甲磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基(例如对甲苯磺酰基)等；
上述制备他喷他多或其药学上可接受的盐的方法中，所述的脱手性助剂残基的条件可以是在双氧水和碱金属氢氧化物存在下。所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种。所述的酰胺化反应的条件可以是：化合物X在羧酸活化剂作用下与二甲胺或其盐反应生成化合物XI。所使用的羧酸活化剂是氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和碳酰二咪唑(CDI)中的任意一种；所述的还原条件可以是：还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼乙醚和氯化锌中的任意一种；溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲醇等；所述的脱去酚羟基保护基的反应，根据保护基的不同，按常规方法脱去。例如：当R为苄基或取代的苄基时，可在盐酸中除去，盐酸的浓度范围可选自5％～36％；或者在钯碳，甲酸和甲酸铵存在下脱除；又或者在有机溶剂中，金属催化剂存在下，加氢除去，金属催化剂可选用钯碳、雷尼镍或二氧化铂；当R为甲基时，可用氢溴酸或三溴化硼。所述的内酯水解是在碱性条件下，碱可选自无机碱或有机碱，如无机碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等；有机碱为甲醇钠、乙醇钠等；所述的脱除氨基上的取代基的方法可以为在有机溶剂中，金属催化剂存在下，加氢除去，金属催化剂可选用钯碳、雷尼镍或二氧化铂；所述的甲基化反应可以在甲醛和甲酸存在下进行；所述的化合物XIX的羟基转化成离去基团的反应条件，根据离去基团的不同，按常规方法进行。例如：当LV为卤素时，用相应的卤代试剂如氯化亚砜，氢溴酸等；当LV为磺酰基时，可用相应的磺酰氯在碱性条件下进行反应；所述的化合物XX与二甲胺或其盐的反应在碱性条件下进行。所述的他喷他多药学上接受的盐的酸根可以是无机酸或有机酸，其特征在于无机酸是盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种；有机酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的一种。
本发明的优选实施方案如下：
本发明的另一优选实施方案如下：
本发明的另一优选实施方案如下：
本发明的另一优选实施方案如下：
本发明的另一优选实施方案如下：
本发明的另一优选实施方案如下：
本发明的另一优选实施方案如下：
本发明最优选的实施方案如下：
本发明另一最优选的实施方案如下：
本发明另一最优选的实施方案如下：
本发明另一最优选的实施方案如下：
本发明还提供下式III～XX化合物：
其中，R为酚羟基保护基，R可与酚羟基形成醚基或酯基；R可选自C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代基可为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基等；所述芳基可为苯基、萘基等；
LV表示离去基团，如卤素、甲磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基等；
为手性助剂残基，其定义如下：
其中，X为O、S或NR7，其中R7为氢、C1-C6支链或直链的烷基；Y为O或S；
R1是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基(Ph)、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基(Bn)、C1-C6烷氧基羰基，其中，在苯基、萘基或苄基上的取代基是1-3个选自C1-C6烷基、羟基中的取代基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基；
为手性助剂残基，其定义如下：
其中Z为O、S或NR8，其中R8为氢、C1-C6支链或直链的烷基；W为O或S；
R4是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基(Ph)、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基(Bn)、C1-C6烷氧基羰基，其中在苯基、萘基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R5、R6各自独立地选自H；C1-C6烷基；苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
本发明优选的化合物，R为苄基、甲基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；
LV为溴、碘、氯、甲磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基等；
X为O；Y为O；
R1是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基(Ph)、取代或未取代的苄基(Bn)，其中，在苯基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基；
W为O；Z为O；
R4是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基(Ph)、取代或未取代的苄基(Bn)，其中，在苯基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R5、R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基。
本发明进一步优选的化合物，R为苄基或甲基；
LV为溴、碘、氯、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等；
X为O；Y为O；
R1是苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基；苄基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基；
W为O；Z为O；
R4是苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基；苄基；
R5、R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基。
本发明特别优选的化合物：
（1）3-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R–苯基-2-恶唑烷酮
（2）3-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
（3）3-[(3R)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代正戊基]-4R–苯基-2-恶唑烷酮
（4）3-[(3R)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
（5）3-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4S–苯基-2-恶唑烷酮
（6）3-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4S,5R–二苯基-2-恶唑烷酮
（7）(βR)-乙基-3-(苯甲氧基)苯丙酸
（8）(βR)-乙基-3-甲氧基苯丙酸
（9）(αR,βR)-β-乙基-α-甲基-3-(苯甲氧基)苯丙酸
（10）(αR,βR)-β-乙基-3-甲氧基-α-甲基苯丙酸
（11）(αR,βR)-β-乙基-N,N,α-三甲基-3-(苯甲氧基)苯丙酰胺
（12）(αR,βR)-β-乙基-3-甲氧基-N,N,α-三甲基苯丙酰胺
（13）(αR,βR)-β-乙基-3-羟基-N,N,α-三甲基苯丙酰胺
（14）(βR,γR)-γ-乙基-N,N,β-三甲基-3-(苯甲氧基)苯丙胺
（15）3-[(1R,2R)-3-氨基-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚
（16）(βR,γR)-γ-乙基-β-甲基-3-(苯甲氧基)苯丙醇
（17）(βR,γR)-γ-乙基-3-甲氧基-β-甲基苯丙醇
（18）(βR,γR)-γ-乙基-β-甲基-3-(苯甲氧基)苯丙醇甲磺酸酯
（19）(βR,γR)-γ-乙基-3-甲氧基-β-甲基苯丙醇甲磺酸酯
（20）(βR,γR)-γ-乙基-β-甲基-3-(苯甲氧基)苯丙醇,1-(4-甲基苯磺酸酯)
（21）1-[(1R,2R)-3-氯-1-乙基-2-甲基丙基]-3-(苯甲氧基)苯
（22）1-[(1R,2R)-3-溴-1-乙基-2-甲基丙基]-3-(苯甲氧基)苯
本发明利用手性助剂控制的不对称Michael加成反应，通过立体选择性烷基化引入新的手性中心，形成的产物易结晶纯化，所得中间体、最终产物的光学纯度高，手性助剂具有易除去、构型保持、更易回收循环使用等特点。本方法具有反应活性好、立体选择性强、产率高、操作简便、所用试剂价廉易得、手性助剂可回收利用等忧点，可以经济、方便地实现工业化生产他喷他多或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
下面各实施例进一步说明本发明，但不构成对本发明的任何限制。
实施例1(R,E)-3-(3-(3-苄氧基)苯基)丙烯酰)-4-苯基恶唑烷-2-酮
将间苄氧基肉桂酸(9.0g,35.4mmol)溶于氯化亚砜(25ml)中，回流1小时，浓缩除去二氯亚砜，备用；将4R-苯基-2-恶唑烷酮(5.6g,34.4mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃(25ml)，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(1.6M,22ml,35.4mmol)，反应30分钟，然后滴加上述制备的间苄氧基肉桂酰氯的四氢呋喃溶液(35ml)，继续反应30分钟，缓慢升至0℃，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体14g，收率：93%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.9(1H,d,J=15.5),7.7(1H,d,J=15.3),7.3-7.5(11H,m),7.2(2H,m),7.0(1H,dd,J=2.3,8.6),5.6(1H,dd,J=4.0,9.0),5.1(2H,s),4.8(1H,t,J=8.9,17.7),4.3(1H,dd,J=3.9,8.8)。ESI-MS:422.2(M+Na)。
实施例23-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R–苯基-2-恶唑烷酮
将溴化亚铜二甲硫醚复合物(7.7g,37.5mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃(25ml)，冷却至-40℃，滴加乙基溴化镁(2.5M,30ml,75mmol)，搅拌反应10分钟，反应液变黄；滴加三氟化硼乙醚(4.8ml,37.5mmol)，继续反应10分钟；滴加实施例1的产物(10g,25mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，升温至-15℃，逐渐升温至室温继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，加乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯再提取两次，有机相合并，1N氨水洗两次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到目标物9g，收率：85%，d.r.=99:1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(8H,m),7.1-7.2(3H,m),6.7-6.9(3H,m),5.2(1H,dd,J=3.7,8.6),5.1(2H,s),4.5(1H,t,J=8.9,17.1),4.2(1H,dd,J=3.5,8.6),3.5(1H,dd,J=8.9,16.4),3.2(1H,d,J=5.6),3.1(1H,m),1.5-1.7(2H,m),0.9(3H,t,J=7.3,14.7)。ESI-MS:430.5(M+H)。
实施例33-[(2R,3R)-2-甲基-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R-苯基-2-恶唑烷酮
将实施例2的产物(8.6g,20mmol)置于双颈瓶中，氮气置换，冷却至-78℃，加入四氢呋喃(25ml)，缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(2M,10ml,20mmol)，并保持-78℃反应30min；加入碘甲烷(2.5ml,40mmol)，-78℃继续反应30min，缓慢升温至-50℃，继续反应1小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯提取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体7.5g，收率：85%，d.r.=99.9:0.1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2-7.5(11H,m),6.7-6.9(3H,m),5.1(2H,s),4.8(1H,dd,J=3.5,7.5),4.2-4.3(1H,m),3.9-4.0(2H,m),2.6(1H,dt,J=3.7,10.3),1.8-2.0(1H,m),1.4-1.6(1H,m),1.2(3H,d,J=7.2),0.9(3H,t,J=7.4,14.7)。ESI-MS:444.4(M+H)。
实施例4(αR,βR)-β-乙基-α-甲基-3-(苯甲氧基)苯丙酸
将实施例3的产物(6.6g,15mmol)溶于四氢呋喃/水(v/v=4/1)中，在冰浴下，依次滴加双氧水(30%,1.9ml,60mmol)，氢氧化锂(574mg,24mmol)水溶液，慢慢升至室温反应，继续反应4小时，向反应液中滴加亚硫酸钠水溶液(2.5M,24ml)，搅拌10分钟，浓缩除去四氢呋喃，二氯甲烷提取3次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收得到4R-苯基恶唑烷-2-酮2.3g。1N盐酸调水相pH～2，二氯甲烷提3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体3.8g，收率：91%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,t,J=7.6,15.3),6.7-6.9(3H,m),5.0(2H,s),2.8(1H,m),2.7(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.1(3H,d,6.8),0.9(3H,t,J=7.3,14.5)。ESI-MS:297.0(M-H)。
实施例5(αR,βR)-β-乙基-N,N,α-三甲基-3-(苯甲氧基)苯丙酰胺
将实施例4的产物(3g,10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，滴加草酰氯(2.6ml,30mmol)，室温反应1hr，浓缩得淡黄色油状物，溶于二氯甲烷中，滴加至冰浴冷却的二甲胺盐酸盐(1.6g,20mmol)、三乙胺(4.3ml,30mmol）的二氯甲烷溶液中，慢慢升至室温反应1小时。用1N盐酸调pH～7，二氯甲烷提取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体3.1g，收率：95%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,m),6.7-6.8(3H,m),5.0(2H,s),2.8-2.9(1H,m),2.7-2.8(1H,m),2.6(3H,s),2.5(3H,s),1.8-1.9(1H,m),1.4-1.6(1H,m),1.1(3H,d,J=6.2),0.8(3H,t,J=6.8,14.1)。ESI-MS:326.4(M+H)。
实施例6(βR,γR)-γ-乙基-N,N,β-三甲基-3-(苯甲氧基)苯丙胺
将四氢铝锂(730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却，滴加实施例5的产物(3g,9.2mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，反应2小时，加入10%NaOH水溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物2.7g，收率：93%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,t,J=7.6,15.1),6.8(1H,d,J=8.5),6.7(2H,m),5.0(2H,s),2.2-2.3(2H,m),2.2(3H,s),2.1(3H,s),1.8-1.9(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.4-1.5(1H,m),1.0(3H,d,J=6.2),0.8(3H,t,J=7.4,14.7)。ESI-MS:312.3(M+H)。
实施例73-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
将实施例6的产物(2.5g,8mmol)溶于甲醇中，加入5%Pd-C(250mg)，氢气置换3次，室温搅拌反应1hr，过滤除去Pd-C，甲醇洗滤渣3次，有机相合并，浓缩至2ml，滴加浓盐酸(670ml,8mmol)，浓缩，异丙醇、乙酸乙酯重结晶，得到目标物1.9g，收率：90%。[α]D=+24.3°(c=1.10,CH3OH).1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.2(1H,t,J=7.9,15.6),6.6-6.8(3H,m),2.8-2.9(2H,m),2.7-2.8(6H,brs),2.2-2.3(1H,m),2.1-2.2(1H,m),1.8-1.9(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.2(3H,d,J=6.7),0.8(3H,t,J=7.4,14.4)。ESI-MS:222.4(M+H)。
实施例8(4R,5S)-3-(((E)-3-(3-(苄氧基)苯基)丙烯酰)-4,5-二苯基恶唑烷-2-酮
将(4R,5S)-二苯基恶唑烷-2-酮(4.8g,20mmol)置于双颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M,8ml,20mmol)，反应30分钟，滴加间苄氧基肉桂酰氯(6.0g,22mmol)的四氢呋喃溶液，继续反应30分钟，缓慢升至0℃，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯洗3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体8.6g，收率：90%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.0(1H,d,J=15.5),7.8(1H,d,J=15.6),7.3-7.5(6H,m),7.2-7.3(2H,m),7.1-7.2(6H,m),7.0-7.1(3H,m),6.9-7.0(2H,m),6.0(1H,d,J=7.4),5.8(1H,d,J=7.3),5.1(2H,s).ESI-MS:476.4(M+H)。
实施例93-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
将溴化亚铜二甲硫醚复合物(5.5g,26.8mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷却至-40℃，滴加乙基溴化镁(2.5M,21.5ml），搅拌反应10分钟，滴加三氟化硼乙醚(3.4ml,26.8mmol)，继续反应10分钟；滴加实施例8的产物(8.0g,17.9mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，升温至-15℃，逐渐升温至室温，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，乙酸乙酯再提取两次，有机相合并，1N氨水洗两次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体7.6g，收率：84%，d.r.=99:1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,t,J=7.9,15.7),7.0-7.1(6H,m),6.9-7.0(3H,m),6.8-6.9(4H,m),5.7(1H,d,J=8.1),5.5(1H,d,J=8.2),5.0(2H,s),3.6(1H,dd,J=7.4,14.9),3.2(1H,dd,J=9.6,16.9),3.0-3.1(1H,m),1.6-1.8(2H,m),0.8(3H,t,J=7.3,14.6).ESI-MS:506.4(M+H)。
实施例103-[(2R,3R)-2-甲基-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
将实施例9的产物(7.5g,14.9mmol)置于双颈瓶中，氮气置换，冷却至-78℃，加入四氢呋喃，缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液(2M,7.5ml,15mmol)，并保持-78℃反应30min；加入碘甲烷(1.9ml，30mmol)，-78℃继续反应30min，缓慢升温至-20℃，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯提取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体7.0g，收率：90%，d.r.=99.9:0.1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.4-7.5(2H,m),7.2-7.4(4H,m),7.0-7.1(6H,m),6.8-6.9(3H,m),6.8(2H,m),6.7(2H,m),5.2(1H,d,J=8.2),5.1(2H,s),5.0(1H,d,J=7.8),4.2-4.3(1H,m),2.6-2.7(1H,dt,J=3.1,13.0),1.9-2.0(1H,m),1.5-1.7(1H,m),1.3(3H,d,J=6.6),0.8(3H,t,J=7.5,14.8).ESI-MS:542.2(M+Na)。
实施例11(R,E)-3-(3-(3-甲氧基)苯基)丙烯酰)-4-苯基恶唑烷-2-酮
将4R-苯基-2-恶唑烷酮(5.6g,34.4mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(1.6M,22ml,35.4mmol)，反应30分钟，滴加间甲氧基肉桂酰氯(10.3g,37.8mmol)的四氢呋喃溶液，继续反应30分钟，缓慢升至0℃，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体10.3g，收率：92%。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ8.0(1H,d,J=15.3),7.8(1H,d,J=15.7),7.2-7.4(6H,m),7.1-7.2(2H,m),7.0(1H,d,J=8.6),5.6(1H,dd,J=4.0,9.0),4.8(1H,t,J=8.8,17.5),4.3(1H,dd,J=4.0,8.8),3.8(3H,s)。ESI-MS:346.3(M+Na)。
实施例123-[(3R)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代正戊基]-4R–苯基-2-恶唑烷酮
将溴化亚铜二甲硫醚复合物(7.7g,37.5mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷却至-40℃，滴加乙基溴化镁(2.5M,30ml,75mmol)，搅拌反应10分钟，反应液变黄；滴加三氟化硼乙醚(4.8ml,37.5mmol)，继续反应10分钟；滴加实施例11的产物(8g,25mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，升温至-15℃，逐渐升温至室温继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，加乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯再提取两次，有机相合并，1N氨水洗两次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到目标物7.4g，收率：84%，d.r.=99:1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2-7.4(6H,m),7.1-7.2(2H,m),7.0(1H,d,J=8.6),5.3(1H,dd,J=4.0,9.0),4.5(1H,t,J=8.8,17.5),4.2(1H,dd,J=4.0,8.8),3.8(3H,s),3.5(1H,dd,J=8.9,16.3),3.2(1H,d,J=5.6),3.1(1H,m),1.6-1.7(2H,m),0.9(3H,t,J=7.3,14.7)。ESI-MS:354.5(M+H)。
实施例133-[(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代正戊基]-4R-苯基-2-恶唑烷酮
将实施例12的产物(7.1g,20mmol)置于双颈瓶中，氮气置换，冷却至-78℃，加入四氢呋喃，缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(2M,10ml,20mmol)，并保持-78℃反应30min；加入碘甲烷(2.5ml,40mmol)，-78℃继续反应30min，缓慢升温至-50℃，继续反应1小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯提取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体5.9g，收率：81%，d.r.=99.9:0.1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2-7.4(6H,m),7.1-7.2(2H,m),7.0(1H,d,J=8.4),4.9(1H,dd,J=3.5,7.6),4.2-4.3(1H,m),3.9-4.0(2H,m),3.8(3H,s),2.7(1H,dt,J=3.7,10.4),1.8-1.9(1H,m),1.4-1.6(1H,m),1.2(3H,d,J=7.2),0.8(3H,t,J=7.5,14.7)。ESI-MS:368.4(M+H)。
实施例14(αR,βR)-β-乙基-3-甲氧基-α-甲基苯丙酸
将实施例13的产物(5.5g,15mmol)溶于四氢呋喃/水(v/v=4/1)中，冰浴冷却下，依次滴加30%双氧水(1.9ml,60mmol)，氢氧化锂(574mg,24mmol)水溶液，慢慢升至室温反应，继续反应4小时，向反应液中滴加亚硫酸钠水溶液(2.5M,24ml)，搅拌10分钟，浓缩除去四氢呋喃，二氯甲烷提取3次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收得到4R-苯基恶唑烷-2-酮2.3g。用1N盐酸调水相pH～2，二氯甲烷提3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体3.0g，收率：90%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2(1H,t,J=7.9,15.6),6.6-6.8(3H,m),3.7(3H,s),2.7(1H,m),2.6(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.1(3H,d,6.7),0.8(3H,t,J=7.4,14.7)。ESI-MS:221.0(M-H)。
实施例15(αR,βR)-β-乙基-3-甲氧基-N,N,α-三甲基苯丙酰胺
将实施例14的产物(2.2g,10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，滴加草酰氯(2.6ml,30mmol)，室温反应1hr，浓缩得淡黄色油状物，溶于二氯甲烷中，滴加至冰浴冷却的二甲胺盐酸盐(1.6g,20mmol)、三乙胺(4.3ml,30mmol)的二氯甲烷溶液中，慢慢升至室温反应1小时。1N盐酸调pH～7，二氯甲烷提取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体2.3g，收率：92%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2(1H,t,J=7.9,15.6),6.6-6.8(3H,m),3.7(3H,s),2.8-2.9(1H,m),2.7-2.8(1H,m),2.6(3H,s),2.5(3H,s),1.7-1.8(1H,m),1.4-1.6(1H,m),1.1(3H,d,J=6.2),0.8(3H,t,J=6.8,14.3)。ESI-MS:250.4(M+H)。
实施例16(βR,γR)-γ-乙基-N,N,β-三甲基-3-甲氧基苯丙胺
将四氢铝锂(730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却，滴加实施例15的产物(2.2g,9.0mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，反应2小时，加入10%NaOH水溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物1.9g，收率：90%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2(1H,t,J=7.9,15.6),6.6-6.8(3H,m),3.7(3H,s),2.2-2.3(2H,m),2.2(3H,s),2.1(3H,s),1.8-1.9(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.4-1.5(1H,m),1.0(3H,d,J=6.3),0.8(3H,t,J=7.4,14.5)。ESI-MS:236.3(M+H)。
实施例173-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
将实施例16的产物(1.9g,8mmol)溶于二氯甲烷中，冰水浴冷却，缓慢滴加三溴化硼(1.9ml,20mmol)的二氯甲烷溶液，逐渐升至室温反应15hr，冰水浴冷却，慢慢滴加甲醇淬灭反应，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至2mL，滴加浓盐酸(670Μl,8mmol)，浓缩，异丙醇、乙酸乙酯重结晶，得到目标物1.8g，收率：90%。[α]D=+24.3°(c=1.10,CH3OH)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.2(1H,t,J=7.9,15.6),6.6-6.8(3H,m),2.8-2.9(2H,m),2.7-2.8(6H,brs),2.2-2.3(1H,m),2.1-2.2(1H,m),1.8-1.9(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.2(3H,d,J=6.7),0.8(3H,t,J=7.4,14.4)。ESI-MS:222.4(M+H)。
实施例18(4R,5S)-3-(((E)-3-(3-(甲氧基)苯基)丙烯酰)-4,5-二苯基恶唑烷-2-酮
将(4R,5S)-二苯基恶唑烷-2-酮(4.8g,20mmol)置于双颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M,8ml,20mmol)，反应30分钟，滴加间甲氧基肉桂酰氯(4.3g,22mmol)的四氢呋喃溶液，继续反应30分钟，缓慢升至0℃，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯洗3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体7.3g，收率：92%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.0(1H,d,J=15.8),7.8(1H,d,J=15.8),7.3-7.4(1H,m),7.2-7.3(1H,m),7.1-7.2(7H,m),6.8-7.0(5H,m),6.0(1H,d,J=7.6),5.8(1H,d,J=7.7),3.8(3H,s).ESI-MS:400.4(M+H)。
实施例193-[(3R)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
将溴化亚铜二甲硫醚复合物(5.5g,26.8mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷却至-40℃，滴加乙基溴化镁(2.5M,21.5ml)，搅拌反应10分钟，滴加三氟化硼乙醚(3.4ml,26.8mmol)，继续反应10分钟；滴加实施例18的产物(7.1g,17.9mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，升温至-15℃，逐渐升温至室温，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，乙酸乙酯再提取两次，有机相合并，1N氨水洗两次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体6.2g，收率：81%，d.r.=99:1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2(1H,m),7.0-7.2(6H,m),6.9-7.0(2H,m),6.8-6.9(5H,m),5.7(1H,d,J=8.1),5.5(1H,d,J=7.8),3.8(3H,s),3.6(1H,dd,J=9.2,16.4),3.2(1H,dd,J=5.5,16.8),3.0-3.1(1H,m),1.6-1.8(2H,m),0.8(3H,t,J=7.4,14.9).ESI-MS:430.4(M+H)。
实施例203-[(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
将实施例19的产物(6.2g,14.5mmol)置于双颈瓶中，氮气置换，冷却至-78℃，加入四氢呋喃，缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液(2M,7.5ml,15mmol)，并保持-78℃反应30min；加入碘甲烷(1.9ml,30mmol)，-78℃继续反应30min，缓慢升温至-20℃，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯提取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体5.7g，收率：89%，d.r.=99.9:0.1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2(1H,m),7.0-7.2(6H,m),6.9-7.0(2H,m),6.8-6.9(5H,m),5.5(1H,d,J=8.1),5.3(1H,d,J=7.8),4.0-4.1(1H,m),3.8(3H,s),2.6-2.7(1H,dt,J=3.1,13.0),1.9-2.0(1H,m),1.5-1.7(1H,m),1.3(3H,d,J=6.6),0.8(3H,t,J=7.5,14.8).ESI-MS:444.5(M+H)。
实施例21(S,E)-3-(戊-2-烯酰)-4-苯基恶唑烷-2-酮
将4S-苯基-2-恶唑烷酮(5.6g,34.4mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(1.6M,22ml,35.4mmol)，反应30分钟，滴加2-戊烯酰氯(4.2g,35.5mmol)的四氢呋喃溶液，继续反应30分钟，缓慢升至0℃，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体8g，收率95%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.4(5H,m),7.1-7.2(1H,m),6.9-7.1(1H,m),5.5(1H,dd,J=4.2,19.0),4.8(1H,t,J=9.6,18.7),4.2(1H,dd,J=3.7,18.9),2.2(2H,m),1.0(3H,t,J=7.4,14.9)。
ESI-MS:246.4(M+H)。
实施例223-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4S–苯基-2-恶唑烷酮
将溴化亚铜二甲硫醚复合物(10.0g,48.9mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷却至-40℃，滴加3-苄氧基苯基溴化镁(2.5M，39ml,97.8mmol)，搅拌反应10分钟，反应液变黄；滴加三氟化硼乙醚(6.2ml,48.9mmol)，继续反应10分钟；滴加实施例21的产物(8g,32.6mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，升温至-15℃，逐渐升温至室温继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，加乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯再提取两次，有机相合并，1N氨水洗两次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得目标物12g，收率：86%，d.r.=99:1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(8H,m),7.1-7.2(3H,m),6.7-6.9(3H,m),5.1(1H,dd,J=3.7,8.6),5.0(2H,s),4.6(1H,t,J=8.9,17.1),4.1(1H,dd,J=3.5,8.6),3.6(1H,dd,J=8.9,16.3),3.2(1H,d,J=5.6),3.1(1H,m),1.5-1.7(2H,m),0.8(3H,t,J=7.3,14.9)。ESI-MS:430.5(M+H)。
实施例23(βR)-乙基-3-(苯甲氧基)苯丙酸
实施例22的产物(11g,25.6mmol)溶于四氢呋喃/水(v/v=4/1)中，冰浴，依次滴加30%双氧水(3.2ml,100mmol)，氢氧化锂(1.0g,43.5mmol)水溶液，慢慢升至室温反应，继续反应4小时，向反应液中滴加亚硫酸钠水溶液(2.5M,40ml)，搅拌10分钟，浓缩除去四氢呋喃，二氯甲烷提取3次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收得到4S-苯基恶唑烷-2-酮3.9g。用1N盐酸调水相pH～2，二氯甲烷提3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体6.7g，收率：92%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,t,J=7.6,15.2),6.8-6.9(3H,m),5.0(2H,s),3.0(1H,m),2.6-2.7(2H,m),1.7-1.8(1H,m),1.6-1.7(1H,m),0.8(3H,t,J=7.3,14.7)。ESI-MS:283.1(M-H)。
实施例243-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R–苯基-2-恶唑烷酮
将4R-苯基-2-恶唑烷酮(3.5g,21.4mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(1.6M,13.8ml,22mmol)，反应30分钟，滴加(R)-3-(3-(苄氧基)苯基)戊酰氯(7.1g,23.6mmol)的四氢呋喃溶液，继续反应30分钟，缓慢升至0℃，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体8.6g，收率：85%。1HNMR(CDCl3):δ7.3-7.5(8H,m),7.1-7.2(3H,m),6.7-6.9(3H,m),5.2(1H,dd,J=3.7,8.6),5.1(2H,s),4.5(1H,t,J=8.9,17.1),4.2(1H,dd,J=3.5,8.6),3.5(1H,dd,J=8.9,16.4),3.2(1H,d,J=5.6),3.1(1H,m),1.5-1.7(2H,m),0.9(3H,t,J=7.3,14.7)。ESI-MS:430.5(M+H)。
实施例253-[(2R,3R)-2-甲基-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R-苯基-2-恶唑烷酮
将实施例24的产物(8.6g,20mmol)置于双颈瓶中，氮气置换，冷却至-78℃，加入四氢呋喃，缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(2M,10ml,20mmol)，并保持-78℃反应30min；加入碘甲烷(2.5ml,40mmol)，-78℃继续反应30min，缓慢升温至-50℃，继续反应1小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯提取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体7.5g，收率：85%，d.r.=99.9:0.1。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2-7.5(11H,m),6.7-6.9(3H,m),5.1(2H,s),4.8(1H,dd,J=3.5,7.5),4.2-4.3(1H,m),3.9-4.0(2H,m),2.6(1H,dt,J=3.7,10.3),1.8-2.0(1H,m),1.4-1.6(1H,m),1.2(3H,d,J=7.2),0.9(3H,t,J=7.4,14.7)。
ESI-MS:444.4(M+H)。
实施例26(αR,βR)-β-乙基-3-羟基-N,N,α-三甲基苯丙酰胺
将实施例5的产物(3.0g,9mmol)溶于甲醇中，加入5%Pd-C(300mg)，氢气置换3次，室温搅拌反应1hr，过滤除去Pd-C，甲醇洗滤渣3次，有机相合并，浓缩得到目标物2.0g，收率：95%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2(1H,m),6.7-6.8(3H,m),2.8-2.9(1H,m),2.7-2.8(1H,m),2.6(3H,s),2.5(3H,s),1.8-1.9(1H,m),1.4-1.6(1H,m),1.1(3H,d,J=6.2),0.8(3H,t,J=6.8,14.1)。ESI-MS:236.4(M+H)。
实施例273-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
将四氢铝锂(730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却，滴加实施例26的产物(2g,8.5mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，反应2小时，加入10%NaOH水溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至2ml，滴加浓盐酸(710μl,8.5mmol)，浓缩，异丙醇-乙酸乙酯重结晶，得到目标物1.97g，收率90%。[α]D=+24.3°(c=1.10,CH3OH)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.2(1H,t,J=7.9,15.6),6.6-6.8(3H,m),2.8-2.9(2H,m),2.7-2.8(6H,brs),2.2-2.3(1H,m),2.1-2.2(1H,m),1.8-1.9(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.2(3H,d,J=6.7),0.8(3H,t,J=7.4,14.4)。ESI-MS:222.4(M+H)。
实施例28(2R,3R)-3-(3-(苄氧基)苯基-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基戊酰胺
将实施例3的产物(6.6g,15mmol)溶于四氢呋喃/水(v/v=4/1)中，冰浴冷却下，滴加氢氧化锂(574mg,24mmol)水溶液，慢慢升至室温反应，继续反应6小时，浓缩除去四氢呋喃，二氯甲烷提取3次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到目标物5.0g，收率：80%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.2-7.5(11H,m),6.8-6.9(3H,m),5.6(1H,d,J=6.9),5.1(2H,s),4.8(1H,m),3.4(1H,dd,J=5.4,11.4),3.3(1H,dd,J=3.7,11.5),2.7(1H,dt,J=3.5,11.0),1.8-2.0(1H,m),1.4-1.5(1H,m),1.2(3H,d,J=6.5),0.7(3H,t,J=7.3,14.6).ESI-MS:418.3(M+H)。
实施例29(R)-2-((2R,3R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-2-甲基戊基胺)-2-苯基乙醇
将实施例28的产物(5.0g,12mmol)溶于四氢呋喃中，加入四氢铝锂(2.3g,60mmol)，回流反应8小时，冰水浴冷却，滴加水淬灭反应，加入10%氢氧化钠水溶液，过滤，滤液用乙酸乙酯提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离得到目标物4.3g，收率：90%。1HNMR(300MHz,CD3Cl):δ7.3-7.5(8H,m),7.1-7.2(3H,m),6.8(1H,m),6.6(2H,m),5.0(2H,s),3.6-3.8(3H,m),2.4(1H,dd,J=3.8,12.0),2.3(1H,d,J=8.1),2.2(1H,m),1.9-2.0(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.4-1.5(1H,m),1.1(3H,d,J=6.9),0.8(3H,t,J=7.4,14.5).ESI-MS:404.4(M+H)。
实施例303-[(1R,2R)-3-氨基-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚
将实施例29的产物(4.0g,10mmol)溶于甲醇中，加入10%Pd-C(400mg)，氢气置换3次，室温搅拌反应12小时。过滤，滤渣用甲醇洗3次，滤液浓缩，得到目标物1.74g，收率：90%。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.2(1H,t,J=7.9,15.6),6.6-6.8(3H,m),2.8-2.9(2H,m),2.2-2.3(1H,m),2.1-2.2(1H,m),1.8-1.9(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.2(3H,d,J=6.7),0.8(3H,t,J=7.4,14.4)。ESI-MS:194.4(M+H)。
实施例313-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
将实施例30的产物(1.7g,9mmol)溶于甲醛水溶液中，加入98%甲酸(1.6ml,45mmol)，80℃反应2小时，倒入冰水中，10%氢氧化钠溶液调pH值至8，二氯甲烷提取3次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，溶于甲醇，冰水浴冷却，加入12N盐酸(0.7ml,8.4mmol)，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯重结晶，得到目标物1.4g，收率：60%。[α]D=+24.3°(c=1.10,CH3OH)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.2(1H,t,J=7.9,15.6),6.6-6.8(3H,m),2.8-2.9(2H,m),2.7-2.8(6H,brs),2.2-2.3(1H,m),2.1-2.2(1H,m),1.8-1.9(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.2(3H,d,J=6.7),0.8(3H,t,J=7.4,14.4)。ESI-MS:222.4(M+H)。
实施例32(βR,γR)-γ-乙基-β-甲基-3-(苯甲氧基)苯丙醇
将实施例3的产物(4.5g,10mmol)溶于四氢呋喃中，加入四氢铝锂(760mg,20mmol)，室温搅拌3小时，加水淬灭反应，加入10%氢氧化钠溶液，过滤，滤液用乙酸乙酯提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离得到目标物2.6g，收率：90%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,t,J=7.6,15.3),6.7-6.9(3H,m),5.0(2H,s),3.3-3.5(2H,m),2.8(1H,m),2.7(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.1(3H,d,6.8),0.9(3H,t,J=7.3,14.5)。ESI-MS:285.2(M-H)。
实施例33(βR,γR)-γ-乙基-β-甲基-3-(苯甲氧基)苯丙醇甲磺酸酯
将实施例32的产物(2.6g,9mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1.9ml,13.5mmol),冰水浴冷却，慢慢滴加甲磺酰氯(0.77ml,10mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，加水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物3.0g，收率：91%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,t,J=7.6,15.3),6.7-6.9(3H,m),5.0(2H,s),3.4(1H,m),3.5(1H,m),3.1(3H,s),2.8(1H,m),2.7(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.1(3H,d,6.8),0.9(3H,t,J=7.3,14.5)。ESI-MS:363.5(M-H)。
实施例34(βR,γR)-γ-乙基-N,N,β-三甲基-3-(苯甲氧基)苯丙胺
将实施例33的产物(2.9g,8mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml,2mmol)、二甲胺盐酸盐(1.3g,16mmol)，室温反应8小时，加水分液，水相用二氯甲烷提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到目标物2.2g，收率：90%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,t,J=7.6,15.1),6.8(1H,d,J=8.5),6.7(2H,m),5.0(2H,s),2.2-2.3(2H,m),2.2(3H,s),2.1(3H,s),1.8-1.9(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.4-1.5(1H,m),1.0(3H,d,J=6.2),0.8(3H,t,J=7.4,14.7)。ESI-MS:312.3(M+H)。
实施例35(R,E)-3-(3-(3-苄氧基)苯基)丙烯酰)-4-苯基恶唑烷-2-酮
间苄氧基肉桂酸(90g,354mmol)溶于二氯甲烷中，加入草酰氯(45ml)，室温反应5小时，浓缩除去溶剂及草酰氯，备用；4(R)-苯基-2-恶唑烷酮(57g,350mmol)溶于二氯甲烷中，冷至0℃，加入4-二甲胺基吡啶(4.3g，35mmol)，三乙胺(76mL,525mmol)，滴加间苄氧基肉桂酰氯的二氯甲烷溶液，继续反应8小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，二氯甲烷层水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体144g，收率：95%。氢谱数据同实施例1。
实施例363-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R–苯基-2-恶唑烷酮
溴化亚铜(7g,48.9mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋喃，冷至-20℃，滴加乙基溴化镁四氢呋喃溶液(2.5M，39ml,97.8mmol)，搅拌反应10分钟，反应液变黄；滴加三氟化硼乙醚(6.2ml,48.9mmol)，继续反应10分钟；滴加实施例35的产物(13g,32.6mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，升温至-5℃，继续反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，加乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯再提取两次，有机相合并，1N氨水洗两次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得目标物12g，收率：85%，d.r.=98:1。氢谱数据同实施例2。
实施例373-[(2R,3R)-2-甲基-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R-苯基-2-恶唑烷酮
实施例36的产物(8.58g,20mmol)置于双颈瓶中，氮气置换，冷至-20℃，加入四氢呋喃，缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(2M,10ml,20mmol)，并保持-20℃反应30min；加入溴甲烷四氢呋喃溶液(2.5M,16mL,40mmol)，-20℃继续反应30min，缓慢升温至0℃，继续反应1小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯提取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体7.5g，收率：85%，d.r.=99.9:0.1。氢谱数据同实施例3。
实施例38(βR,γR)-γ-乙基-N,N,β-三甲基-3-(苯甲氧基)苯丙胺
四氢铝锂(730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃(10ml)中，实施例5的产物(3.2g,10mmol)溶于甲苯中，冰水浴冷却，滴加红铝甲苯溶液(9mL,30mmol)，反应2小时，加入10%NaOH水溶液淬灭反应，分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物2.8g，收率：90%。氢谱数据同实施例6。
实施例393-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
实施例38的产物(2.5g,8mmol)中加入20mL水，20mL浓盐酸，80℃反应17小时，浓缩，异丙醇、异丙醚重结晶，得到目标物1.9g，收率：90%。氢谱数据同实施例7。
实施例40(βR,γR)-γ-乙基-β-甲基-3-(苯甲氧基)苯丙醇,1-(4-甲基苯磺酸酯)
实施例32的产物(2.6g,9mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1.9ml,13.5mmol),冰水浴冷却，慢慢滴加对甲苯磺酰氯(1.9g,10mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，加水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物3.0g，收率：91%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.7(4H,m),7.5-7.4(5H,m),7.4-7.3(4H,m),7.2(1H,t,J=7.6,15.3),6.7-6.9(3H,m),5.0(2H,s),3.4(1H,m),3.5(1H,m),3.1(3H,s),2.8(1H,m),2.7(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.1(3H,d,6.8),0.9(3H,t,J=7.3,14.5)。ESI-MS:337.5(M-H)。
实施例41(βR,γR)-γ-乙基-N,N,β-三甲基-3-(苯甲氧基)苯丙胺
实施例40的产物(3.7g,8mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml,20mmol),二甲胺盐酸盐(1.3g,16mmol)，室温反应8小时，加水分液，水相用二氯甲烷提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到目标物2.2g，收率：90%。
实施例421-[(1R,2R)-3-氯-1-乙基-2-甲基丙基]-3-(苯甲氧基)苯
实施例32的产物(2.6g,9mmol)溶于二氯甲烷中，冰水浴冷却，加入N,N-二甲基甲酰胺（2滴），滴加氯化亚砜(0.64mL,10mmol)，滴加完毕，回流反应6小时，加水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物2.4g，收率：90%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,t,J=7.6,15.3),6.7-6.9(3H,m),5.0(2H,s),3.4(1H,m),3.3(1H,m),2.8(1H,m),2.7(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.1(3H,d,6.8),0.9(3H,t,J=7.3,14.5)。ESI-MS:301.2(M-H)。
实施例43(βR,γR)-γ-乙基-N,N,β-三甲基-3-(苯甲氧基)苯丙胺
实施例42的产物(2.4g,8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.7g,20mmol),二甲胺盐酸盐(0.7g,8mmol),室温反应12小时，倒入水中，水相用二氯甲烷提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到目标物2.2g，收率：90%。
实施例441-[(1R,2R)-3-溴-1-乙基-2-甲基丙基]-3-(苯甲氧基)苯
实施例32的产物(2.6g,9mmol)溶于二氯甲烷中，冰水浴冷却，加入48%氢溴酸(0.54mL,10mmol)，滴加完毕，室温反应16小时，加水，分液，水相用二氯甲烷提取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物2.7g，收率：87%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.3-7.5(5H,m),7.2(1H,t,J=7.6,15.3),6.7-6.9(3H,m),5.0(2H,s),3.4(1H,m),3.2(1H,m),2.8(1H,m),2.7(1H,m),1.7-1.8(1H,m),1.5-1.6(1H,m),1.1(3H,d,6.8),0.9(3H,t,J=7.3,14.5)。ESI-MS:346.2(M-H)。
实施例45(βR,γR)-γ-乙基-N,N,β-三甲基-3-(苯甲氧基)苯丙胺
实施例44的产物(2.7g,8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.7g,20mmol),二甲胺盐酸盐(0.7g,8mmol),室温反应12小时，倒入水中，水相用二氯甲烷提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到目标物2.1g，收率：89%。

Claims (23)

1.一类如式I所示的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物，
其中，R选自C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基取代的C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷基取代的硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；所述芳基为苯基、萘基；
为手性助剂残基，其定义如下：
其中，X为O、S或NR7，其中R7为氢、C1-C6支链或直链的烷基；
Y为O或S；
R1是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基、C1-C6烷氧基羰基，其中，在苯基、萘基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R2、R3各自独立地选自H；C1-C6烷基；苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物，
其中，
X为O；Y为O；
R1是C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，其中在苯基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基。
3.根据权利要求2所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物，
其中，R为苄基、甲基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；
X为O；Y为O；
R1为苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基；苄基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基。
4.根据权利要求3所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物，所述化合物为选自以下化合物中的一种：
3-[(2R,3R)-2-甲基-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R-苯基-2-恶唑烷酮
3-[(2R,3R)-2-甲基-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
3-[(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮
3-[(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代正戊基]-4R-苯基-2-恶唑烷酮
5.一种制备权利要求1所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法，所述方法包括：
其中，R、的定义如权利要求1所述；
在强碱或路易斯酸存在下，化合物III和烃基化试剂发生α-甲基化反应，得到化合物I，
其中，所述烃基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯和氟磺酸甲酯中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，
所述强碱为六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂和正丁基锂中的任意一种；
所述路易斯酸为四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌和五氟化锑中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的制备(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法，其中所述化合物III通过以下步骤制备：
a)在碱存在下，3-(3-羟基保护的苯基)丙烯酸IV在羧酸活化剂的活化下与手性助剂反应，得到化合物V；
b)在惰性溶剂中，化合物V在有机金属试剂作用下与乙基卤化镁进行不对称Michael加成，得到化合物III；
其中，R、的定义如权利要求1所述，
其中，所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种，
所述有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、溴化亚铜、氯化亚铜和碘化亚铜中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，
在步骤a)中，
所述碱为选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种无机碱或有机碱；
使用的溶剂选自苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、丙醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈以及上述溶剂的混合物；
反应温度为-100℃～50℃；
在步骤b)中，
所述乙基卤化镁为乙基溴化镁、乙基碘化镁和乙基氯化镁中的任意一种；
所述惰性溶剂为C1-C4卤代烃、C6-C8芳烃、C2-C6的醚或C2-C6的腈；
所述乙基卤化镁的用量为化合物V以摩尔比计的1至10倍；
所述有机金属试剂的用量为化合物V以摩尔比计的0.1至5倍；
反应温度为-50℃至50℃；
反应时间为2至10小时。
9.根据权利要求5所述的制备(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法，其中所述化合物III通过以下步骤制备：
d)在碱存在下，反式的戊-2-烯酸VI在羧酸活化剂的活化下与手性助剂反应，得到化合物VII；
e)在惰性溶剂中，化合物VII在有机金属试剂作用下与3-羟基保护的苯基卤化镁进行不对称Michael加成，得到化合物VIII；
f)化合物VIII脱除手性助剂得到化合物IX；
g)在碱存在下，化合物IX在羧酸活化剂的活化下与手性助剂反应，得到化合物III；
其中，R、的定义如权利要求1所述；
为手性助剂残基，其定义如下：
其中，Z为O、S或NR8，其中，R8为氢、C1-C6支链或直链的烷基；
W为O或S；
R4为C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基、C1-C6烷氧基羰基，其中在苯基、萘基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基；
R5、R6各自独立地选自H；C1-C6烷基；苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基，
其中，步骤d)和步骤g)中所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种，
步骤e)中所述有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、溴化亚铜、氯化亚铜和碘化亚铜中的任意一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，
在步骤d)和步骤g)中，
所述碱为选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种无机碱或有机碱；
使用的有机溶剂选自苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、丙醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈，以及上述溶剂的混合物；
反应温度为-100℃～50℃；
在步骤e)中，
所述3-羟基保护的苯基卤化镁为3-羟基保护的苯基溴化镁、3-羟基保护的苯基碘化镁和3-羟基保护的苯基氯化镁中的任意一种；
所述惰性溶剂为C1-C4卤代烃、C6-C8芳烃、C2-C6的醚、C2-C6的腈；
所述3-羟基保护的苯基卤化镁的用量为化合物VII以摩尔比计的1至10倍；
所述有机金属试剂的用量为化合物VII以摩尔比计的0.1至5倍；
反应温度为-50℃至50℃；
反应时间为2至10小时；
在步骤f)中，
化合物VIII在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性助剂残基所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种。
11.权利要求1所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，其包括以下步骤：
1)脱除式I所示化合物上的手性助剂残基得到化合物X；
2)化合物X在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰胺化反应，得到化合物XI；
3)用还原剂还原化合物XI得到化合物XII；
4)化合物XII脱除酚羟基保护基后得到他喷他多II；
5)将他喷他多II溶于溶剂中，加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者在脱除酚羟基保护基后，不经分离，直接加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐；
其中，R、的定义如权利要求1所述，
其中，步骤2)中所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，
在步骤1)中，化合物I在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性助剂残基，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种；
在步骤3)中，所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼乙醚和氯化锌中的任意一种；
在步骤4)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种：盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和二氧化铂/氢气；
在步骤5)中，所述酸为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
13.权利要求1所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，其包括以下步骤：
1)脱除式I所示化合物上的手性助剂残基得到化合物X；
2)化合物X在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰胺化反应，得到化合物XI；
3)化合物XI脱除酚羟基保护基后得到化合物XIII；
4)用还原剂还原化合物XIII得到他喷他多II；
5)将他喷他多溶于溶剂中，加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者在还原羰基后，不经分离，直接加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐：
其中，R、的定义如权利要求1所述，
其中，步骤2)中所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，
在步骤1)中，化合物I在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性助剂残基，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种；
在步骤3)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种：盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和二氧化铂/氢气；
在步骤4)中，所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼乙醚和氯化锌中的任意一种；
在步骤5)中，所述酸为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
15.权利要求1所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，其包括以下步骤：
1)还原式I所示化合物得到化合物XIX；
2)化合物XIX的羟基转化成离去基团LV得到化合物XX；
3)化合物XX与二甲胺或其盐反应得到化合物XII；
4)化合物XII脱除酚羟基保护基后得到他喷他多II；
5)将他喷他多溶于溶剂中，加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者在脱酚羟基保护基后，不经分离，直接加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐；
其中，LV为选自卤素、甲磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基中的离去基团；
R、的定义如权利要求1所述。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，
在步骤1)中，所述还原条件为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼乙醚和氯化锌中的任意一种；
在步骤2)中，使用卤代试剂或磺酰氯将化合物XIX的羟基转化成离去基团LV；
在步骤3)中，化合物XX与二甲胺或其盐在碱性条件下反应得到化合物XII；
在步骤4)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种：盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和二氧化铂/氢气；
在步骤5)中，所述酸为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
17.权利要求1所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多II或其药学上可接受的盐中的用途，
其中，R的定义如权利要求1所述；
当时，其中，R1、R2、R3的定义如权利要求1所述；所述用途包括如下步骤：
1)水解式I所示化合物的手性助剂残基中的内酯，得到化合物XIV；
2)还原化合物XIV的羰基得到化合物XV；
3)脱除化合物XV的酚羟基上的保护基和氨基上的取代基得到伯胺化合物XVI；
4)化合物XVI甲基化得到他喷他多II；
5)将他喷他多溶于溶剂中，加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者在甲基化反应后，不经分离，直接加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐；
18.根据权利要求17所述的用途，其中，
在步骤1)中，所述内酯的水解是在碱性条件下进行，所述碱为选自无机碱中的氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠，或者选自有机碱中的甲醇钠、乙醇钠；
在步骤2)中，所述还原条件为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼乙醚和氯化锌中的任意一种；
在步骤3)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种：盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和二氧化铂/氢气；脱除氨基上的取代基的反应条件为选自下列方法中的一种：钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和二氧化铂/氢气；
在步骤4)中，所述化合物XVI的甲基化是在甲醛和甲酸的存在下进行的；
在步骤5)中，所述酸为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
19.权利要求1所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，
其中，R的定义如权利要求1所述，
当时，所述用途包括如下步骤：
1)水解式I所示化合物的手性助剂残基中的内酯，得到化合物XVII；
2)还原化合物XVII的羰基得到化合物XVIII；
3)脱除化合物XVIII的酚羟基上的保护基和氨基上的取代基得到伯胺化合物XVI；
4)化合物XVI甲基化得到他喷他多II；
5)将他喷他多溶于溶剂中，加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐；或者在甲基化反应后，不经分离，直接加入酸得到他喷他多药学上可接受的盐；
20.根据权利要求19所述的用途，其中，
在步骤1)中，所述内酯的水解是在碱性条件下进行，所述碱为选自无机碱中的氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠，或者选自有机碱中的甲醇钠、乙醇钠；
在步骤2)中，所述还原条件为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼乙醚和氯化锌中的任意一种；
在步骤3)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的一种：盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和二氧化铂/氢气；脱除氨基上的取代基的反应条件为选自下列方法中的一种：钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和二氧化铂/氢气；
在步骤4)中，所述化合物XVI的甲基化是在甲醛和甲酸的存在下进行的；
在步骤5)中，所述酸为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
21.根据权利要求11、13、15、17和19中任意一项所述的(2R,3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，
其中，R为苄基或甲基。
22.一种如下任意一个所示的化合物：
其中，R和的定义同权利要求1中的定义。
23.根据权利要求22所述的化合物，所述化合物为选自以下化合物中的一种：
3-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R–苯基-2-恶唑烷酮；
3-[(3R)-1-氧代-3-[3-(苯甲氧基)苯基]正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮；
3-[(3R)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代正戊基]-4R–苯基-2-恶唑烷酮；
3-[(3R)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代正戊基]-4R,5S–二苯基-2-恶唑烷酮；
CN201280007252.6A 2011-01-31 2012-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途 Expired - Fee Related CN103339116B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201280007252.6A CN103339116B (zh) 2011-01-31 2012-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110034202.4 2011-01-31
CN2011100342024A CN102617501A (zh) 2011-01-31 2011-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN2011100342024 2011-01-31
CN201280007252.6A CN103339116B (zh) 2011-01-31 2012-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
PCT/CN2012/070781 WO2012103799A1 (zh) 2011-01-31 2012-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610066542.8A Division CN105732533A (zh) 2011-01-31 2012-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103339116A CN103339116A (zh) 2013-10-02
CN103339116B true CN103339116B (zh) 2016-04-06

Family

ID=46557763

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100342024A Pending CN102617501A (zh) 2011-01-31 2011-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN201610066542.8A Pending CN105732533A (zh) 2011-01-31 2012-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN201280007252.6A Expired - Fee Related CN103339116B (zh) 2011-01-31 2012-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100342024A Pending CN102617501A (zh) 2011-01-31 2011-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN201610066542.8A Pending CN105732533A (zh) 2011-01-31 2012-01-31 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途

Country Status (4)

Country Link
US (2) US9249084B2 (zh)
EP (1) EP2671878A4 (zh)
CN (3) CN102617501A (zh)
WO (1) WO2012103799A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103254088B (zh) * 2013-05-24 2014-08-06 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型d及其制备方法和应用
US9090539B2 (en) 2013-05-24 2015-07-28 Ampac Fine Chemicals Llc Compounds and methods for preparing substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
EP3083551B1 (en) 2013-12-16 2018-02-14 Farma GRS, d.o.o. Crystalline form of tapentadol intermediate
CN103787898B (zh) * 2014-01-17 2016-05-25 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种他喷他多的合成方法
GB2539442A (en) * 2015-06-16 2016-12-21 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthesis of tapentadol-HCI intermediates
CN107779480B (zh) * 2016-08-31 2021-03-02 安琪酵母股份有限公司 他喷他多手性中间体的制备方法
CN110483432A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 中国科学院上海药物研究所 一类丙烯酸类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
NO20200333A1 (en) * 2020-03-20 2021-03-29 Axichem As Synthesis of capsaicin derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101495445A (zh) * 2006-07-24 2009-07-29 格吕伦塔尔有限公司 (1r,2r)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法
WO2011092719A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
TWI401237B (zh) 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
DE602007004494D1 (de) 2006-07-24 2010-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv Herstellung von (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2- trimethylpentanamin
JP5591706B2 (ja) * 2007-10-10 2014-09-17 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルｇｐｒ４０調節因子
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
US8410176B2 (en) * 2009-12-29 2013-04-02 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds
WO2011157390A2 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Grünenthal GmbH Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101495445A (zh) * 2006-07-24 2009-07-29 格吕伦塔尔有限公司 (1r,2r)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法
WO2011092719A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tapentadol Hydrochloride: A Centrally Acting Oral Analgesic;William E. Wade，等;《Clinical Therapeutics》;20091231;第31卷(第12期);第2804-2805页 *
盐酸他喷他多的合成;马慧，等;《中国医药工业杂志》;20100930;第41卷(第9期);第641-644页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9249084B2 (en) 2016-02-02
EP2671878A1 (en) 2013-12-11
US20140046074A1 (en) 2014-02-13
US20160102047A1 (en) 2016-04-14
CN105732533A (zh) 2016-07-06
EP2671878A4 (en) 2014-07-23
CN103339116A (zh) 2013-10-02
WO2012103799A1 (zh) 2012-08-09
CN102617501A (zh) 2012-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103339116B (zh) 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN101993407B (zh) 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法
WO2008035381A2 (en) Process for the preparation of amine derivatives as calcimimetics
MX2008013539A (es) Produccion de intermediarios de amino alcohol quiralmente puros, derivados de los mismos, y usos de los mismos.
JP5301431B2 (ja) キラルな環状β−アミノカルボキサミドの製造方法
CN111051288A (zh) 用氘代烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的工业方法
WO2012031573A1 (zh) 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法
EP2349976B1 (en) A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates
JP5646706B2 (ja) Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法
WO2011026318A1 (zh) S-5-取代-n-2'-(噻吩-2-基)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀的用途
WO2012038974A1 (en) Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
CN111793016A (zh) 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
EP3081554B1 (en) Method for preparing silodosin and intermediate thereof
CN107935866B (zh) 盐酸达泊西汀杂质的制备方法
WO2012089177A1 (en) Method of producing (2r,3r)-na-dimethyl-3-(3-hydroxyphenyi)-2-methylpentylamine (tapentadol)
CA2581781A1 (fr) Procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
TW202302538A (zh) 製備用於合成鞘胺醇—１—磷酸酯受體促效劑之中間體的方法
EP2711354B1 (en) Preparation method for rivastigmine, intermediates thereof, and preparation method for said intermediates
WO2009086705A1 (zh) 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法
WO2013111161A2 (en) Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
JP5207518B2 (ja) ３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−ｎ，ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンの製造プロセス
WO2012069004A1 (zh) 他喷他多的中间体的合成与应用
US8703976B2 (en) Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
US7390926B2 (en) Process for the diastereoselective alkylation of an ether oxime of the compound nopinone and novel intermediates for the synthesis of diastereospecific 2-amino-nopinone derivatives substituted on carbon 3
JPS5946234A (ja) 光学活性アルコ−ルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160406

Termination date: 20180131

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee