JP2016517897A - アミノアリール−ボロン酸及びエステル、並びにアミノへテロアリールボロン酸及びエステルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)のアミノアリールボロン酸及びそのエステル、並びにアミノヘテロアリールボロン酸及びそのエステルを高収率で製造するための方法に関する。特許請求の範囲に記載の方法は、ジアリールケタールの式(V)を用いて、アミノ基がビスアリールメチリデンイミノ基として保護されている式(III)のアリール臭化物を生成させ、次いで、これを式(I)の化合物に変換する。【化1】【化2】【化3】
Description
本発明は、式(I)のアミノアリールボロン酸及びそのエステル、並びにアミノヘテロアリールボロン酸及びそのエステルを、
式(V)のジアルキルケタールから出発して、
高収率で製造するための方法に関する。
ボロン酸誘導体は、有機合成において、炭素−炭素結合の形成に広く使用されている。鈴木カップリングにおいて、アリールハライドと、アリールボレートエステル若しくはアリールボロン酸、又はビニルボレートエステル若しくはビニルボロン酸とを、Pd(PPh3)4を用いてカップリングする(N. Miyaura, T. Yanagi and A. Suzuki, Synth. Commun. 1981, 11, 513(非特許文献1))。アリールトリフレートも効果的なカップリングパートナーである(T. Ohe, N. Miyaura and A. Suzuki, J. Org. Chem. 1993, 58, 2201(非特許文献2))。
ボロン酸誘導体は、天然物合成(P. Rocca et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7919(非特許文献3))中に、材料の合成(J. P. Sau;vage et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5125(非特許文献4))中に、ポリ(アリーレン)重合(T. I. Wallow et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7411(非特許文献5))中に、及びオリゴアレン液晶合成(J. W. Goodby et al. J. Mater. Chem. 1993, 3, 821(非特許文献6))中に使用されている。この種の化学の重要な1つの特徴は、一般に、ボロン酸が比較的非毒性であり、空気及び水分に安定な化合物であるということである。
有機アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸及びこれらの誘導体は、異なる合成経路:即ち、ビス(ピノコラト)ジボロン(B2pin2)とハロゲン化アリール若しくはハロゲン化ビニルとのクロスカップリング(宮浦ホウ素化反応)によって、又は、アリールリチウム若しくはアリールマグネシウム化合物のボロン酸トリアルキルエステルによる変換と、これに続く酸加水分解(T. Leermann, F. R. Leroux, F. Colobert, Org. Lett. 2011, 13, 4479-4481(非特許文献7))によって得ることができる。しかし、有機アリールボロン酸及び有機ヘテロアリールボロン酸を調製するための上記アプローチは、主に、使用される反応条件と相容れない幾つかの官能基の存在に関連したいくつかの制限が存在する。例えば、アミノ基の存在は、有機金属化合物の形成を妨げうる。従って、いくつかの合成戦略が、異なるアミノ保護基を用いるアミノアリールボロン酸及びエステル、並びにアミノヘテロアリールボロン酸及びエステルの調製に適用された。
米国特許出願公開2008/269523号明細書(US2008/269523A1、特許文献1)は、ブロモアミノアリール及びブロモアミノヘテロアリール基質をベンゾフェノンによりイミノ誘導体として保護する可能性を記載している。
別法として、中国特許出願公開第102367260号明細書(CN102367260A(特許文献2))は、ブロモアミノヘテロアリール化合物のt−ブチルオキシカルボニル誘導体(t−BOC誘導体)を使用することの可能性を記載している。
更に、アミノ基は、触媒的水素添加によって除去することができる官能基であるN,N−ジベンジル誘導体として保護することもでき(米国特許第7196219号明細書(US7196219B2、特許文献3))、又は、水分に対して不安定なN,N−トリメチルシリル誘導体として保護することもできる(Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7719-7722(非特許文献8))。
残念ながら、上述したこれらの合成アプローチのスケールアップは、いくつかの重大な欠点を有している。これは、キログラムスケールで運転した場合、US2008/269523A1(特許文献1)に記載された全収率(即ち38〜66%)を得ることは可能となっておらず、90%よりも高い変換率を得るための非常に長い反応時間(数日)でも、非常に低い収率である(約2〜10%)ためである。
US2008/269523A1(特許文献1)に記載された事項の再現性の欠如に関連づけられる主な問題は、イミノ誘導体の形成による。実際に、上記特許出願の例1〜10に記載されたベンゾフェノンと、アミノアリール又はアミノヘテロアリール誘導体との間の反応が非常に低い収率をもたらす。
水の存在、使用する触媒及び溶媒のような、他のパラメータがこの問題を解決するために考慮されている。具体的には、水の存在は、反応の平衡に負の影響を及ぼすので、イミノ誘導体の調製に重要であることが知られている。大スケールでの長い反応時間も、長時間の過酷な反応条件の適用が、明らかに分解を引き起こしうるので、低い/変化する収率を説明できる。
この予期しない挙動の理由は完全には明らかではないが、記載された方法の利益を犠牲にすることなく、大スケール(kg又はmt)での適切な反応率を得るために、US2008/269523A1(特許文献1)に記載された方法を改良することが必要とされた。
最後に、CN102367260A(特許文献2)に記載された保護試薬であるジ−tert−ブチルカーボネートは、非常に毒性であり(吸入した場合致命的である)、可燃性であり、水分に対して不安定であることが知られており、これらは、この試薬を工業的使用に対して特に不適当なものにする。
N. Miyaura, T. Yanagi and A. Suzuki, Synth. Commun. 1981, 11, 513
T. Ohe, N. Miyaura and A. Suzuki, J. Org. Chem. 1993, 58, 2201
P. Rocca et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7919
J. P. Sau;vage et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5125
T. I. Wallow et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7411
J. W. Goodby et al. J. Mater. Chem. 1993, 3, 821
T. Leermann, F. R. Leroux, F. Colobert, Org. Lett. 2011, 13, 4479-4481
Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7719-7722
、Greene T. W. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Edition
Brown H. C., Cole T.E. Organometallics 1983, 2, 1316-1319
Seaman W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723
従って、非毒性であり、取り扱いが容易な試薬を使用する、大スケールで、高収率な、アミノアリール−及びアミノヘテロアリールボロン酸を製造する改良された方法を提供することが望まれる。
驚くことに、ブロモアミノアリール又はブロモアミノヘテロアリール化合物のイミノ誘導体であって、高収率で対応するボロン酸及びエステルを与えるイミノ誘導体を調製するための新規な合成アプローチを見出した。
本発明の方法は、以下のスキームに開示される。
従って、本発明の目的は、式(I)のアミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにこれらのエステルを製造する方法である。
式中、下記記号はアリール又はヘテロアリール基を表し、
R2は、H、Cl、F、C1〜C3アルキル及びC1〜C3アルコキシから選択され、好ましくは、R2はHである。
Rは、H、C1〜C2アルキルから選択されるか、又は、他方のRと一緒になって、下式の環を形成する。
式中、R7は、H又はC1〜C3アルキルである。
前記方法は、式(V)のジアルキルケタールと、
(式中、R1はC1〜C2アルキルであり、
R5及びR6はアリールである。)
式(II)のブロモアミノアリール又はブロモヘテロアリール化合物とを、
R5及びR6はアリールである。)
式(II)のブロモアミノアリール又はブロモヘテロアリール化合物とを、
(式中、下記記号
及びR2は先に定義したとおりである。)
縮合反応させて式(III)の対応するブロモイミノ誘導体を得ることを含む。
縮合反応させて式(III)の対応するブロモイミノ誘導体を得ることを含む。
(式中、下記記号
及びR2、R5及びR6は先に定義したとおりである。)
本明細書で使用する、用語「C1〜C3アルキル」は、1から3の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、n−プロピル及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。用語「C1〜C2アルキル」は、1から2の炭素原子を有するアルキル基を意味し、エチル及びメチルを含む。
本発明による用語「アリール」は、芳香族炭素単環系(aromatic monocarbocyclic ring system)及び芳香族炭素多環系(aromatic polycarbocyclic ring system)をいい、多環系の個々の炭素環は、縮合していてもよく、又は、単結合を介して互いに結合していてもよい。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明による用語「ヘテロアリール」は、4員から8員の単環式であって、炭素原子と、N、O及びSから選択される1以上のヘテロ原子からなるものをいう。適切なヘテロアリール基には、ピリジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラン、トリアゾールが含まれるが、これらに限定されない。
式(V)のジアルキルケタール誘導体は、当分野で周知の方法、例えば、Greene T. W.et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Edition(非特許文献9)に記載された方法などに従って得ることができる。
典型的には、ジアルキルケタール誘導体は、式R5R6C=Oのケトンを、任意選択的に酸触媒の存在下で、式HC(OR1)3のオルトギ酸トリアルキルと反応させて得ることができる。ここで、R1、R5及びR6は先に定義したとおりである。
本発明の実施形態によれば、任意選択的に酸触媒の存在下で、1.5mol/l〜3.5mol/l、好ましくは約2.5mol/lの濃度のケトン、好ましくはベンゾフェノンを、前記ケトンに対して1.0〜2.0のモル比、好ましくは前記ケトンに対して1.5のモル比のオルトギ酸トリアルキル、好ましくはオルトギ酸トリメチル若しくはオルトギ酸トリエチルと反応する。
当業者に公知の任意の酸化合物を酸触媒として使用することができる。酸触媒の例は、硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸一水和物、パラトルエンスルホン酸鉄塩などのスルホン酸、又はSerolit Red H+などの酸性イオン交換樹脂である。
本発明による好ましい酸触媒は、パラトルエンスルホン酸一水和物である。
本発明の方法によれば、この反応は、有機溶媒、好ましくは式R1−OHのアルコール性溶媒、又は溶媒の混交物中で、40〜150℃、好ましくは還流温度において1〜5時間(h)行われうる。
上記反応に使用される溶媒の混合物は、好ましくはアルコール性溶媒、より好ましくは式R1−OH(R1は先に定義したとおりである。)のアルコールと、線状、環状若しくは分枝状炭化水素、線状若しくは環状(ポリ)エーテル若しくはエステル、好ましくはトルエン、1,4−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はキシレンなどの有機溶媒との混合物である。
本発明の更に好ましい実施形態によれば、この保護反応は、3〜2の体積比の式R1−OHのアルコール性溶媒とトルエンの混合物中で行われる。
本発明の式(V)のジアルキルケタール誘導体は、単離することができ、或いは、更に精製することなく次のステップで直接使用することもできる。好ましくは、前記誘導体を単離することなく、可能性として存在する未反応出発物質及び前記アルコール性溶媒を蒸留により除去した後、前記ジアルキルケタール誘導体を、式(II)のブロモアミノアリール又はブロモアミノヘテロアリール化合物と直接に縮合する。
本発明によれば、前記ケトンと、前記式(II)のブロモアミノアリール又はブロモアミノヘテロアリール化合物との間のモル比は、0.75〜2、好ましくは1〜1.25である。
本発明の実施形態によれば、縮合反応は、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、1,4−ジオキサン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及び/又はこれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒中、70℃〜140℃、好ましくは100〜120℃の温度で行われる。
本発明のより好ましい実施形態によれば、前記縮合反応は、トルエン中、更に好ましくは6〜24hで行われ、次いで反応混合物の全体積の30%〜40%の体積を蒸留により部分的に除去することで実施される。
このようにして得られた残渣は、沈澱、結晶化等のような当業者に周知の精製技術を用いて単離することができる。好ましくは、式(III)のイミノ誘導体は、アルコール性溶媒、又は脂肪族炭化水素溶媒中、より好ましくはC1〜C4アルカノール、又はヘプタン、ヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン、更に好ましくはメタノール又はヘプタン中で結晶化することによって単離される。
これらの新たな実験条件は、式(III)のイミノ誘導体を高収率で得ることを可能にし、従って、この方法のスケールアップの問題、及び先に議論した低い変換率の問題を解決することを可能にする。
本発明の他の目的は、アミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにそれらのエステルの製造方法における中間体として、式(V)のジアルキルケタール誘導体を使用することである。
本発明の更に別の目的は、式(I)のアミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにそれらのエステルの製造方法であり、この方法は、式(III)のブロモイミノ誘導体の金属化反応、及び、式B(OR’)3(式中、R’はC1〜C3アルキルである。)による変換によって、対応する式(IV)のボロン酸誘導体を得ることを更に含む。
式(IV)において、下記記号、
R2、R5及びR6は先に定義したとおりである。
式(III)のブロモイミノ誘導体は、文献に報告された従来の方法(例えば、US2008/2369523(特許文献1)、US7196219B1(特許文献3)、Brown H.C., Cole T.E. Organometallics 1983, 2, 1316-1319(非特許文献10)、Seaman W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723(非特許文献11)参照)を用いて、対応するアミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにそれらのエステルへ変換することができる。
本発明の方法によれば、式(III)のブロモイミノ誘導体を、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンなどの飽和若しくは不飽和炭化水素、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの線状若しくは環状エーテル、及び/又はこれらの混合物から選択される非プロトン性有機溶媒中に溶解する。
好ましい溶媒は、任意選択的に飽和又は不飽和炭化水素との混合物中の、線状又は環状エーテルであり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。
ハロゲン−金属交換に適切な条件は、−50℃〜−100℃の温度で、有機リチウム化合物、好ましくはアルキルリチウム化合物、より好ましくはn−ブチルリチウム又はn−ヘキシルリチウムを用いて得ることができる。
アルキルリチウム化合物は、好ましくは、1.5mol/l〜3.5mol/lの濃度、好ましくは2.5mol/lの濃度で使用される。
反応混合物を、15分〜4時間、好ましくは30分〜1時間、前記温度で反応させる。
完全な変換が達成されたら、式B(OR’)3(式中、R’はC1〜C6アルキル、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル、より好ましくはイソプロピルである。)の化合物を、式(III)のブロモイミノ誘導体に対して1.0〜1.5のモル比で反応混合物に添加する。
本発明の好ましい実施形態によれば、前記添加の間に、0.5〜1.5時間の間、温度を−50℃〜−100℃に維持し、式(IV)の対応するボロン酸を得る。
別の実施形態では、化合物IIIを含有する混合物を、リチウム試薬の添加の前に式B(OR’)3の化合物と混合することができる。−50℃〜−100℃でのリチウム試薬の添加で、式(IV)のボロン酸が反応混合物中で直接に生成される。
好ましくは、前記式(IV)の化合物を、単離せず、イミノ基を脱保護して式(Ia)の対応するアミノアリール又はアミノヘテロアリールボロン酸を得るために、引き続いて、酸性の後処理に付する。
但し、式中、R3及びR4は両方とも水素であり、下記記号及びR2は先に定義したとおりである。
好ましい実施形態によれば、前記酸性の後処理は、塩酸又は硫酸のような鉱酸を使用して、−50℃〜30℃の温度で実施される。
化合物(Ia)は、遊離の塩基として又は反応混合物のpHに依存した塩化形態として単離することができ、好ましくは塩化形態で、より好ましくは硫酸塩又は塩酸塩の形態で単離することができる。
式(Ia)の化合物又はその対応する付加塩を単離する場合、上記反応の副生成物として、出発物質である式R5R6C=Oのケトンを回収することもでき、これは本発明の方法の更なる利点に相当することを指摘する必要がある。
所望であれば、式(Ia)のボロン酸誘導体を、式R−OH(式中、Rは先に定義したとおりである。)のアルコールでエステル化することにより、反応混合物から直接に式(I)の対応するエステルへ変換することができる。
典型的には、式(I)のボロン酸エステルは、7.0〜8.5のpHで、式(Ia)のボロン酸と、式R−OHのアルコール、好ましくはピナコール、1,2−エタンジオール及び1,4−ブタンジオールとを反応させることにより調製される。
前記アルコールは、好ましくは、式(III)のブロモイミノ誘導体に対して0.8〜1.5のモル比で使用される。
本発明の好ましい実施形態によれば、前記式(I)のボロン酸は、二相の水性溶媒/有機溶媒系(biphasic aqueous/organic system)に溶解される。ここで、前記有機溶媒は、トルエン、キシレン、C5〜C10線状若しくは分枝状炭化水素、エーテル、及び/又はこれらの混合物から選択され、好ましくはトルエンである。
前記水性溶媒と前記有機溶媒の間の体積比は、好ましくは、0.5から1.5、より好ましくは約1である。
アミノアリールボロン酸エステル又はアミノヘテロアリールボロン酸エステルは、沈澱、結晶化などの従来の精製技術によって単離でき、好ましくは非極性溶媒中での結晶化によって単離される。
適切な非極性溶媒の例は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、好ましくはヘプタンなどの飽和若しくは不飽和炭化水素である。
以下の実施例は、例示を意図したものであり、決して本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
(例A)
3−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
ステップ1− ベンゾフェノンとオルトギ酸トリメチルから、in situで調製されるベンゾフェノンジメチルケタールとの反応による、3−ブロモ−N−(ジフェニルメチレン)−ベンゼナミン(化合物4)の調製
ケタールの形成:
100kgのベンゾフェノン(550モル)を、酸触媒(5mol%のp−トルエンスルホン酸一水和物)下、トルエン及びメタノール(1:3、5L/kgベンゾフェノン)の環流混合物中で、1.5モル等量のオルトギ酸トリメチルで処理することによって、複数回で各々ジメチルケタールへ変換する。反応が完結したら、溶媒及び利用した試薬を、蒸留によって除去し、トルエンで置換する。得られた混合物に、1モル等量のブロモアニリンを添加する。この混合物を、変換が完了するまで(12〜18時間)環流し、部分的に濃縮する。形成された固体を濾過によって除去し、揮発物の主要部分が除去されるまで、引き続き蒸留を続ける。得られた濃縮溶液/溶融物へ、等量のメタノールを加え、冷却することにより生成物の結晶化を開始する。得られた懸濁液を10℃で30分攪拌し、続いて形成された固体を濾過により集める。この固体をメタノール(0.5L/kgベンゾフェノン)で洗浄し、25℃で一定の重量になるまで真空下で乾燥する。158kgの化合物4を得る(470モル、ベンゾフェノンに対して86%モル収率)。
ステップ1− ベンゾフェノンとオルトギ酸トリメチルから、in situで調製されるベンゾフェノンジメチルケタールとの反応による、3−ブロモ−N−(ジフェニルメチレン)−ベンゼナミン(化合物4)の調製
ケタールの形成:
100kgのベンゾフェノン(550モル)を、酸触媒(5mol%のp−トルエンスルホン酸一水和物)下、トルエン及びメタノール(1:3、5L/kgベンゾフェノン)の環流混合物中で、1.5モル等量のオルトギ酸トリメチルで処理することによって、複数回で各々ジメチルケタールへ変換する。反応が完結したら、溶媒及び利用した試薬を、蒸留によって除去し、トルエンで置換する。得られた混合物に、1モル等量のブロモアニリンを添加する。この混合物を、変換が完了するまで(12〜18時間)環流し、部分的に濃縮する。形成された固体を濾過によって除去し、揮発物の主要部分が除去されるまで、引き続き蒸留を続ける。得られた濃縮溶液/溶融物へ、等量のメタノールを加え、冷却することにより生成物の結晶化を開始する。得られた懸濁液を10℃で30分攪拌し、続いて形成された固体を濾過により集める。この固体をメタノール(0.5L/kgベンゾフェノン)で洗浄し、25℃で一定の重量になるまで真空下で乾燥する。158kgの化合物4を得る(470モル、ベンゾフェノンに対して86%モル収率)。
ステップ2− 3−ブロモ−N−(ジフェニルメチレン)−ベンゼナミン(化合物3)からの3−アミノフェニルボロン酸(化合物5)の調製
3−ブロモ−N−(ジフェニルメチレン)−ベンゼナミン(80.0g、0.24モル)を、1.4等量のホウ酸トリイソプロピルと共に低温反応容器に充填し、テトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液を不活性雰囲気下で−80℃に冷却し、内部温度を維持しながら、1.35等量のn−ブチルリチウムをn−ヘキサン溶液として添加する。完全な変換が達成されたら、反応混合物を希硫酸(1M)及びトルエンの混合物に加える。層を分離し、3−アミノフェニルボロン酸硫酸塩の水溶液を得る(分析結果としての収率:85%)(*ポイント1)。3−アミノフェニルボロン酸(化合物5)は、pH7.2(NaOH33%水溶液でpHを調整する)で、0.5Mの水溶液から0〜5℃の温度で沈澱することで得られる。濾過、及び40℃で8時間、真空下で乾燥した後、21.7gの化合物5を得た(0.16モル、66%モル収率)。
3−ブロモ−N−(ジフェニルメチレン)−ベンゼナミン(80.0g、0.24モル)を、1.4等量のホウ酸トリイソプロピルと共に低温反応容器に充填し、テトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液を不活性雰囲気下で−80℃に冷却し、内部温度を維持しながら、1.35等量のn−ブチルリチウムをn−ヘキサン溶液として添加する。完全な変換が達成されたら、反応混合物を希硫酸(1M)及びトルエンの混合物に加える。層を分離し、3−アミノフェニルボロン酸硫酸塩の水溶液を得る(分析結果としての収率:85%)(*ポイント1)。3−アミノフェニルボロン酸(化合物5)は、pH7.2(NaOH33%水溶液でpHを調整する)で、0.5Mの水溶液から0〜5℃の温度で沈澱することで得られる。濾過、及び40℃で8時間、真空下で乾燥した後、21.7gの化合物5を得た(0.16モル、66%モル収率)。
ステップ3− 例2の3−アミノフェニルボロン酸硫酸塩溶液からの3−アミノフェニルボロン酸ピナコレートエステル(2−(3−ブロモフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、化合物6)の調製
1Vのトルエンを300gの3−アミノフェニルボロン酸硫酸塩溶液(先の例の*ポイント1で得られ、約202mmolの生成物を含有するもの)に加え、攪拌下でこの混合物の最終pH値を33%NaOHで8.0に調整した。1等量のピナコールを添加し、得られた反応混合物を、変換が完結するまで攪拌下で室温に維持した。有機相を分離し、真空下で残渣となるまで蒸発させた。1Vのヘプタンを加え、得られたスラリーを攪拌下で20〜25℃に1時間維持し、沈澱を得る。この沈澱を濾過で回収し、真空下(200mmHg)、40℃で8時間乾燥して36.5gの化合物6を得た(169mmol、84%収率)。
1Vのトルエンを300gの3−アミノフェニルボロン酸硫酸塩溶液(先の例の*ポイント1で得られ、約202mmolの生成物を含有するもの)に加え、攪拌下でこの混合物の最終pH値を33%NaOHで8.0に調整した。1等量のピナコールを添加し、得られた反応混合物を、変換が完結するまで攪拌下で室温に維持した。有機相を分離し、真空下で残渣となるまで蒸発させた。1Vのヘプタンを加え、得られたスラリーを攪拌下で20〜25℃に1時間維持し、沈澱を得る。この沈澱を濾過で回収し、真空下(200mmHg)、40℃で8時間乾燥して36.5gの化合物6を得た(169mmol、84%収率)。
ベンゾフェノンからの全モル収率(中間化合物5の単離をせず):61%。
(例B〜G)
例A(ステップ1〜3)に詳述したのと同じ実験条件を使用して、例B〜Hに詳述した化合物も調製した。得られた収率を表1にまとめる。
例A(ステップ1〜3)に詳述したのと同じ実験条件を使用して、例B〜Hに詳述した化合物も調製した。得られた収率を表1にまとめる。
(例B)
4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
(例C)
2−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
(例D)
3−アミノ,4−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
(例E)
4−アミノ,3−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
(例F)
6−アミノ,3−ピリジニルボロン酸ピナコールエステルの調製
(例G)
4−アミノ,3−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
比較例:US2008/0269523(特許文献1)の例1に従った3−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
38kg(221モル)の3−ブロモアニリン、40kg(221モル)のベンゾフェノン及び2.1kg(0.05等量)のp−トルエンスルホン酸一水和物の、トルエン中の混合物を環流下で150時間環流し、これにより水を共沸により除去する。ようやくに得られた固体物質を濾過し、蒸留により濾液からトルエンを除去する。残渣を、冷却下でメタノールをゆっくり添加することにより結晶化させる。結晶を吸引し、トルエンで洗浄して真空下で乾燥する。このようにして調整した固体は、保護されたアミン、ベンズヒドロリリデン−(3−ブロモ−フェニル)−アミン(benzhydryliden-3-(bromo-phenyl)-amine)である。収量:37.5kg(113モル、51%)。
38kg(221モル)の3−ブロモアニリン、40kg(221モル)のベンゾフェノン及び2.1kg(0.05等量)のp−トルエンスルホン酸一水和物の、トルエン中の混合物を環流下で150時間環流し、これにより水を共沸により除去する。ようやくに得られた固体物質を濾過し、蒸留により濾液からトルエンを除去する。残渣を、冷却下でメタノールをゆっくり添加することにより結晶化させる。結晶を吸引し、トルエンで洗浄して真空下で乾燥する。このようにして調整した固体は、保護されたアミン、ベンズヒドロリリデン−(3−ブロモ−フェニル)−アミン(benzhydryliden-3-(bromo-phenyl)-amine)である。収量:37.5kg(113モル、51%)。
472g(1.4モル)のベンズヒドリリデン−(3−ブロモ−フェニル)−アミンを3.47kgの乾燥THFに溶解し、−78℃に冷却する。この温度で、420g(1.54モル)の2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液をゆっくり加える。この混合物を、継続的に60分攪拌し、次いで−85℃に冷却する。176g(1.67モル)のホウ酸トリメチルをゆっくり添加する。この混合物を再度60分攪拌し、次いで−10℃に暖まるまで放置し、次いで1.18kgのトルエンの相で覆われた、3.14kgの水中で229gの96%硫酸により調製した溶液に注ぐ。この混合物を1時間攪拌する。相の分離を完了した後、水相を4.72kgの新鮮なトルエンの層で覆い、199.4g(1.69モル)のピナコールを添加する。1.30kgの10%水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、pH値を約8.5に設定する。この混合物を、12時間激しく攪拌し、次いで、再度層の分離を行う。有機相から、溶媒の大部分を100〜110mbarで除去する。残渣を−5℃に冷却する。これによって得られた固体物質を吸引により除き、洗浄して、真空下で乾燥する。このようにして、3−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの無色結晶を得る。収量210g(0.95モル。69%)。総収率35%。
Claims (30)
- 式(I)のアミノアリールボロン酸若しくはアミノヘテロアリールボロン酸、及びそれらのエステルの製造方法であって、
R2は、H、Cl、F、C1〜C3アルキル及びC1〜C3アルコキシから選択され、
Rは、H、C1〜C2アルキルから選択されるか、又は、もう一方のRと一緒になって下式
この方法は、式(V)のベンゾフェノンのジアルキルケタールと、
R5及びR6はアリールである。]
式(II)のブロモアミノアリール又はブロモアミノヘテロアリール化合物
- 前記アリール基が、フェニル、ビフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール基が、ピリジニル又はピラジニル、好ましくはピリジニルから選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- R2が、H、Cl、F、C1〜C3アルキル、及びC1〜C3アルコキシから選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 式(V)の前記ジアルキルケタール誘導体が、酸触媒の、任意選択的な存在下において、式R5R6C=Oのケトンと、式HC(OR1)3のオルトギ酸トリアルキルとの反応によって得られることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ケトンがベンゾフェノンであることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記オルトギ酸トリアルキルが、オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルであることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記ケトンが、1.5mol/l〜3.5mol/lの濃度で使用されることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記オルトギ酸トリアルキルが、式R5R6C=Oのケトンに対して0.5〜3のモル比で、好ましくは式R5R6C=Oのケトンに対して約1.5のモル比で使用されることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記酸触媒が、硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸一水和物、パラトルエンスルホン酸鉄塩などのスルホン酸類、又はSerolite Red H+などの酸性イオン交換樹脂、好ましくはパラトルエンスルホン酸一水和物から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記式R5R6C=Oのケトンが、式R1−OHのアルコール溶媒中、任意選択的な追加の非プロトン性有機溶媒の存在下で、式HC(OR1)3のオルトギ酸トリアルキルと反応されることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記反応が、式R1−OHのアルコール溶媒とトルエンの混合物中で行われることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記アルコール溶媒と前記トルエンの間の体積比が、3〜2であることを特徴とする、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記反応が、40〜150℃、好ましくは還流温度で行われることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記式R5R6C=Oのケトンと、前記式(II)のブロモアミノアリール若しくはブロモアミノヘテロアリール化合物との間のモル比が、0.75〜2,好ましくは1〜1.25であることを特徴とする、請求項1から14のいずれか1項に記載の方法。
- 式(V)のベンゾフェノンのジアルキルケタールと、式(II)のブロモアミノアリール若しくはブロモアミノヘテロアリール化合物との間の前記縮合反応が、有機溶媒中、好ましくは、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、1,4−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、及び/又はこれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒中で、より好ましくはトルエン中で行われることを特徴とする、請求項1から15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記縮合反応が、70℃〜140℃、好ましくは100℃〜120℃の温度で行われることを特徴とする、請求項1から16のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)のブロモイミノ誘導体をメタル化し、式B(OR’)3の化合物により変換して、式(IV)の対応するボロン酸誘導体
を得ることを更に含む請求項1から17のいずれかに記載の方法。 - 前記メタル化反応が、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンなどの飽和若しくは不飽和炭化水素、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの線状又は環状エーテル、及び/又はこれらの混合物から選択される非プロトン性有機溶媒中、好ましくは線状若しくは環状エーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン若しくはメチルテトラヒドロフラン中で、有機リチウム化合物の存在下で行われることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記有機リチウム化合物がアルキルリチウム、好ましくはn−ブチルリチウム又はn−ヘキシルリチウムであることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 前記リチウム化合物が、0.5mol/l〜2.5mol/lの濃度、好ましくは約2.5mol/lの濃度で使用されることを特徴とする、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記式B(OR’)3の化合物が、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル又はホウ酸トリイソプロピル、好ましくはホウ酸トリイソプロピルであることを特徴とする、請求項18から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式B(OR’)3の化合物が、式(III)のブロモイミノ誘導体に対して1.0〜1.5のモル比で使用されることを特徴とする、請求項18から22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式B(OR’)3の化合物を、−50℃〜−100℃の温度で、10分〜3時間、好ましくは0.5〜1.5時間反応させることを特徴とする、請求項18〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(IV)の化合物を単離せず、酸性化して、式(Ia)
のアミノアリールボロン酸若しくはアミノヘテロアリールボロン酸、又はそれらの塩を得ることを特徴とする、請求項18から24のいずれか1項に記載の方法。 - 式R−OH(式中、Rは先に定義したとおりである。)のアルコールにより、式(Ia)のアミノアリールボロン酸若しくはアミノヘテロアリールボロン酸、又はそれらの付加塩をエステル化し、式(I)のボロン酸エスエル
- 前記エステル化が、二相の水性溶媒/有機溶媒系で行われることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、トルエン、キシレン、C5〜C10の線状若しくは分岐状炭化水素、エーテル、及び/又はこれらの混合物から選択され、好ましくはトルエンであることを特徴とする、請求項27に記載の方法。
- 前記水性溶媒と前記有機溶媒の間の体積比が、0.5〜1.5、好ましくは約1であることを特徴とする、請求項27又は28に記載の方法。
- 式(I)のアミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにエステル類の製造方法における中間体としての、式(V)のジアルキルケタール誘導体の使用。
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