CN106831324A - 一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法 - Google Patents

一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，解决现有技术中间三氟甲基苯基丙醇制备操作复杂、耗用还原剂量大等的技术问题，合成步骤：采用间三氟甲基苯基丙酸与有机胺在有机溶液中同卤化甲酸酯反应，活化形成混合酸酐，然后再与碱金属硼氢化物的溶液反应，得到间三氟甲基苯基丙醇，本发明目的是用一种简单、高效的方法将间三氟甲基苯基丙酸还原成间三氟甲基苯基丙醇。

Description

一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
间三氟甲基苯基丙醇是药物西那卡塞的中间体，西那卡塞是被称为拟钙剂的新一类化合物中第一个药物，能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素的分泌。西那卡塞的结构式为A，它由两个片段组合而成，一部分为R-1-萘基乙胺，另一部分为间三氟甲基苯基丙基类化合物，合成A有多种方法，代表性路线有四种，如图1所示：
路线1：间三氟甲基苯基丙酸与R-1-萘基乙胺形成酰胺，再还原酰胺键得A(MaceleodsPharma.,WO 2008/117299；Dr.Reddy’s Lab.,WO 2008/58235)；
路线2：间三氟甲基苯基丙醛与R-1-萘基乙胺形成席夫碱，再还原C-N双键得A(Medichem,S.A.,WO 2008/68625；Dipharma,EP2327684)；
路线3：间三氟甲基苯基丙醇与酰氯形成活化酯，再与R-1-萘基乙胺进行取代反应得A(Cipla,WO2010/100429；Teva,WO2008/63645)；
路线4：间三氟甲基肉桂酸与R-1-萘基乙胺形成肉桂酰胺，再还原得到A(Amgen,WO2009/2427)。
而针对于间三氟甲基苯基丙醇的合成，即结构为B，各类文献也多有很多报道，具有代表性的合成方式有三种，如图2所示：
路线5：从间三氟苯基丙酸出发，用BH3/THF还原得到B，(ActelionPharma.,US2009/99228)；用BH3/Me2S还原得到B，(Cipla,WO2010/100429)；用LiAlH4还原得到B，(Dr.Reddy’s Lab.,WO2008/58235)；
路线6：从间三氟甲基苯基丙酸乙酯出发，用NaBH4还原得到B，(Teva,WO2006/125026)；
路线7：从间三氟甲基苯基丙炔醇出发，用Pd/C加氢还原得到B，(Medichem,S.A.,US2010/267988)。
如何通过工业化生产高效、简单获取间三氟甲基苯基丙醇是亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，解决现有技术中间三氟甲基苯基丙醇制备操作复杂、耗用还原剂量大的技术问题。
为了实现本发明的目的，技术方案具体包括如下步骤：
(1)将间三氟甲基苯基丙酸和有机胺加入有机溶剂中，温度控制在-10℃～30℃；
(2)在步骤(1)获得溶液中滴加卤代甲酸酯，温度控制在-10℃～-5℃，卤代甲酸酯滴加时间为15min～20min，反应时间为30min，过滤去除有机胺盐酸盐，获得活化混合酸酐溶液；
(3)在步骤(2)获得的混合酸酐溶液中滴加碱金属硼化物的还原剂溶液，温度控制在0℃～5℃，碱金属硼化物的还原剂溶液滴加时间为1.5h～2h，还原反应时间为1h，还原反应结束后，减压浓缩，加二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用1当量浓度的NaOH溶液洗涤两次，饱和食盐水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥1h～10h，有机相过滤后浓缩二氯甲烷，浓缩液用2mmHg减压蒸馏获得无色透明液体间三氟甲基苯基丙醇。
本发明中，步骤(1)中所述有机胺为三级脂肪胺、三级芳香胺中一种或多种，所述三级脂肪胺为三乙胺、二异丙基乙胺、苄基二甲基胺、N-甲基吗啡啉中一种或多种，所述三级芳香胺为吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶中一种或多种，优选三乙胺和N-甲基吗啡啉，所述间三氟甲基苯基丙酸与所述有机胺的物质的量比例为1.05～1.2倍，优选1.1倍。
本发明中，步骤(1)中所述有机溶剂为卤代烃溶剂、醚类溶剂中一种或多种，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中一种或多种，所述醚类溶剂乙醚、异丙醚、二甘醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中一种或多种，优选2-甲基四氢呋喃、二甘醇二甲醚，特别优选2-甲基四氢呋喃，所述有机溶剂中的反应物浓度为0.2mol/L～0.8mol/L，优选0.5mol/L。
本发明中，步骤(2)中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中一种或多种，优选氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯，特别优选氯甲酸异丁酯，所述间三氟甲基苯基丙酸与所述卤代甲酸酯的物质的量比例为1.05～1.2倍，优选1.1倍。
本发明中，步骤(3)中所述碱金属硼化物为硼氢化钾、硼氢化钠中一种或多种，优选硼氢化钠，所述间三氟甲基苯基丙酸与所述碱金属硼化物的物质的量比例为1～2.5倍，优选1.5倍。
本发明中，步骤(3)中所述还原剂溶液为所述碱金属硼化物的水溶液、所述碱金属硼化物与四氢呋喃溶液、所述碱金属硼化物和四氢呋喃及水的混合溶液、所述碱金属硼化物与二甘醇二甲醚的悬乳液中一种或多种，优选所述碱金属硼化物的水溶液。
本发明的有益效果：
1、在羧酸形成混合酸酐后，采用碱金属硼化物还原到醇，相对现有技术而言，更简单、易于操作，而且耗用的还原剂量更小，更为经济；
2、本发明制备方法具有原料价廉易得、方法简便、收率能达到92.2％，纯度达到99.8％，且酸酐还原成醇的选择性高，适合工业化生产；
3、本发明适合的温度在-10℃～30℃范围内，反应条件温和，在步骤(2)中酸酐形成过程中温度控制-10℃～-5℃，在步骤(3)中酸酐还原成醇过程中温度控制在0℃～5℃，温度控制容易实现；
4、本发明操作简单，不涉及高温高压反应，一般常规性化工生产设备就能完成生产，对设备要求低，适宜批量化生产；
5、萃取、干燥、洗涤等采用常规性溶剂就能实现，如二氯甲烷、氢氧化钠溶液、饱和食盐水、无水硫酸钠等，具有毒性小，来源方便，价格低廉，容易回收等特点。
附图说明
图1示出了现有技术结构A合成路线。
图2示出了现有技术结构B合成路线。
具体实施方式
以下将参照实例对本发明作进一步的详细描述，但本发明不限于这些具体实例。
本发明的目标产物为间三氟甲基苯基丙醇，其纯度用高压液相色谱进行检测。
具体检测条件为：
流动相A：含有0.05％三氟乙酸的水，流动相B：色谱级乙腈
配样：样品25mg溶解在25mL1:1的A与B的混合溶液中；
检测柱：Zorbax Eclipse XDB C18，150mm×4.6mm，5μm；
柱温：室温；
检测波长：220nm；
流动相：0-8min，B，30％；8.1-13min，B，90％；13.1-15min，B，30％；
流速：1.0mL/min；
进样量：5μl；
运行时间：15min；
样品的保留时间为8.41min，原料的保留时间为5.86min；
纯度以面积归一法确定。
具体实施例1：
250mL三口烧瓶中，加入10.9克间三氟甲基苯基丙酸(50mmol)，100mL 2-甲基四氢呋喃，5.6克N-甲基吗啡啉(55mmol,1.1eq.)，冷至-10℃，滴加5.9克氯甲酸乙酯(55mmol，1.1eq.)，控制温度在-5℃以下，约20min加完，反应30min，过滤除去生成的N-甲基吗啡啉盐酸盐，滤液中滴加2.85克NaBH4(75mmol，1.5eq.)/20克水的溶液，约2h加完，控制温度在0-5℃，反应1h完毕。反应结束后，减压浓缩去溶剂，加100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，1NNaOH 50mL洗两次，饱和食盐水50mL洗两次，有机相用5克无水硫酸钠干燥1h，过滤后浓缩二氯甲烷，残液2mmHg减压蒸馏得无色透明液体8.7克，收率85.3％，纯度99.7％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),ppm:7.45-7.31(m,4H),3.69(t,2H,J＝6.3Hz),2.77(t,2H,J＝7.7Hz),1.90(m,2H)。
实施例2：
250mL三口烧瓶中，加入10.9克间三氟甲基苯基丙酸(50mmol)，100mL二氯甲烷，5.6克N-甲基吗啡啉(55mmol，1.1eq.)，冷至-10℃，滴加5.9克氯甲酸乙酯(55mmol，1.1eq.)，控制温度在-5℃以下，约20min加完，反应30min，过滤除去生成的N-甲基吗啡啉盐酸盐，滤液中滴加2.85克NaBH4(75mmol，1.5eq.)/20克水的溶液，约2h加完，控制温度在0-5℃，反应2h完毕。反应结束后，1N NaOH50mL洗两次，饱和食盐水50mL洗两次，有机相用5克无水硫酸钠干燥1h，过滤后浓缩二氯甲烷，残液2mmHg减压蒸馏得无色透明液体7.8克，收率76.5％，纯度99.6％。
实施例3：
250mL三口烧瓶中，加入10.9克间三氟甲基苯基丙酸(50mmol)，100mL二甘醇二甲醚，5.6克三乙胺(55mmol，1.1eq.)，冷至-10℃，滴加7.45克氯甲酸异丁酯(55mmol，1.1eq.)，控制温度在-5℃以下，约20min加完，反应30min，过滤除去生成的三乙胺盐酸盐，滤液中滴加3.8克NaBH4(100mmol，2eq.)/20克二甘醇二甲醚的悬浮液，约2h加完，控制温度在0-5℃，反应3h完毕。反应结束后，减压浓缩去溶剂，加100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，1N NaOH 50mL洗两次，饱和食盐水50mL洗两次，有机相用5克无水硫酸钠干燥2h，过滤后浓缩二氯甲烷，残液2mmHg减压蒸馏得无色透明液体9.3克，收率91.2％，纯度99.8％。
实施例4：
250mL三口烧瓶中，加入10.9克间三氟甲基苯基丙酸(50mmol)，100mL二甘醇二甲醚，5.6克N-甲基吗啡啉(55mmol,1.1eq.)，冷至-10℃，滴加5.9克氯甲酸乙酯(55mmol,1.1eq.)，控制温度在-5℃以下，约20min加完，反应30min，过滤除去生成的N-甲基吗啡啉盐酸盐，滤液中滴加4克KBH4(75mmol,1.5eq.)/20克二甘醇二甲醚的悬浮液，约2h加完，控制温度在0-5℃，反应4h完毕。反应结束后，减压浓缩去溶剂，加100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，1N NaOH 50mL洗两次，饱和食盐水50mL洗两次，有机相用5克无水硫酸钠干燥1h，过滤后浓缩二氯甲烷，残液2mmHg减压蒸馏得无色透明液体8.6克，收率84.2％，纯度99.7％。
实施例5：
2000mL三口烧瓶中，加入109克间三氟甲基苯基丙酸(500mmol)，900mL 2-甲基四氢呋喃，56克N-甲基吗啡啉(550mmol,1.1eq.)，冷至-10℃，滴加59克氯甲酸乙酯(550mmol,1.1eq.)，控制温度在-5℃以下，约40min加完，反应60min，过滤除去生成的N-甲基吗啡啉盐酸盐，滤液中滴加28.5克NaBH4(750mmol,1.5eq.)/200克水的溶液，约2h加完，控制温度在0-5℃，反应3h完毕。反应结束后，减压浓缩去溶剂，加600mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，1N NaOH 300mL洗两次，饱和食盐水200mL洗两次，有机相用40克无水硫酸钠干燥4h，过滤后浓缩二氯甲烷，残液2mmHg减压蒸馏得无色透明液体94.1克，收率92.2％，纯度99.7％。

Claims (10)

1.一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是包括以下步骤：
(1)将间三氟甲基苯基丙酸和有机胺加入有机溶剂中，温度控制在-10℃～30℃；
(2)在步骤(1)获得溶液中滴加卤代甲酸酯，温度控制在-10℃～-5℃，卤代甲酸酯滴加时间为15min～20min，反应时间为30min，过滤去除有机胺盐酸盐，获得活化混合酸酐溶液；
(3)在步骤(2)获得的活化混合酸酐溶液中滴加碱金属硼化物的还原剂溶液，温度控制在0℃～5℃，碱金属硼化物的还原剂溶液滴加时间为1.5h～2h，还原反应时间为1h，还原反应结束后，减压浓缩，加二氯甲烷萃取两次，合并有机相，1当量浓度的NaOH溶液洗涤两次，饱和食盐水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥1h～10h，有机相过滤后浓缩二氯甲烷，浓缩液用2mmHg减压蒸馏获得无色透明液体间三氟甲基苯基丙醇。
2.根据权利要求1所述间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是：步骤(1)中所述有机胺为三级脂肪胺、三级芳香胺中一种或多种，所述三级脂肪胺为三乙胺、二异丙基乙胺、苄基二甲基胺、N-甲基吗啡啉中一种或多种，所述三级芳香胺为吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶中一种或多种。
3.根据权利要求2所述间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是：所述间三氟甲基苯基丙酸与所述有机胺的物质的量比例为1.05～1.2倍。
4.根据权利要求1所述间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是：步骤(1)中所述有机溶剂为卤代烃溶剂、醚类溶剂中一种或多种，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中一种或多种，所述醚类溶剂乙醚、异丙醚、二甘醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中一种或多种。
5.根据权利要求4所述间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是：所述有机溶剂中的反应物浓度为0.2mol/L～0.8mol/L。
6.根据权利要求1所述间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是：步骤(2)中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中一种或多种。
7.根据权利要求6所述间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是：所述间三氟甲基苯基丙酸与所述卤代甲酸酯的物质的量比例为1.05～1.2倍。
8.根据权利要求1所述间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是：步骤(3)中所述碱金属硼化物为硼氢化钾、硼氢化钠中一种或多种。
9.根据权利要求8所述间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是：所述间三氟甲基苯基丙酸与所述碱金属硼化物的物质的量比例为1～2.5倍。
10.根据权利要求1所述间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，其特征是：步骤(3)中所述还原剂溶液为所述碱金属硼化物的水溶液、所述碱金属硼化物与四氢呋喃溶液、所述碱金属硼化物和四氢呋喃及水的混合溶液、所述碱金属硼化物与二甘醇二甲醚的悬乳液中一种或多种。
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