CN108675959B - 一种氘代恩诺沙星-d5的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘代恩诺沙星‑d 5的制备方法，制备方法是将1‑乙基‑哌嗪‑d 5与1‑环丙基‑7‑氯‑6‑氟‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑羧酸乙酯发生Buchwald‑Hartwig偶联反应制备得到1‑环丙基‑6‑氟‑1,4‑二氢‑4‑氧‑7‑(4‑乙基‑1‑哌嗪基)‑3‑喹啉羧酸乙酯‑d 5；然后经碱水解后得到氘代恩诺沙星‑d 5。本发明的制备方法通过将羧酸基团脂化后与乙基哌嗪进行偶联反应，能够使得合成反应更加容易进行，反应难度降低，产品具有非常高的收率，同时在高温反应条件下也能够保证同位素丰度，反应过程更加容易控制，重现性和稳定性更高，满足规模化生产的条件。
Description
技术领域
本发明涉及到一种氘代恩诺沙星-d 5的制备方法。
背景技术
恩诺沙星又名乙基环丙沙星、恩氟沙星，为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，于1996年10月4日获FDA 批准上市，具有广谱抗菌活性、具有很强的渗透性，对革兰氏阴性菌有很强的杀灭作用，对革兰氏阳性菌也有良好的抗菌作用，口服吸收好，血药浓度高且稳定，能广泛分布于组织中，其代谢产物为环丙沙星，仍有强大抗菌作用。几乎对水生动物所有病原菌的抗菌活性均较强，目前被国家指定为动物专用药。
稳定同位素标记的药物与其对应非标记药物在理化性质方面是相同的，主要不同在与核物理性质方面，常应用稳定同位素代替相应的非标记药物作为内标物，集合色谱-串联质谱技术，可准确，灵敏，快速的检测食品中的农药、兽药及非法添加剂的残留。2017年6月开始实施的一大系列食品安全国家标准中，大部分采用了该方法。目前，稳定同位素标记内标试剂已成为相关分析检测实验室必须的消耗品，而在我国，稳定同位素标记药物的研发和生产尚处于起步阶段，在国内市场上销售的稳定同位素标记试剂大多为代理进口产品，售价较昂贵，严重限制了该类标准品在国内我国的广泛使用。
稳定同位素氘代标记的恩诺沙星-d 5，结构式如下式：
目前，文献1报道的恩诺沙星-d 5的合成方法：徐仲杰, 卢伟京, 卢浩. 稳定同位素标记恩诺沙星-D5的合成[J]. 精细化工, 2012, 29(11):1050-1052.）。该文献报道了一种恩诺沙星-d 5的合成方法，其主要是通过碘乙烷-D5与环丙沙星烷基化合成恩诺沙星-D5。上述方法实质上是通过亲核取代完成的，合成反应式如下：
此外，现有技术中还包括了CN102766093A的中国专利文献，专利1公开了使用乙基哌嗪在碱液环境下与1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸通过亲核取代反应获得同位素标记的恩诺沙星目标物。在该专利公开的合成反应式如下所示：
文献1和专利1所公开的方法均是通过亲核取代反应来完成目标产物的制备，经过本专利发明人的实验发现，由于喹啉环电性的影响，造成7位氯取代位置较为稳定，直接亲核取代反应使得反应较难，反应时间长，收率较低。同时，若单纯提高反应温度时，特别是温度超过100℃后，其反应效率虽然提高了，但是由于3位羧基的存在，在高温下反应溶液中的氢原子容易与氘原子发生交换，造成目标产物的同位素丰度降低。
例如，在文献1中在2.3一段中验证了在不同温度对收率的影响，参考文献1的图1的结果我们可以看出，当温度为80℃时，反应收率最高，当温度继续升高后，其反应收率却更低，这可能是由于副产物增加。同样的，在专利1中，其公开的具有较高收率和同位素丰度的实施例中，反应温度均未超过80℃；专利1中实施例6至实施例9中分别采用了0℃、50℃、100℃和150℃，但是并未公开具体的收率和丰度。经过本发明人的重复实验，按照实施例6至实施例9的温度进行反应时，获得的收率均明显低于65℃左右时的收率；说明专利1中的最佳温度也应当在60℃左右，高温条件下收率和丰度均较低。
同时，由于亲核取代反应的特点，是亲核试剂直接进攻带正电荷的碳原子，而且现有技术的合成反应中苯环上碳原子的正电荷较弱，亲核试剂乙基哌嗪在进攻碳原子发生亲核取代反应较为困难。
进一步的，亲核取代反应的反应溶剂、反应物浓度、反应温度均能够对反应结果起到非常大的影响，使得反应过程中较小的操作偏差，也能够导致较大的影响。在实际操作过程中，较小的实验误差，例如温度不能够精确控制、试剂的用量必然具有一定误差，使得重复实验的结果具有较大的差别，稳定性较差。因而现有技术中的方法使得较小的误差也能够对收率造成较大影响，这对规模化生产的稳定性具有较大影响。
因此，现有技术中的方法采用亲核取代反应，制备方法的重现性较差，对操作要求更高，反应较难、反应时间较长的缺陷，高温反应时同位素丰度较低。
作为亲核取代反应的替换方式，发明人通过设计偶联反应来解决部分技术问题。偶联反应中加入了贵金属元素以及配位体，这使得偶联反应更容易进行，不容易受到喹啉环电性的影响。然而，当使用1-乙基-哌嗪-d 5与1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸通过偶联反应获得目标产物时，需要在高温环境下进行，虽然由于偶联剂的存在，使得反应效果更佳，反应更加容易进行，重现性更高，稳定性高，对操作要求低，但是同位素丰度却较低。因此，直接将专利1公开的方法再不修改原料的情况下，设计为偶联反应后，不能够获得良好的同位素丰度。
因此，亟需开发一种稳定性较高，操作较简单，且价格成本低廉的稳定同位素氘代标记的恩诺沙星-d 5的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种氘代恩诺沙星-d 5的制备方法。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种氘代恩诺沙星-d 5的制备方法，制备方法是将1-乙基-哌嗪-d 5与1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯发生Buchwald-Hartwig偶联反应制备得到1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5；然后经碱水解后得到氘代恩诺沙星-d 5，合成反应式如下：
本发明优选的实施方案之一，偶联反应中缚酸剂为Cs2CO3碳酸铯，催化剂为Pd(dba)3，配体为BINAP。
本发明优选的实施方案之一，偶联反应的反应条件如下：
式Ⅱ所示化合物1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与式Ⅰ所示化合物1-乙基-哌嗪-d 5的摩尔比为1:1~1.5；
以化合物Ⅱ计，缚酸剂Cs2CO3的用量为2摩尔当量，催化剂Pd(dba)3为0.02当量，配体BINAP为0.03当量，溶剂为DMF，反应温度为90℃~130℃。
本发明优选的实施方案之一，制备方法中偶联反应包括：
将1-乙基-哌嗪-d 5、1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、Cs2CO3、Pd(dba)3与BINAP溶于DMF中，氮气保护情况，115℃搅拌反应，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入CH2Cl2，过滤，滤液减压浓缩得棕红色油状粗品，硅胶柱层析得到淡黄色固体1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5。
本发明优选的实施方案之一，制备方法中水解反应包括：
将1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5与2倍当量的KOH固体溶于以5:1混合的C2H5OH溶液，搅拌反应4 h，反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，加入H2O，再加入5%HCl调pH 至中性7，待大量淡黄色固体析出后，抽滤，水洗，真空干燥得到淡黄色固体恩诺沙星-d 5。
本发明优选的实施方案之一，式Ⅰ所示化合物的制备方法包括：
步骤一：将1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d 5反应得中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5；
步骤二：将步骤一得到的中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5溶解并发生脱Boc反应得到式Ⅰ所示化合物1-乙基-哌嗪-d 5。
本发明优选的实施方案之一，式Ⅰ所示化合物的制备方法包括：
步骤一：1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d 5在常温条件下，以K2CO3为缚酸剂，CH2Cl2为溶剂，常温搅拌反应得中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5；
步骤二：步骤一得到的中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5溶于CH2Cl2中，在CF3COOH存在下发生脱Boc反应得到1-乙基-哌嗪-d 5。
本发明优选的实施方案之一，式Ⅰ所示化合物的制备方法包括：
步骤一：1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d 5的摩尔比为1:1~2；将1-Boc-哌嗪与部分CD3CD2I加入溶剂中混合，向混合液中加入K2CO3后反应15h~22h，再加入剩余CD3CD2I继续常温反应15h~22h；
反应完毕后，加入H2O，分出CH2Cl2层，水溶用CH2Cl2萃取若干次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩得黄色油状物粗品 4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5；
步骤二：将4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5溶于CH2Cl2，向其中加入CF3COOH；4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5与CF3COOH的摩尔比为1:1~1.5；常温搅拌反应10min~20 min，减压浓缩蒸除CH2Cl2，向其中加入CH3OH，再次减压浓缩蒸除CH3OH，得到1-乙基-哌嗪-d 5。
本发明优选的实施方案之一，制备方法包括以下步骤：
步骤一：1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d 5在常温条件下，以K2CO3为缚酸剂，CH2Cl2为溶剂，常温反应得中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5；
步骤二：步骤一得到的中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5溶于CH2Cl2中，在CF3COOH存在下发生脱Boc反应得到1-乙基-哌嗪-d 5；
步骤三：将步骤二得到的1-乙基-哌嗪-d 5与1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯发生Buchwald-Hartwig偶联反应制备1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5；
步骤四：步骤三得到的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5经碱水解得到恩诺沙星-d 5。
本发明优选的实施方案之一，合成反应式如下所示：
所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d 5的摩尔比为1:1~2；将1-Boc-哌嗪与部分CD3CD2I加入溶剂中混合，向混合液中加入K2CO3后反应15h~22h，再加入剩余CD3CD2I继续常温反应15h~22h得到黄色油状物粗品 4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5；
步骤二：将4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5溶于CH2Cl2，向其中加入CF3COOH；4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5与CF3COOH的摩尔比为1:1~1.5；常温搅拌反应10min~20 min，减压浓缩蒸除CH2Cl2，向其中加入CH3OH，再次减压浓缩蒸除CH3OH，得到1-乙基-哌嗪-d 5；
步骤三：将1-乙基-哌嗪-d 5、1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、Cs2CO3、Pd(dba)3与BINAP溶于DMF中，氮气保护情况，115℃搅拌反应完毕后，除去溶剂，加入CH2Cl处理后得到淡黄色固体1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5。
步骤四：将1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5与KOH溶于C2H5OH-H2O溶液中，于50℃搅拌反应4 h，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入H2O，加入5%HCl调节pH 至中性，待大量淡黄色固体析出，抽滤，水洗，真空干燥得到恩诺沙星-d 5。
综上所述，本发明具有以下优点：
本发明的制备方法通过将羧酸基团脂化后与乙基哌嗪进行偶联反应，能够使得合成反应更加容易进行，反应难度降低，产品具有非常高的收率，同时在高温反应条件下也能够保证同位素丰度，反应过程更加容易控制，重现性和稳定性更高，满足规模化生产的条件。
具体实施方式
实例1：4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5的制备
将1-Boc-哌嗪（2.42 g，13 mmol）与CD3CD2I（1.47 g，9 mmol）溶于CH2Cl2（20 mL），向上述混合液中加入K2CO3（1.8 g，13 mmol），常温搅拌反应18 h，再加入CD3CD2I（1.47 g，9mmol），继续常温搅拌反应18 h，反应完毕后，加入H2O（10 mL），分出CH2Cl2层，水溶用CH2Cl2萃取（2 × 10 mL），合并CH2Cl2层，用饱和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩得2.72 g黄色油状粗品4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5，收率为98%，无需纯化，可直接用于下一步。ESI-MS (m/z): 220.1 (M+H)+1，1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.43-3.45 (4H, m), 2.38-2.44(4H, m), 1.46 (9H, s)。
实例2：1-乙基-哌嗪-d 5的制备
将4-乙基-1-Boc-哌嗪-d 5（1.50 g，7 mmol）溶于CH2Cl2（15 mL），向其中加入CF3COOH（0.62 mL，8.4 mmol），常温搅拌反应10 min，减压浓缩蒸除CH2Cl2，向其中加入CH3OH（10 mL），再次减压浓缩蒸除CH3OH，得0.79 g黄色油状粗品1-乙基-哌嗪-d 5，收率为95%，无需纯化，可直接用于下一步。ESI-MS (m/z): 120.1 (M+H)+1，1HNMR (400 MHz,CDCl3): δ = 5.1 (1H, br s), 3.51-3.75 (8H, m)。
实例3：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5的制备（偶联法）
将1-乙基-哌嗪-d 5（0.79 g，6.7 mmol）、1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（1.6 g，5 mmol）、Cs2CO3（3.3 g，10 mmol）、Pd(dba)3（0.1 g，0.1 mmol）与BINAP（0.1 g，0.15 mmol）溶于DMF（20 mL），N2保护，115℃搅拌反应2 h，反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，加入CH2Cl2（20 mL），砂芯过滤，滤液减压浓缩得棕红色油状粗品，硅胶柱层析（CH3OH）得1.8 g淡黄色固体1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5，收率为93%。ESI-MS (m/z): 393.1 (M+H)+，1HNMR (400 MHz,CDCl3): δ = 7.92 (1H, d), 7.58 (1H, d), 3.61(2H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 2.72-2.75 (4H, m), 1.53(3H, t), 1.39-1.41 (2H, m), 1.21-1.24 (2H, m)。
实例4：恩诺沙星-d 5的制备
将1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5（0.27 g，0.7 mmol）与KOH（0.08 g，1.4 mmol）溶于C2H5OH-H2O（5:1，12 mL），50℃搅拌反应4h，反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，加入H2O（10 mL），5%HCl调pH = 7，有大量淡黄色固体析出，抽滤，水洗，真空干燥得0.25 g淡黄色固体恩诺沙星-d 5，收率为97%，mp = 254~255℃，化学纯度为99.3%（HPLC色谱条件：色谱柱采用 Zorbax Eclipse XDB–C18，5 µm，4.6× 250 mm，流动相为乙腈-水溶液(0.1 mol/L CH3COOH)(90:10)，流速为1 mL/min，柱温为30℃，进样量为5 μL），ESI-MS (m/z): 365.1 (M+H)+，同位素丰度为99.3%，1HNMR (400MHz, CD3CD2OD): δ = 8.84 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.62 (1H, d), 3.45-3.47 (4H,m), 2.76-2.79 (4H, m), 1.42-1.44 (2H, m), 1.24-1.26 (2H, m)。
对比例1：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸-d 5的制备（普通亲核取代）
将1-乙基-哌嗪-d5（0.79 g，6.7 mmol）、1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（1.57 g，5 mmol）、Et3N（0.5 g，5 mmol）溶于DMF（20 mL），65℃搅拌反应12 h，反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，加入CH2Cl2（20 mL），砂芯过滤，滤液减压浓缩得棕红色油状粗品，硅胶柱层析（CH3OH）得淡黄色固体1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5，收率为65.2%，同位素丰度91.4%。
对比例2：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸-d 5的制备（高温亲核取代）
将1-乙基-哌嗪-d5（0.79 g，6.7 mmol）、1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（1.57 g，5 mmol）、Et3N（0.5 g，5 mmol）溶于DMF（20 mL），115℃搅拌反应6 h，反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，加入CH2Cl2（20 mL），砂芯过滤，滤液减压浓缩得棕红色油状粗品，硅胶柱层析（CH3OH）得淡黄色固体1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5，收率为70.2%，同位素丰度72.4%。
对比例3：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5的制备（偶联法）
将1-乙基-哌嗪-d 5（0.79 g，6.7 mmol）、1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（1.6 g，5 mmol）、Cs2CO3（3.3 g，10 mmol）、Pd(dba)3（0.1 g，0.1 mmol）与BINAP（0.1 g，0.15 mmol）溶于DMF（20 mL），N2保护，65℃搅拌反应20h，反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，加入CH2Cl2（20 mL），砂芯过滤，滤液减压浓缩得棕红色油状粗品，硅胶柱层析（CH3OH）得淡黄色固体1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d 5，收率为68.6%，同位素丰度为92.8%。
本发明的方法即实施例3公开的方法为偶联法，其反应的温度较高，相比现有技术的亲核取代反应温度来说属于高温。实施例3与对比例1和对比例2相比，反应更为容易，表现为收率更高，反应时间较短。对比例1与对比例2相比，均采用现有技术中的亲核取代方法，其温度升高后，反应时间明显降低，收率有一定的提升，但是同位素丰度显著下降，使得反应结果不能够达到预期，表明温度升高后，同位素与溶剂发生了氢原子和氘原子的交换，产物中氘原子降低，进而表现为同位素丰度降低。实施例3与对比例3均为偶联反应，对比例3的反应温度较低，其反应时间延长，产物收率也较低，同位素丰度差距较小，说明偶联反应中温度对收率有一定影响。对比例1与对比例3相比，收率略微提高，同位素丰度不具有显著性差异，由此可见当采用偶联法制备时，需要高温才能够获得更好的收率和同位素丰度。由此可见本发明采用氘代乙基哌嗪与1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯发生Buchwald-Hartwig偶联反应，可避免因直接亲核取代反应较难造成的收率较低及高温下氢原子与氘原子发生交换造成的同位素丰度降低的问题。
实施例5：同位素丰度影响因素的研究
采用实施例3所述的方法，其投料比使用下表中的数据，下表中a代表1-环丙基-7-
氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；b代表1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹
啉-3-羧酸乙酯：
| 序列 | 原料摩尔比 | 溶剂 | 缚酸剂 | 同位素丰度 |
| 1 | 氘代乙基哌嗪:a = 3:1 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 90.3% |
| 2 | 氘代乙基哌嗪:a = 2:1 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 90.3% |
| 3 | 氘代乙基哌嗪:a = 1:1 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 93.1% |
| 4 | 氘代乙基哌嗪:a = 1:2 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 92.6% |
| 5 | 氘代乙基哌嗪:a = 1:3 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 94.2% |
| 6 | 氘代乙基哌嗪:a = 1:4 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 95.7% |
| 7 | 氘代乙基哌嗪:b = 3:1 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 98.2% |
| 8 | 氘代乙基哌嗪:b = 2:1 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 98.3% |
| 9 | 氘代乙基哌嗪:b = 1:1 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 98.1% |
| 10 | 氘代乙基哌嗪:b = 1:2 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 98.7% |
| 11 | 氘代乙基哌嗪:b = 1:3 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 98.5% |
| 12 | 氘代乙基哌嗪:b = 1:4 | DMF | Et<sub>3</sub>N | 98.5% |
从上述结果可以看出，当氘代乙基哌嗪与1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯或者1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的投料比发生变化时，其同位素丰度将会受到一定影响。从实验结果中可以看出，在采用DMF作为溶剂、Et3N作为缚酸剂、氘代乙基哌嗪:b = 1:2的实验条件下，同位素丰度最高。本发明采用氘代乙基哌嗪与1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯发生Buchwald-Hartwig偶联反应，可避免因直接亲核取代反应较难造成的收率较低及高温下氢原子与氘原子发生交换造成的同位素丰度降低的问题。
Claims (8)
1.一种氘代恩诺沙星-d5的制备方法，其特征在于：所述制备方法是将1-乙基-哌嗪-d5与1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯发生Buchwald-Hartwig偶联反应制备得到1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d5；然后经碱水解后得到氘代恩诺沙星-d5，制备过程中偶联反应式如下：
所述偶联反应中缚酸剂为Cs2CO3碳酸铯，催化剂为Pd(dba)3，配体为BINAP；所述偶联反应的反应条件如下：
式Ⅱ所示化合物1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与式Ⅰ所示化合物1-乙基-哌嗪-d5的摩尔比为1:1～1.5；
以化合物Ⅱ计，缚酸剂Cs2CO3的用量为2摩尔当量，催化剂Pd(dba)3为0.02当量，配体BINAP为0.03当量，溶剂为DMF，反应温度为90℃～130℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于；所述制备方法中偶联反应包括：
将1-乙基-哌嗪-d5、1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、Cs2CO3、Pd(dba)3与BINAP溶于DMF中，氮气保护情况，115℃搅拌反应，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入CH2Cl2，过滤，滤液减压浓缩得棕红色油状粗品，硅胶柱层析得到淡黄色固体1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：制备方法中水解反应包括：
将1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d5与2倍当量的KOH固体溶于以5:1混合的C2H5OH溶液，搅拌反应4h，反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，加入H2O，再加入5％HCl调pH至中性7，待大量淡黄色固体析出后，抽滤，水洗，真空干燥得到淡黄色固体恩诺沙星-d5。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示化合物的制备方法包括：
步骤一：将1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d5反应得中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5；
步骤二：将步骤一得到的中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5溶解并发生脱Boc反应得到式Ⅰ所示化合物1-乙基-哌嗪-d5。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示化合物的制备方法包括：
步骤一：1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d5在常温条件下，以K2CO3为缚酸剂，CH2Cl2为溶剂，常温搅拌反应得中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5；
步骤二：步骤一得到的中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5溶于CH2Cl2中，在CF3COOH存在下发生脱Boc反应得到1-乙基-哌嗪-d5。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示化合物的制备方法包括：
步骤一：1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d5的摩尔比为1:1～2；将1-Boc-哌嗪与部分CD3CD2I加入溶剂中混合，向混合液中加入K2CO3后反应15h～22h，再加入剩余CD3CD2I继续常温反应15h～22h；
反应完毕后，加入H2O，分出CH2Cl2层，水溶用CH2Cl2萃取若干次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩得黄色油状物粗品4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5；
步骤二：将4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5溶于CH2Cl2，向其中加入CF3COOH；4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5与CF3COOH的摩尔比为1:1～1.5；常温搅拌反应10min～20min，减压浓缩蒸除CH2Cl2，向其中加入CH3OH，再次减压浓缩蒸除CH3OH，得到1-乙基-哌嗪-d5。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d5在常温条件下，以K2CO3为缚酸剂，CH2Cl2为溶剂，常温反应得中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5；
步骤二：步骤一得到的中间体4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5溶于CH2Cl2中，在CF3COOH存在下发生脱Boc反应得到1-乙基-哌嗪-d5；
步骤三：将步骤二得到的1-乙基-哌嗪-d5与1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯发生Buchwald-Hartwig偶联反应制备1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d5；
步骤四：步骤三得到的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d5经碱水解得到恩诺沙星-d5。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：合成反应式如下所示：
所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：1-Boc-哌嗪与碘乙烷-d5的摩尔比为1:1～2；将1-Boc-哌嗪与部分CD3CD2I加入溶剂中混合，向混合液中加入K2CO3后反应15h～22h，再加入剩余CD3CD2I继续常温反应15h～22h得到黄色油状物粗品4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5；
步骤二：将4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5溶于CH2Cl2，向其中加入CF3COOH；4-乙基-1-Boc-哌嗪-d5与CF3COOH的摩尔比为1:1～1.5；常温搅拌反应10min～20min，减压浓缩蒸除CH2Cl2，向其中加入CH3OH，再次减压浓缩蒸除CH3OH，得到1-乙基-哌嗪-d5；
步骤三：将1-乙基-哌嗪-d5、1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、Cs2CO3、Pd(dba)3与BINAP溶于DMF中，氮气保护情况，115℃搅拌反应完毕后，除去溶剂，加入CH2Cl2处理后得到淡黄色固体1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d5；
步骤四：将1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乙酯-d5与KOH溶于C2H5OH-H2O溶液中，于50℃搅拌反应4h，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入H2O，加入5％HCl调节pH至中性，待大量淡黄色固体析出，抽滤，水洗，真空干燥得到恩诺沙星-d5。
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