CN114262278B - 一种制备磷酸奥司他韦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备磷酸奥司他韦的方法。该方法包括：将OSTW‑5、有机溶剂和1,3‑二甲基巴比妥酸在钯催化剂和杂多酸存在的条件下，进行反应，反应完毕得到所述磷酸奥司他韦。上述方法中，所述杂多酸为硅钨酸或硅钼酸。该方法工艺简便，该方法所得磷酸奥司他韦产率较现有方法更高，可达95％，纯度可达98％，具有重要的应用价值。

Description

一种制备磷酸奥司他韦的方法
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种制备磷酸奥司他韦的方法。
背景技术
磷酸奥司他韦的化学名称为(3R，4R，5S)－4－乙酰胺－5－氨基－3(1－乙基丙氧基)－1－环己烯－1－羧酸乙酯，化学物质登记号CASRN为196618－13－0。奥司他韦口服后经肝脏和肠道酯酶迅速催化转化为其活性代谢物奥司他韦羧酸，奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶(NA，neu－raminidase，也有称作神经氨酸苷酶)的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂(NAIs)，它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。在III期临床试验中，病人从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗，不超过60小时。这种治疗显著缩短了流感症状和体征持续的时间，最多时减少45小时。与安慰剂对照，确诊为流行性感冒的病人服用磷酸奥司他韦可使疾病的严重程度减轻大约40％。更重要的是，磷酸奥司他韦减少那些与抗生素治疗流感受相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人群减少50％，老年人群减少75％。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。磷酸奥司他韦有多种合成方法，可由奎尼酸和莽草酸等手性原料合成，也可由芳烃或芳杂环化合物为原料合成，但现有方法产率及纯度都不够高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备磷酸奥司他韦的方法。
本发明提供的制备磷酸奥司他韦的方法，包括：
将OSTW-5、有机溶剂和1,3-二甲基巴比妥酸在钯催化剂和杂多酸存在的条件下，进行反应，反应完毕得到所述磷酸奥司他韦；
上述方法所述反应步骤中，温度为室温；时间为1-3h；具体为2h。
所述有机溶剂选自无水乙醇和丙酮中至少一种。
所述OSTW-5和1,3-二甲基巴比妥酸的投料摩尔比为1:1-1.5；具体为1:1.2；
所述钯催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯和二苯基磷二茂铁二氯化钯中至少一种；
所述钯催化剂的用量为所述OSTW-5投料摩尔用量的0.2-1.0％；具体为0.5％。
所述杂多酸为硅钨酸或硅钼酸。杂多酸与钯催化剂搭配能够提高产物的产率。
所述杂多酸的用量为所述OSTW-5投料摩尔用量的0.1-1.5％；具体为0.4％。
本发明提供的制备磷酸奥司他韦的方法，工艺简便，该方法所得磷酸奥司他韦产率较现有方法更高，可达95％，纯度可达98％，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例1所得磷酸奥司他韦的核磁谱图。
图2为实施例1所得磷酸奥司他韦的质谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1
(1)OSTW-1的制备
将氯化镁134.9g(1.42mol，0.9当量)、甲苯1(1800ml)、叔丁胺172.7g(2.36mol，1.5当量)加入到配备机械搅拌的反应器中，再加入达菲环氧化物400.0g，50～60℃恒温反应，补加叔丁胺138.1g(1.89mol，1.2当量)，继续反应，反应结束；降温至室温加入10％柠檬酸水溶液，分液，得OSTW-1的溶液，直接用于下一步反应。
(2)OSTW-2的合成
将上步制得的OSTW-1溶液降至0℃，加入对甲苯磺酸氯265.0g(1.39mol，1.07当量)和三乙胺266.8g(2.63mol，2.03当量)，室温下反应3h，之后升温至70℃反应；反应结束，降温，加入碳酸钾水溶液833ml，分液，有机层水洗一次，分液，有机相减压浓缩至无液体流出，得到OSTW-2，为红棕色油状物407.0g。
(3)OSTW-3的合成
将OSTW-2(300.0g)，烯丙基胺74.8g(1.31mol，1.35当量)，甲基磺酸115.6g(1.20mol，1.24当量)加入到配备机械搅拌的反应器中，开启加热，115～120℃恒温反应；反应结束，降温并加入甲苯(900ml)，加入氢氧化钠水溶液709ml，分液，有机相水洗两次，分液，减压浓缩至无液体流出，得到OSTW-3，为红棕色油状物362.0g。
(4)OSTW-4的合成
将OSTW-3(310.0g)，乙酸酐384.8g，乙酸钠92.6g(1.13mol，1.48当量)加入到配备机械搅拌的反应器中，110～116℃反应；反应结束，体系降温，加入乙酸乙酯(1240ml)，加入氢氧化钠水溶液1361ml，抽滤，滤液分液，有机层中加入310ml水洗一次，分液，减压浓缩得油状残留物；
将残留物用无水乙醇(574ml)溶清，滴加氯化氢乙醇溶液101.3g，再加正庚烷(1003ml)，-15℃保温析晶1h，过滤，滤饼减压真空干燥，得到OSTW-4，为类白色固体粉末261.2g。
(5)OSTW-5的合成
将OSTW-4(231.1g)，三氟乙酸324ml加入到到配备机械搅拌的反应器中，搅拌溶清，50℃反应；反应毕，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯648ml，加入纯化水97ml和4mol/L氢氧化钠水溶液555ml，分液，有机层中加入纯化水231ml洗一次，分液，减压浓缩至干，加入正庚烷200ml析晶得到OSTW-5，为浅棕色固体182.5g。
(6)磷酸奥司他韦合成
将OSTW-5(120.0g)，无水乙醇1(528ml)，1,3-二甲基巴比妥酸57.3g(0.37mol，1.2当量)，四三苯基膦钯1.85g(0.5％当量)和硅钨酸(0.4％当量)加入到配备机械搅拌的反应器中，室温反应2h。将85％磷酸30.3g加入到上述反应液中，加毕，加入无水乙醇搅拌析晶，抽滤，真空干燥得到类白色固体粉末102.0g，产率为95％，纯度为98％。
该产物的结构确认数据如图1和图2所示。由图可知，该产物结构正确，为目标产物。
实施例2
按照实施例1的步骤，仅将步骤6)中硅钨酸(0.4％当量)替换为等当量的硅钼酸，类白色固体粉末100.7g，产率为93.8％，纯度为97.5％。
对照例1
按照实施例1的步骤，仅将步骤6)中去掉硅钨酸(0.4％当量)，所得类白色固体粉末51.0g，产率为47％，纯度为75％。
对照例2
按照实施例2的步骤，仅将步骤6)中去掉硅钼酸(0.4％当量)，所得类白色固体粉末50.4g，产率为46％，纯度为68％。

Claims (6)

1.一种制备磷酸奥司他韦的方法，包括：
将OSTW-5、有机溶剂和1,3-二甲基巴比妥酸在钯催化剂和杂多酸存在的条件下，进行反应，反应完毕然后加入磷酸，得到所述磷酸奥司他韦；
所述钯催化剂的用量为所述OSTW-5投料摩尔用量的0.5％；
所述杂多酸的用量为所述OSTW-5投料摩尔用量的0.4％；
所述钯催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯和二苯基磷二茂铁二氯化钯中至少一种；
所述杂多酸为硅钨酸或硅钼酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应步骤中，温度为室温；时间为1-3h。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述反应的时间为2h。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自无水乙醇和丙酮中至少一种。
5.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于：所述OSTW-5和1,3-二甲基巴比妥酸的投料摩尔比为1:1-1.5。
6.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于：所述OSTW-5和1,3-二甲基巴比妥酸的投料摩尔比为1:1.2。
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