CN111051288A - 用氘代烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的工业方法 - Google Patents

用氘代烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的工业方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111051288A
CN111051288A CN201880057289.7A CN201880057289A CN111051288A CN 111051288 A CN111051288 A CN 111051288A CN 201880057289 A CN201880057289 A CN 201880057289A CN 111051288 A CN111051288 A CN 111051288A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
alpha
methyl ester
deuterated
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880057289.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111051288B (zh
Inventor
中井雄野
林真志
三桥航
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN111051288A publication Critical patent/CN111051288A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111051288B publication Critical patent/CN111051288B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的方法，所述方法包括用芳烷基保护基保护所述哌啶氮，在中性或碱性条件下用氘代低级烷基化剂使所述哌啶氮低级烷基化，然后将所述芳烷基保护基脱保护。[化学式5]

Description

用氘代烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的工业方法
技术领域
本发明涉及一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的方法，更详细地，涉及一种用N-(d3-甲基)置换右美沙芬中的N-甲基的方法。
背景技术
右美沙芬是一种具有镇静和解离特性的吗啡喃类药物，具有以下所示的化学结构，被广泛用作镇咳药和祛痰药。
[化学式1]
Figure BDA0002399483180000011
右美沙芬在肝脏中代谢。近来，预期右美沙芬在肝脏中的代谢变化可引起持续作用，副作用减少，诱导新的有用作用等，并且实际上已经开始了对它的研究。特别地，考虑到右美沙芬的代谢从O-甲基和N-甲基的消除开始，已经研究了通过用氘代甲基置换这些甲基来改变代谢(专利文献1)。
作为用N-(d3-甲基)置换右美沙芬中的N-甲基的方法，首先消除N-甲基，然后用d3-甲基化剂在此处引入N-(d3-甲基)基团，这是最典型的方法。例如，非专利文献1通过使N-去甲基-右美沙芬在氢化钠存在下在THF中与作为d3-甲基化剂的CD3I反应，以实验室规模成功制备了具有N-(d3-甲基)的右美沙芬。然而，所述生产方法是不可行的，因为其中使用的氢化钠是强碱，会很容易与水剧烈反应生成氢气，并且如果生产方法以工业规模进行，则绝对有必要从安全的角度出发，在惰性气体下与完全脱水的溶剂进行反应。另外，通常难以控制N-去甲基-右美沙芬氨基位上的N-单烷基化，即，所述烷基化易于过度进行以产生作为杂质的N-二烷基化产物。因此，上述常规的N-烷基化方法存在纯度低或产率低的问题，特别是对于使用昂贵的d3-甲基化剂的反应而言，这种低产率是工业方法中的一个大问题。
[化学式2]
Figure BDA0002399483180000021
作为d3-甲基化，已知另一种方法，其中可以在不使用d3-甲基化剂的情况下使N-去甲基-右美沙芬d3-甲基化(专利文献1、非专利文献2)。根据所述替代性方法，首先用氯甲酸乙酯对N-去甲基-右美沙芬的氮位进行氨基甲酸酯修饰，然后用氘源LiAlD4还原，制得N-(d3-甲基)右美沙芬，它可以抑制过度反应成N-二烷基化产物。然而，用LiAlD4氘代不能用氘置换所有氢原子，即，它会产生17-CHD2形式。这是严重的低氘代率问题。
[化学式3]
Figure BDA0002399483180000031
引用清单
专利文献
[PL 1]WO 2008/137474
非专利文献
[NPL 1]ARKIVOC 2008(iii)182-193
[NPL 2]J Label Compd Radiopharm 2002,45,1153-1158
发明内容
技术问题
如上所述，为了通过工业方法用N-(d3-甲基)置换右美沙芬中的N-甲基，必需尽可能地抑制这种副产物的产生，但是实际上还没有有用的工业方法。
问题的解决方案
本发明人进行了广泛的研究，然后发现，通过用芳烷基保护基例如苄基临时保护N-去甲基-右美沙芬中的胺氮，在中性或碱性条件下用氘代甲基化剂使受芳烷基保护的右美沙芬中的氮氘代甲基化以生成其季胺产物，然后将芳烷基保护基脱保护，可以制备所需的氘代右美沙芬而不产生麻烦的副产物。基于新发现，完成了本发明。本发明技术被认为也可适用于一般哌啶衍生物的氮部分，如N-去甲基-右美沙芬中氮的氘代低级烷基化。
本发明包括以下实施方案。
(第1项)一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的方法，所述方法通过以下来进行
用芳烷基保护基保护哌啶氮，
在中性或碱性条件下用氘代低级烷基化剂使哌啶氮低级烷基化，以及然后
将所述芳烷基保护基脱保护。
(第2项)根据第1项所述的方法，其中所述哌啶衍生物是吗啡喃衍生物。
(第3项)根据第2项所述的方法，其中所述吗啡喃衍生物是右美沙芬的N-去甲基形式(即3-甲氧基吗啡喃)。
(第4项)第1项至第3项中任一项所述的方法，其中所述单烷基化为单甲基化或单乙基化，并且所述氘代低级烷基化剂为氘代甲基化剂或氘代乙基化剂。
(第5项)根据第1项至第3项中任一项所述的方法，其中所述单烷基化为单甲基化，并且所述氘代低级烷基化剂为甲磺酸[2H3]甲酯、苯磺酸[2H3]甲酯、4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯、2-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、4-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、硫酸二[2H3]甲酯、碳酸二[2H3]甲酯、三氟甲磺酸[2H3]甲酯、[2H3]甲基溴或[2H3]甲基碘。
(第6项)根据第1项至第5项中任一项所述的方法，其中所述芳烷基保护基为苄基衍生物保护基。
(第7项)根据第6项所述的方法，其中所述苄基衍生物保护基是苄基保护基。
(第8项)根据第6项或第7项所述的方法，其中所述脱保护是通过氢化将所述苄基衍生物保护基脱保护。
(第9项)根据第1项至第8项中任一项所述的方法，其中所述碱性条件是用碳酸钠，碳酸铯，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，烷基锂(例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂)，氨基锂(例如二异丙基氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂)，甲醇钠或叔胺(例如三甲胺、三乙胺、三异丙胺、二异丙基乙胺)调节的。
(第10项)一种通过根据第3项至第9项中任一项所述的方法由3-甲氧基吗啡喃制备3-(甲氧基-d3)-17-(甲基-d3)-吗啡喃的方法，其中
在用芳烷基保护基保护哌啶氮后，在酸性条件或路易斯酸性条件下将所述吗啡喃3位上的甲氧基转变为羟基，
然后进行氘代低级烷基化和脱保护。
发明的效果
本发明可以有效地用氘代甲基使吗啡喃衍生物，特别是3-甲氧基吗啡喃中的哌啶氮氘代甲基化，是通过用芳烷基保护基例如苄基临时保护哌啶氮，用氘代甲基化剂使受芳烷基保护的吗啡喃衍生物中的氮氘代甲基化，然后将所述芳烷基保护基脱保护，这不产生被氘代甲基二甲基化的副产物。另外，通过用芳烷基保护基保护哌啶氮，在酸性条件或路易斯酸性条件下将吗啡喃3位上的甲氧基转变为羟基，使所述羟基氘代甲基化，然后将上述保护基脱保护，可以有效地制备3-(甲氧基-d3)-17-(甲基-d3)-吗啡喃。另外，本发明的技术不仅可以用于与氘代甲基化剂的反应，还可以用于与氘代低级烷基化剂的反应，并且还可以以与3-甲氧基吗啡喃相同的方式用于一般哌啶衍生物中氮位的氘代低级烷基化。
本发明可以抑制副产物的产生，因此可以减少昂贵的d3-甲基化剂的使用量，即可以降低工业制造成本。在本发明中可以用作d3-甲基化剂的甲磺酸[2H3]甲酯和苯磺酸[2H3]甲酯可以由被广泛用作氘源的高纯度氘代甲醇(CD3OD，d4-甲醇)制得，有望进一步削减成本。另外，由于氘代甲醇不像CD3I那样具有诱变作用，所以作为具有磺酸酯基团的氘代甲基化剂的起始原料的氘代甲醇在运输等搬运方面非常安全。
具体实施方式
本文中使用的术语“吗啡喃衍生物”表示具有以下所示结构的吗啡喃本身及其具有与吗啡喃相似的结构的各种衍生物，还包括其盐。这些化合物群组在哌啶氮以外的任何位置上可以具有各种取代基，包括例如右美沙芬的N-去甲基形式(3-甲氧基吗啡喃)、二甲美沙芬的N-去甲基形式(3-甲基吗啡喃)、右啡烷的N-去甲基形式(3-羟基吗啡喃)、羟甲吗啡的N-去甲基形式和青藤碱的N-去甲基形式。此处，哌啶氮是指化合物中哌啶环上氮原子位的仲胺。
[化学式4]
Figure BDA0002399483180000061
本文用于保护哌啶氮的术语“芳烷基保护基”表示具有烷基的保护基，其中烷基中的一个氢原子被芳基取代，包括例如具有苄基衍生物的保护基，更详细地，苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-氯苄基、2,6-二氯苄基、4-甲基苄基和2,4,6-三甲基苄基。优选地，它是苄基。
将这样的芳烷基保护基引入到哌啶氮中的示例性方法包括在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的格林保护基”，第4版，Wiley，New York 2006中公开的方法，或类似方法。例如，它们包括在碱存在下用卤代苄基处理的方法，以及还原性胺化反应，其中哌啶氮与苯甲醛化合物反应生成其亚胺化合物，所述亚胺化合物经还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠还原。
芳烷基的脱保护也可以根据在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的格林保护基”，第4版，Wiley，New York 2006中公开的方法或类似方法进行。例如，对于苄基或对甲氧基苄基，可以通过用钯催化剂氢化或在弱酸性条件下用DDQ、CAN等去除保护基。
本文所用的术语“用氘代低级烷基单低级烷基化”表示经一个低级烷基取代，其中所述烷基中的一个或多个氢原子被氘取代。低级烷基部分包括例如甲基和乙基，优选甲基。并且，对于甲基或乙基，优选烷基中的所有氢原子都被氘取代，包括例如[2H3]甲基和[2H5]乙基。在本发明中，其中所有三个氢原子都被氘取代的甲基表示，例如，[2H3]甲基、d3-甲基、甲基-d3、氘代甲基和CD3。
“氘代低级烷基化剂”具有氘代低级烷基与适当的离去基结合的结构，其中，氘代低级烷基包括上述基团；离去基团优选包括卤素基团(例如碘和溴)，磺酸酯基团(例如甲磺酸酯基团、苯磺酸酯基团、4-甲基苯磺酸酯基团、2-硝基苯磺酸酯基团、4-硝基苯磺酸酯基团和三氟甲烷磺酸酯基团)以及为可与两个烷基结合的二价离去基团的硫酸酯基团和碳酸酯基团。
氘代低级烷基化剂包括，例如，甲磺酸[2H3]甲酯、苯磺酸[2H3]甲酯、4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯、2-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、4-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、硫酸二[2H3]甲酯、碳酸二[2H3]甲酯、三氟甲磺酸[2H3]甲酯、[2H3]甲基溴和[2H3]甲基碘，优选[2H3]甲基碘和磺酸[2H3]甲酯(特别是4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯)。
在“氘代低级烷基化剂”中，包括磺酸酯基团的烷基化剂可以通过常规方法用例如氘代甲醇来制备。如以下参考例所示，例如，可以通过使磺酰氯试剂和氘代甲醇在碱性条件下反应来制备。
哌啶氮的氘代低级烷基化可通过使哌啶衍生物与氘代低级烷基化剂在惰性溶剂中在中性或碱性条件下反应来实现。在此使用的“中性条件”是指由起始原料、试剂、溶剂等自然形成的pH条件，即，没有进行任何特定的pH调节而形成的pH条件，或者通过添加以下碱性条件中提到的试剂而调节到约中性的pH条件。pH是指例如约6-8，优选6.5-7.5。本文使用的“碱性条件”包括用以下调节的碱性条件：碳酸钠，碳酸铯，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，烷基锂(例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和正己基锂)，氨基锂(例如二异丙基氨基锂和六甲基二硅叠氮化锂)，甲醇钠或叔胺(例如三甲胺、三乙胺、三异丙基胺和二异丙基乙胺)，优选碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾，特别优选碳酸氢钠。这些碱性化合物可以单独使用或组合使用多种。碱性化合物的使用量通常为每摩尔起始原料约1摩尔至10摩尔，优选约1摩尔至6摩尔。
如以下方案所示，认为在本发明的反应中，哌啶氮被氘代低级甲基化以得到其季铵化的胺，但是优选将所产生的季铵化的胺化合物不经分离直接用于下一步，即将芳烷基脱保护，得到经氘代甲基单低级烷基化的所需产物。
[化学式5]
Figure BDA0002399483180000091
其中R1是芳烷基保护基，例如苄基。
另外，如以下方案所示，例如，可以使3-甲氧基吗啡喃衍生物在惰性溶剂中在酸性条件下或在路易斯酸的存在下反应，将3位上的甲氧基转变为羟基，然后当哌啶氮被氘代低级烷基化时，羟基也可以被氘代低级烷基化。当羟基同时被氘代低级烷基化时，优选反应不是在中性条件下进行，而是在碱性条件下进行。可以用氢溴酸等调节在3位上的甲氧基转变为羟基的反应中的酸性条件，路易斯酸包括三溴化硼。
[化学式6]
Figure BDA0002399483180000092
其中R1是芳烷基保护基例如苄基，X是卤素例如Cl。
本发明的上述反应可以在惰性溶剂中进行。所述惰性溶剂可以根据反应条件适当地选择，包括例如水；醚类溶剂，例如二恶烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚和乙二醇二甲醚；芳烃类溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；低级醇类溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；酮类溶剂，例如丙酮和甲乙酮；以及极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺和乙腈。惰性溶剂可以是单一溶剂或两种以上溶剂的混合物。
本发明的上述反应可以在常压或高压下，在惰性气体氛围例如氮气和氩气下进行。上述反应通常在室温至200℃下，优选在室温至150℃下进行，并且通常在约1至30小时内完成。
在本发明中，起始原料、中间体和/或所需化合物可以是它们的盐化合物，并且本发明还涵盖包括这种盐化合物的方法。盐化合物可以是酸加成盐的形式，或有时是与碱形成的盐的形式，这取决于取代基的类型。所述酸包括例如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸和乳酸。所述碱包括，例如，无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；和有机碱，例如甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶和胆碱；另外还有铵盐。并且，所述盐可以是与氨基酸形成的盐，例如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
实施例
下面通过参照参考例和实施例更详细地解释本发明，然而，本发明不限于此。参考例和实施例中所示的每个“UPLC纯度”均使用Waters的Acquity Ultra Performance LC测量。
由d4-甲醇合成d3-甲基化剂
[化学式7]
Figure BDA0002399483180000111
其中R2是甲基、苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基或4-硝基苯基。
在以下参考例1-5中制备了R2为上述各者的各d3-甲基化剂。
参考例1
甲磺酸[2H3]甲酯的合成
将d4-甲醇(5.0mL)和三乙胺(25.7mL)溶解在二氯甲烷(123mL)中，并将溶液冷却至-30℃。向冷却的溶液中滴加甲磺酰氯(10.6mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，并将溶液在-30℃下搅拌3小时。将溶液加温至0℃，并向其中加入纯化水(150mL)。分离有机层，用1N盐酸(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。从获得的溶液中真空除去溶剂，得到无色油状的标题化合物(9.27g，产率：66％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.02(3H,s)。
参考例2
苯磺酸[2H3]甲酯的合成
将苯磺酰氯(26.1g)和d4-甲醇(5.0mL)溶解在甲苯(200mL)中，并将溶液冷却至0℃以下。小心地向冷却的溶液中滴加48％氢氧化钠水溶液(30mL)，以防止温度升高超过10℃，然后将溶液在10℃以下搅拌30分钟。然后，将溶液加温并搅拌1小时，但不超过30℃，然后进一步加温并在40℃下搅拌2小时。向其中加入纯化水(75mL)。分离有机层，用纯化水(50mL)洗涤3次，并用无水硫酸钠干燥。从所得溶液中真空除去溶剂，得到无色油状的标题化合物(21.1g，产率：97.4％，UPLC纯度：＞99％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.55-7.61(2H,m),7.65-7.71(1H,m),7.91-7.95(2H,m)。
参考例3
合成4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯
将4-甲苯磺酰氯(282g)和d4-甲醇(50mL)溶解在甲苯(1.0L)中，并将溶液冷却至0℃以下。小心地向冷却的溶液中滴加48％氢氧化钠水溶液(300mL)，以防止温度升高超过10℃，然后在10℃以下搅拌溶液30分钟。然后，将溶液加温并搅拌一小时，但不超过30℃，然后进一步加热并在40℃下搅拌三小时。向其中加入纯化水(1.0L)，并将溶液在40℃下再搅拌1小时。分离有机层，用纯化水(1.0L)洗涤两次。从所得溶液中真空除去溶剂，得到无色甲苯溶液的标题化合物(262.1g)(含量：87.1％，产率：98.0％，UPLC纯度：＞99％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.45(3H,s),7.36(2H,d,J＝8.4Hz),7.80(2H,d,J＝8.4Hz)。
参考例4
2-硝基苯磺酸[2H3]甲酯的合成
将2-硝基苯磺酰氯(196g)和d4-甲醇(30mL)溶解在甲苯(1.2L)中，并将溶液冷却至-10℃以下。小心地向冷却的溶液中滴加48％氢氧化钠水溶液(180mL)，以防止温度升高超过5℃，然后将溶液在15℃以下搅拌3小时。向其中加入纯化水(600mL)。分离有机层，用纯化水(300mL)洗涤3次。从获得的溶液中真空除去约900mL的溶剂，并将浓缩的溶液在冰浴中搅拌以沉淀出晶体。向得到的悬浮液中加入庚烷(600mL)，并将悬浮液加温至室温，然后过滤。过滤器上的固体用庚烷(300mL)洗涤，并在50℃下风干，得到淡黄色固体的标题化合物(120.2g，产率：73.9％，UPLC纯度：＞99％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.75-7.87(3H,m),8.12-8.15(1H,m)。
参考例5
4-硝基苯磺酸[2H3]甲酯的合成
将4-硝基苯磺酰氯(12.6g)和d4-甲醇(1.92mL)溶解在甲苯(77mL)中，并将溶液冷却至-10℃以下。小心地向冷却的溶液中滴加48％氢氧化钠水溶液(11.5mL)，防止温度升高超过5℃，然后将溶液在15℃以下搅拌3小时。向其中加入纯化水(29mL)。分离有机层，用纯化水(19mL)洗涤四次。从获得的溶液中真空除去约60mL的溶剂，并将浓缩的溶液在冰浴中搅拌以沉淀出晶体。向得到的悬浮液中加入庚烷(38mL)，并将悬浮液加温至室温，然后过滤。过滤器上的固体用庚烷(38mL)洗涤，并在50℃下风干，得到浅黄色固体的标题化合物(6.64g，纯度：63.6％，UPLC纯度：>99％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.11-8.15(2H,m),8.40-8.45(2H,m)。
参考例6
(9S,13S,14S)-3-甲氧基吗啡喃盐酸盐的合成
[化学式8]
Figure BDA0002399483180000131
将(9S,13S,14S)-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃(200g)溶解在甲苯(1.0L)中，并将氯甲酸1-氯乙酯(88mL)加入到甲苯溶液中。将所述溶液在室温下搅拌1小时。将溶液加热至65℃，然后向其中加入MeOH(200mL)。将溶液回流一个小时。将溶液冷却至室温，然后从溶液中真空除去约200mL的溶剂。向其中加入甲苯(400mL)，并从稀释溶液中除去约400mL的溶剂，然后向其中加入甲苯(200mL)，并从稀释溶液中除去约200mL的溶剂。向其中加入2-丙醇(20mL)，并将溶液在70℃下搅拌1小时。将溶液冷却至室温，然后过滤。过滤器上的固体用甲苯(600mL)洗涤，并在60℃下风干过夜，得到白色至浅黄色固体的标题化合物(182.1g，产率：84.1％，UPLC纯度：＞96％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.89-0.96(1H,m),1.14(1H,t,J＝12.6Hz),1.25(2H,t,J＝12.6Hz),1.38-1.65(4H,m),1.76(1H,dt,J＝4.8Hz,J＝13.5Hz),1.92(1H,d,J＝12.6Hz),2.36-2.45(2H,m),2.96-3.15(3H,m),3.60-3.62(1H,m),3.73(3H,s),6.79-6.84(2H,m),7.11-7.14(1H,m),9.34(2H,br)。
实施例1
(9S,13S,14S)-3-甲氧基-17-苄基吗啡喃草酸盐的合成
[化学式9]
Figure BDA0002399483180000141
其中Bn表示苄基。在下文中同样适用。
将(9S,13S,14S)-3-甲氧基吗啡喃盐酸盐(50.0g)、碳酸钾(51.7g)和碘化钾(2.82g)悬浮在DMF(200mL)中，然后向其中加入苄基氯(19.8mL)。将悬浮液加热至60℃并在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入甲苯(300mL)和纯化水(300mL)，并从混合物中取出有机层。有机层用纯化水(300mL)洗涤，并真空除去有机层中的溶剂。向残余物中加入2-丙醇(400mL)，并将溶液加热至70℃。向溶液中加入草酸二水合物(21.5g)，并将混合物搅拌约10分钟。确认晶体沉淀后，将混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却至室温。混合物在相同温度下熟化约30分钟。将沉淀的固体收集在过滤器上，用2-丙醇(100mL)洗涤，并在50℃下风干过夜，得到白色至浅黄色固体的标题化合物(70.2g，产率：94.4％，UPLC纯度：>99％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.91-0.99(1H,m),1.11-1.60(7H,m),1.89(1H,dt,J＝4.2Hz,J＝13.2Hz),2.09(1H,d,J＝12.6Hz),2.41-2.53(2H,m),2.85-2.98(2H,m),3.27-3.33(2H,m),3.74(3H,s),4.31(2H,s),5.92(2H,br),6.81-6.84(2H,m),7.14-7.17(1H,m),7.41-7.46(3H,m),7.54-7.58(2H,m)。
实施例2
(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃氢溴酸盐的合成
[化学式10]
Figure BDA0002399483180000151
向(9S,13S,14S)-3-甲氧基-17-苄基吗啡喃草酸盐(50.0g)中加入乙酸(62.5mL)和48％氢溴酸水溶液(187.5mL)，并将混合物在110℃以上的温度下加热，并在相同温度下搅拌一小时。另外，在不同的容器中加入纯化水(600mL)，并加热至80℃。向所述加热的纯化水中倒入60℃以上温度的上述反应混合物和60℃以上温度的纯化水(300mL)。将反应混合物冷却至室温，并将得到的沉淀物收集在过滤器上。过滤器上的固体用纯化水(750mL)洗涤，然后滤液的pH变为6-7。将固体在60℃下风干，得到白色至浅黄色固体的标题化合物(45.0g，产率：95.1％，UPLC纯度：＞99％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:0.85-0.99(1H,m),1.11-1.60(7H,m),1.82-1.91(1H,m),2.03-2.07(1H,m),2.10-2.45(2H,m),2.55-2.75(2H,m),2.80-2.95(1H,m),3.05-3.20(1H,m),4.44(2H,d,J＝4.8Hz,主峰),4.66(2H,d,J＝5.4Hz,次峰),6.63-7.72(2H,m),6.96-6.99(2H,m,次峰),7.05-7.08(1H,m,主峰),7.46-7.48(3H,m),7.62-7.63(2H,m),9.27(1H,s),9.43(1H,br,次峰),9.57(1H,br,主峰)。
(9S,13S,14S)-3-[2H 3 ]甲氧基-17-[17,17,17-2H3]甲基吗啡喃的合成
[化学式11]
Figure BDA0002399483180000161
根据以下实施例3-8，通过使用各d3-甲基化剂制备标题化合物。
实施例3
使用[2H3]甲基碘合成
将(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃氢溴酸盐(10.0g)悬浮在DMF(100mL)中。将悬浮液冷却至10℃，然后向其中加入叔丁醇钠(4.87g)。将反应混合物再次冷却至10℃，然后向其中加入[2H3]甲基碘(1.65mL)，并将反应混合物在10-20℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入甲苯(80mL)和纯化水(100mL)，并从混合物中取出有机层。有机层用纯化水(80mL)洗涤，真空除去有机层中的溶剂。所得油状化合物未作纯化就用于下一步。向获得的粗产物中加入碳酸氢钠(0.41g)、[2H3]甲基碘(1.8mL)和乙腈(40mL)。将混合物在50℃下搅拌5小时，然后将[2H3]甲基碘(0.45mL)进一步加入到反应混合物中，并将混合物在50℃下再搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用氮气吹扫反应容器的内部。向反应混合物中加入纯化水(20mL)，并将反应混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后再次用氮气吹扫反应容器的内部。所获得的溶液未作进一步纯化就以所需的非对映异构体混合物形式用于下一步。向包含产物的粗溶液中加入5％Pd-C(0.5g)，并将混合物在氢气氛围下于50℃下搅拌6小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用甲醇(20mL)和纯化水(20mL)洗涤。真空除去滤液中的大部分有机溶剂。向残余物中加入甲醇(20mL)，并将溶液加热至50℃。向所述溶液中滴加用50至60℃的纯化水(20mL)稀释25％氢氧化钠水溶液(4.6mL)所得的水溶液。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将获得的固体沉淀物收集在过滤器上，用甲醇(20mL)和纯化水(40mL)的混合溶剂洗涤，并在60℃下风干，得到白色固体的标题化合物(5.92g，总产率：88.4％，UPLC纯度：＞99.8％。)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.10-1.19(1H,m),1.26-1.53(6H,m),1.62-1.83(3H,m),2.07(1H,dt,J＝3.3Hz,J＝12.0Hz),2.33-2.45(2H,m),2.58(1H,dd,J＝5.7Hz,J＝18.3Hz),2.78-2.81(1H,m),2.98(1H,d,J＝18.3Hz),6.69(1H,dd,J＝2.7Hz,J＝8.4Hz),6.80(1H,d,J＝2.7Hz),7.03(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例4
使用甲磺酸[2H3]甲酯合成
将(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃氢溴酸盐(10.0g)悬浮在DMF(60mL)中。将悬浮液冷却至10℃，然后向其中加入叔丁醇钠(4.87g)。再次将反应混合物冷却至0℃，然后向其中加入甲磺酸[2H3]甲酯(3.0g)，并将反应混合物在0至10℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入甲苯(60mL)和纯化水(80mL)，并从混合物中取出有机层。有机层用纯化水(60mL)洗涤，真空除去有机层中的溶剂。所得油状化合物未作纯化就用于下一步。向获得的粗产物中加入碳酸氢钠(0.41g)、甲磺酸[2H3]甲酯(3.28g)和乙腈(40mL)。将混合物回流10小时，然后将碳酸氢钠(0.41g)和纯化水(20mL)进一步加入至反应混合物，并将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后所获得的溶液未作进一步纯化就以所需的非对映异构体混合物形式用于下一步。向包含产物的粗溶液中加入5％Pd-C(0.5g)，并将混合物在氢气氛围下于室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用甲醇(20mL)和纯化水(20mL)洗涤。真空除去滤液中的大部分有机溶剂。向获得的溶液中加入甲苯(40mL)、纯化水(30mL)和25％氢氧化钠水溶液(4.56mL)。从混合物中取出有机层。有机层用纯化水(40mL)洗涤，并从有机层中真空除去溶剂，得到白色至浅黄色固体的标题化合物(6.58g，总产率：98.2％，UPLC纯度：87.1％)。
实施例5
使用苯磺酸[2H3]甲酯合成
将(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃氢溴酸盐悬浮于DMF(60mL)中，并向其中加入叔丁醇钠(4.87g)。将反应混合物冷却至0℃，然后向其中加入苯磺酸[2H3]甲酯(4.67g)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(50mL)和纯化水(60mL)，并从混合物中取出有机层。有机层用纯化水(60mL)洗涤两次，并真空除去有机层中的溶剂。所得油状化合物未作纯化就用于下一步。向得到的粗产物中加入碘化钠(0.36g)、碳酸氢钠(0.61g)、苯磺酸[2H3]甲酯(5.10g)和乙腈(40mL)。将混合物在高压釜反应器中在85℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用氮气吹扫反应器内部。向反应混合物中加入纯化水(20mL)，并将反应混合物在85℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后再次用氮气吹扫反应器内部。所获得的溶液未作进一步纯化就以所需的非对映异构体混合物形式用于下一步。向包含产物的粗溶液中加入10％Pd-C(0.3g)，并将混合物在氢气氛围下在50℃下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用甲醇(10mL)和纯化水(10mL)洗涤。真空除去滤液中的大部分有机溶剂。向残余物中加入甲醇(20mL)，并将溶液加热至60℃。向所述溶液中滴加用50至60℃的纯化水(40mL)稀释25％氢氧化钠水溶液(5.0mL)所得的水溶液。将反应混合物在60℃下搅拌30分钟，并冷却至室温。将获得的固体沉淀物收集在过滤器上，用甲醇(4mL)和纯化水(16mL)的混合溶剂洗涤，并在50℃下风干，得到白色固体的标题化合物(6.20g，总产率：92.6％，UPLC纯度：>98％)。
实施例6
使用4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯合成
将(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃氢溴酸盐悬浮于DMF(120mL)中，并向其中加入叔丁醇钠(9.74g)。将悬浮液冷却至0℃，然后向其中加入4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯的甲苯溶液(10.83g，含量：92.7％)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入甲苯(100mL)和纯化水(120mL)，并从混合物中取出有机层。有机层用纯化水(120mL)洗涤，真空除去有机层中的溶剂。所得油状化合物未作纯化就用于下一步。向获得的粗产物中加入碘化钠(0.72g)、碳酸氢钠(0.81g)、4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯的甲苯溶液(11.81g，含量：92.7％)和乙腈(60mL)。将混合物在高压釜反应器中在85℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用氮气吹扫反应器内部。向反应混合物中加入纯化水(20mL)，并将反应混合物在85℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后再次用氮气吹扫反应器内部。所获得的溶液未作进一步纯化就以所需的非对映异构体混合物形式用于下一步。向包含产物的粗溶液中加入10％Pd-C(0.6g)，并将混合物在氢气氛围下于50℃下搅拌5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用乙腈(20mL)和纯化水(20mL)洗涤。真空除去滤液中的大部分有机溶剂。向残余物中加入甲醇(20mL)，并将溶液加热至50℃。向所述溶液中滴加用50至60℃的纯化水(40mL)稀释25％氢氧化钠水溶液(8.9mL)所得的水溶液。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将获得的固体沉淀物收集在过滤器上，用甲醇(20mL)和纯化水(40mL)的混合溶剂洗涤，并在60℃下风干，得到白色固体的标题化合物(13.24g，总产率：98.9％，UPLC纯度：＞99.8％。)
实施例7
使用2-硝基苯磺酸[2H3]甲酯合成
将(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃氢溴酸盐(20g)悬浮于DMF(120mL)中，并向其中加入叔丁醇钠(9.74g)。将悬浮液冷却至-10℃，然后向其中加入4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯(12.75g)。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时。然后，另外，向反应混合物中加入叔丁醇钠(1.62g)，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入甲苯(120mL)和纯化水(120mL)，并从混合物中取出有机层。有机层用纯化水(120mL)洗涤，真空除去有机层中的溶剂。所得油状化合物未作纯化就用于下一步。向获得的粗产物中加入碳酸氢钠(0.81g)、4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯(11.69g)和乙腈(40mL)。将混合物在高压釜反应器中于60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后将纯化水(40mL)加入到反应混合物中，并将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后所获得的溶液未作进一步纯化就以所需的非对映异构体混合物形式用于下一步。向包含产物的粗溶液中加入10％Pd-C(0.6g)，并将混合物在氢气氛围下于室温下搅拌2.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用乙腈(40mL)洗涤。真空除去滤液中的大部分有机溶剂。向获得的溶液中加入甲苯(80mL)、纯化水(70mL)和25％氢氧化钠水溶液(10mL)。从混合物中取出有机层。有机层用纯化水(80mL×3)洗涤，真空除去有机层中的溶剂。向残余物中加入甲醇(20mL)，并将溶液加热至60℃。向反应混合物中加入纯化水(180mL)，并将反应混合物在80℃下再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温。将获得的固体沉淀物收集在过滤器上，用甲醇(10mL)和纯化水(90mL)的混合溶剂洗涤，并在50℃下风干，得到白色固体的标题化合物(12.94g，总产率：96.6％，UPLC纯度：>99.8％)。
实施例8
使用4-硝基苯磺酸[2H3]甲酯合成
将(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃氢溴酸盐(8.0g)悬浮在DMF(48mL)中，并向其中加入叔丁醇钠(3.90g)。将悬浮液冷却至0℃，然后向其中加入4-硝基苯磺酸[2H3]甲酯(4.68g)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(40mL)和纯化水(48mL)，并从混合物中取出有机层。有机层用纯化水(48mL×2)洗涤，真空除去有机层中的溶剂。所得油状化合物未作纯化就用于下一步。向所得粗产物中加入碘化钠(0.29g)、碳酸氢钠(0.49g)、4-硝基苯磺酸[2H3]甲酯(5.10g)和乙腈(32mL)。将混合物在高压釜反应器中在85℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用氮气吹扫反应器内部。向反应混合物中加入纯化水(16mL)，并将反应混合物在85℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后再次用氮气吹扫反应器内部。所获得的溶液未作进一步纯化就以所需的非对映异构体混合物形式用于下一步。向包含产物的粗溶液中加入10％Pd-C(0.24g)，并将混合物在氢气氛围下于50℃下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用甲醇(8mL)和纯化水(8mL)洗涤。真空除去滤液中的大部分有机溶剂。向残余物中加入甲醇(20mL)，并将溶液加热至60℃。向所述溶液中滴加用50至60℃的纯化水(40mL)稀释25％氢氧化钠水溶液(4.0mL)所得的水溶液。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将获得的固体沉淀物收集在过滤器上，用甲醇(8mL)和纯化水(32mL)的混合溶剂洗涤，并在60℃下风干，得到白色固体的标题化合物(4.98g，总产率：93.0％，UPLC纯度：＞98％)。
实施例9
(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃的合成
[化学式12]
Figure BDA0002399483180000211
将(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃氢溴酸盐(30.0g)和碳酸钠(8.44g)悬浮在甲醇(200mL)中，并将悬浮液回流1小时。在60℃下以4或5份向悬浮液中加入纯化水(300mL)，并将反应混合物再回流1小时。将反应混合物冷却至室温。将获得的固体沉淀物收集在过滤器上，用30％甲醇-水溶液(v/v，150mL)洗涤，并在50℃下风干，得到白色固体的标题化合物(23.6g，总产率：99.2％，UPLC纯度：＞99％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.02-1.18(1H,m),1.20-1.40(5H,m),1.43-1.53(1H,m),1.56-1.78(2H,m),1.80-1.90(1H,m),2.12(1H,dt,J＝3.0Hz,J＝12.0Hz),2.20-2.30(1H,m),2.40-2.50(1H,m),2.59(1H,dd,J＝5.7Hz,J＝18.0Hz),2.85(1H,dd,J＝2.7Hz,J＝5.7Hz),2.98(1H,d,J＝18.0Hz),3.61(1H,d,J＝13.2Hz),3.72(1H,d,J＝13.2Hz),5.30(1H,br),6.61(1H,dd,J＝2.7Hz,J＝8.1Hz),6.70(1H,d,J＝2.7Hz),6.99(1H,d,J＝8.1Hz),7.22-7.37(5H,m)。
实施例10
(9S,13S,14S)-3-[2H3 ]甲氧基-17-[17,17,17-2H3]甲基吗啡喃的合成
[化学式13]
Figure BDA0002399483180000221
将(9S,13S,14S)-3-羟基-17-苄基吗啡喃(10.0g)、4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯的甲苯溶液(13.45g，含量：92.7％)和碳酸氢钠(0.50g)悬浮在乙腈(25mL)中，并将悬浮液回流4小时。反应后，将反应混合物冷却至0℃，向其中加入48％氢氧化钠水溶液(3.0g)。将反应混合物在0℃下搅拌16小时，另外在80℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。向获得的溶液中加入10％Pd-C(0.6g)，并将混合物在氢气氛围下于室温下搅拌19小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用乙腈(10mL)和纯化水(10mL)洗涤。真空除去滤液中的大部分有机溶剂。向残余物中加入甲苯(40mL)、纯化水(30mL)和25％氢氧化钠水溶液(5.5mL)。分离有机层，用纯化水(30mL)洗涤。从获得的有机层中真空除去溶剂。向获得的残余物中加入甲醇(20mL)，并将溶液加热至60℃。然后，向其中加入纯化水(40mL)，并将溶液在60℃下再搅拌30分钟。将溶液冷却至室温，并将获得的沉淀物收集在过滤器上，并用甲醇(10mL)和纯化水(40mL)的混合物洗涤。将过滤器上的固体在50℃下风干，得到白色固体的标题化合物(7.97g，总产率：95.8％，UPLC纯度：＞99.8％)。
工业适用性
本发明提供了一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物的哌啶氮单烷基化的有用方法，其不产生被氘代低级烷基二烷基化的副产物。详细地，本发明使得可以高质量且低成本地制备右美沙芬的异构体，其中3位上的甲基或3位和17位上的甲基被d3-甲基置换。

Claims (10)

1.一种用氘代低级烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的方法，所述方法通过以下来进行：
用芳烷基保护基保护所述哌啶氮，
在中性或碱性条件下用氘代低级烷基化剂使所述哌啶氮低级烷基化，以及然后
将所述芳烷基保护基脱保护。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述哌啶衍生物是吗啡喃衍生物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述吗啡喃衍生物是右美沙芬的N-去甲基形式(即3-甲氧基吗啡喃)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述单烷基化为单甲基化或单乙基化，并且所述氘代低级烷基化剂为氘代甲基化剂或氘代乙基化剂。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述单烷基化为单甲基化，并且所述氘代低级烷基化剂为甲磺酸[2H3]甲酯、苯磺酸[2H3]甲酯、4-甲基苯磺酸[2H3]甲酯、2-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、4-硝基苯磺酸[2H3]甲酯、硫酸二[2H3]甲酯、碳酸二[2H3]甲酯、三氟甲磺酸[2H3]甲酯、[2H3]甲基溴或[2H3]甲基碘。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述芳烷基保护基为苄基衍生物保护基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述苄基衍生物保护基是苄基保护基。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述脱保护是通过氢化将所述苄基衍生物保护基脱保护。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述碱性条件是用碳酸钠，碳酸铯，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，烷基锂(例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂)，氨基锂(例如二异丙基氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂)，甲醇钠或叔胺(例如三甲胺、三乙胺、三异丙基胺、二异丙基乙胺)调节的。
10.一种通过根据权利要求3至9中任一项所述的方法由3-甲氧基吗啡喃制备3-(甲氧基-d3)-17-(甲基-d3)-吗啡喃的方法，其中
在用芳烷基保护基保护哌啶氮后，在酸性条件或路易斯酸性条件下将所述吗啡喃3位上的甲氧基转变为羟基，
然后进行氘代低级烷基化和脱保护。
CN201880057289.7A 2017-09-07 2018-09-06 用氘代烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的工业方法 Active CN111051288B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-172351 2017-09-07
JP2017172351 2017-09-07
PCT/JP2018/032983 WO2019049918A1 (en) 2017-09-07 2018-09-06 INDUSTRIAL PROCESS FOR MONOALKYLATION OF PIPERIDINE NITROGEN IN PIPERIDINE DERIVATIVES WITH DEUTERATED ALKYL

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111051288A true CN111051288A (zh) 2020-04-21
CN111051288B CN111051288B (zh) 2023-08-25

Family

ID=63678653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880057289.7A Active CN111051288B (zh) 2017-09-07 2018-09-06 用氘代烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的工业方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11214545B2 (zh)
EP (1) EP3679018B1 (zh)
JP (1) JP7266022B2 (zh)
KR (1) KR102638176B1 (zh)
CN (1) CN111051288B (zh)
ES (1) ES2909388T3 (zh)
PT (1) PT3679018T (zh)
WO (1) WO2019049918A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115322150A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 深圳信立泰药业股份有限公司 氘代右美沙芬氢溴酸盐的固体及其制备方法和医药用途
CN115322150B (zh) * 2021-05-11 2024-05-28 深圳信立泰药业股份有限公司 氘代右美沙芬氢溴酸盐的固体及其制备方法和医药用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102638176B1 (ko) 2017-09-07 2024-02-20 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 중수소화-알킬을 사용하여 피페리딘 유도체 내의 피페리딘 질소를 모노-알킬화시키는 공업적 방법
CN113518771A (zh) * 2019-03-13 2021-10-19 大塚制药株式会社 向含有仲胺的化合物的胺部分导入氘代低级烷基的方法
CN110028433B (zh) * 2019-04-26 2022-06-28 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687868A (zh) * 2007-05-01 2010-03-31 康塞特医药品公司 吗啡烷化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2720989T3 (pl) 2011-06-20 2017-05-31 H. Lundbeck A/S Deuterowane 1-piperazyno-3-fenyloindany do leczenia schizofrenii
US10717753B2 (en) 2015-11-27 2020-07-21 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Deuterium-modified brigatinib derivatives, pharmaceutical compositions comprising same, and use thereof
US11103499B2 (en) 2016-08-26 2021-08-31 EXCIVA (UG) (haftungsbeschränkt) Compositions and methods thereof
KR102638176B1 (ko) 2017-09-07 2024-02-20 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 중수소화-알킬을 사용하여 피페리딘 유도체 내의 피페리딘 질소를 모노-알킬화시키는 공업적 방법
CN108675959B (zh) 2018-08-06 2022-02-25 雅安职业技术学院 一种氘代恩诺沙星-d5的制备方法
CN110028433B (zh) 2019-04-26 2022-06-28 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687868A (zh) * 2007-05-01 2010-03-31 康塞特医药品公司 吗啡烷化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FELLOWS, IAN ,ET AL.: "Simple methods for the labeling of N-methyl amines using isotopically labeled methyl iodide", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS & RADIOPHARMACEUTICALS》 *
HEINKELE, GEORG,ET AL.: "Synthesis of [2H3]-dextromethorphan and its major urinary metabolites [2H3]-dextrorphan and [2H3]-dextrorphan-β-glucuronide", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS & RADIOPHARMACEUTICALS》 *
田铁牛主编: "《有机合成单元过程》", 31 July 1999, 化学工业出版社第1版 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115322150A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 深圳信立泰药业股份有限公司 氘代右美沙芬氢溴酸盐的固体及其制备方法和医药用途
CN115322150B (zh) * 2021-05-11 2024-05-28 深圳信立泰药业股份有限公司 氘代右美沙芬氢溴酸盐的固体及其制备方法和医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
PT3679018T (pt) 2022-04-05
EP3679018B1 (en) 2022-03-02
KR20200051675A (ko) 2020-05-13
JP2020533282A (ja) 2020-11-19
EP3679018A1 (en) 2020-07-15
KR102638176B1 (ko) 2024-02-20
US11214545B2 (en) 2022-01-04
WO2019049918A1 (en) 2019-03-14
US20200407326A1 (en) 2020-12-31
CN111051288B (zh) 2023-08-25
JP7266022B2 (ja) 2023-04-27
ES2909388T3 (es) 2022-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI663160B (zh) 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI658042B (zh) 雜環化合物的合成
ES2431618T3 (es) Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma
CN111051288A (zh) 用氘代烷基使哌啶衍生物中的哌啶氮单烷基化的工业方法
CN112638869A (zh) 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的盐及其制备方法
JP2008088159A (ja) Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法
EP1693361B1 (en) A process for the preparation of tolterodine
EP2281801B1 (en) Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
EP2619174A1 (en) Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
ITMI20100740A1 (it) Processo di preparazione di ritodrina cloridrato
EP3081554B1 (en) Method for preparing silodosin and intermediate thereof
EP2260024B1 (en) Process for the manufacture of [phenylsulfanylphenyl] piperidines
TW202302538A (zh) 製備用於合成鞘胺醇—１—磷酸酯受體促效劑之中間體的方法
WO2013035084A2 (en) Process for the preparation of fesoterodine
KR20220048950A (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
PL233778B1 (pl) Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu
EP2711354B1 (en) Preparation method for rivastigmine, intermediates thereof, and preparation method for said intermediates
US20040152896A1 (en) Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
KR20200092945A (ko) 레날리도마이드의 결정형
JP4829418B2 (ja) 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法
WO2007126217A1 (en) Process for preparing tolterodine or its salt and synthetic intermediate
JP2022529916A (ja) 置換された２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法
CN110128339A (zh) 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体
CN112479876A (zh) 氧氮杂环庚烷类螺环化合物、中间体及其制备方法
KR20190053805A (ko) 사이클로펜타[b]나프탈레놀 유도체의 제조 방법 및 그 중간체

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant