JP4118682B2 - ホルミルフェニルボロン酸の製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)のホルミルフェニルボロン酸の製造法に関するものである。
【化5】
【0002】
オルト−、メタ−およびパラ−ホルミルフェニルボロン酸は、有機合成で汎用性の高い構築ブロックであり、農薬および製薬工業における活性化合物の合成に重要な中間体であるが、これらの化合物は、酵素の安定剤、抑制剤および殺細菌剤として特に効率が高く、重要である。
【0003】
これらの化合物は上記の用途から商業的に非常に重要であるにも関わらず、これらの化合物の製造に関しては小数の経費のかかる経路しか文献には開示されていない。
【0004】
ボロン酸は、有機金属化合物(例えばグリニャール化合物または有機リチウム化合物)を三ハロゲン化ホウ素またはトリアルキルボレートと反応させることにより、極めて一般的に製造される。ホルミル基の有機金属化合物に対する反応性のために、この方法は、ホルミル基を事前に適切に保護した場合にのみ、ホルミルフェニルボロン酸の製造に可能である。従って、原料としてp−ハロベンズアルデヒドを使用し、これを例えばアセタール化させてから反応させ、有機金属試薬を形成させる必要がある。
【0005】
Noethら(Chem. Ber. 1990, 1841-1843)は、p−ブロモベンズアルデヒドをジエチルアセタールに転化させ、これを、テトラヒドロフラン(THF)中でマグネシウム切り屑を使用して対応するグリニャール試薬に転化させ、トリ−n−ブチルボレートと反応させた後、ホルミルフェニルボロン酸を70%の収率で得ている。この合成の欠点は、クロロベンズアルデヒドと比較してブロモベンズアルデヒドが高価であり、グリニャール試薬の製造に超音波活性化を必要とし、高価なトリブチルボレートを使用していることに加えて、複雑な精製手順(例えば加水分解生成物1−ブタノールを経由する)を使用する必要があることである。
【0006】
Jendrallaら(Liebigs Ann. 1995, 1253-1257) は、同じ合成順序で、製法の改良により78%に改善しているが、ここでも、上記の欠点は残っている。
【0007】
著しく優れた収率(99%まで)がKobayashiらにより、ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールをn−ブチルリチウムと反応させ、続いてトリイソプロピルボレートと反応させることにより達成されているが、ブロモベンズアルデヒド、トリイソプロピルボレートおよびブチルリチウムが高価であるために、経済的に重要な製法にはなっていない。
【0008】
そのため、商業的に容易に入手できる有利な出発材料から出発し、安価なホウ素化合物と反応させることにより、目的の生成物を良好な収率および高純度で得ることができる製法を開発する必要がある。
【0009】
必要なグリニャール化合物を、先行技術の方法により、様々なエーテル中でマグネシウムと反応させることにより、様々なクロロベンズアルデヒドアセタールから得ることは不可能であることが先ず立証された。先に公開されていない独国特許出願第DE−A−19960866号明細書で、遷移金属触媒を加え、同時にマグネシウムを機械的に活性化させることにより、グリニャール化合物が良好な収率で得られることが分かった。トリメチルボレートとの反応により、対応するホルミルフェニルボロン酸が良好な収率で得られる。これは経済的に非常に興味深い製造法であるが、マグネシウムを機械的に活性化させる必要があるために、大きな資本投資と設備の構築を必要とする。同時に、生成物はppm領域で使用された遷移金属の痕跡量を含むので、これを、用途(製薬、酵素抑制剤)によっては高価な方法により定量的に除去しなければならない。
【0010】
そこで、本発明の目的は、商業的に容易に入手できる有利な出発材料から出発し、遷移金属触媒を使用せず、設備の構築に大きな資本投資を行わずに、ホルミルフェニルボロン酸を製造するための簡単で経済的な製法を提供することである。同時に、本製法は、生成物を非常に高い収率および純度で製造すべきである。
【0011】
本発明は、これらの目的を達成し、式(I)のホルミルフェニルボロン酸の製造法であって、式(II)の保護されたクロロベンズアルデヒドをリチウム金属と不活性溶剤中で反応させ、式(III)の化合物を形成させ、続いて式BY3のホウ素化合物と反応させ、式(I)の化合物を得る方法を提供するものである。
【化6】
(式中、Yは直鎖状または分岐鎖状のC1〜C6アルコキシまたはC1〜C5ジアルキルアミノ基、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルチオ基であり、RはHまたはC1〜C5アルキルまたはC1〜C5アルコキシ基である)
【0012】
基CHX2 は好ましくは式(IV)または(V)
【化7】
(式中、R1〜R4は、 同一であるか、または異なるものであって、それぞれ水素、C1〜C12アルキルまたはフェニルであるか、またはR1およびR2が一緒に、またはR1およびR3が一緒に5−または6員の脂肪族または芳香族環を形成する)
のアセタールであるか、または式(VI)
【化8】
のオキサゾリジンまたは式(VII)
【化9】
のアミナール(aminal)
(式中、R1〜R4は上に定義した通りであり、R5およびR’はそれぞれC1〜C6アルキルまたはアリールである)
である。
【0013】
式(II)の出発化合物としては、保護されたオルト−、メタ−またはパラ−クロロベンズアルデヒドを使用することができる。
【0014】
本発明により使用するリチウム金属は、質量を基準にすれば高価であるが、モル量を基準としてマグネシウムと比較した価格の差は比較的小さい。本製法では、金属を分散物、粉末、切り屑、サンド、顆粒、細片、バー、または他の形態で適当な溶剤と共に反応容器中に入れ、保護されたクロロベンズアルデヒドと反応させる。適当な不活性溶剤は、リチウム金属とも、本発明の製法の条件下で形成されるリチウム化された芳香族化合物とも反応しない、すべての溶剤、特に脂肪族または芳香族エーテル、第3級アミンまたは炭化水素、例えばTHF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、トルエン、シクロヘキサンまたはジオキサンまたは問題とする溶剤の混合物である。
【0015】
リチウム金属と保護されたクロロベンズアルデヒドの反応は−100℃〜+35℃の範囲内の温度でおこなうが、これは、低温では反応の進行が遅すぎ、高温では形成されたアリールリチウムが、例えばアセタール、アミナールまたはオキサゾリジン官能基を攻撃し、開裂させるためである。従って、好ましい反応温度は−70〜+10℃、特に好ましくは−55〜+5℃、である。
【0016】
リチウムと式(II)の化合物の反応は、一般的に3〜18時間、特に4〜10時間、後に完了するが、場合により、使用する保護されたクロロベンズアルデヒドおよび使用する溶剤の性質に応じて、反応は著しくゆっくりと進行し、空間−時間収率が悪くなることがある。この反応速度は、有機レドックス触媒、例えばビフェニル、ナフタレンまたは他の、Li金属から電子を急速に奪い、それらの電子を保護されたクロロベンズアルデヒドのC−Cl結合に迅速、且つ効率的に移動させる有機化合物の存在により、大幅に増加することができる。レドックス触媒は、0〜5モル%の量で加える。
【0017】
リチウムと式(II)の化合物のモル比は、通常1.9:1〜8:1であるが、使用する装置、例えばポンプ輸送する循環装置、の理由から有利であるなら、大過剰で使用することもできる。
【0018】
溶剤中のリチウム化合物の濃度は、0.5〜50重量%、好ましくは5〜35重量%、特に好ましくは15〜30重量%、でよい。保護されたクロロベンズアルデヒドは、計量供給するか、または(特に比較的大きなLi片の場合)全部を最初に反応容器中に入れることもできる。
【0019】
得られる式(III)の有機リチウム化合物とホウ素化合物の反応は、高い選択性を達成するには、+20〜−110℃、好ましくは0〜−80℃、の低温で行う。ホウ素化合物を液体または溶液として有機リチウム化合物の溶液に加えるか、または有機リチウム化合物の溶液を、最初に装填したホウ素化合物(これは、所望により、炭化水素またはエーテル中の溶液として最初に装填しておくことができる)に加えることができる。小過剰、特に5〜50%過剰のホウ素化合物を使用するのが有利である。
【0020】
適当なホウ素化合物は、例えばハロゲン化ホウ素、例えばBBr3、BF3、BCl3またはホウ酸エステル、例えばトリメチルボレート、トリイソプロピルボレートまたはトリブチルボレートであり、ハロホウ酸エステルの混合物を使用することも同様に可能である。ホウ素のアミンまたはチオ化合物、例えばトリス(ジエチルアミノ)ボランまたはトリス(n−ブチルチオ)ボランも同様に使用できる。
【0021】
反応混合物が室温に戻った後、様々な仕上げ処理、例えば水を加えることによる加水分解、pHを僅かに酸性の領域(2.5〜6.5)に調節すること、溶剤の留別、生成物の濾過および乾燥、が適当である。経済的な理由から、リチウム化に使用した溶剤を無水形態で回収し、リチウム化に直接再使用することは非常に重要であり、例えば比較的高い沸点を有する溶剤を同時に加えながら、溶剤を反応混合物から蒸留により回収することができる。例えば、ジエチルエーテルをシクロヘキサンで置き換えるか、またはTHFをトルエンで置き換えることができる。
【0022】
ホルミルフェニルボロン酸を反応混合物から、例えば濾過または遠心分離により分離する前に、水溶性溶剤、例えばTHF、を例えば蒸留により分離すべきである。これは、分離しないと、生成物の水溶性が増加し、それに応じて収率が低下するためである。加水分解混合物のpHは最初はアルカリ性領域にあるが、生成物が単離される前に、または水溶性溶剤を留別する前に、二次反応、例えばCannizzaro反応、を阻止するために7.5〜1.0に調節する。ここでpHは6.0〜3.0が好ましく、遊離ボロン酸のpHが特に好ましい。生成物の濾過または遠心分離は温度−10〜+75℃で行うのが有利である。得られたホルミルフェニルボロン酸は、酸化に対して敏感なので、保護性のガス中、減圧下で、穏やかな温度、好ましくは20〜80℃で乾燥させる必要がある。
【0023】
すべての処理を保護性ガスの下で行う場合、生成物は非常に純粋な形態(>99%、HPLCa/a)で得られ、ほとんどの場合、それ以上精製せずに使用することができる。
【0024】
特殊な用途には精製が必要であり、例えば水性水酸化ナトリウム中に0〜30℃で溶解させ、トルエンまたは他の炭化水素またはエーテルで抽出し、続いて酸性にして沈殿させることにより行うことができる。その様な適切な精製方法は、優先公開ではない独国特許出願第DE−A−10032017.1号明細書に記載されている。
【0025】
本発明の方法を下記の諸例により説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【0026】
例1
リチウム切り屑3.52gおよびTHF180gを−50℃で反応容器中に入れる。4−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタール53.6gを90分間かけて滴下しながら加える。さらに2時間攪拌した後、混合物を−70℃に冷却し、トリメチルボレート31.2gをTHF60mlに溶解させた溶液をこの温度で15分間かけて滴下しながら加える。混合物の温度を一晩かけて上昇させる。0℃で、水250gを加え、36%HCl26.5gを使用してpHを4.5に調節する。水を含むTHFを僅かな減圧下で可能な限り完全に留別する。得られた懸濁液を10℃に冷却し、10℃で吸引濾過する。生成物を少量の氷水で洗浄し、穏やかな窒素気流中、40℃で乾燥させる。純粋な4−ホルミルフェニルボロン酸の収量は35.8g(95.6%)である。
【0027】
例2
リチウム切り屑4.3g、ビフェニル0.03gおよびTHF450gを−50℃で反応容器中に入れる。4−クロロベンズアルデヒドエチレングリコールアセタール53.6gを90分間かけて滴下しながら加える。さらに7時間攪拌した後、混合物を−60℃に冷却し、トリメチルボレート32.2gをTHF30mlに溶解させた溶液をこの温度で30分間かけて滴下しながら加える。混合物の温度を一晩かけて上昇させる。0℃で、水250gを加え、36%HCl26.5gを使用してpHを4.5に調節する。水を含むTHFを僅かな減圧下で可能な限り完全に留別する。得られた懸濁液を10℃に冷却し、10℃で吸引濾過する。生成物を少量の氷水で洗浄し、穏やかな窒素気流中、40℃で乾燥させる。純粋な4−ホルミルフェニルボロン酸の収量は33.8g(90.1%)である。第一の実験と比較してやや低い収量は、解離生成物のグリコールが生成物の水相中への溶解度を増加するためであると説明できる。
【0028】
例3
例1と同様の方法によりリチウム化合物の製造を行ったが、この場合、THFとトルエンの1:1混合物を溶剤として使用した。得られたLi化合物を、−70℃で、市販されているBCl3のトルエン溶液1.2当量と反応させた。4−ホルミルフェニルボロン酸の収率はこの場合79%であった。
【0029】
例4
ビフェニル0.2モル%を加えて例2を繰り返したが、この結果、その後の攪拌時間を2時間に短縮することができた。収率はこの場合89%であった。
【0030】
例5
例2と同様の方法によりリチウム化合物の製造を溶剤トルエン中で、ビフェニル0.25%を加えて行なった。その後の攪拌を14時間に延長する必要があった。収率は83%であった。
【0031】
例6
出発材料として3−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタールを使用し、例1の手順を繰り返し、3−ホルミルフェニルボロン酸を収率91.5%で得た。
【0032】
例7
出発材料として2−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタールを使用し、例1の手順を繰り返し、2−ホルミルフェニルボロン酸を収率83%で得た。
【0033】
例8
リチウム切り屑3.52gおよびTHF180gを−50℃で反応容器中に入れる。3−クロロベンズアルデヒドN,N’−ジメチルエチレンジアミナール53.7g(255ミリモル)を90分間かけて滴下しながら加える。さらに2時間攪拌した後、混合物を−50℃に冷却し、トリメチルボレート31.2gをTHF60mlに溶解させた溶液をこの温度で15分間かけて滴下しながら加える。混合物の温度を一晩かけて上昇させる。0℃で、水290gを加え、37%HCl36.9gを使用してpHを3.9に調節する。水を含むTHFを僅かな減圧下で可能な限り完全に留別する(確実にアミナールを完全に解離させるために、大気圧で)。得られた懸濁液を10℃に冷却し、10℃で吸引濾過する。生成物を氷水で慎重に洗浄し、穏やかな窒素気流中、40℃で乾燥させる。純粋な3−ホルミルフェニルボロン酸の収量は34.5g(92.1%)である。
Claims (12)
- 式(I)のホルミルフェニルボロン酸の製造法であって、式(II)の保護されたクロロベンズアルデヒドをリチウムと不活性溶剤中で反応させ、式(III)の化合物を形成させ、続いて式BY3のホウ素化合物
のアセタールであるか、または式(VI)
(式中、R1〜R4は上に定義した通りであり、R5およびR’はそれぞれC1〜C6アルキルまたはアリールである)
である]
と反応させ、式(I)の化合物を得る、方法。 - リチウム:式(II)の化合物の比が1.9:1〜8:1である、請求項1に記載の方法。
- リチウムを最初に分散物、粉末、サンド、切り屑、細片または顆粒の形態で反応器に入れ、式(II)の保護されたクロロベンズアルデヒドと反応させる、請求項1または2に記載の方法。
- リチウムと保護されたクロロベンズアルデヒドの反応を温度−100℃〜+35℃で行う、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 脂肪族または芳香族エーテル、第3級アミンまたは炭化水素を不活性溶剤として使用する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 式(II)の化合物とリチウムの反応を有機レドックス触媒の存在下で行う、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 式(III)の有機リチウム化合物とホウ素化合物BY3の反応を温度+20℃〜−110℃で行う、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- ホウ素化合物を有機リチウム化合物に対して過剰に使用する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)のホルミルフェニルボロン酸を分離する前に、水溶性溶剤を蒸留により除去する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 溶剤を留別する前にpHを7.5〜1.0の値に調節する、請求項9に記載の方法。
- 式(I)のホルミルフェニルボロン酸を反応混合物から濾過または遠心分離により温度−10〜+75℃で分離する、請求項9または10に記載の方法。
- 得られた式(I)のホルミルフェニルボロン酸を保護性のガス下で、所望により減圧下で乾燥させる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
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