CN107501132A - 一种3‑甲基‑5‑甲氧基苯磺酰氯的制备工艺 - Google Patents

一种3‑甲基‑5‑甲氧基苯磺酰氯的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑甲基5‑甲氧基苯磺酰氯的制备工艺。包含以下步骤：以3,5‑二溴甲苯为起始原料，经硼酸化反应得3‑甲基‑5‑溴苯硼酸，3‑甲基‑5‑溴苯硼酸经氧化反应得3‑甲基‑5‑溴苯酚，3‑甲基‑5‑溴苯酚经取代反应得3‑甲基‑5‑甲氧基溴苯，3‑甲基‑5‑甲氧基溴苯经磺酸化得3‑甲基5‑甲氧基苯磺酸，3‑甲基5‑甲氧基苯磺酸经取代反应得目标化合物3‑甲基‑5‑甲氧基苯磺酰氯。此路线原料易得、后处理简便易行，收率较高，具有较好的应用价值。

Description

一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺。属于有机合成、精细化工、医药中间体领域。
背景技术
含甲氧基的苯磺酰氯是一种医药及染料领域的重要中间体，可用于合成硫醇、磺酰胺、芳磺酸酯等化合物，还可用作高效液相色谱法的紫外标记试剂和磺酰肼类高分子材料发泡剂的制备。在医药领域，含甲氧基的苯磺酰氯是合成CRTH2和CCR5受体拮抗剂、HIV-1整合酶抑制剂，以及治疗HIV感染、哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)等疾病药物的重要中间体。但目前并无文献报道3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺。
本发明的技术方案：一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备方法，包括：以3,5-二溴甲苯为原料，经硼酸化反应得3-甲基-5-溴苯硼酸，3-甲基-5-溴苯硼酸经氧化反应得3-甲基-5-溴苯酚，3-甲基-5-溴苯酚经取代反应得3-甲基-5-甲氧基溴苯，3-甲基-5-甲氧基溴苯经磺酸化得3-甲基5-甲氧基苯磺酸，3-甲基5-甲氧基苯磺酸经取代反应得目标化合物3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯。
所述(1)步骤反应将1eq的3,5-二溴甲苯加入干燥THF或二甲基四氢呋喃中，在氮气保护下，降温至-78℃，缓慢滴加1eq的正丁基锂或叔丁基锂搅拌30min，加入1～2eq的硼酸三异丙酯，保温反应1～3h。
所述(2)步骤反应将1eq的3-甲基5-溴苯硼酸加入1～3eq的氢氧化钾或氢氧化钠水溶液中，缓慢加入2～8eq的30％过氧化氢溶液，室温反应20～40min；或者将1eq的原料加入含1～2eq的亚氯酸钠的水溶液中，室温反应20～30min；再或者将1eq的原料加入含1～2eq的间氯过氧苯甲酸的水:乙醇＝1:1的混合溶液中，室温反应6～7h。
所述(3)步骤反应将1eq的3-甲基5-溴苯酚，1～5eq的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺，1～3eq的碘甲烷或硫酸二甲酯加入乙腈、丙酮或四氢呋喃溶剂中，回流反应2～6h。
所述(4)步骤反应将1eq的3-甲基5-甲氧基溴苯溶于四氢呋喃或二甲基四氢呋喃中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加1～2eq的正丁基锂或叔丁基锂，通入SO2气体，保温反应0.5～1h。
所述(5)步骤反应将(4)步骤所得中间体粗品用二氯甲烷或二氧六环溶解，在-5℃～室温条件下缓慢加入1～2eq的NCS或二氯亚砜(按3-甲基5-甲氧基溴苯计算投料量)，室温反应1～3h。
本发明的有益效果：本发明以3,5-二溴甲苯为起始原料，经五步反应合成目标化合物。此路线原料易得、后处理简便易行，收率较高，具有较好的应用价值。
具体实施方式
实施例1
A.3-甲基-5-溴苯硼酸的制备
在三口瓶中，将3,5-二溴甲苯(20.0g，80.0mmol)加入干燥四氢呋喃(100mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(5.1g，80.0mmol)，保持温度在-78℃搅拌30min，加入硼酸三异丙酯(22.6g，120.0mmol)，保温反应2h。反应完毕，加水淬灭，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用正己烷(30mL)打浆，干燥，得3-甲基-5-溴苯硼酸白色固体15.4g。产率为89.5％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),2.32(s,3H)。
B.3-甲基-5-溴苯酚的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯硼酸(15.0g，69.8mmol)加入氢氧化钾(7.8g，139.6mmol)水溶液(100mL)中，缓慢加入30％过氧化氢溶液(35.7mL)，室温反应30min，反应完毕，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝7，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-溴苯酚油状液体11.2g，产率85.9％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,1H),2.28(s,3H)。
C.3-甲基-5-甲氧基溴苯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯酚(10.0g，53.5mmol)，碳酸钾(22.2g，160.4mol)和碘甲烷(15.2g，106.9mol)溶于乙腈(50mL)中，回流反应3h。反应完毕，加入30mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-甲氧基溴苯白色晶体9.1g，产率84.2％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.92(s,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),3.77(s,3H),2.29(s,3H)。
D.3-甲基5-甲氧基苯磺酸的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基溴苯(8.0g，39.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.6g，39.8mmol)，保持温度在-78℃，通入二氧化硫气体，反应40min。反应完毕，减压蒸除溶剂，得3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品。
E.3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品用二氯甲烷(50mL)溶解，在0℃下缓慢加入NCS(8.0g，59.7mmol)，室温反应2h。反应完毕，加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残渣用正己烷(15mL)打浆，干燥，得3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯白色固体7.1g，产率80.5％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例2
A.3-甲基-5-溴苯硼酸的制备
在三口瓶中，将3,5-二溴甲苯(20.0g，80.0mmol)加入干燥二甲基四氢呋喃(100mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(5.1g，80.0mmol)，保持温度在-78℃搅拌30min，加入硼酸三异丙酯(22.6g，120.0mmol)，保温反应2h。反应完毕，加水淬灭，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用正己烷(30mL)打浆，干燥，得3-甲基-5-溴苯硼酸白色固体15.2g。产率为88.6％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),2.32(s,3H)。
B.3-甲基-5-溴苯酚的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯硼酸(15.0g，69.8mmol)加入氢氧化钾(11.8g，209.4mmol)水溶液(100mL)中，缓慢加入30％过氧化氢溶液(57.0mL)，室温反应20min，反应完毕，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝7，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-溴苯酚油状液体11.3g，产率86.5％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,1H),2.28(s,3H)。
C.3-甲基-5-甲氧基溴苯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯酚(10.0g，53.5mmol)，碳酸钾(22.2g，160.4mol)和碘甲烷(15.2g，106.9mol)溶于乙腈(50mL)中，回流反应4h。反应完毕，加入30mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-甲氧基溴苯白色晶体9.2g，产率85.5％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.92(s,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),3.77(s,3H),2.29(s,3H)。
D.3-甲基5-甲氧基苯磺酸的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基溴苯(8.0g，39.8mmol)溶于二甲基四氢呋喃(30mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.6g，39.8mmol)，保持温度在-78℃，通入二氧化硫气体，反应40min。反应完毕，减压蒸除溶剂，得3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品。
E.3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品用二氯甲烷(50mL)溶解，在0℃下缓慢加入NCS(8.0g，59.7mmol)，室温反应2h。反应完毕，加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残渣用正己烷(15mL)打浆，干燥，得3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯白色固体7.1g，产率81.4％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例3
A.3-甲基-5-溴苯硼酸的制备
在三口瓶中，将3,5-二溴甲苯(20.0g，80.0mmol)加入干燥四氢呋喃(100mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加叔丁基锂(5.1g，80.0mmol)，保持温度在-78℃搅拌30min，加入硼酸三异丙酯(22.6g，120.0mmol)，保温反应2h。反应完毕，加水淬灭，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用正己烷(30mL)打浆，干燥，得3-甲基-5-溴苯硼酸白色固体15.5g。产率为90.3％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),2.32(s,3H)。
B.3-甲基-5-溴苯酚的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯硼酸(15.0g，69.8mmol)加入氢氧化钠(5.6g，139.6mmol)水溶液(100mL)中，缓慢加入30％过氧化氢溶液(14.3mL)，室温反应30min，反应完毕，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝7，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-溴苯酚油状液体11.3g，产率86.3％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,1H),2.28(s,3H)。
C.3-甲基-5-甲氧基溴苯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯酚(10.0g，53.5mmol)，碳酸钾(22.2g，160.4mol)和碘甲烷(22.8g，160.4mol)溶于四氢呋喃(50mL)中，回流反应2h。反应完毕，加入30mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-甲氧基溴苯白色晶体8.9g，产率82.7％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.92(s,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),3.77(s,3H),2.29(s,3H)。
D.3-甲基5-甲氧基苯磺酸的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基溴苯(8.0g，39.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加叔丁基锂(2.6g，39.8mmol)，保持温度在-78℃，通入二氧化硫气体，反应40min。反应完毕，减压蒸除溶剂，得3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品。
E.3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品用二氯甲烷(50mL)溶解，在0℃下缓慢加入NCS(8.0g，59.7mmol)，室温反应2h。反应完毕，加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残渣用正己烷(15mL)打浆，干燥，得3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯白色固体7.2g，产率82.1％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例4
A.3-甲基-5-溴苯硼酸的制备
在三口瓶中，将3,5-二溴甲苯(20.0g，80.0mmol)加入干燥四氢呋喃(100mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(5.1g，80.0mmol)，保持温度在-78℃搅拌30min，加入硼酸三异丙酯(15.1g，80.0mmol)，保温反应3h。反应完毕，加水淬灭，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用正己烷(30mL)打浆，干燥，得3-甲基-5-溴苯硼酸白色固体14.4g。产率为83.6％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),2.32(s,3H)。
B.3-甲基-5-溴苯酚的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯硼酸(15.0g，69.8mmol)加入氢氧化钾(9.8g，174.5mmol)水溶液(100mL)中，缓慢加入30％过氧化氢溶液(35.7mL)，室温反应30min，反应完毕，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝7，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-溴苯酚油状液体11.4g，产率87.6％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,1H),2.28(s,3H)。
C.3-甲基-5-甲氧基溴苯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯酚(10.0g，53.5mmol)，碳酸钾(22.2g，160.4mol)和碘甲烷(7.6g，53.5mol)溶于丙酮(50mL)中，回流反应3h。反应完毕，加入30mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-甲氧基溴苯白色晶体9.2g，产率85.8％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.92(s,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),3.77(s,3H),2.29(s,3H)。
D.3-甲基5-甲氧基苯磺酸的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基溴苯(8.0g，39.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(5.1g，79.6mmol)，保持温度在-78℃，通入二氧化硫气体，反应30min。反应完毕，减压蒸除溶剂，得3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品。
E.3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品用二氯甲烷(50mL)溶解，在0℃下缓慢加入NCS(8.0g，59.7mmol)，室温反应2h。反应完毕，加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残渣用正己烷(15mL)打浆，干燥，得3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯白色固体7.3g，产率82.7％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例5
A.3-甲基-5-溴苯硼酸的制备
在三口瓶中，将3,5-二溴甲苯(20.0g，80.0mmol)加入干燥四氢呋喃(100mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(5.1g，80.0mmol)，保持温度在-78℃搅拌30min，加入硼酸三异丙酯(30.1g，160.0mmol)，保温反应1h。反应完毕，加水淬灭，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用正己烷(30mL)打浆，干燥，得3-甲基-5-溴苯硼酸白色固体14.9g。产率为86.8％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),2.32(s,3H)。
B.3-甲基-5-溴苯酚的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯硼酸(15.0g，69.8mmol)加入氢氧化钠(8.4g，209.4mmol)水溶液(100mL)中，缓慢加入30％过氧化氢溶液(35.7mL)，室温反应20min，反应完毕，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝7，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-溴苯酚油状液体11.3g，产率86.5％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,1H),2.28(s,3H)。
C.3-甲基-5-甲氧基溴苯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯酚(10.0g，53.5mmol)，碳酸钾(22.2g，160.4mol)和硫酸二甲酯(20.2g，160.4mol)溶于乙腈(50mL)中，回流反应3h。反应完毕，加入30mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-甲氧基溴苯白色晶体8.9g，产率82.3％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.92(s,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),3.77(s,3H),2.29(s,3H)。
D.3-甲基5-甲氧基苯磺酸的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基溴苯(8.0g，39.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(3.8g，59.7mmol)，保持温度在-78℃，通入二氧化硫气体，反应40min。反应完毕，减压蒸除溶剂，得3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品。
E.3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品用二氯甲烷(50mL)溶解，在0℃下缓慢加入NCS(8.0g，59.7mmol)，室温反应2h。反应完毕，加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残渣用正己烷(15mL)打浆，干燥，得3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯白色固体7.2g，产率81.8％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例6
A.3-甲基-5-溴苯硼酸的制备
在三口瓶中，将3,5-二溴甲苯(20.0g，80.0mmol)加入干燥四氢呋喃(100mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加叔丁基锂(5.1g，80.0mmol)，保持温度在-78℃搅拌30min，加入硼酸三异丙酯(22.6g，120.0mmol)，保温反应2h。反应完毕，加水淬灭，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用正己烷(30mL)打浆，干燥，得3-甲基-5-溴苯硼酸白色固体15.6g。产率为90.7％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),2.32(s,3H)。
B.3-甲基-5-溴苯酚的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯硼酸(15.0g，69.8mmol)加入亚氯酸钠(9.5g，104.7mmol)水溶液(100mL)中，室温反应30min，反应完毕，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-溴苯酚油状液体10.9g，产率83.6％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,1H),2.28(s,3H)。
C.3-甲基-5-甲氧基溴苯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯酚(10.0g，53.5mmol)，三乙胺(21.6g，213.9mol)和碘甲烷(15.2g，106.9mol)溶于乙腈(50mL)中，回流反应6h。反应完毕，加入30mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-甲氧基溴苯白色晶体9.0g，产率83.9％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.92(s,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),3.77(s,3H),2.29(s,3H)。
D.3-甲基5-甲氧基苯磺酸的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基溴苯(8.0g，39.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.6g，39.8mmol)，保持温度在-78℃，通入二氧化硫气体，反应60min。反应完毕，减压蒸除溶剂，得3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品。
E.3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品用二氯甲烷(50mL)溶解，在0℃下缓慢加入NCS(8.0g，59.7mmol)，室温反应2h。反应完毕，加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残渣用正己烷(15mL)打浆，干燥，得3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯白色固体7.2g，产率81.9％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例7
A.3-甲基-5-溴苯硼酸的制备
在三口瓶中，将3,5-二溴甲苯(30.0g，120.0mmol)加入干燥四氢呋喃(150mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(7.7g，120.0mmol)，保持温度在-78℃搅拌30min，加入硼酸三异丙酯(29.4g，156.0mmol)，保温反应3h。反应完毕，加水淬灭，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝6，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用正己烷(50mL)打浆，干燥，得3-甲基-5-溴苯硼酸白色固体23.2g。产率为90.1％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),2.32(s,3H)。
B.3-甲基-5-溴苯酚的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯硼酸(15.0g，69.8mmol)加入亚氯酸钠(12.6g，139.6mmol)水溶液(100mL)中，室温反应20min，反应完毕，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-溴苯酚油状液体11.1g，产率85.0％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,1H),2.28(s,3H)。
C.3-甲基-5-甲氧基溴苯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯酚(10.0g，53.5mmol)，碳酸氢钠(13.5g，160.4mol)和碘甲烷(15.2g，106.9mol)溶于乙腈(50mL)中，回流反应3h。反应完毕，加入30mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-甲氧基溴苯白色晶体8.9g，产率83.1％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.92(s,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),3.77(s,3H),2.29(s,3H)。
D.3-甲基5-甲氧基苯磺酸的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基溴苯(8.0g，39.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.6g，39.8mmol)，保持温度在-78℃，通入二氧化硫气体，反应40min。反应完毕，减压蒸除溶剂，得3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品。
E.3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品用二氧六环(50mL)溶解，在0℃下缓慢加入二氯亚砜(9.5g，59.7mmol)，室温反应1h。反应完毕，加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残渣用正己烷(15mL)打浆，干燥，得3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯白色固体6.7g，产率76.6％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例8
A.3-甲基-5-溴苯硼酸的制备
在三口瓶中，将3,5-二溴甲苯(30.0g，120.0mmol)加入干燥四氢呋喃(150mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(7.7g，120.0mmol)，保持温度在-78℃搅拌30min，加入硼酸三异丙酯(33.9g，180.1mmol)，保温反应3h。反应完毕，加水淬灭，2mol/L稀盐酸调节溶液pH＝6，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用正己烷(50mL)打浆，干燥，得3-甲基-5-溴苯硼酸白色固体23.0g。产率为89.0％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),2.32(s,3H)。
B.3-甲基-5-溴苯酚的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯硼酸(15.0g，69.8mmol)加入间氯过氧苯甲酸(12.1g，69.8mmol)的水:乙醇＝1:1的混合溶液(100mL)中，室温反应6h，反应完毕，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-溴苯酚油状液体10.9g，产率83.8％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.58(s,1H),4.95(s,1H),2.28(s,3H)。
C.3-甲基-5-甲氧基溴苯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-溴苯酚(10.0g，53.5mmol)，碳酸钠(11.3g，106.9mol)和碘甲烷(15.2g，106.9mol)溶于乙腈(50mL)中，回流反应3h。反应完毕，加入30mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得3-甲基-5-甲氧基溴苯白色晶体9.0g，产率84.0％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ6.92(s,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),3.77(s,3H),2.29(s,3H)。
D.3-甲基5-甲氧基苯磺酸的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基溴苯(8.0g，39.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.6g，39.8mmol)，保持温度在-78℃，通入二氧化硫气体，反应40min。反应完毕，减压蒸除溶剂，得3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品。
E.3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯的制备
在三口瓶中，将3-甲基5-甲氧基苯磺酸粗品用二氯甲烷(50mL)溶解，在0℃下缓慢加入NCS(5.3g，39.8mmol)，室温反应3h。反应完毕，加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残渣用正己烷(15mL)打浆，干燥，得3-甲基5-甲氧基苯磺酰氯白色固体6.8g，产率77.4％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。

Claims (9)

1.一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：(1)以3,5-二溴甲苯为原料，经硼酸化反应得3-甲基-5-溴苯硼酸，(2)3-甲基-5-溴苯硼酸经氧化反应得3-甲基-5-溴苯酚，(3)3-甲基-5-溴苯酚经取代反应得3-甲基-5-甲氧基溴苯，(4)3-甲基-5-甲氧基溴苯经磺酸化得3-甲基5-甲氧基苯磺酸，(5)3-甲基5-甲氧基苯磺酸经取代反应得目标化合物3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺，其特征在于：所述的3-甲基-5-溴苯硼酸、3-甲基-5-溴苯酚、3-甲基-5-甲氧基溴苯和3-甲基5-甲氧基苯磺酸为中间体。
3.根据权利要求1所述的一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺，其特征在于：(1)步骤反应所用的溶剂为：四氢呋喃或二甲基四氢呋喃；碱为：正丁基锂或叔丁基锂；硼酸化试剂为：硼酸三异丙酯；反应温度为：-78℃；正丁基锂与原料的投料摩尔比为：1:1；硼酸化试剂与3,5-二溴甲苯的投料摩尔比为：1～2:1。
4.根据权利要求1所述的一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺，其特征在于：(2)步骤反应所用的溶剂为：水；碱为：氢氧化钾或氢氧化钠；氧化剂为：30％过氧化氢溶液；反应温度为：室温；碱与3-甲基-5-溴苯硼酸的投料摩尔比为：2～3:1；氧化剂与3-甲基-5-溴苯硼酸的投料摩尔比为：2～8:1。
5.根据权利要求1所述的一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺，其特征在于：(2)步骤反应条件为将1eq的3-甲基-5-溴苯硼酸加入含1～2eq的亚氯酸钠的水溶液中，室温反应。
6.根据权利要求1所述的一种3-甲基-5-甲氧基苯磺酰氯的制备工艺，其特征在于：(2)步骤反应条件为将1eq的3-甲基-5-溴苯硼酸加入含1～2eq的间氯过氧苯甲酸的水:乙醇＝1:1的混合溶液中，室温反应。
7.根据权利要求1所述的一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺，其特征在于：(3)步骤反应所用的溶剂为：乙腈、丙酮或四氢呋喃；缚酸剂为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺；取代试剂为：碘甲烷或硫酸二甲酯；反应温度为：回流；缚酸剂与3-甲基-5-溴苯酚的投料摩尔比为：2～4:1；取代试剂与3-甲基-5-溴苯酚的投料摩尔比为：1～3:1。
8.根据权利要求1所述的一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺，其特征在于：(4)步骤反应所用的溶剂为：四氢呋喃或二甲基四氢呋喃；碱为：正丁基锂或叔丁基锂；磺酸化试剂为：二氧化硫气体；反应温度为：-78℃；碱与3-甲基-5-甲氧基溴苯的投料摩尔比为：1～2:1。
9.根据权利要求1所述的一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺，其特征在于：(5)步骤反应所用的溶剂为：二氯甲烷或二氧六环；取代试剂为：NCS或二氯亚砜；反应温度为：室温；取代试剂与(4)步骤中3-甲基5-甲氧基苯磺酸的投料摩尔比为：1～2:1。
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