JP2012524044A - ２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールの調製方法 - Google Patents
２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールの調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールを合成するための方法に関するものであり、該方法は、ａ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルを与えるための、２，４−ｔｒａｎｓ−ヘキサジエナールとホスホノ酢酸トリエチル間での反応；ｂ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルのアルカリ加水分解であって、対応するアルカリ塩を与えるためのもの；ｃ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸を与えるための、前記塩の酸性化（ここで、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸は、単離されてもよいし、以下に示す更なる段階を受けてもよい）；ｄ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸及びエチル炭酸によって形成される混合酸無水物を与えるための、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸のクロロギ酸エチルとの反応；ｅ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールを与えるための、水素化ホウ素ナトリウムを用いた前記混合酸無水物の還元の段階を含み、任意には最終生成物の精製段階を含む。
Description
本発明は、２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールを合成するための新規な方法に関するものである。
２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールは、遊離ラジアルに対する抗酸化特性、例えば同一出願人が保有するＥＰ１５０１７７４に記載されるような、抗炎症活性及び多数の機能性領域中におけるテストステロンの活性化に関与する酵素５−アルファ−レダクターゼの阻害、を持った薬学的興味のある化合物である。
前述の化合物を得るための既知の合成は、対応するアルデヒドの２，４，６−オクタトリエン−１−アールを用いて行われる。これは、触媒としての酢酸ピリジニウムの存在下におけるクロトンアルデヒドの自己縮合によって得られる（Ｋｕｈｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７０，１３１８（１９３７））。しかしながら、前述の合成は、１種の単一化合物が優勢に得られず、クロトンアルデヒドの異なるユニットの縮合に由来する様々な付加物に相当する混合物をもたらす。それ故、例えば、２，４，６−オクタトリエナールを得るためには、多数の他の反応副生成物に加えて、８個の炭素原子（２，４，６−オクタトリエン−１−アール）、１２個の炭素原子（２，４，６，８，１０−ドデカペンタエン−１−アール）及び１６個の炭素原子（２，４，６，８，１０，１２，１４−ヘキサデカヘプタエン−１−アール）［それぞれがクロトンアルデヒドの２つ、３つ又は４つのユニットの縮合に由来する］を含んだアルデヒドの混合物が生成される。これら化合物は分離が困難であり、それ故に、所要の化合物の単離及び完全な精製後の、最終収率は、極端に低く、ほぼ２〜３％程度である。
Ｋｕｈｎ，Ｒ．，ａｎｄＧｒｕｎｄｍａｎｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７０，１３１８（１９３７）
本発明は、説明した化合物を調製するための新規な合成方法を提案するものであり、産業規模での製造を実質的に容易にし、最終生成物の高い収率及び純度を伴う。
前述の目的のため、本発明は、２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールから選択される少なくとも１種の化合物の調製方法を提案するものであり、該方法は、以下に示す段階：
ａ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルを与えるための、２，４−ｔｒａｎｓ−ヘキサジエナールとホスホノ酢酸トリエチル間での反応；
ｂ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルのアルカリ加水分解であって、対応する塩を与えるためのもの；
ｃ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン−１−酸を与えるための、前記塩の酸性化（ここで、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン−１−酸は、単離されてもよいし、以下に示す更なる段階を受けてもよい）；
ｄ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸及びエチル炭酸によって形成される混合酸無水物を与えるための、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸のクロロギ酸エチルとの反応；及び
ｅ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールを与えるための、水素化ホウ素ナトリウムを用いた前記混合酸無水物の還元
を含み、最終精製段階が任意に行われる。
ａ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルを与えるための、２，４−ｔｒａｎｓ−ヘキサジエナールとホスホノ酢酸トリエチル間での反応；
ｂ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルのアルカリ加水分解であって、対応する塩を与えるためのもの；
ｃ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン−１−酸を与えるための、前記塩の酸性化（ここで、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン−１−酸は、単離されてもよいし、以下に示す更なる段階を受けてもよい）；
ｄ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸及びエチル炭酸によって形成される混合酸無水物を与えるための、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸のクロロギ酸エチルとの反応；及び
ｅ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールを与えるための、水素化ホウ素ナトリウムを用いた前記混合酸無水物の還元
を含み、最終精製段階が任意に行われる。
本発明に従う方法は、以下に示す合成スキームによって要約される。ここで、各化合物は、式及び分子量によって識別される：
本発明の好適な実施態様において、第一の段階ａ）では、Ｗｉｔｔｉｎｇ−Ｈｏｒｎｅｒスキームに従って、トルエン中、ナトリウムメトキシドの存在下、出発化合物２，４−ｔｒａｎｓ−ヘキサジエナール（ソルビックアルデヒド又はソルブアルデヒドとしても知られる）をホスホノ酢酸トリエチルと縮合させる。失活、抽出、洗浄及び濃縮の標準的な手順の後、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルが得られる。なお、それをそのまま使用してもよいし、結晶化又は真空中での蒸留によって精製してもよい。通常、このようにして得られた２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルは、直接使用されるのに十分純粋である。
第二の段階ｂ）では、アルカリ性環境下、アルコール溶液又はヒドロアルコール溶液中における水酸化ナトリウム又はカリウムを用いて、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルを加水分解する。通常、アルカリ性水酸化物は、測定して過剰に、周囲温度にて使用される。
このようにして得られた２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸アルカリ塩は、ろ過により単離されてもよいし、次の酸への変換のための水溶液に直接提供されてもよい。
第三の段階ｃ）では、水溶液中の２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸塩を、希釈した鉱酸、例えば塩酸によって、酸性のｐＨ、好ましくは約２が得られるまで、処理する。２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸が沈殿し、母液からのろ過又は酢酸エチル若しくはジクロロメタン等の水と混ざらない溶媒による抽出によって分離できる。これに続いて、固体であれば真空下及び周囲温度にて又は溶液中であれば乾燥剤上にて完全な乾燥を行う。
このようにして得られた２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン−１−酸は、単離され、医薬分野における活性成分としてそのまま使用でき、或いは、それは、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン−１−オールを得るために、以下に示す更なる段階を受けることができる。
後者の場合において、第四の段階ｄ）では、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の溶液中に置き、低温にて、好ましくは約０℃にて、トリエチルアミン及びクロロギ酸エチルを用いて処理する。その反応が完了したら、トリエチルアンモニウム塩酸塩をろ過により除去し、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸及びエチル炭酸によって形成される混合酸無水物のＴＨＦ中での溶液を得、ここで、該溶液は、０℃以下の温度にて保たれ、１時間以内に使用される。
第五の段階ｅ）では、温度を＋５℃以下に維持しつつ、前記混合酸無水物の溶液を、濃縮され且つソーダによって安定化させた水素化ホウ素ナトリウムの水溶液によって処理する。その反応が完了したら、濃縮及び水による希釈を受けて、未処理の２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールが沈殿し、ろ過又は溶媒による抽出によって分離できる。
未処理の２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールの任意の最終的な精製は、飽和炭化水素又はヒドロアルコール混合物を用いた結晶化によって、好ましくは４０℃以下の温度にて、行われる。純２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールが９５％より高い収率で得られる。
本発明の特徴及び利点をより一層理解するため、実際の実施態様の非制限的な例を以下に記載する。
例１
・第一段階ａ）：２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルの調製．
厳しく制御された窒素雰囲気下にある、攪拌機、温度計、還流機、滴下装置、冷却槽を備えた２０００ｍｌフラスコ中に、以下のものを充填する：
トルエン（ｄ０．８６５）２５０ｍｌ＝２１６．５ｇ、及びメタノール中における２５％ナトリウムメトキシド溶液（Ｍ．Ｗ．５４．０２ｄ０．９４５）１０８．０４ｇ＝１１４．３３ｍｌ＝０．５モル。
・第一段階ａ）：２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルの調製．
厳しく制御された窒素雰囲気下にある、攪拌機、温度計、還流機、滴下装置、冷却槽を備えた２０００ｍｌフラスコ中に、以下のものを充填する：
トルエン（ｄ０．８６５）２５０ｍｌ＝２１６．５ｇ、及びメタノール中における２５％ナトリウムメトキシド溶液（Ｍ．Ｗ．５４．０２ｄ０．９４５）１０８．０４ｇ＝１１４．３３ｍｌ＝０．５モル。
温度を２０℃〜２５℃に維持しつつ（わずかな発熱）、以下のものを滴下して加える：
ホスホノ酢酸トリエチル（Ｍ．Ｗ．２２４．１９ｄ１．１３）１１２．０９ｇ＝９９．２ｍｌ＝０．５モル。
ホスホノ酢酸トリエチル（Ｍ．Ｗ．２２４．１９ｄ１．１３）１１２．０９ｇ＝９９．２ｍｌ＝０．５モル。
次いで、２０℃〜２５℃にて１時間攪拌を行う。
温度を２０℃〜３０℃に維持しつつ、以下のものを滴下して加える：
ソルブアルデヒド＞９５％（Ｍ．Ｗ．９６．１３ｄ０．８７）４８．０６ｇ＝５５．２４ｍｌ＝０．５モル。
ソルブアルデヒド＞９５％（Ｍ．Ｗ．９６．１３ｄ０．８７）４８．０６ｇ＝５５．２４ｍｌ＝０．５モル。
かなりの発熱があり、温度を２０℃〜２５℃に制御する。
周囲温度にて、一晩（１２時間）攪拌を行う。
定性ＴＬＣ分析コントロールを行う。定性ＴＬＣコントロールは、７／３の割合のヘキサン／アセトンを溶離液として使用する。
２０℃を超えないように冷却しつつ、水１０００ｍｌとトルエン２００ｍｌ＝１７３ｇとを用いてそれを希釈する。
それを十分に攪拌し、相を分離し、水相を除去する。
真空下、最大温度＝４０℃にて、それを残留物にする。
２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチル（Ｍ．Ｗ．１６６．２２）が、未処理の状態で（依然として溶媒を含有して）、１０４．３ｇ得られる（理論量８３．１１ｇ）；定量的収率＝０．５モル＝理論量の１００％。
・第二段階ｂ）及び第三段階ｃ）：２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸の調製．
同一のフラスコ中において、トルエンで湿っている２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチル（Ｍ．Ｗ．１６６．２２）の残留物（８３．１１ｇ＝０．５モルに相当する）をエタノール９５°（ｄ０．７９）３００ｍｌ＝２３７ｇによって回収する。
同一のフラスコ中において、トルエンで湿っている２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチル（Ｍ．Ｗ．１６６．２２）の残留物（８３．１１ｇ＝０．５モルに相当する）をエタノール９５°（ｄ０．７９）３００ｍｌ＝２３７ｇによって回収する。
その混合物を約３０℃にて溶解し、次いで、冷却して温度を２０〜２５℃に維持し、それに、３０％水酸化ナトリウム水溶液を注ぐ（Ｍ．Ｗ．４０．０ｄ１．３１）１６６．７ｇ＝１２７ｍｌ＝１．２５モル＝２．５モル／モル。それを周囲温度にて一晩（１２時間）攪拌する。
加水分解終了の定性ＴＬＣ分析コントロールを行う。
真空下、４０℃にて濃縮を行う。脱イオン水１０００ｍｌを加え、その混合物を４０℃にて溶解し、次いで、脱色炭１０．０ｇを加える。
それを４０℃にて１時間攪拌し、少量の水で洗浄しながらろ過する。
それをきれいな同一のフラスコ中に再充填し、０℃〜１０℃に冷却する。
２０℃を超えずに、そこに３７％塩酸を注ぐ（Ｍ．Ｗ．３６．４６ｄ１．１８５）１２３．１８ｇ＝１０３．９ｍｌ＝１．２５モル。
ｐＨを０〜２．０の間に調整し、約２０℃にて１０分間攪拌を行う。
約１０００ｍｌの脱イオン水によって徹底的に洗浄しながら、それをＢｕｃｈｎｅｒフィルター中に集める。
それを、真空下、最大温度＝４０℃にて、ＣａＣｌ２上で、０．５％以下の残留湿度（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ法によって決定される）まで乾燥させる（およそ一晩）。
２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸（Ｍ．Ｗ．１３８．１６）５３．５ｇ＝０．３８７モル＝理論量の７７．４％を得る。
ＴＬＣコントロールを行う。
例２
第四段階ｄ）及び第五段階ｅ）：２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールの調製
厳しく制御された窒素雰囲気の、攪拌機、温度計、還流機、滴下装置、冷却槽を備えた３０００ｍｌフラスコに、無水環境において、無水テトラヒドロフラン（ｄ０．８９）８００ｍｌ＝７１２ｇ中における２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸（Ｍ．Ｗ．１３８．１６）５３．５ｇ＝０．３８７モルを充填する。
第四段階ｄ）及び第五段階ｅ）：２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールの調製
厳しく制御された窒素雰囲気の、攪拌機、温度計、還流機、滴下装置、冷却槽を備えた３０００ｍｌフラスコに、無水環境において、無水テトラヒドロフラン（ｄ０．８９）８００ｍｌ＝７１２ｇ中における２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸（Ｍ．Ｗ．１３８．１６）５３．５ｇ＝０．３８７モルを充填する。
それを、周囲温度にて、完全に溶解するまで攪拌し、トリエチルアミンを滴下して加える（Ｍ．Ｗ．１０１．１９ｄ０．７３）３９．１５ｇ＝５３．６ｍｌ＝０．３８７モル。
それを０℃に冷却し、次いで、１５℃を超えることなく、そこにクロロギ酸エチルを注ぐ（Ｍ．Ｗ．１０８．５２ｄ１．１３９）４１．９９ｇ＝３６．８６ｍｌ＝０．３８７モル（かなりの発熱がある）。
それを０℃にて１時間攪拌し、トリエチルアミン塩酸塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）の豊富な沈殿物の形成を得る。
よく制御された無水環境を維持しつつ、ＴＥＡ−ＨＣｌ沈殿物をろ過し、それを十分にプレスし、無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ＝１７８ｇを用いて徹底的に洗浄する。
ろ液及び洗浄物質をきれいで乾燥した同一のフラスコ中に再充填し、全てのものを−１５℃〜−１０℃に冷却する。０℃の最大温度を超えないようにするため、発熱と発泡に注意しながら、激しい発熱を制御しつつ、約０℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム（Ｍ．Ｗ．３７．８）２１．９ｇ＝０．５８モル＝１．５モル／モルの溶液を、１時間／２時間で、水酸化ナトリウム０．２ｇを含有する脱イオン水５０ｍｌにゆっくりと滴下しながら加える。
注入が完了したら、それを一晩攪拌する。ここで、温度は、そのままにしておき、自然発生的に２０℃〜２５℃まで上昇する。
反応終了のＴＬＣコントロールを行う。それを、真空下、最大温度３０℃にて、ＴＨＦが除去されるまで濃縮する。
残留物を、よく攪拌しながら、脱イオン水１０００ｍｌによって回収する。
それを０℃に冷却し、再び約１時間攪拌する。
脱イオン水によって徹底的に洗浄し、よくプレスしながら、それをＢｕｃｈｎｅｒフィルター中に集める。
十分な量の湿った２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノール４５．５ｇを得る。
例３
例１に記載されるようにして得た、水で湿っている２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールを、石油エーテルｂｐ６０°／８０°（ｄ０．６８）２００ｍｌ＝１３６ｇ中、周囲温度にて、１時間、パルプに希釈する。
例１に記載されるようにして得た、水で湿っている２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールを、石油エーテルｂｐ６０°／８０°（ｄ０．６８）２００ｍｌ＝１３６ｇ中、周囲温度にて、１時間、パルプに希釈する。
石油エーテル５０ｍｌ＝３４ｇによって洗浄しながら、それをＢｕｃｈｎｅｒフィルター中に集める。
それを、真空下、周囲温度（２５℃）にて乾燥させ、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリノールを得る（Ｍ．Ｗ．１２４．１８）３２．０ｇ＝０．２５８モル＝オクタトリエン酸に対する理論量の６６．８％及びソルブアルデヒドに対する理論量の５１．６％。
上述のように精製した最終生成物は、ＮＭＲ及びＨＰＬＣ分析を受け、純度が＞９５％であると決定される。
上記記載の全体及び先に与えられた例から分かるように、本発明の方法は、製造を実質的に容易にし且つ産業規模で適用でき、最終生成物の高収率及び純度を伴う合成方法に従って、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸及び２，４，６−オクタトリエノールの両方の調製を可能にする。
先行技術とは違って、本発明の方法は、最終生成物に関し、大量のクロトンアルデヒド、強烈な毒性の原料の使用を回避する。
Claims (12)
- ２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールから選択される少なくとも１種の化合物の調製方法であって、
段階ａ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルを与えるための、２，４−ｔｒａｎｓ−ヘキサジエナールとホスホノ酢酸トリエチル間での反応；
段階ｂ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルのアルカリ加水分解であって、対応するアルカリ塩を与えるためのもの；
段階ｃ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン−１−酸を与えるための、前記塩の酸性化（ここで、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン−１−酸は、単離されてもよいし、以下に示す更なる段階を受けてもよい）；
段階ｄ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸及びエチル炭酸によって形成される混合酸無水物を与えるための、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸のクロロギ酸エチルとの反応；及び
段階ｅ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールを与えるための、水素化ホウ素ナトリウムを用いた前記混合酸無水物の還元
を備え、最終生成物の精製段階が任意に行われることを特徴とする方法。 - 請求項１に記載の２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸の調製方法であって、
段階ａ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルを与えるための、２，４−ｔｒａｎｓ−ヘキサジエナールとホスホノ酢酸トリエチル間での反応；
段階ｂ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルのアルカリ加水分解であって、対応するアルカリ塩を与えるためのもの；及び
段階ｃ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸を与えるための、前記塩の酸性化
を備えることを特徴とする方法。 - 請求項２に記載の方法によって得られた２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸から出発する２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールの調製方法であって、
段階ｄ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸及びエチル炭酸によって形成される混合酸無水物を与えるための、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸のクロロギ酸エチルとの反応；及び
段階ｅ）２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールを与えるための、水素化ホウ素ナトリウムを用いた前記混合酸無水物の還元
を備え、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールの最終精製段階を任意に備えることを特徴とする方法。 - 前記段階ａ）では、トルエン中、ナトリウムメトキシドの存在下において、２，４−ｔｒａｎｓ−ヘキサジエナールをホスホノ酢酸トリエチルと縮合させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記段階ｂ）では、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸ナトリウムを与えるため、アルカリ性環境下、アルコール溶液又はヒドロアルコール溶液中における水酸化ナトリウムを用いて、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルを加水分解することを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記段階ｃ）では、酸性のｐＨが得られ、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸が沈殿するまで、水溶液中に希釈された鉱酸を用いて２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸ナトリウムを処理することを特徴とする請求項５に記載の方法。
- 前記段階ｄ）では、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸をテトラヒドロフラン溶液中に置き、低温にてトリエチルアミン及びクロロギ酸エチルを用いて処理しており；該反応が完了したら、トリエチルアンモニウム塩酸塩をろ過により除去し、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸及びエチル炭酸によって形成される酸無水物の溶液を得、約０℃の最大温度にて保つことを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記段階ｅ）では、濃縮及び水による希釈を受けて未処理の２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールが沈殿し、ろ過又は溶媒による抽出によって分離されるまで、温度を５℃以下に維持しつつ、ソーダによって安定化させた濃縮水素化ホウ素ナトリウムの水溶液によって前記混合酸無水物を処理することを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 未処理の２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエノールの前記精製が、飽和炭化水素又はヒドロアルコール混合物を用いた結晶化によって行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記段階ａ）では、２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチルをそのまま次の段階に送るか又は結晶化若しくは真空下での蒸留によって精製すること特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記段階ｂ）では、このようにして得た２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸ナトリウムを、ろ過によって単離するか又は次の遊離酸への転化のための水溶液に直接提供することを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 中間体である２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸エチル、対応するナトリウム塩、並びに２，４，６−ｔｒａｎｓ−オクタトリエン酸及びエチル炭酸によって形成される混合酸無水物。
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