CN110981699B - 一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,4,5‑三氟苯酚的合成工艺，属于有机合成技术领域。该方法以3,4,5‑三氟溴苯为原料，在超低温条件下正丁基锂进行锂化，再与硼酸酯反应，加入碱淬灭后得到3,4,5‑三氟苯硼酸盐，接着在双氧水存在下氧化后，酸解得到3,4,5‑三氟苯酚经过简单蒸馏产品纯度可达99.9％以上，脱氟物低于50ppm，满足电子级产品的需要。本发明通过锂化/硼酸化，在水体系中氧化反应，反应条件温和，脱氟副产物少，产品纯度高，容易实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进。
背景技术
氟原子使分子宽度增加，分子本身的共平面性破坏，分子间作用力下降，含氟中间体3,4,5-三氟苯酚成为一种重要的精细化工中间体，广泛的应用于液晶材料、医药中间体和农药中间体。在农药方面是一种新型杀菌剂氟唑菌酰胺的重要前提，氟唑菌酰胺是广谱、特效、选择性强、具有优异的内吸传导性的杀菌剂，对线粒体呼吸链的复合物II中的琥珀酸脱氢酶其抑制作用。其分子结构如下：
对于3,4,5-三氟苯酚的合成，文献报道如下：
CN101445431中以3,4,5-三氟溴苯为原料，与烷基氯化镁发生格氏交换生成氟代苯基氯化镁，再与硼酸酯反应，在酸性条件下得到3,4,5-三氟苯硼酸。3,4,5-三氟苯硼酸在溶剂中双氧水氧化得到3,4,5-三氟苯酚。作者第一步将格氏试剂滴加入原料中，反应难以控制，危险系数高，后处理需要大量的溶剂萃取，第二步用二氯甲烷作溶剂进行氧化反应存在安全隐患，不适合工业化生产，同时合成的产品掉氟物未做详细介绍。
CN1861554专利以1-卤-3,4,5-三氟苯为原料，进行氨化、重氮化、水解多步合成3,4,5-三氟苯酚，该方法需高温高压条件，对设备要求高，反应废水量大难以处理，不利于工业化生产。
因此寻找一种条件温和、避免高温高压、安全可靠高纯度掉氟物低的电子级的一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、安全隐患小、对反应设备的要求低、适合工业化生产的一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺。以3,4,5-三氟溴苯为原料，在超低温条件下正丁基锂进行锂化，再与硼酸酯反应，加入无机碱淬灭后得到3,4,5-三氟苯硼酸盐，接着在双氧水存在下氧化后，酸解得到3,4,5-三氟苯酚经过简单的蒸馏产品纯度可达99.9％以上，二氟化物低于50ppm，满足电子级产品的需要。
一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺，经过两步反应后得到，其特征在于，反应路线如下：
包括如下步骤：
第一步：3,4,5-三氟溴苯为原料在低温下与正丁基锂反应，再与硼酸酯酯化，反应结束后，脱去溶剂，加入无机碱生成3,4,5-三氟苯硼酸盐。
第二步：3,4,5-三氟苯硼酸盐在双氧水条件下发生氧化反应，随后酸解得到3,4,5-三氟苯酚粗品，经过简单蒸馏得到3,4,5-三氟苯酚。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，丁基锂选自：正己烷作溶剂的正丁基锂、环己烷作溶剂的正丁基锂或者正己烷作溶剂的仲丁基锂。
进一步地，在上述技术方案中，所述硼酸酯选自：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯或者硼酸三丁酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步锂化反应温度为-90℃～-60℃，硼酸化温度-90℃～-60℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，有机溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。
进一步地，在上述技术方案中，所述一步碱化淬灭中，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中：3,4,5-三氟溴苯、丁基锂、硼酸酯、无机碱摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0-2.0:2.0-3.0。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步氧化中，3,4,5-三氟苯硼酸、双氧水投料摩尔比为1.0:1.0-2.0。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，双氧水浓度选自15％-30％，反应温度0-30℃。
本发明还对技术方案中第一步超低温锂化代替传统的格氏交换反应进行了工艺优化，锂化温度降至-90℃～-60℃，滴加丁基锂，严格控制滴加速度以此来控制锂化反应的速率，保证生成的3,4,5-三氟苯基锂掉氟形成二氟化物低于50ppm，如果温度过低会抑制交换反应的进行，可能使能量聚集存在安全隐患，温度过高会使掉氟物升高。
同时本专利进行溶剂的回收的实验，第一步反应完成后直接脱溶，实验证明回收溶剂能够进行套用，反应收率及产品质量均无明显的变化。
根据3,4,5-三氟苯硼酸的性质，加入无机碱使3,4,5-三氟苯硼酸盐溶于水溶液，滴加双氧水从两相反应转为均相反应，大大提高反应效率，生成的高纯度的3,4,5-三氟苯酚，后处理直接蒸馏不需要精馏即得高纯度掉氟物低的满足电子级需要的产品。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明的反应使用锂化代替高危险的格氏反应，，不需要高温高压反应，反应易于控制，可以实现工业化生产。
2、本发明中第一步所使用溶剂可以回收套用，第二步采用水作溶剂，成本较低，具备竞争优势。
3、产品采用蒸馏方式，得到纯白色的结晶体，同时产品纯度达到99.9％以上，掉氟物低于50ppm。
具体实施方式
实施例1
第一步：1000mL四口瓶，配备好温度计和冷凝管，氮气保护下，投入3,4,5-三氟溴苯105.5g(0.5mol)、四氢呋喃470mL，开启搅拌，低温浴降温至-85～-75℃，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L)220mL(0.55mol)，滴加完毕，控制温度搅拌2.0小时。保温结束，控制温度-85～-75℃开始滴加硼酸三甲酯77.9g(0.75mol)，滴加完毕保温2.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留<0.5％。反应完毕，负压脱溶四氢呋喃至反应瓶温度达到50℃无流量，停止脱溶，降温至20-25℃，加入630mL纯水，控制温度20-25℃滴加30.0％液碱160.0g(1.2mol)，滴加完毕保温搅拌1.0小时。加入甲苯萃取两次，甲苯相单独存放待用，水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。脱溶溶剂回收485.7g，送样检测水分0.02％，四氢呋喃：正己烷质量比大约3.7:1，甲醇含量2.1％，需要去除甲醇才能套用。
第二步：上一步水相体系，开启搅拌控制温度20-25℃滴加30.0％双氧水68.0g(0.6mol)，滴加完毕，保温2.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5％。反应完毕，36.0％的盐酸调PH至6-7，抽滤得粗品，粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚66.3g(0.45mol)，收率为89.5％，纯度99.93％。气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸34ppm，3,4-二氟苯硼酸21ppm，2,4-二氟苯硼酸19ppm，2,3,4-三氟苯硼酸15ppm，2,3,5-三氟苯硼酸8ppm。
实施例2
第一步：1000mL四口瓶，配备好温度计和冷凝管，氮气保护下，投入3,4,5-三氟溴苯105.5g(0.5mol)、2-甲基四氢呋喃490mL，开启搅拌，低温浴降温至-70℃～-60℃，缓慢滴加正丁基锂的环己烷溶液(2.5mol/L)220mL(0.55mol)，滴加完毕，控制温度搅拌2.0小时。保温结束，控制温度-85～-75℃开始滴加硼酸三乙酯109.5g(0.75mol)，滴加完毕保温2.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留<0.5％。反应完毕，负压脱溶2-甲基四氢呋喃至反应瓶温度达到50℃无流量，停止脱溶，降温至20-25℃，加入630mL纯水，控制温度20-25℃滴加30.0％氢氧化钾224.0g(1.2mol)，滴加完毕保温搅拌1.0小时。加入甲苯萃取两次，甲苯相单独存放待用，水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。脱溶溶剂回收502.5g，送样检测水分0.02％，2-甲基四氢呋喃：环己烷质量比大约3.2:1，乙醇含量0.5％，需要去除乙醇才能套用。
第二步：上一步水相体系，开启搅拌控制温度20-25℃滴加20.0％双氧水102.0g(0.6mol)，滴加完毕，保温3.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5％。反应完毕，36.0％的盐酸调PH至6-7，抽滤得粗品，粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚65.1g(0.44mol)，收率为88.3％，纯度99.92％。气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸32ppm，3,4-二氟苯硼酸24ppm，2,4-二氟苯硼酸23ppm，2,3,4-三氟苯硼酸15ppm，2,3,5-三氟苯硼酸18ppm。
实施例3
第一步：1000mL四口瓶，配备好温度计和冷凝管，氮气保护下，投入3,4,5-三氟溴苯105.5g(0.5mol)、四氢呋喃470mL，开启搅拌，低温浴降温至-70～-60℃，缓慢滴加正丁基锂的环己烷溶液(2.5mol/L)220mL(0.55mol)，滴加完毕，控制温度搅拌2.0小时。保温结束，控制温度-85℃～-75℃开始滴加硼酸异丙酯141.0g(0.75mol)，滴加完毕保温2.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留<0.5％。反应完毕，负压脱溶四氢呋喃至反应瓶温度达到50℃无流量，停止脱溶，降温至20-25℃，加入630mL纯水，控制温度20-25℃滴加30.0％液碱160.0g(1.2mol)，滴加完毕保温搅拌1.0小时。加入甲苯萃取两次，甲苯相单独存放待用，水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。脱溶溶剂回收502.5g，送样检测水分0.01％，四氢呋喃：环己烷质量比大约3.2:1，异丙醇含量0.01％，可以直接套用。
第二步：上一步水相体系，开启搅拌控制温度20-25℃滴加30.0％双氧水68.0g(0.6mol)，滴加完毕，保温2.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5％。反应完毕，36.0％的盐酸调PH至6-7，抽滤得粗品，粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚67.0g(0.45mol)，收率为90.5％，纯度99.92％。气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸30ppm，3,4-二氟苯硼酸23ppm，2,4-二氟苯硼酸20ppm，2,3,4-三氟苯硼酸12ppm，2,3,5-三氟苯硼酸16ppm。
实施例4
第一步：1000mL四口瓶，配备好温度计和冷凝管，氮气保护下，投入3,4,5-三氟溴苯105.5g(0.5mol)、实施例3回收含环己烷四氢呋喃502.5g，开启搅拌，低温浴降温至-70℃～-60℃，缓慢滴加正丁基锂的环己烷溶液(2.5mol/L)220mL(0.55mol)，滴加完毕，控制温度搅拌2.0小时。保温结束，控制温度-85～-75℃开始滴加硼酸异丙酯141.0g(0.75mol)，滴加完毕保温2.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留<0.5％。反应完毕，负压脱溶四氢呋喃至反应瓶温度达到50℃无流量，停止脱溶，降温至20-25℃，加入630mL纯水，控制温度20-25℃滴加30.0％液碱160.0g(1.2mol)，滴加完毕保温搅拌1.0小时。加入甲苯萃取两次，甲苯相单独存放待用，水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。脱溶溶剂回收502.5g，送样检测水分0.01％，四氢呋喃：环己烷质量比大约1.5:1，异丙醇含量0.01％，环己烷含量偏高，需要精馏后分离四氢呋喃和环己烷后可以继续进行套用。
第二步：上一步水相体系，开启搅拌控制温度20-25℃滴加30.0％双氧水68.0g(0.6mol)，滴加完毕，保温2.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5％。反应完毕，36.0％的盐酸调PH至6-7，抽滤得粗品，粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚65.6g(0.44mol)，收率为88.7％，纯度99.93％。气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸32ppm，3,4-二氟苯硼酸24ppm，2,4-二氟苯硼酸21ppm，2,3,4-三氟苯硼酸15ppm，2,3,5-三氟苯硼酸13ppm。
实施例5
第一步：1000mL四口瓶，配备好温度计和冷凝管，氮气保护下，投入3,4,5-三氟溴苯105.5g(0.5mol)、二乙氧基甲烷507.8mL，开启搅拌，低温浴降温至-70～-60℃，缓慢滴加正丁基锂的环己烷溶液(2.5mol/L)240mL(0.6mol)，滴加完毕，控制温度搅拌2.0小时。保温结束，控制温度-85℃～-75℃开始滴加硼酸三丁酯172.6g(0.75mol)，滴加完毕保温2.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留<0.5％。反应完毕，负压脱溶二乙氧基甲烷至反应瓶温度达到60℃无流量，停止脱溶，降温至20-25℃，加入630mL纯水，控制温度20-25℃滴加30.0％碳酸钾552.0g(1.2mol)，滴加完毕保温搅拌1.0小时。加入甲苯萃取两次，甲苯相单独存放待用，水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。脱溶溶剂回收513.2g，送样检测水分0.01％，二乙氧基甲烷：环己烷质量比大约3.1:1，丁醇含量0.01％，可以直接套用。
第二步：上一步水相体系，开启搅拌控制温度20-25℃滴加50.0％双氧水37.4g(0..55mol)，滴加完毕，保温2.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5％。反应完毕，36.0％的盐酸调PH至6-7，抽滤得粗品，粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚64.5g(0.43mol)，收率为87.1％，纯度99.94％。气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸35ppm，3,4-二氟苯硼酸26ppm，2,4-二氟苯硼酸24ppm，2,3,4-三氟苯硼酸16ppm，2,3,5-三氟苯硼酸12ppm。
实施例6
第一步：2000mL四口瓶，配备好温度计和冷凝管，氮气保护下，投入3,4,5-三氟溴苯105.5g(0.5mol)、环戊基甲基醚490.1mL，开启搅拌，低温浴降温至-85～-75℃，缓慢滴加仲丁基锂的正己烷溶液(1.2mol/L)458.3mL(0.55mol)，滴加完毕，控制温度搅拌3.0小时。保温结束，控制温度-85℃～-75℃开始滴加硼酸三丁酯172.6g(0.75mol)，滴加完毕保温3.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留<0.5％。反应完毕，负压脱溶环戊基甲基醚至反应瓶温度达到70℃无流量，停止脱溶，降温至20-25℃，加入630mL纯水，控制温度20-25℃滴加30.0％碳酸氢钠420.0g(1.5mol)，滴加完毕保温搅拌3.0小时。加入甲苯萃取两次，甲苯相单独存放待用，水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。脱溶溶剂回收516.7g，送样检测水分0.01％，环戊基甲基醚：环己烷质量比大约3.2:1，丁醇含量0.02％，可以直接套用。
第二步：上一步水相体系，开启搅拌控制温度20-25℃滴加30.0％双氧水68.0g(0.6mol)，滴加完毕，保温3.0小时。送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5％。反应完毕，36.0％的盐酸调PH至6-7，抽滤得粗品，粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚64.0g(0.43mol)，收率为86.5％，纯度99.92％。气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸38ppm，3,4-二氟苯硼酸30ppm，2,4-二氟苯硼酸27ppm，2,3,4-三氟苯硼酸18ppm，2,3,5-三氟苯硼酸15ppm。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (3)
1.一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进，经过两步反应后得到，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：1000mL四口瓶，配备好温度计和冷凝管，氮气保护下，投入3,4,5-三氟溴苯105.5g和四氢呋喃470mL，开启搅拌，低温浴降温至-70～-60℃，缓慢滴加2.5 mol/L 正丁基锂的环己烷溶液220mL，滴加完毕，控制温度搅拌2.0小时；保温结束，控制温度-85℃～-75℃开始滴加硼酸异丙酯141.0g，滴加完毕保温2.0小时；送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留<0.5％；反应完毕，负压脱溶四氢呋喃至反应瓶温度达到50℃无流量，停止脱溶，降温至20-25℃，加入630 mL纯水，控制温度20-25℃滴加30.0％液碱160.0g，滴加完毕保温搅拌1.0小时；加入甲苯萃取两次，甲苯相单独存放待用，水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化；脱溶溶剂回收502.5g，送样检测水分0.01％，四氢呋喃：环己烷质量比大约3.2:1，异丙醇含量0.01％；
第二步：上一步水相体系，开启搅拌控制温度20-25℃滴加30.0％双氧水68.0g，滴加完毕，保温2.0小时；送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5％；反应完毕，36.0％盐酸调pH至6-7，抽滤得粗品，粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚。
2.一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进，经过两步反应后得到，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：1000mL四口瓶，配备好温度计和冷凝管，氮气保护下，投入3,4,5-三氟溴苯105.5g和二乙氧基甲烷507.8mL，开启搅拌，低温浴降温至-70～-60℃，缓慢滴加2.5mol/L正丁基锂的环己烷溶液240mL，滴加完毕，控制温度搅拌2.0小时；保温结束，控制温度-85℃～-75℃开始滴加硼酸三丁酯172.6g，滴加完毕保温2.0小时；送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留<0.5％；反应完毕，负压脱溶二乙氧基甲烷至反应瓶温度达到60℃无流量，停止脱溶，降温至20-25℃，加入630mL纯水，控制温度20-25℃滴加30.0％碳酸钾552.0g，滴加完毕保温搅拌1.0小时；加入甲苯萃取两次，甲苯相单独存放待用，水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化；脱溶溶剂回收513.2g，送样检测水分0.01％，二乙氧基甲烷：环己烷质量比大约3.1:1，丁醇含量0.01％；
第二步：上一步水相体系，开启搅拌控制温度20-25℃滴加50.0％双氧水37.4g(0.55mol)，滴加完毕，保温2.0小时；送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5％；反应完毕，36.0％盐酸调pH至6-7，抽滤得粗品，粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚。
3.一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进，经过两步反应后得到，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：2000mL四口瓶，配备好温度计和冷凝管，氮气保护下，投入3,4,5-三氟溴苯105.5g和环戊基甲基醚490.1mL，开启搅拌，低温浴降温至-85～-75℃，缓慢滴加1.2 mol/L仲丁基锂的正己烷溶液458.3mL，滴加完毕，控制温度搅拌3.0小时；保温结束，控制温度-85℃～-75℃开始滴加硼酸三丁酯172.6g，滴加完毕保温3.0小时；送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留<0.5％；反应完毕，负压脱溶环戊基甲基醚至反应瓶温度达到70℃无流量，停止脱溶，降温至20-25℃，加入630mL纯水，控制温度20-25℃滴加30.0％碳酸氢钠420.0g，滴加完毕保温搅拌3.0小时；加入甲苯萃取两次，甲苯相单独存放待用，水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化；脱溶溶剂回收516.7g，送样检测水分0.01％，环戊基甲基醚：环己烷质量比大约3.2:1，丁醇含量0.02％；
第二步：上一步水相体系，开启搅拌控制温度20-25℃滴加30.0％双氧水68.0g，滴加完毕，保温3.0小时；送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5％；反应完毕，36.0％盐酸调pH至6-7，抽滤得粗品，粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚。
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